DE69929439T2

DE69929439T2 - Polyacrylsäure-granulate mit gesteuerter freigabe und verfahren zu deren herst ellung

Info

Publication number: DE69929439T2
Application number: DE69929439T
Authority: DE
Inventors: James Daniel Cuyahoga Falls ADAMS; William David Avon Lake WEAVER
Original assignee: Noveon IP Holdings Corp
Current assignee: Lubrizol Advanced Materials Inc
Priority date: 1998-08-02
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: JP4371394B2; AU5002499A; CN1197899C; EP1183302A1; ATE315605T1; US6762267B2; US20030187167A1; MXPA01000894A; US6492488B1; BR9912846B1; CN1357023A; JP2002537410A; EP1183302B1; WO2000008092A1; US6596844B2; US20020086967A1; DE69929439D1; BR9912846A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von granulierter Polyacrylsäure. Die Polyacrylpolymere sind in wässrigen Medien hochgradig aufgequollen. Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Polyacrylsäure-Körner sind in Formulierungen mit geregelter Freisetzung (wie pharmazeutischen Tabletten) brauchbar. Die pulverige Form von Polyacrylsäure, die zuvor in Anwendungen mit geregelter Freisetzung verwendet wurde, führte aufgrund ihrer schlechten Pulverfließmerkmale, Staub und mit dem Staub zusammenhängenden statischen Ladungen zu Materialhandhabungsproblemen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Viele compoundierte Feststoffe entstehen als feine, leichte und/oder lose Pulver oder werden als solche hergestellt. Solche Pulver haben oft schlechte Fließmerkmale und sind aufgrund eines Verklumpens und eines schlechten Benetzens gegenüber einem Vermischen und einer Dispersion in Flüssigkeiten resistent. Der mit den Pulvern zusammenhängende Staub kann statische Ladungseffekte aufweisen. Zusätzliche Probleme umfassen eine Schwierigkeit bei der Handhabung und eine Schwierigkeit bei der Befüllung durch volumetrische Dosiergeräte. Viele solcher Pulver sind historisch granuliert worden, um ihre Teilchengrößenverteilung zu variieren, damit ihre Merkmale verbessert werden. Bei diesen Anwendungen stellen die größeren Körner einen temporären Zustand dar, wobei die Körner durch Scherung oder Lösungsmit tel im fertigen Produkt leicht wieder in die kleineren, pulverförmigen Teilchen zerbrochen werden.
Polyacrylsäureharze, die in Anwendungen zu verwenden sind, die ein Quellen mit wässrigen Elektrolytlösungen einschließen, werden üblicherweise in nichtwässrigen Polymerisationen polymerisiert, wobei das unlösliche Polymer als Pulver isoliert werden kann. Diese aus aggregierten oder agglomerierten Polymerketten bestehenden Pulver sind in Wasser signifikant leichter zu dispergieren und zu lösen als das Massepolymer. Diese Polyacrylsäurepulver sind jedoch seit ihrer Einführung 1958 für ihre statische elektrische Ladung, ein schlechtes Fließen des Pulvers und eine ziemliche Schwierigkeit bei der Herstellung von Dispersionen in Wasser bekannt.
Obwohl einige der Schwierigkeiten bei der Verwendung und Dispergierung von Polyacrylsäuren durch verschiedene verbesserte Polyacrylsäuren, z.B. U.S.-Patent 5,349,030, und durch die Zugabe von Komponenten zur Minimierung der Auswirkungen von ionischen Ladungen (z.B. Gegenionen) angegangen wurden, sind die Probleme eines Staubens von Produkten und einer schlechten Fließfähigkeit nach wie vor signifikante Probleme insbesondere bei der Verwendung sehr reiner Polyacrylsäureharze, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden.
Es gibt eine Vielzahl von Verfahren, die von Zulieferern und Verwendern von pulverigen Materialien in einem Versuch angewandt wurden, die Handhabungsschwierigkeiten von Pulvern zu verringern. Stoß-, Warmwalzenmahl- und Wirbelbett- oder Nassagglomerationsverfahren sind wohlbekannte Verfahren zur Umwandlung von Pulvern zu Körnern. Beim Stoßen wird das Pulver zu großen Tabletten komprimiert. Beim Warmwalzenmahlen wird Wärme zusammen mit Druck zum Pressen des Pulvers zu Flocken oder Bahnen verwendet. In jedem Fall wird das kompaktierte Material dann wieder zu Teilchen gemahlen, die größer als die ursprünglichen Pulverkörner sind. Sowohl das Stoßen als auch das Walzenmahlen sind relativ langsame, energieintensive Verfahren mit niedriger Kapazität. Das Walzenmahlen hat die zusätzlichen Nachteile, dass es der konstanten Beaufsichtigung durch einen Facharbeiter bedarf.
Nassagglomerationstechniken umfassen die Zugabe von Flüssigkeit zum ursprünglichen Pulver zur Vergrößerung der Teilchengröße und dann das Trocknen der größeren Teilchen in Wannen oder einem Fließbett. Die resultierenden Agglomerate können in diesem Zustand oder für spezielle Verwendungen zu kleineren Größen gemahlen werden.
Die Trockengranulation eliminiert mehrere Probleme, die herkömmlichen Verfahren zu Eigen sind. Die Trockengranulation von pulverigem Material ist ein zweistufiges Verfahren, bei dem kein Erwärmen oder Benetzen (in Abhängigkeit vom Ausgangsstoff) erforderlich ist, wobei das Pulver zuerst zur festen Form verdichtet (kompaktiert), dann in kleinere Teilchen aufgebrochen und zu vorbestimmten Größen getrennt wird.
Zur Durchführung dieser Schritte kombiniert ein Granulationssystem mehrere verschiedene Arten spezialisierter Maschinen (gewöhnlich in einer vertikalen, schwerkraftunterstützten Anordnung), wodurch ein Betrieb im geschlossenen Kreislauf erreicht wird. Systemkomponenten umfassen typischerweise: einen Einfülltrichter, horizontale und vertikale Schnecken, Kompaktierungswalzen, einen Vorbrecher, einen Granulator, Sieb-/Sortiersiebe und einen Rückführungselevator.
