-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Gebiet der Erfindung
-
Diese
Erfindung bezieht sich auf einen Apparat zum Sammeln von Interstitialflüssigkeit
und zum Analysieren desgleichen auf das Vorhandensein eines Analyten.
Insbesondere ist der Analyt Glukose.
-
Diskussion der Technik
-
Die
Prävalenz
von Diabetes ist auf der Welt ausgesprochen angestiegen. Zu dieser
Zeit stellen die diagnosierten Diabetiker etwa 3% der Bevölkerung
der Vereinigten Staaten dar. Es wird angenommen, dass die tatsächliche
Gesamtanzahl von Diabetikern in den Vereinigten Staaten über 16 Millionen
beträgt.
Diabetes kann zu zahlreichen Komplikationen führen, wie zum Beispiel Retinopathie,
Nephropathie und Neuropathie.
-
Der
wichtigste Faktor bei der Verringerung der mit Diabetes verbundenen
Komplikationen ist die Aufrechterhaltung eines passenden Glukose-Spiegels
in dem Blutstrom. Die Aufrechterhaltung des passenden Glukose-Spiegels
in dem Blutstrom kann viele Auswirkungen von Diabetes verhindern
oder sogar umkehren.
-
Glukose-Überwachungsvorrichtungen
aus dem Stand der Technik arbeiteten nach dem Prinzip der Blutentnahme
aus einem Individuum durch eine Vielfalt von Verfahren, wie zum
Beispiel mit einer Nadel oder Lanzette. Ein Individuum benetzt anschließend einen
Reagenzien-tragenden Papierstreifen mit dem Blut und führt schließlich den
blutüberzogenen
Streifen in ein Blutglukose-Messgerät für die Messung
der Glukose-Konzentration durch die Bestimmung der Veränderung
des Reflexionsgrades ein.
-
Der
medizinische Apparat des Standes der Technik für die Überwachung des Glukose-Spiegels
in dem Blutstrom erforderte, dass ein Individuum eine Nadel oder
Lanzette für
die Blutentnahme aus dem Individuum, Blutreagenzien-tragende Streifen
für die
Erzeugung einer chemischen Reaktion bezüglich der Glukose in dem Blutstrom
und für
eine Farbveränderung
und ein Blutglukose-Messgerät zum Messen
der Farbveränderung, die
den Glukose-Spiegel
in dem Blutstrom anzeigt, einzeln zur Verfügung hatte. Der Blutglukose-Spiegel
wird bei der Messung durch ein Glukose-Messgerät von einem Streifen, der das
Blutreagenz trägt, über den
wohl bekannten Prozess der Reflektometer zur Messung der Glukose-Oxidierung
gemessen.
-
Allgemein
umfassen Lanzetten eine Klinge und ein dazu entgegengesetztes drückbares
Ende, wobei die Klinge ein scharfes Ende aufweist, das in der Lage
ist, in die Haut eines Menschen gestochen zu werden. Durch die Betätigung des
drückbaren
Abschnitts durchsticht das scharfe Ende der Klinge zum Beispiel
die Haut des Fingers. Die Finger-Lanzette wird primär dazu verwendet,
um kleine Volumina an Blut zu erhalten, d. h. weniger als 1 mL.
Diabetiker verwenden die Finger-Lanzette, um Blutvolumina von weniger
als 25 μL
für die Glukose-Analyse
zu erhalten. Eine kleine Menge des Blutes für den Bluttest sickert aus
der Haut heraus. In jedem Finger sind viele kleine Blutgefäße vorhanden,
so dass ein Finger zusammengedrückt
werden kann, damit ein größerer Blutstropfen
heraus sickert. Der Finger ist einer der empfindlichsten Teile des
Körpers;
dementsprechend führt
die Finger-Lanzette zu sogar mehr Schmerz als man durch die Blutentnahme über eine Lanzette
an einer anderen Körperstelle
verspüren
würde.
Die Finger-Lanzette stellt ein weiteres Problem aufgrund der beschränkten Fläche dar,
die auf den Fingern zum Aufstechen verfügbar ist. Weil Diabetiker typischerweise
ihre Blutglukose-Spiegel
zwei- bis viermal pro Tag überwachen,
beansprucht die beschränkte
Fläche
auf den Fingern ein wiederholtes Aufstechen von Flächen, die
bereits wund sind. Weil die Finger gegenüber Schmerz empfindlich sind,
besteht eine neue Tendenz dazu, dass der Arm der Blutentnahme unterworfen wird.
Siehe zum Beispiel das US-Patent Nr. 4,653,513. Die Vorrichtung
des US-Patents Nr. 4,653,513 umfasst ein zylindrisches Gehäuse und
einen Lanzetten-Träger, der
eine Dichtung oder einen flexiblen Abschnitt besitzt, die in dem
Gehäuse
verschiebbar untergebracht ist. Federn ziehen den Lanzetten-Träger zurück, um dadurch
den Luftdruck in dem Gehäuse
zu verringern, so dass automatisch und unmittelbar eine Blutprobe
gezogen wird, nachdem eine Lanzette die Haut durchsticht.