WO 93/23457 betrifft die Form, in der Polymere bereitgestellt werden, wobei die Polymere in Kombination mit einem flüssigen Medium zur Bildung eines Gels verwendet werden, aus dem Produkte wie flüssige Detergenzien, Kosmetika und Toilettenartikel hergestellt werden können. Die Erfindung macht das Polymer verfügbar, bei dem es sich typischerweise um ein Carbomer oder Quer-Polyacrylat in granulierter, pelletisierter oder Tablettenform statt in der herkömmlichen, fein pulverisierten Form handelt. Es wird gezeigt, dass diese Umwandlung des Polymers entweder in eine körnige, pelletisierte oder Tablettenform die Handhabung des trockenen Polymers verbessert und viele der Probleme mit herkömmlichem Pulver abschwächt und weiterhin die Geschwindigkeit des Vermischens des Polymers mit dem flüssigen Medium unter Bildung des erforderlichen Gels verbessert.
Durch die obigen Verfahren gebildete granulierte Teilchen sind leichter handhabbar als die Pulverform, in der sie gebildet werden. Die körnigen Teilchen sind aufgrund der Teilchengrößenverteilung für ihre Endverwendung (z.B. in Tablettenbildungsverfahren) möglicherweise aber zu hart, zu weich, zu zerbrechlich oder nicht besonders geeignet.
Somit besteht ein Bedarf an der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung einer gekörnten Polyacrylsäure, die für Anwendungen mit geregelter Freisetzung, z.B. pharmazeutische Anwendungen, aus dem Polyacrylsäurepulver geeignet ist. Wünschenswerterweise ergäbe das Verfahren Körner, die während der Formulierung, der Tablettenbildung und der Freisetzung von Wirkstoffen aus Tabletten Eigenschaften aufweisen, die denjenigen des Pulvers ähnlich sind, ohne die mit dem Pulver zusammenhängenden Handhabungsprobleme.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft

(1) ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit geregelter Freisetzung, das die folgenden Schritte umfasst: die Überführung einer Polyacrylsäure in einer durch Wasser leicht quellbaren Form aus einem feinen Pulver in eine granulierte Form, die auch in Wasser leicht quellbar ist, indem man (a) ein feines Pulver aus wasserfreier Polyacrylsäure einer Kompaktierungsvorrichtung zuführt, (b) diese Polyacrylsäure zu größeren Agglomeraten und/oder Aggregaten kompaktiert, (c) diese Polyacrylsäure-Agglomerate und/oder -Aggregate zu dieser granulierten Form zerbricht, (d) gegebenenfalls die Polyacrylsäure-Körnchen siebt, um den erwünschten Teilchengrößenbereich zu erhalten, indem man in dem Verfahren zu große und/oder zu kleine Körnchen entfernt oder recycliert, (e) eine Tabletten-Formulierung aus den Polyacrylsäure-Körnchen herstellt und (f) eine Tablette aus der Tabletten-Formulierung formt, wobei die Polyacrylsäure ein Polymer ist, das aus einem oder mehreren Monomeren polymerisiert wird, die zu wenigstens 50 mol-% Repetiereinheiten aufweisen, welche eine Carbonsäuregruppe und/oder ein Anhydrid einer Dicarbonsäure enthalten, und die Polyacrylsäure wenigstens 500 Centipoise aufweist, wenn sie in Wasser dispergiert ist und auf einen pH von 7 bei einer Konzentration von 10 g/l neutralisiert ist;
(2) ein Verfahren gemäß (1), wobei die Monomere durch Ausfällungspolymerisation in einem nichtwässrigen Medium polymerisiert werden;
(3) ein Verfahren gemäß (1), wobei die Tabletten-Formulierung weiterhin ein aktives Material umfasst;
(4) ein Verfahren gemäß (3), wobei das aktive Material aus Arzneimitteln, Bioziden, Desinfektionsmitteln, Anregungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Aromen, Riechstoffen, Chemikalien und Proteinen ausgewählt ist;
(5) ein Verfahren gemäß (3), das weiterhin einen Hilfsstoff umfasst;
(6) ein Verfahren gemäß (1), wobei die granulierte Polyacrylsäure einen Fließexponenten von 525 und eine Schüttdichte von wenigstens 0,35 g/cm³ aufweist und weniger als 5 Gew.-% derselben durch ein Sieb mit 325 US-Standard-Mesh hindurchgehen können.

Somit besteht ein erster Vorteil der vorliegenden Erfindung darin, dass Polyacrylsäurepulver zu einem körnigen Produkt mit besseren Trockenfließmerkmalen formuliert wird, wodurch Dosier- und Mischvorgänge erleichtert werden.
Ein zusätzlicher Vorteil besteht in der Herstellung einer körnigen Polyacrylsäure mit einer besseren Regelung der Teilchengröße, einer höheren Schüttdichte zur Minimierung der Verpackung und einer niedrigeren statischen Haftung im Vergleich zu unbearbeiteter, pulveriger Polyacrylsäure.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte körnige Polyacrylsäure im Vergleich zur Pulverform von Polyacrylsäure ein relativ geringes Stauben aufweist.
Noch ein weiterer Vorteil der körnigen Polyacrylsäure der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie zu einer unerwartet besseren geregelten Freisetzung verschiedener Wirkstoffe aus Tabletten, die aus den Körnern geformt sind, als Tabletten, die aus Körnern geformt sind, die durch andere Granulierungsverfahren erzeugt sind, führt.
Der Begriff Polyacrylsäure soll verschiedene Homopolymere und Copolymere einschließen, wobei wenigstens 50 oder 75 mol-% der Repetiereinheiten seitenständige Carbonsäuregruppen oder Anhydride von Dicarbonsäuregruppen haben. Obwohl Acrylsäure das üblichste Primärmonomer zur Bildung von Polyacrylsäure ist, ist der Begriff nicht darauf beschränkt, sondern umfasst allgemein alle α,β-ungesättigten Monomere mit seitenständigen Carboxylgruppen oder Anhydride von Dicarbonsäuren gemäß der Beschreibung in U.S.-5,349,030.
Andere Vorteile und Nutzen der Erfindung werden für die Fachleute beim Lesen und Verstehen der folgenden ausführlichen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen offensichtlich.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Figur zeigt ein Beispiel eines Kompaktierungs-/Granulierungssystems mit einem Rückführmechanismus.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Gemäß der Praxis der vorliegenden Erfindung wird eine in der Figur veranschaulichte Trockengranulationsvorrichtung A bereitgestellt. Variablen wie der Kompaktierungsdruck, die Walzendrehzahlen, die Attritorvorrichtung und die Betriebsgeschwindigkeit und die Siebungsvorgänge werden zur Steuerung der Teilchenverdichtung und der Teilchengrößenverteilung verwendet. Diese Eigenschaften steuern das Auflösungsverhalten der Polyacrylsäure, wenn Wasser oder Elektrolytlösungen darauf einwirken, und ihre Wirksamkeit als Additiv in Tablettenformulierungen und Anwendungen mit geregelter Freisetzung.
Es sei jetzt auf die Figur verwiesen, wobei der Trockengranulator A mit einer ursprünglichen Pulverzufuhr 10 versehen ist, durch die pulverige Polyacrylsäure einem unteren Trichter 12 zugeführt wird. Die pulverige Acrylsäure im unteren Trichter 12 wird dann durch den Zufuhrkanal 14 einem oberen Trichter 16 zugeführt. Im oberen Trichter 16 sammeln sich frische pulverisierte Polyacrylsäure und rückgeführtes Pulver, das die Siebungsparameter der Qualitätskontrolle nicht erfüllt. Die pulverisierte Acrylsäure im oberen Trichter wird dann anfänglich über eine horizontale Zuführschnecke 18 dem Granulierungssystem zugeführt. Die Drehzahl der horizontalen Zuführschnecke 18 kann dahingehend eingestellt werden, dass ein kontinuierlicher Fluss der pulverisierten Polyacrylsäure in das Granulierungssystem gewährleistet ist, ohne dass Verstopfungen auftreten. Als Nächstes komprimiert eine vertikale Schnecke 20 die pulverisierte Polyacrylsäure vor und entlüftet diese, bevor sie den Kompaktierungswalzen 22 zugeführt wird. Über einen hydraulischen Betätiger 24 wird Druck auf die Kompaktierungswalzen ausgeübt. Die Kompaktierungswalzen drehen sich gegenläufig, sodass von oben zugeführtes pulverisiertes Material zwischen die Walzen gezogen, komprimiert und unten in einen Vorbrechmechanismus 26 fällt. Der Vorbrechmechanismus 26 ergibt ein anfängliches Aufbrechen der komprimierten Polyacrylsäure in Schnitzel und Flocken, die in den Attritor 28 fallen. Der Attritor 28 bricht zusammen mit dem Sieb 30 die komprimierte Polyacrylsäure in die gewünschten Teilchengrößen auf. Granulierte Polyacrylsäure fällt in ein Siebsystem 32, in dem Teilchen mittels verschiedener Siebe 34 getrennt werden, wobei das Endprodukt mit den gewünschten Teilchengrößen im Trichter 36 für das fertige Produkt abgeschieden wird. Die zu großen und die zu kleinen Teilchen 38 werden über einen Rückführungs-Zufuhrmechanismus 40 in den Zufuhrkanal 14, 42 zurückgeführt, wo sie vom System erneut bearbeitet werden.
Verschiedene pulverförmige Polyacrylsäuren oder Mischungen von Polyacrylsäuren können gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung granuliert werden, wobei die resultierende granulierte Polyacrylsäure im Vergleich zum Pulver verbesserte Handhabungs- und Gebrauchseigenschaften hat. Die gemäß dem hier beschriebenen Verfahren hergestellte granulierte Polyacrylsäure behält, wenn sie als Tabletten formuliert ist, im Vergleich zu Tabletten, die aus Körnern hergestellt sind, die mittels anderer bekannter Granulierungsverfahren hergestellt sind, die Fähigkeit zur Verlangsamung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs bei. Die Körner behalten auch ihre Fähigkeit zur Verdickung, Emulgierung und Suspendierung in Formulierungen auf der Grundlage von Wasser und Formulierungen auf der Grundlage anderer polarer Lösungsmittel mehr als Körner des Standes der Technik bei.
Polymere Pulver, die zu Körnern mit verbesserter Handhabung geformt werden können, obwohl sie ihre Verdickungseigenschaft und die Eigenschaft der geregelten Freisetzung beibehalten, umfassen verschiedene Acrylsäure-Homopolymere, -Copolymere und -Interpolymere mit einer Schüttdichte von weniger als etwa 0,3 g/cm³. Der Begriff Polyacrylsäure oder Acrylsäure-Polymere wird dahingehend verwendet, dass er eine Vielzahl von Polymeren mit hohen Prozentwerten an polymerisierbaren Monomeren mit seitenständigen Carbonsäuregruppen oder Anhydride einer Polycarbonsäure einschließt. Diese sind ausführlicher in den U.S.-Patenten 2,798,053, 3,915,921, 4,267,103, 5,288,814 und 5,349,030 beschrieben, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird. Der Begriff Polyacrylsäure wird dahingehend verwendet, dass er verschiedene Homopolymere, Copolymere und Interpolymere einschließt, wobei wenigstens 50 oder 75 mol-% der Repetiereinheiten seitenständige Carbonsäuregruppen oder Anhydride von Dicarbonsäuregruppen haben. Obwohl Acrylsäure das üblichste Hauptmonomer ist, das zur Bildung von Polyacrylsäure verwendet wird, ist der Begriff nicht darauf beschränkt, sondern umfasst allgemein alle α,β-ungesättigten Monomere mit seitenständigen Carboxylgruppen oder Anhydride von Dicarbonsäuren gemäß der Beschreibung in US 5,349,030 . Der Begriff "im Wesentlichen aus wasserfreier Polyacrylsäure bestehend" wird verwendet, um mehr als 3 Gew.-% Wasser auszuschließen und mehr als 0,2 mol-% mehrwertige Metallkationen, bezogen auf die Mole der Carbonsäure, auszuschließen. Wünschenswerterweise beträgt die Wassermenge weniger als 1 oder 2 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 0,01 mol-%.