-
Weil
die Anforderung an das Blutvolumen für einen standardmäßigen Glukose-Teststreifen
typischerweise 3 μL
oder mehr beträgt,
muss eine Fläche
des Körpers
verwendet werden, die so viel Blut aus einer Lanzetten-Wunde erzeugen
kann. Es wird jedoch angenommen, dass Verbesserungen bei der Technologie
der Glukose-Teststreifen das Volumen des benötigten Blutes auf 1 bis 3 μL verringern
werden. Weil der Finger gut mit Blut versorgt ist und die Menge
an Blut nach dem Aufstechen durch Zusammendrücken des Fingers gesteigert
werden kann, ist der Finger die gegenwärtig bevorzugte Körperstelle
zum Aufstechen, obwohl das Aufstechen des Fingers schmerzhaft ist.
-
Eine
weniger schmerzhafte Technik für
die Entnahme von Körperflüssigkeiten
könnte
gefunden werden, wenn ein zuverlässiges
Verfahren zum Aufstechen eines Körperteils,
das gegenüber
Schmerz weniger empfindlich als der Finger ist, und zum Entnehmen
einer nützlichen
Menge an Blut aus jenem Körperteil
gefunden würde.
Ein Körperteil,
wie zum Beispiel der Unterarm, ist gegenüber Schmerz viel weniger empfindlich als
der Finger, aber die aus der Aufstechprozedur resultierende Blutmenge
ist für
die Verwendung mit der gegenwärtigen
Detektierungstechnologie ein im Allgemeinen nicht adäquates Volumen.
Möglichkeiten
für eine Erhöhung des
Blutflusses zu dem Finger sind hinlänglich bekannt. Diabetikern
wird die Empfehlung gegeben, vor dem Aufstechen ihren Finger unter
heißes
Wasser zu halten, um den Blutfluss in den Finger und die von der
Lanzette gesammelte Blutmenge zu verbessern. Heißes Wasser über einen Körperteil laufen zu lassen, damit
der Blutfluss verbessert wird, ist für Flächen wie der Unterarm oder
Oberschenkel unpraktisch. Die Verfügbarkeit von heißem Wasser
ist ferner ein Problem. Es wäre
wünschenswert,
eine Technik und einen Apparat für
die Entnahme von Blut für
diagnostische Zwecke auf eine schmerzfreie und zuverlässige Art
und Weise zu entwickeln.
-
Mehrere
Patente haben gefordert, dass der Glukose-Spiegel in Blut durch
die Messung des Glukose-Spiegels in Interstitialflüssigkeit überwacht
werden kann. Damit Proben von Intersti tialflüssigkeit erhalten werden, muss
die Barriere-Funktion des Stratum Corneum überwunden werden. Jacques offenbart
in dem US-Patent
Nr. 4,775,361 ein Verfahren der Ablösung des Stratum Corneum in
einer Region der Haut eines Patienten durch die Verwendung von gepulstem
Laserlicht mit einer ausreichenden Wellenlänge, Pulslänge, Pulsenergie, Pulsanzahl
und Pulswiederholungsgeschwindigkeit, um das Stratum Corneum ohne
eine bedeutsame Verletzung der darunter liegenden Epidermis abzulösen. Dieses
Patent offenbart die Verwendung von Laserlicht, das eine Wellenlänge von
193 nm oder 2940 nm aufweist. Laserlicht, das Wellenlängen von
193 nm oder 2940 nm aufweist, kann von einem Excimer bzw. einer
Er-YAG-Lichtquelle geliefert werden, von denen beide überaus teuer
sind.
-
Tankovich
offenbart in dem US-Patent Nr. 5,423,803 einen Prozess für die Entfernung
von oberflächlichen
Hautzellen der Epidermis, d. h. Stratum Corneum, in der menschlichen
Haut. Eine Verunreinigung, die eine hohe Absorption in wenigstens
einer Wellenlänge
des Lichts aufweist, wird topisch auf die Oberfläche der Haut aufgebracht. Etwas
von der Verunreinigung wird dazu gedrängt, in die Zwischenräume zwischen
oberflächlichen
Epidermiszellen einzudringen. Der Hautabschnitt wird mit kurzen
Laserpulsen an der oberen Wellenlänge mit wenigstens einem der
Pulse belichtet, die eine ausreichende Energie aufweisen, um einige
der Teilchen zum Explodieren zu bringen, wodurch die oberflächlichen
Epidermiszellen abgerissen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform
schließt
die Verunreinigung 1 μm-Graphitteilchen
ein und der verwendete Laser ist ein Nd-YAG-Laser.
-
Zahrov
offenbart in der WO 94/09713 ein Verfahren zum Durchbohren der Haut,
das die folgenden Schritte umfasst: (a) Fokussieren eines Laserstrahls
in der Form einer Ellipse auf die Oberfläche der Haut mit einer ausreichenden
Energiedichte, um ein Loch zu erzeugen, das wenigstens so tief wie
die Keratin-Schicht und
höchstens
so tief wie die Kapillar-Schicht ist; und (b) Erzeugen wenigstens
eines Lochs, wobei jedes Loch eine Breite zwischen 0,05 und 0,5
mm und eine Länge
von gleich oder weniger als 2,5 mm aufweist. Dieses Patent offenbart
eine Vielfalt von Lasern, die für
die Ausführung
dieses Verfahrens geeignet sind. Das von Zahrov offenbarte Verfahren
ist jedoch auf eine Lichtquelle mit einer Wellenlänge von
2940 nm beschränkt. Wie
zuvor angemerkt wurde, kann Laserlicht dieser Wellenlänge von
einer Er-YAG-Lichtquelle geliefert werden, die sehr teuer ist. Außerdem ist
eine derartige Lichtquelle verhältnismäßig groß, mit dem
Ergebnis, dass sie für
die Verwendung in einer tragbaren Vorrichtung nicht praktisch wäre.