Insbesondere ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Granulieren von verschiedenen pulverisierten Polyacrylsäuren einschließlich vernetzter Polyacrylsäuren brauchbar. Spezielle Typen von vernetzten Polyacrylsäuren umfassen Carbopol^® 971P (in Ethylacetat polymerisiert und mit Kalium teilweise neutralisiert); Copolymere von Acrylsäure und Alkylacrylaten; Copolymere von Acrylsäure und Alkylvinylethern; Copolymere von Ethylen und Maleinsäureanhydrid und Copolymere von Maleinsäureanhydrid und Alkylvinylethern. Eine zugelassene Polyacrylsäure für pharmazeutische Anwendungen, die in einer Carbomer-Monographie in der U.S. Pharmocopia 23 NR 18 beschrieben ist, ist eine Polyacrylsäure, die Polyalkylenethern vernetzt ist. Die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren polymeren Mittel werden typischerweise durch eine Ausfällungspolymerisation in einem nichtwässrigen Medium polymerisiert und anschließend getrocknet, um das Lösungsmittel abzustreifen. Die Acrylpolymere haben offensichtlich aufgrund ihrer niedrigen Schüttdichte und elektrostatischen Ladung typischerweise einen Fließexponenten von etwa 30.
Die Acrylpolymere von Interesse können gewöhnlich, wenn sie in Wasser dispergiert und bei einer Konzentration von 10 g/l zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert werden, der wässrigen Lösung eine Viskosität von wenigstens 500 cP und noch wünschenswerter von wenigstens 2000 cP, gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter unter Verwendung von 20 U./min bei 25 °C und unter Auswahl einer Spindel, die zu einem Drehmomentwert zwischen 10 und 90 % der vollen Skala führt, verleihen.
Die verbesserten Handhabungseigenschaften der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Körner spiegeln sich als Verbesserungen gegenüber der pulverisierten Form von Polyacrylsäure in Bereichen wie der Pulverfließgeschwindigkeit, der Schüttdichte, dem Prozentwert an Feinstoffen (d.h. Teilchen, die kleiner als 325 US-Standard-Mesh sind), der statischen Haftung und dem Gesamtstauben wieder.
Das granulierte Produkt behält, wenn es in Wasser dispergiert und bei einer Konzentration von 10 g/l zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert wird, vorzugsweise wenigstens 70, 80 oder 90 % der Verdickungskapazität des ursprünglichen feinen Pulvers bei. Somit beträgt die Viskosität einer solchen Lösung wünschenswerterweise wenigstens 350, 400 oder 450 cP und noch wünschenswerter wenigstens 1400, 1600 oder 1800 cP.
In Bezug auf die Pulverfließgeschwindigkeit können die Körner gemäß der vorliegenden Erfindung einen Wert des Fließexponenten von weniger als oder gleich 25, wünschenswerterweise weniger als oder gleich 20 und vorzugsweise weniger als oder gleich 15 haben. Der Fließexponent wird mit der Flodex^TM-Vorrichtung gemessen, die ein Rohr mit einem Durchmesser von 35–45 mm und einer Länge von etwa 8–10 cm umfasst. Untere Verschlüsse mit Öffnungen mit inkrementell größerem Durchmesser werden in der Vorrichtung eingesetzt, bis eine Öffnung mit einem Durchmesser gefunden wird, der ausreichend ist, damit der Inhalt des Rohrs sich im Wesentlichen aus dem Rohr entleert, wenn die Öffnung von der Bedienungsperson geöffnet wird. Ein Wert für den Fließexponenten in mm wird dem Durchmesser derjenigen verwendeten Öffnung zugeordnet, durch die das Material leicht fließt. Wenn die Öffnung zu klein ist, erfolgt eine Überbrückung, wobei eine wesentliche Menge des Rohrinhalts im Rohr gehalten wird.
Die Schüttdichte der Körner wird mit einer typischen Schüttdichtemethode für Pulver gemessen. Es wird ein 30- bis 100-ml-Becher verwendet, der nach dem Befüllen leicht geklopft werden kann. Das Pulver wird aus einem Pulvertrichter, der sich etwa 4 bis 8 cm oberhalb des Becherrandes entleert, auslaufen gelassen. Das überschüssige Material, das sich oberhalb des Becherrandes ansammelt, kann durch Abziehen mit einem Spatel entfernt werden, und das Gewicht des Inhalts wird bestimmt. Die Schüttdichte ist das Gewicht des Inhalts dividiert durch sein Volumen. Die Klopfdichte kann auch bestimmt werden, indem ein 100-ml-Messzylinder statt eines Bechers verwendet wird. Das Pulver wird wie oben angegeben aus der Unterseite eines Pulvertrichters auslaufen gelassen. Eine Klopfdichtevorrichtung wie ein J. Engelsmann A-G Tap Density Apparatus wird zum 1000-maligen Klopfen des Zylinders und des Inhalts verwendet. Das Volumen und das Gewicht des Pulvers nach dem Klopfen werden aufgezeichnet, und die Dichte wird als Gewicht dividiert durch das Volumen berechnet.
Aufgrund der Neigung sehr kleiner Teilchen, ein Stauben zu verursachen, ist es wünschenswert, die Körner zu sieben, um diejenigen Körner, die durch ein Sieb mit 325 US-Standard-Mesh gelangen, zu entfernen und zurückzuführen. Dies soll nicht heißen, dass Teilchen, die durch ein Sieb mit 325 mesh gelangen, Staub sind, sondern stattdessen, dass diese Größenfraktion mehr Staub einschließt und/oder mehr Staub mit sich in andere Stufen trägt. Wünschenswerterweise beträgt die Menge an Körnern, die durch das Sieb mit 325 mesh gelangt, weniger als 10 Gew.-% der Gesamtkörner, noch wün schenswerter weniger als 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 2 Gew.-% des gekörnten Produkts nach dem Sieben. Die Menge der Körner, die durch ein Sieb mit 325 mesh gelangt, kann bestimmt werden, indem die Körner gesiebt werden, bis das Gewicht des durch ein Sieb mit 325 mesh gelangenden Materials konstant zu sein scheint. Wenn eine Siebanalyse des Polyacrylpulvers (vor der Granulierung) erwünscht ist, werden aufgrund der sehr kleinen Teilchen im Pulver und Problemen mit statischen Ladungen, die während des Siebens auftreten, kleine Probengrößen oder Luftfiltrationstechniken empfohlen.