-
Die
EP-A-453 283 offenbart einen Artikel zum Sammeln und Analysieren
von Interstitialflüssigkeit,
um das Vorhandensein eines Analyten darin zu detektieren, der folgendes
umfasst: ein Vielschichtelement, das eine poröse Hautkontakt-Schicht, zwei
poröse
Elektroden, die auf der Haut-kontaktierenden Schicht platziert sind,
und eine Schicht eines darauf aufgebrachten Reagenz umfasst. Jede
der porösen
Elektroden gestattet von einer Seite davon zu einer entgegengesetzten
Seite davon den Durchtritt einer Interstitialflüssigkeit dadurch.
-
Es
wäre wünschenswert,
ein Verfahren für
die Bereitstellung einer Öffnung
in der Oberfläche
der Haut zu liefern, wobei eine billige Lichtquelle verwendet wird
und wobei die Lichtquelle ein ausreichend kleines Format besitzt,
um in der Hand des Benutzers tragbar und haltbar zu sein.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung stellt einen Artikel bereit, der in der Lage ist, sowohl
Interstitialflüssigkeit
zu sammeln als auch einen Analyten in der Flüssigkeit zu detektieren, wie
in Anspruch 1 bestimmt ist. Vorzugsweise ist der Artikel ferner
in der Lage, die Menge an Analyt in der Interstitialflüssigkeit
zu messen. Der Artikel kann in Verbindung mit einem Messgerät verwendet
werden, das ein geeignetes Detektierungselement für die Bestimmung
der Menge an Analyt in der Interstitialflüssigkeit enthält. In einer
bevorzugten Ausführungsform
ist der Artikel ein Vielschichtelement, das folgendes umfasst:
- (1) eine Schicht, die in der Lage ist, in Kontakt
mit der Haut eines Patienten platziert zu werden;
- (2) eine Mantelschicht, die über
die Haut-kontaktierende Schicht übergezogen
ist;
- (3) eine Schicht, die mit der Mantelschicht im Wesentlichen koplanar
ist, die in der Lage ist, Interstitialflüssigkeit durch chemisch unterstützte Dochtwirkung
zu transportieren;
- (4) eine Schicht, die die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht überzieht,
die in der Lage ist, in Kontakt mit einem Messgerät platziert
zu werden, wobei die Schicht darin eine Öffnung hat, durch die Licht
hindurchgelassen werden kann; und
- (5) eine Schicht in Verbindung mit der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht, wobei die Schicht in der Lage ist, das Vorhandendsein von
Analyt zu detektieren oder die Menge an Analyt in der Interstitialflüssigkeit
zu messen.
-
Um
das Vielschichtelement zu verwenden, wird Licht aus einer Lichtquelle
durch die Öffnung
in dem Vielschichtmaterial hindurch gelassen, um an einem Licht-absorbierenden
Ziel auf der Haut-kontaktierenden Schicht absorbiert zu werden.
Dieses Licht überträgt Energie
auf das Ziel und diese übertragene
Energie führt dazu,
dass eine Öffnung
in der Haut-kontaktierenden Schicht und eine Öffnung in dem Stratum Corneum
ausgebildet wird. Interstitialflüssigkeit
tritt aus der Öffnung
in dem Stratum Corneum aus und kontaktiert die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht. Die Interstitialflüssigkeit
bewegt sich dann entlang der oder durch die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht zu der detektierenden Schicht. Vorzugsweise umfasst die
detektierende Schicht einen elektrochemischen Sensor oder einen
optischen Sensor.
-
Das
Vielschichtelement integriert das Licht-absorbierende Ziel, die
Haut-kontaktierende Schicht, die Mantelschicht, die Flüssigkeit-transportierende
Schicht, die Messgerät-kontaktierende
Schicht und die detektierende Schicht in einem Element. Dieses integrierte
Element kann zu ausreichend niedrigen Kosten hergestellt werden,
um wegwerfbar zu sein.
-
Das
Sammeln der Interstitialflüssigkeit
mithilfe dieser Erfindung ist weniger schmerzhaft als die durch Aufstechen
mit einer herkömmlichen
Lanzette eingeleitete Sammlung. Es ist nicht erforderlich, dass
der Patient die Interstitialflüssigkeit
handhabt. Folglich werden Fehler der Probenplatzierung bedeutend
verringert. Außerdem
wird eine kleinere Probe an Interstitial flüssigkeit benötigt, weil
während
der Überführung der
Flüssigkeit
zu einem Detektor keine Flüssigkeit
verloren geht.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
1 stellt
eine auseinandergezogene Ansicht eines Vielschichtelements zum Sammeln
von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser auseinandergezogenen
Ansicht sind die verschiedenen Schichten in einer auseinandergeschälten Ausrichtung
dargestellt, wodurch die inneren Hauptoberflächen der äußersten Schichten einander
entgegensehen. In dieser Ansicht verwendet die detektierende Schicht
einen Biosensor.
-
2 stellt
eine auseinandergezogene Querschnitts-Ansicht eines Vielschichtelements
zum Sammeln von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser Ansicht verwendet
die detektierende Schicht einen Biosensor.
-
3 stellt
eine auseinandergezogene Ansicht eines Vielschichtelements zum Sammeln
von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser auseinandergezogenen
Ansicht sind die verschiedenen Schichten in einer auseinandergeschälten Ausrichtung
dargestellt, wodurch die inneren Hauptoberflächen der äußersten Schichten einander
entgegensehen. In dieser Ansicht verwendet die detektierende Schicht
einen Reflexionsstreifen.
-
4 stellt
eine auseinandergezogene Querschnitts-Ansicht eines Vielschichtelements
zum Sammeln von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser Ansicht verwendet
die detektierende Schicht einen Reflexionsstreifen.
-
5A, 5B und 5C zeigen
schematisch eine Prozedur, durch die das Verfahren dieser Erfindung
ausgeführt
wird.
-
6 stellt
eine auseinandergezogene Ansicht eines Vielschichtelements zum Sammeln
von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser auseinandergezogenen
Ansicht sind die verschiedenen Schichten in einer auseinandergeschälten Ausrichtung
dargestellt, wodurch die inneren Hauptoberflächen der äußersten Schichten einander
entgegensehen. In dieser Ansicht verwendet die detektierende Schicht
einen Biosensor.
-
7 stellt
eine auseinandergezogene Querschnitts-Ansicht eines Vielschichtelements
zum Sammeln von Interstitialflüssigkeit
und zum Detektieren eines Analyten dar. In dieser Ansicht verwendet
die detektierende Schicht einen Biosensor.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
-
Wie
hierin verwendet wird, soll der Ausdruck "Interstitialflüssigkeit" eine klare Flüssigkeit einschließen, die
den Raum zwischen den Zellen in dem Körper einnimmt. Der Begriff "Stratum Corneum" steht für die äußerste Schicht
der Haut, die aus etwa 15 bis 20 Zellschichten in verschiedenen
Zuständen
der Austrocknung besteht. Das Stratum Corneum stellt eine Barriere
gegen den Verlust von Wasser aus dem Inneren des Körpers an
die Außenumgebung
und gegen einen Angriff aus der Außenumgebung auf das Innere
des Körpers bereit.
Der Begriff "Epidermis" steht für die metabolisch
aktive Region der Haut. Sie wird direkt unterhalb des Stratum Corneum
gefunden und ist etwa zehnmal so dick wie das Stratum Corneum. Die
Epidermis enthält kein
Blut. Der Begriff "Dermis" steht für die Region
der Haut, die etwa zehnmal so dick wie die Epidermis ist und direkt
unterhalb der Epidermis gefunden wird. Die Dermis enthält große Mengen
an Kollagen, die für
die strukturelle Integrität
der Haut sorgt. Die Dermis enthält
eine Schicht von kleinen Blutkapillaren, die Sauerstoff und Nährstoffe
an die restlichen Schichten der Haut liefert. Der Begriff "koplanar" bedeutet, dass sich
wenigstens eine Oberfläche
von jedem von zwei Materialien in der gleichen Ebene befindet.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
umfasst der Artikel dieser Erfindung folgendes:
- (1)
eine Schicht, die in der Lage ist, in Kontakt mit der Haut eines
Patienten platziert zu werden;
- (2) eine Schicht, die über
die Haut-kontaktierende Schicht übergezogen
ist;
- (3) eine Schicht, die im Wesentlichen mit der Mantelschicht
koplanar ist, die in der Lage ist, Interstitialflüssigkeit
durch chemisch unterstützte
Dochtwirkung zu transportieren;
- (4) eine Schicht, die die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht überzieht,
die in der Lage ist, in Kontakt mit einem Messgerät platziert
zu werden, wobei die Schicht darin eine Öffnung hat, durch die Licht
hindurchgelassen werden kann;
- (5) eine Schicht in Verbindung mit der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht, wobei die Schicht in der Lage ist, das Vorhandendsein von
Analyt zu detektieren oder die Menge an Analyt in der Flüssigkeit
zu messen.
-
Die 1 und 2 stellen
eine bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung dar. Der Artikel 10 umfasst
eine Haut-kontaktierende Schicht 12. An eine Hauptoberfläche 14 der
Haut-kontaktierenden Schicht 12 ist eine Mantelschicht 16 angeklebt.
Die andere Hauptoberfläche 15 der
Haut-kontaktierenden Schicht 12 ist die Oberfläche, die
tatsächlich
in einen Fläche-zu-Fläche-Kontakt
mit der Haut kommt. Koplanar mit der Mantelschicht 16 ist
eine Schicht 18, die in der Lage ist, Interstitialflüssigkeit
durch chemisch unterstützte
Dochtwirkung zu transportieren. Die Schicht 18 wird von
einer Messgerätkontaktierenden
Schicht 20 überzogen.
-
Die
Haut-kontaktierende Schicht 12 besitzt ein darauf angezeigtes
Laserziel 22. Während
sich die 1, 2, 3 und 4 auf
ein Laserziel beziehen, sollte beachtet werden, dass die Lichtquelle
kein Laser sein muss. Der Vereinfachung halber wird jedoch die Lichtquelle
als ein Laser bezeichnet. Andere Lichtquellen können ferner verwendet werden,
wie zum Beispiel Blitzlichtlampen, d. h. gepulstes weißes Licht
hoher Intensität.
Die Messgerät-kontaktierende
Schicht 20 besitzt eine dadurch ausgebildete Öffnung 24.