Eine statische Aufladung von Polyacrylsäure wird gewöhnlich visuell bestimmt. Pulverproben in Beuteln weisen eine starke Tendenz dafür auf, dass Staub am Beutel und an Geräten und/oder am Arbeiter heften bleibt. Proben von Polyacrylsäure-Pulver in (gewöhnlich nichtleitenden) Glas- und Kunststoffbechern weisen große Staubmengen auf, die durch statische Elektrizität an den Wandungen des Bechers oberhalb der Proben haften. Statisch aufgeladene Staubteilchen scheinen aufgrund einer statischen Abstoßung in Kombination mit der Brownschen Teilchendiffusion als Rauch aus dem Glasbecher auszutreten.
Um eine Erzeugung von Polyacrylsäure-Körnern zu erreichen, die sowohl gegenüber dem Pulver verbesserte Handhabungseigenschaften aufweisen als auch im Vergleich zum Pulver eine annehmbare Tablettenbildung und annehmbare Eigenschaften einer geregelten Freisetzung beibehalten, muss eine Reihe von einstellbaren Parametern kontrolliert werden. Diese Parameter umfassen die Drehzahl der horizontalen Zufuhrschnecke, die Drehzahl der vertikalen Schnecke, den auf die Kompaktierungswalzen einwirkenden Druck, die Drehzahl der Kompaktierungswalzen, die Konfiguration und Drehzahl des Attritors und die Siebgröße.
Die Drehzahlen der horizontalen und der vertikalen Schnecken sollten so eingestellt werden, dass Pulver den Kompaktierungswalzen mit einer Drehzahl zugeführt wird, die gerade hoch genug ist, dass zwischen den Walzen eine leichte Trennung (ein Spalt von 0,254 mm bis 5,08 mm oder 12,7 mm (0,01 bis 0,2 oder 0,5 inch), noch mehr bevorzugt von 0,508 mm bis 1,7788 mm oder 5,08 mm (0,02 bis 0,07 oder 0,2 inch)) bewirkt wird.
Druck wird mittels des hydraulischen Betätigers oder eine andere Kompaktierungsvorrichtung auf die Kompaktierungswalzen einwirken gelassen, wodurch ein kompaktiertes Material mit einer Dichte von 0,3 g/cm³ bis 1,5 g/cm³ erzeugt wird. Vorzugsweise beträgt die Dichte des kompaktierten Materials von 0,9 g/cm³ bis 1,1 g/cm³. Diese Dichten bilden Aggregate und/oder Agglomerate, die so stark sind, dass die Mengen an zu kleinen Teilchen vermindert werden können, ohne dass so viele Hohlräume, Risse und Spalte (Porenvolumen) innerhalb der Aggregate und Agglomerate entfernt werden, dass ihr gleichförmiges Quellen in Wasser oder Elektrolytlösungen verhindert wird. Die Kompaktierungswalzen können Umfangsriffelungen, taschenförmige Einbuchtungen oder Riffelungen in Axialrichtung über die Breite der Walze haben. Aufgrund der Komplexität der Spezifizierung eines von einer gekrümmten Fläche auf ein Pulver ausgeübten Kompaktierungsdrucks definieren die Anmelder den Druck über das Ergebnis.
Die Verdichtung ist offensichtlich das Ergebnis eines Kompaktierens der im Pulver vorhandenen Aggregate und/oder Agglomerate (Teilchen) zu größeren Teilchen. Dadurch wird das Porenvolumen innerhalb der Teilchen vermindert. Es wird angenommen, dass das Porenvolumen in dem Maße, in dem es gegen die Oberfläche der Teilchen geöffnet ist, ein Weg für Wasser oder Elektrolytlösungen ist, um in die Teilchen zu gelangen, wodurch die Polyacrylsäure darin gleichmäßig quillt. Somit macht eine Verdichtung das Innere der Teilchen für Wasser oder Elektrolytlösungen gewöhnlich weniger zugänglich.
Eine erhöhte Kompaktierung führt auch zu einer stärkeren Interpolymerpenetration zwischen den Oberflächenpolymeren auf Aggregaten und/oder Agglomeraten, wodurch sich die Auflösungsdauer eines Teilchens aufgrund der Notwendigkeit für eine Trennung der interpenetrierten Polymere und aufgrund der Möglichkeit, dass die interpenetrierten Polymere verknäuelt und möglicherweise zu einer Trennung nicht fähig sind, verlängert. Es sei darauf hingewiesen, dass, wenn die Polyacrylsäure zu stark verdichtet ist, die resultierenden Körner mit Wasser oder Elektrolyt nur auf ihrer Oberfläche quellen. Dies führt zu Okklusionen von nicht gequollenem Polymer (okkludiertes Polymer) innerhalb einiger oder aller Körner.
Die okkludierte (nicht quellbare) Polyacrylsäure steht zur Modifizierung der Viskosität von flüssigen Lösungen nicht zur Verfügung und steht zur Regelung der Freisetzungsgeschwindigkeiten in einer Tablette nicht zur Verfügung. Daher besteht eine inverse Beziehung zwischen der Menge der okkludierten Polyacrylsäure und den Verdickungs- und den die Freisetzung regelnden Eigenschaften der Polyacrylsäure.
Die Drehzahl der Kompaktierungswalzen wird so eingestellt, dass die Produktivität maximiert wird, ohne dass die Leistungsbegrenzung der Kompaktierungsvorrichtung überschritten wird. Bei langsameren Walzendrehzahlen kann die Polyacrylsäure langsamer fließen, wodurch die Belastungen über die Dicke der komprimierten Proben gleichmäßiger aufgenommen werden. Höhere Walzendrehzahlen können die Polyacrylsäure in einen direkten Kontakt mit der Walzenoberfläche zwingen, wo der größte Teil der Aufnahme erfolgt.