Das Laserziel 22 und die Öffnung 24 sind derart
ausgerichtet, dass ein Laserstrahl durch die Öffnung 24 hindurch
treten und das Ziel 22 treffen kann. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 kann ausgestaltet werden, um es dem Laserstrahl
zu gestatten, durch sie hindurch zu treten. Die Mantelschicht 16 besitzt
eine darin ausgebildete Öffnung 26,
so dass die Interstitialflüssigkeit
von einer Öffnung
in dem Stratum Corneum durch die Öffnung, die durch die Zerstörung des
Ziels 22 mithilfe des Lasers gebildet wurde, zu der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht 18 und dann entlang der Interstitialflüssigkeit-transportierenden Schicht 18 zu einer
detektierenden Schicht 28 transportiert werden kann. Angebracht
auf der Messgerät-kontaktierenden Schicht 20 ist
eine detektierende Schicht 28, die eine Schicht oder Schichten
von Chemikalien umfasst, die in der Lage ist/sind, mit einem Analyten
in einer biologischen Flüssigkeit
zu reagieren, um entweder eine messbare elektrische Reaktion oder
eine messbare optische Reaktion zu erzeugen. Die US-Patente Nr.
4,545,382 und Nr. 4,711,245 beschreiben detektierende Schichten,
die in der Lage sind, ein messbares elektrisches Signal als Reaktion
auf Glukose in Blut zu erzeugen. Siehe die 1 und 2.
Die US-Patente Nr. 4,935,346 und Nr. 4,929,545 beschreiben detektierende
Schichten, die in der Lage sind, eine messbare Veränderung
bei dem Reflexionsgrad als Reaktion auf Glukose in einer biologischen
Flüssigkeit
zu erzeugen. Siehe die 3 und 4. In den 3 und 4 wird
eine Öffnung 30 in
der Messgerätkontaktierenden
Schicht 20 bereitgestellt, so dass die Veränderung
bei dem Reflexionsgrad als Reaktion auf Glukose in einer biologischen
Flüssigkeit
gemessen werden kann. Alternativ kann die detektierende Schicht 28 auf
der Oberfläche 14 der Haut-kontaktierenden
Schicht 12 angeordnet werden.
-
Das
Ziel 22 wird vorzugsweise aus einem photosensibilisierenden
Material ausgebildet, das an ein Trägermaterial angeklebt oder
damit verbunden ist. Photosensibilisierende Materialien, die für die Verwendung in
dieser Erfindung geeignet sind, sind in der Lage, elektromagnetische
Strahlung bei einer oder mehreren Wellenlängen zu absorbieren. Elektromagnetische
Strahlung, die für
diese Erfindung als geeignet betrachtet wird, schließt Strahlung
aus dem ultravioletten, sichtbaren und infraroten Bereich des elektromagnetischen Spektrums
ein. Es wird jedoch bevorzugt, dass sichtbare Strahlung und infrarote
Strahlung verwendet werden. Ultraviolette Strahlung besitzt eine
Wellenlänge,
die sich von etwa 10 nm bis etwa 380 nm erstreckt. Sichtbare Strahlung
besitzt eine Wellenlänge,
die sich von etwa 380 nm bis etwa 780 nm erstreckt. Infrarote Strahlung besitzt
eine Wellenlänge,
die sich von etwa 780 nm bis etwa 300.000 nm erstreckt. Photosensibilisierende
Materialien, die für
die Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, schließen Farbstoffe
und Pigmente ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff "Pigment" wird verwendet,
um die Klasse von Färbemitteln
zu beschreiben, die in den Medien, in denen sie angewendet werden,
praktisch unlöslich
sind. Pigmente behalten eine Teilchenform bei, die in den Medien
suspendiert ist. Der Begriff "Farbstoff" wird verwendet,
um Färbemitteln
zu beschreiben, die in den Medien, in denen sie angewendet werden,
löslich
oder wenigstens teilweise löslich
sind. Farbstoffe weisen eine Affinität zu dem Substrat auf, auf
das sie angewendet werden. Die Klassen von Farbstoffen, die für die Verwendung
in dieser Erfindung geeignet sind, schließen Diphenylmethan-Farbstoffe,
Methinpolymethin-Farbstoffe, Porphin-Farbstoffe, Indanthren-Farbstoffe,
Chinone, Dithiol-Metallkomplexe, Dioxazine, Dithiazine und polymere
Chromophore ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Klassen von Pigmenten,
die für
die Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, schließen Kohlenschwarz,
Kohlenstoff-basierte Pigmente, Metalle, Metallsole, gefärbte Latizes
und anorganische Pigmente ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Färbemittel,
die für
diese Erfindung bevorzugt werden, schließen Kupfer-Phthalocyanin, Indocyaningrün, Nigrosin,
Preußischblau,
kolloidales Silber (Durchmesser 20 bis 100 nm), Kohlenschwarz, IR-780,
IR-140, Irgalan-Schwarz, Naphtholgrün B, tellurapyryllium und Vanadyl-tetra(t-butyl)-Naphthalocyanin ein,
sind aber nicht darauf beschränkt.
In jedem Fall müssen
die Teilchen der Farbstoffe oder der Pigmente eine Größe aufweisen,
mit der sie mit Trägermaterialien
gleich vermischt werden können.
Trägermaterialien, die
für die
Verwendung mit Farbstoffen und Pigmenten geeignet sind, schließen feste
Polymere, Klebstoffe, Gele und Tinten ein, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Diese Materialien umfassen polymere Materialien, wie z. B. Acrylverbindungen,
Silikone, Polyester, Polycarbonate, Polyimide, Cellulose, Cellulose-Derivate,
Polyvinyl-Derivate, Polyethylene, Polypropylene und desgleichen.