Die Drehzahl und die Konfiguration des Attritors werden so ausgewählt, dass für eine spezielle Anwendung optimale Teilchengrößenverteilungen erhalten werden. Kleinere Teilchen wie diejenigen, die zwischen der Öffnung eines Siebs mit 100 und 200 mesh gesiebt werden, sind wünschenswert, weil sie die Anzahl der Teilchen und die gesamte spezifische Oberfläche maximieren. Diese Eigenschaften sind wichtig, weil kleinere Polyacrylsäure-Teilchen die Tendenz haben, eine Tablette mit einer besseren Integrität und langsameren Freisetzungsgeschwindigkeiten für einen Wirkstoff zu bilden. Erhöhungen der Anzahl von kleinen Teilchen verringern die Schüttdichte und vermindern die Fließmerkmale von Pulver. In den Auflösungstests ist auch beobachtet worden, dass kleinere Teilchen Tabletten mit einer besseren Tablettenintegri tät bilden. Größere Teilchen, z.B. diejenigen mit einer Größe zwischen 20 und 80 mesh, maximieren die Schüttdichte und Fließmerkmale, tragen aber weniger zur Tablettenbildung und langsamen Freisetzungsgeschwindigkeiten bei. In den meisten Ausführungsformen ist es wünschenswert, die Bildung von Körnern, die kleiner als 325 mesh, noch wünschenswerter kleiner als 200 mesh (US-Standard) sind, aufgrund ihres Beitrags zum Staub zu minimieren.
Die Siebgröße beträgt 5 mesh bis 325 mesh (US-Standard), noch mehr bevorzugt 20 bis 250, und vorzugsweise beträgt die Siebgröße von 40 mesh bis 200 mesh. Somit werden Körner mit einer Teilchengröße von weniger als 5 mesh (durch 5 mesh gelangend), aber mehr als 325 mesh (von 325 mesh zurückgehalten) als Produkt ausgetragen. Teilchen, deren Größen außerhalb dieser Parameter sind (zu groß und zu klein (Feinstoffe)) werden, wenn sie in einer signifikanten Menge vorhanden sind, wünschenswerterweise in das System zurückgeführt.
Eine Vakuumentlüftung kann vor der Kompaktierung zur Verminderung von im Pulver eingeschlossener Luft verwendet werden. Das Vakuum kann so eingestellt werden, dass es von 0,5 inch Hg bis 30 inch Hg, vorzugsweise 5 bis 20 Inch Hg beträgt. Wünschenswerterweise wird dieses Vakuum im Bereich der Kompaktierungswalzen und gegebenenfalls innerhalb der vertikalen und/oder horizontalen Zufuhrschnecken angelegt. Wenn alternative Kompaktierungs- oder Pulverfördermittel verwendet werden, könnten sie eine Vakuumentlüftung einschließen. Mitgeführte Luft im Material aus der anfänglichen Kompaktion neigt dazu, sich unkontrollierbar auszudehnen, wenn das kompaktierte Material aus den Kompaktierungswalzen austritt, und lässt das kompaktierte Material zerbrechen.
Die Tablettenformulierungen mit geregelter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfassen eine granulierte Polyacrylsäure, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt ist. In den Tablettenformulierungen verwendete Polyacrylsäuremengen reichen vorzugsweise von 5 oder 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Die Polyacrylsäure unterstützt die Tablettenbil dung und die Unversehrtheit der Tablette. Bei Anwendungen mit verzögerter Freisetzung kann die Polyacrylsäure quellen, wodurch die Porosität der Tablette (oder der Verabreichungsvorrichtung) eingeschränkt wird, indem der Fluss der Elektrolytlösung in und aus der Tablette beschränkt wird. Wünschenswerterweise haben die gemäß dieser Offenbarung hergestellten Tabletten für pharmazeutische Wirkstoffe eine Freisetzungsrate von 0,6 bis 24 h oder mehr. Höhere Freisetzungsraten sind für nichtpharmazeutische Anwendungen, bei denen die längeren Freisetzungsraten wünschenswert sein können, verfügbar.
Andere herkömmliche Tablettierungshilfsstoffe einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Tablettierungshilfsstoffe können in den Tablettenformulierungen eingeschlossen sein. Solche Hilfsstoffe umfassen Füllmittel, Vehikel, Komprimierungshilfsmittel, Bindemittel, Aromastoffe, Beschichtungsmittel.
Verschiedene Wirkstoffe, z.B. Pharmazeutika, können in den Tablettenformulierungen mit geregelter Freisetzung formuliert werden. Andere Wirkstoffe umfassen Biozide, Desinfektionsmittel, Stimulanzien, Moisturizer, Aromen, Duftstoffe, Chemikalien (z.B. Chlor), Proteine, die vorteilhaft aus einer stabilen oder gelierten oder verdickten flüssigen Formulierung angewandt werden. Typischerweise sind pharmazeutische Dosen so entworfen, dass sie zur Vermeidung von Toxizitätsproblemen in speziellen Mengen über einen weiten Zeitraum verabreicht werden, woraus sich die Notwendigkeit für Formulierungen mit geregelter Freisetzung ergibt. Ein Pharmazeutikum kann schmerzstillende Mittel, Stimulanzien, Muskelrelaxanzien, Antibiotika, Schmerzblocker und eine Vielzahl von anderen Medikamenten einschließen. Beispielsweise ist Theophyllin ein solches Mittel, das gewöhnlich als Tablettenzusammensetzung mit geregelter Freisetzung formuliert wird. Andere Pharmazeutika, die typischerweise oder wünschenswerterweise in Form einer geregelten Freisetzung verwendet werden, liegen im Rahmen derjenigen annehmbaren Pharmazeutika, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind.
Herstellungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verfahren zur Herstellung von Polyacrylsäure-Körnern, die die gewünschten Handhabungseigenschaften und Eigenschaften der geregelten Freisetzung aufweisen.
Herstellungsbeispiele 1 und 2
Bei den folgenden Beispielen wurden ein Fitzpatrick Model 4L × 10D Chilsonator und ein DKASO12-FitzMill-System verwendet. Diese Vorrichtung ist in 1 veranschaulicht. Die Fitzpatrick Company verfügt über eine Abteilung für Kompaktierungsvorrichtungen in Elmhurst, IL, die diesen Apparaturtyp vertreibt. Ein weiterer Lieferant für eine ähnliche Vorrichtung ist das Alexanderwerk in Deutschland mit einem Verkaufsbüro in New Jersey. Beim Chilsonator wurden zwei 4 Inch lange Walzen mit einem Durchmesser von 10 inch eingesetzt. Vakuum wurde im Bereich der vertikalen Schnecke angelegt. Beim granulierten Material handelte es sich um Carbopol^® 971P, ein leicht vernetztes Polyacrylsäurepulver. Tabelle I
Tabelle Ia

*SGF = künstlicher Magensaft (pH-Wert 1,2); SIF = künstliche Darmflüssigkeit (pH-Wert 6,8); T₇₀ ist die Zeit (in min), in der 70 % des Wirkstoffs (Theophyllin) in SGF oder SIF freigesetzt werden.

Die Tabellen I und Ia zeigen, dass die Freisetzungsdauer des Medikaments durch eine Manipulation des Walzenkompaktierungsdrucks eingestellt werden kann. Die Tablette für die Tests der Freisetzungsgeschwindigkeit von Tabelle Ia wurde nach einer ähnlichen Rezeptur wie in Tabelle III formuliert und mit einem Druck kompaktiert, der ausreichend war, um eine Tablette mit einer Härte von 9–11 Kilopound unter Verwendung eines U.S.P.-Zerstoßfestigkeits-Prüfgeräts zu erhalten. Tabelle Ib Viskositäten von wässrigen Dispersionen bei verschiedenen Harzkonzentrationen (mit NaOH zu einem pH-Wert von etwa 7,5 neutralisiert)
Viskositäten wurden mit einem Brookfield-Viskosimeter, 20 U./min, 25 °C unter Verwendung einer Spindel gemessen, die zu einem Drehmomentwert zwischen 10 und 90 % der vollen Skala des Drehmomentmessers führt.
Die Tabellen I und Ib zeigen, wie die Verdickungsfähigkeit mit steigendem Kompaktierungsdruck nur leicht abnimmt. Es sei aber darauf hingewiesen, dass die Geloberfläche mit steigendem Kompaktierungsdruck rauer erscheinen kann.
Formulierungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die physikalischen Merkmale von Körnern, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. Die Proben wurden unter Verwendung eines Chilsonator-Walzenkompaktors IR-520 und eines Fitzmill-Attritors M5A, jeweils von Fitzpatrick, hergestellt. In den folgenden Beispielen wurde Carbopol^® 971P verwendet. Tabelle II

* Der kleinste Lochdurchmesser (mm) in Flodex^TM, durch die Material leicht fließt.
** Hergestellt durch Fließbett-Nassgranulation mit Wasser.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Theophyllin umfassende Formulierungen für pharmazeutische Tabletten. Bei den Beispielen 1 und 2 werden Carbopol-Körner aus der obigen Tabelle II verwendet. Vergleichsbeispiele umfassen pulverisierte Polyacrylsäure und durch Fließbett-Granulierung hergestellte Polyacrylsäure-Körner. Alle verwendeten Mengen sind in Gew.-%. Tabelle III

* Fließbettgranulierung

In Tabelle IV unten sind Eigenschaften von Pulvermischungen und -Tabletten aufgeführt, die aus Körnern geformt sind, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, im Vergleich zu Pulvermischungen und -Tabletten, die entweder aus pulverisierter Polyacrylsäure (Beispiel 3) oder Körnern geformt sind, die mittels der Fließbetttechnik (Beispiel 4) hergestellt sind. Tabelle IV

* Mittels der Fließbetttechnik hergestellte Körner
** T₇₀ bzw. T₉₀ ist die Zeit (in min), in der 70 % bzw. 90 % des Wirkstoffs (Theophyllin) in SGF oder SIF freizusetzen sind.
*** SGF (pH-Wert 1,2) = künstlicher Magensaft; SIF (pH-Wert 6,8) = künstliche Darmflüssigkeit.

Tabelle IV zeigt, dass die Fließfähigkeit (Fließexponent) der aus verschiedenen körnigen Formen von Polyacrylsäure hergestellten Tablettierungs-Pulvermischung im Wesentlichen keine Beziehung zum Freisetzungsverhalten der Körner für Medikamente aufweist. Der Kompressibilitätsindex ist das 100fache der Differenz zwischen der Klopfdichte und der Schüttdichte dividiert durch die Klopfdichte. Bei frei fließenden Pulvern beträgt der Kompressibili tätsindex weniger als 15 %, während Werte von mehr als 25 % auf schlechte Fließmerkmale hindeuten.