Es wird bevorzugt, dass die Teilchen der Pigmente eine Hauptabmessung
aufweisen, z. B. Länge,
Durchmesser, die nicht größer als
etwa 50 μm
beträgt.
-
Das
photosensibilisierende Material sollte den Patienten nicht gegenteilig
beeinflussen. Das photosensibilisierende Material sollte in der
Lage sein, erhöhten
Temperaturen zu widerstehen. Das photosensibilisierende Material
schmilzt oder zersetzt sich vorzugsweise nicht bei Temperaturen
unterhalb etwa 120 °C.
Das photosensibilisierende Material sollte in der Lage sein, eine
ausreichende Lichtmenge zu absorbieren, um sie in eine Menge an
thermischer Energie umzuwandeln, die ausreichend ist, um das Durchdringen
des Gewebes zu bewirken.
-
In
einer Ausführungsform
dieser Erfindung kann das photosensibilisierende Material auf die
Haut-kontaktierende Schicht mithilfe eines Trägers aufgebracht werden. Der
Träger
ist ein Material, in dem das photosensibilisierende Material im
Fall eines Farbstoffes einheitlich aufgelöst oder im Fall eines Pigments
einheitlich suspendiert werden kann. Träger, die für eine einheitliche Auflösung von
Farbstoffen geeignet sind, schließen feste Polymere, Klebstoffe,
Gele und Tinten ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Träger, die
für eine
einheitliche Suspension von Pigmenten geeignet sind, schließen feste
Polymere, Klebestoffe, Gele und Tinten ein, sind aber nicht darauf
beschränkt.
Die Konzentration des photosensibilisierenden Materials kann in
dem Träger
variieren. Die Konzentration muss jedoch ausreichend sein, um die
Energiemenge bereitzustellen, die für die gewünschte Funktion innerhalb der
gewünschten
Zeitspanne erforderlich ist. Zum Beispiel, wenn die gewünschte Funktion
darin besteht, das Stratum Corneum zu durchdringen, und das ausgewählte photosensibilisierende
Material Kohlenschwarz und der ausgewählte Träger ein Acrylklebstoff und
die ausgewählte
Energiequelle eine Laserdiode ist (z. B. 810 nm), dann sollte die
Konzentration des photosensibilisierenden Materials in dem Träger ausreichend
sein, um wenigstens 10% der Eingangsenergie, bevorzugt 50% der Eingangsenergie
und bevorzugter 90% der Eingangsenergie zu absolvieren. Dieser Parameter
kann ferner bezogen auf die Menge an thermischer Energie ausgedrückt werden,
die pro Volumen der photosensibilisierenden Anordnung in Joule pro
Kubikzentimeter erzeugt wird. Eine ausreichende Konzentration an
Farbstoff ist typischerweise diejenige, die erforderlich ist, um
eine optische Dichte zu erhalten, die bei der Wellenlänge des
Lasers größer als
1,0 ist. Die Bestimmung der passenden Konzentration kann von einem
Durchschnittsfachmann einfach durch Versuch und Irrtum bestimmt
werden.
-
Zusätzlich zu
dem photosensibilisierenden Material schließen andere Inhaltsstoffe, die
dem Träger
zugegeben werden können,
Weichmacher, oberflächenaktive
Stoffe, Bindemittel und Vernetzer ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese
Materialien sind kommerziell erhältlich.
-
Substrate,
d. h. Haut-kontaktierende Schichten, auf die das photosensibilisierende
Material enthaltende Träger
aufgebracht werden kann, schließen
polymere Materialien, Stoff, nichtgewobene Materialien, mikroporöse Membranen,
Glass und Metallfolien ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Das
Substrat ist vorzugsweise ausreichend flexibel, um einen engen Kontakt
zu dem Gewebe zu gestatten. Das Substrat sollte ausreichend an dem
Träger
ankleben, so dass der Träger
von dem Substrat vor oder während
der Verwendung nicht abgelöst
wird. Sowohl das Substrat als auch der Träger sollten biokompatibel sein,
so dass keiner von ihnen den Patienten gegenteilig beeinflusst.
Bezeichnende Beispiele von Materialien, die für die Herstellung des Substrats
geeignet sind, schließen
Polyester, Polyimide, Polyethylene, Polypropylene, Polycarbonate,
Polyacryl-Verbindungen und Kombinationen davon ein, sind aber nicht
darauf beschränkt.
-
In
einer weiteren Ausführungsform,
in der das photosensibilisierende Material mit einem Film-bildenden
Material vermischt wird, um die Haut-kontaktierende Schicht zu bilden,
ist das Film-bildende Material vorzugsweise in der Lage, zu einem
Film ausgebildet zu werden, der eine einheitliche Suspension des
photosensibilisierenden Materials und eine ausreichende Flexibilität gestattet,
um sich an das Gewebe des Patienten anzupassen. Film-bildende Materialien,
die für
die Verwendung in dieser Ausführungsform
geeignet sind, schließen
Polyester, Polyimide, Polyethylene, Polypropylene, Polycarbonate,
Polyacryl-Verbindungen
und Kombinationen davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
-
Die
Dicke der Haut-kontaktierenden Schicht ist nicht entscheidend, erstreckt
sich aber vorzugsweise von etwa 0,005 mm bis etwa 2,0 mm. Die Oberflächen-Abmessungen
dieser Schicht sind nicht entscheidend, aber die größte Abmessung
erstreckt sich vorzugsweise von etwa 5 mm bis etwa 60 mm und die
kleinste Abmessung erstreckt sich in der Breite vorzugsweise von
etwa 2 mm bis etwa 30 mm. Die Schicht ist als rechtwinklig gezeigt,
aber andere Formen sind ebenfalls geeignet, z. B. kreisförmig, elliptisch,
dreieckig, quadratisch und andere Formen. Die Haut-kontaktierende Schicht 12 kann
an die Haut des Patienten mithilfe eines Klebstoffes, einer elektrostatischen
Kraft oder eines von dem Patienten aufgebrachten Druckes angeklebt
werden. Die Abdichtung zwischen der Haut und der Haut-kontaktierenden
Schicht 12 sollte ausreichend dicht sein, so dass Interstitialflüssigkeit
durch sie nicht austritt.
-
Das
Ziel 22 der Haut-kontaktierenden Schicht 12 ist
in der Lage, Licht zu absorbieren. Das Ziel 22 der Haut-kontaktierenden
Schicht 12 muss eine ausreichende Menge an Lichtenergie
absorbieren, die in thermische Energie umgewandelt wird, um in der
Ausbildung einer Öffnung
in dem Stratum Corneum zu resultieren. Während der Ausbildung der Öffnung in
dem Stratum Corneum wird das Ziel abgelöst. Der Laser ist unwirksam,
nachdem das Ziel abgelöst
wurde. Die Größe des Ziels 22 kann
variieren. Die Größe des Ziels
kann größer als
der Lichtstrahl oder kleiner als der Lichtstrahl sein. Wenn der
Lichtstrahl dazu verwendet wird, um die Größe der in dem Stratum Corneum
zu bildenden Öffnung
zu bestimmen, dann ist es bevorzugt, dass das Ziel verhältnismäßig groß ist, so
dass das Licht das Ziel einfach treffen kann. Wenn die Größe des Ziels
dazu verwendet wird, um die Größe der Öffnung in
dem Stratum Corneum zu bestimmen, dann ist es bevorzugt, dass die
Größe des Ziels
kleiner als die Größe des Lichtstrahls
ist. Das Material, aus dem das Ziel 22 gebildet wird, muss
in der Lage sein, bei der Aussetzung gegenüber Lichtenergie entfernt zu
werden, um die Öffnung
in dem Stratum Corneum zu bilden, so dass Interstitialflüssigkeit
die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 erreichen kann.
-
Es
gibt mehrere Möglichkeiten,
die Haut-kontaktierende Schicht und das darauf überzogene Licht-Ziel herzustellen.
Gemäß einem
Verfahren kann ein Pigment, z. B. Kohlenschwarz, einheitlich in
eine druckempfindliche Klebstoff-Zusammensetzung suspen diert werden.
Die Klebstoff-Zusammensetzung kann dann auf einen polymeren Träger gegossen
oder gedruckt werden. Die Klebstoff-Zusammensetzung kann dann ausgehärtet werden.
Gemäß einem
weiteren Verfahren kann ein Farbstoff, z. B. Kupfer-Phthalocyanin,
in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. Ethanol, suspendiert werden. Die Suspension kann auf eine
Seite einer polymeren Membran mithilfe einer Sprühpistole aufgebracht werden.
Der Film kann dann trocknen gelassen werden. Gemäß einem dritten Verfahren kann
ein Pigment, z. B. Kohlenschwarz, in einer Polymer-basierten Tinte suspendiert
werden, wie z. B. klare Nagelpolitur. Die Tinte kann dann auf einen
polymeren Träger
gegossen oder gedruckt werden. Der Film kann dann ausgehärtet werden.
Gemäß einem
noch weiteren Verfahren kann ein Pigment, z. B. Kohlenschwarz, in
ein polymeres Material, z. B. lineares Niederdruck-Polyethylen gemischt werden.
Die Mischung kann dann geschmolzen und zu einem Film extrudiert
werden. Der Film kann dann ausgehärtet werden, um die Haut-kontaktierende
Schicht zu bilden. Unabhängig
davon, wie die Haut-kontaktierende Schicht hergestellt wird, ist
die Hauptoberfläche 15 die
größte Oberfläche, die
mit der Haut in Kontakt kommen soll.
-
Die
Mantelschicht 16 wird vorzugsweise aus einem polymeren
Material ausgebildet. Bezeichnende Beispiele von polymeren Materialien,
die für
die Herstellung der Mantelschicht geeignet sind, schließen aus Acryl-Monomeren,
Methacryl-Monomeren, Acrylat-Monomeren, Methacrylat-Monomeren gebildete
Polymere und Kombinationen davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
Mantelschicht wird an die Haut-kontaktierende Schicht vorzugsweise
mithilfe des Schichtungs- oder Siebdruck-Verfahrens angeklebt.