Die folgenden Tabellen V–VII veranschaulichen die drastische Auswirkung des Kompressionsdrucks während der Komprimierung der Polyacrylsäure-Körner auf die Eigenschaften der Tablettenmischungen, wenn Polyacrylsäure als Bestandteil mit 10 Gew.-% verwendet wird. Die Polyacrylsäure von Beispiel 5 wurde mit einem Druck von 10 bar in einer Granuliermaschine von Alexanderwerk kompaktiert, Beispiel 6 wurde mit einem Druck von 30 bar kompaktiert, und Beispiel 7 wurde mit einem Druck von 60 bar kompaktiert. Tabelle V
Tabelle VI Eigenschaften der Tablettenmischung
Die Tablettenmischungen in Tabelle V wurden in einem Werkzeug mit einem Durchmesser von 9,525 mm (0,375 Inch) mit einer Mischungsbeladung von 300 mg für jedes der Beispiele 5–7 geformt. Die für die Beispiele 5 angewandte Kraft betrug 136,2 kg (300 Ibs), diejenige für Beispiel 6 betrug 165,256 kg (364 Ibs) und diejenige für Beispiel 7 betrug 166,62 kg (367 Ibs). Diese Werte wurden auf der Grundlage des Hausner-Verhältnisses und des Kompressibiltätsindex der Tablettenmischung berechnet. Das Hausner-Verhältnis ist die Klopfdichte dividiert durch die Schüttdichte. Es sei darauf hingewiesen, dass die Härte der Tabletten aus den Beispielen 5–7 8,7, 8,8 bzw. 8,4 Ibs betrugen, was darauf hindeutet, dass die Beispiele 6 und 7 nicht zu härteren Tabletten als Beispiel 5 komprimiert wurden. Tabelle VII Tabletteneigenschaften
Die obige Tabelle VI veranschaulicht, welche drastische Auswirkung unter verschiedenen Bedingungen granulierte 10 Gew.-% Polyacrylsäure auf die Eigenschaften von zur Herstellung von Tabletten verwendete Mischungen haben kann, und Tabelle VII veranschaulicht die drastische Auswirkung auf die Freisetzungsrate von Theophyllin. Wie in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannt ist, ist Theophyllin ein sehr wirksames Medikament, kann aber toxisch sein, wenn es in Konzentrationen freigesetzt wird, die die pharmazeutisch wirksamen Mengen übersteigen. Daher sind gleichmäßige und geregelte, sichere Dosierungen von Theophyllin bei der Herstellung von wirksamen Tabletten von kritischer Bedeutung. In Tabelle VI führte die Mischung vor der Tablettenherstellung aus der Polyacrylsäure, die mit dem niedrigsten Kompaktierungsdruck kompaktiert wurde, zur dichtesten Mischung mit der höchsten Komprimierbarkeit (wodurch die Tablettenbildung bei niedrigeren Drücken erleichtert wird). Wenn diese Mischungen zu Tabletten komprimiert wurden, hatten die zur Bildung von Polyacrylsäure-Körnern angewandten Kompaktierungsdrücke eine geringe Auswirkung auf die Zersetzungsdauern. Die Freisetzungsdauer von Theophyllin durch die Tabletten wurde durch einen erhöhten Druck der Kompaktierungswalzen drastisch erniedrigt.
Ergebnisse
Wie aus den obigen Tabellen zu ersehen ist, weisen gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Tabletten im Vergleich zum Kontrollpulver (Tabelle II) eine verstärkte Fließfähigkeit auf. Darüber hinaus zeigt Tabelle II die Wichtigkeit des Heraussiebens von Feinstoffen, um eine erhöhte Fließfähigkeit zu erhalten.
Zusätzlich zu einer erhöhten Fließfähigkeit weisen Tabletten, die aus gemäß des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellten Polyacrylsäure-Körnern hergestellt wurden, gegenüber Polyacrylsäure-Körnern, die durch andere bekannte Granulierungsverfahren (d.h. Fließbett) hergestellt wurden, verstärkte (verlangsamte) Eigenschaften einer geregelten Freisetzung auf. Obwohl die Eigenschaften der geregelten Freisetzung von Tabletten, die aus granulierter Polyacrylsäure gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, nicht so langsam wie bei Tabletten sind, die aus pulveriger Polyacrylsäure hergestellt wurden, werden die unerwünschten Handhabungseigenschaften von Pulvern des Standes der Technik vermieden, weil die Körner im Vergleich zu pulvriger Polyacrylsäure selbst eine verbesserte Fließfähigkeit, ein niedrigeres statisches Haften und weniger Staub aufweisen. Diese Hauptvorteile der Handhabungseigenschaften vor der Tablettierung sind für die etwas niedrigere Verdickungswirksamkeit oder die leichten Änderungen der Eigenschaften der geregelten Freisetzung mehr als ein Ausgleich.
Obwohl gemäß der Patentstatuten der beste Modus und die bevorzugte Ausführungsform aufgeführt worden sind, ist der Rahmen der Erfindung nicht darauf, sondern stattdessen auf den Rahmen der anliegenden Patentansprüche beschränkt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit gesteuerter Freisetzung, das die folgenden Schritte umfasst: die Überführung einer Polyacrylsäure in einer durch Wasser leicht quellbaren Form aus einem feinen Pulver in eine granulierte Form, die auch in Wasser leicht quellbar ist, indem man (a) ein feines Pulver aus wasserfreier Polyacrylsäure einer Kompaktierungsvorrichtung zuführt, (b) diese Polyacrylsäure zu größeren Agglomeraten und/oder Aggregaten kompaktiert, (c) diese Polyacrylsäure-Agglomerate und/oder -Aggregate zu dieser granulierten Form zerbricht, (d) gegebenenfalls die Polyacrylsäure-Körnchen siebt, um den erwünschten Teilchengrößenbereich zu erhalten, indem man in dem Verfahren zu große und/oder zu kleine Körnchen entfernt oder recycliert, (e) eine Tabletten-Formulierung aus den Polyacrylsäure-Körnchen herstellt und (f) eine Tablette aus der Tabletten-Formulierung formt, wobei die Polyacrylsäure ein Polymer ist, das aus einem oder mehreren Monomeren polymerisiert wird, die zu wenigstens 50 Mol-% Repetiereinheiten aufweisen, welche eine Carbonsäuregruppe und/oder ein Anhydrid einer Dicarbonsäure enthalten, und die Polyacrylsäure wenigstens 500 Centipoise aufweist, wenn sie in Wasser dispergiert ist und auf einen pH von 7 bei einer Konzentration von 10 g/l neutralisiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Monomere durch Ausfällungspolymerisation in einem nichtwässrigen Medium polymerisiert werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Tabletten-Formulierung weiterhin ein aktives Material umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das aktive Material aus Arzneimitteln, Bioziden, Desinfektionsmitteln, Anregungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Aromen, Riechstoffen, Chemikalien und Proteinen ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, das weiterhin einen Hilfsstoff umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die granulierte Polyacrylsäure einen Fließindex von ≤ 25 und eine Schüttdichte von wenigstens 0,35 g/cm³ aufweist und weniger als 5 Gew.-% derselben durch ein U.S. Standard-Sieb einer Maschengröße von 325 mesh hindurchgehen können.