-
Die
Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 transportiert Interstitialflüssigkeit mithilfe einer chemisch
unterstützten
Dochtwirkung. Wie er hierin verwendet wird, steht der Ausdruck "chemisch unterstützte Dochtwirkung" für den Flüssigkeitsfluss
entlang eines Materials, während
er durch wenigstens eine chemische Substanz unterstützt wird,
die auf der Oberfläche
jenes Materials vorhanden ist. Wie er hierin verwendet wird, bezieht
sich der Ausdruck "chemisch
unterstützte Dochtwirkung" auf entweder:
- (a) den Flüssigkeitsfluss
entlang eines Materials, wobei die Natur des Materials selbst hydrophil
ist, wie zum Beispiel Cellulose;
- (b) den Flüssigkeitsfluss
entlang eines Materials, wobei wenigstens eine chemische Substanz
auf die Oberfläche
des Materials aufgebracht ist, wie zum Beispiel mit einem oberflächenaktiven
Stoff überzogenes
Nylon;
- (c) den Flüssigkeitsfluss
entlang eines Materials, das mithilfe eines chemischen oder physikalischen
Prozesses hydrophil gemacht worden ist, wie zum Beispiel Behandlung
von Polyester mithilfe einer Corona-Entladungs-Behandlung, Plasma-Behandlung,
Flammen-Behandlung oder desgleichen.
-
Der
Zweck der wenigstens einen chemischen Substanz besteht darin, den
Flüssigkeitsfluss
entlang der Oberfläche
des Materials zu fördern.
Chemische Substanzen, die für
die Oberfläche
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht geeignet sind, gehören
zu der Klasse von Verbindungen, die allgemein als oberflächenaktive
Stoffe bezeichnet werden. Ein oberflächenaktiver Stoff verringert
die Oberflächenspannung
einer Flüssigkeit,
die eine Oberfläche
kontaktiert, auf die der oberflächenaktive
Stoff überzogen
ist, und gestattet der überzogenen
Oberfläche,
Flüssigkeiten
anzuziehen anstatt abzustoßen.
Ein handelsüblich
erhältlicher
oberflächenaktiver
Stoff, der für
die Verwendung in dieser Erfindung geeignet ist, ist ein fluorchemischer
oberflächenaktiver
Stoff mit der Handelsbezeichnung "FC 170C FLUORAD", der von der Minnesota Mining and Manufacturing
Company, St. Paul, Minnesota beziehbar ist. Dieser oberflächenaktive
Stoff ist eine Lösung
aus einem fluoraliphatischen Oxyethylen-Addukt, niederen Polyethylenglykolen,
1,4-Dioxan und Wasser. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht kann aus einem
polymeren Material hergestellt werden. Bezeichnende Beispiele von
polymeren Materialien, die für
diese Erfindung geeignet sind, schließen aus Amid-Monomeren, z.
B. Nylon, Ester-Monomeren, Alkylen-Monomeren, z. B. Polypropylen, Polyethylen,
cellulosischen Monomeren gebildete Polymere und Kombinationen davon
ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Menge an oberflächenaktivem
Stoff ist nicht entscheidend, aber es wird bevorzugt, dass sich
die Menge an oberflächenaktivem
Stoff von 1 bis 10 μg
oberflächenaktiver
Stoff pro mg Material der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht erstreckt. Die bevorzugte Beladung des oberflächenaktiven
Stoffs kann abhängig
von der Natur des Materials der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht und dem verwendeten oberflächenaktiven Stoff variieren.
Die bevorzugte Menge kann empirisch bestimmt werden, indem der Fluss
der Probe entlang der Interstitialflüssigkeit-transportierenden Schicht bei unterschiedlichen
Niveaus der Beladung des oberflächenaktiven
Stoffs beobachtet wird. Der oberflächenaktive Stoff ist nicht
erforderlich, wenn das maschenförmige
Material aus einem hydrophilen Material gemacht ist.
-
Die
Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht muss in der Lage sein, dem Licht aus der Lichtquelle zu
gestatten, durch sie hindurchzugehen. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht kann lichtdurchlässig
sein, wobei das Licht durch die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht
hindurchgeht. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht kann ein maschenförmiges
Material sein, wobei das Licht zwischen den Streben des maschenförmigen Materials
hindurchgeht. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht kann ein kleines Loch in sich aufweisen, wobei das Licht
durch dieses Loch hindurchgeht. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht muss in der Lage sein, einer ausreichenden Menge an Interstitialflüssigkeit
zu gestatten, einheitlich bei einer Geschwindigkeit durch sie zu
fließen,
die ausreichend hoch ist, so dass eine ausreichende Menge an Flüssigkeit
die detektierende Schicht erreicht, bevor die Verdampfung dazu führt, dass
die Größe der Probe
nicht adäquat
wird, um eine Messung des Glukose-Spiegels innerhalb einer vernünftigen
Zeit bereitzustellen.
-
Die
Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht ist vorzugsweise aus einem polymeren Material, cellulosischem
Material, natürlichem
faserigen Material oder einem äquivalenten
Material gemacht. Bezeichnende Beispiele von polymeren Materia lien,
die für
die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht dieser Erfindung geeignet sind, schließen Polymere, die monomere
Amid-Einheiten, z. B. Nylon, monomere Ester-Einheiten, monomere
Alkylen-Einheiten, z. B. Polypropylen, Polyethylen, monomere Cellulose-Einheiten
umfassen, und Kombinationen davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht
kann ein maschenförmiges
Material sein. Das maschenförmige
Material ist vorzugsweise aus fein gewobenen Streben eines polymeren
Materials konstruiert; ein beliebiges gewobenes oder nicht gewobenes Material
kann jedoch unter der Voraussetzung verwendet werden, dass die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht die Interstitialflüssigkeit
zu der detektierenden Schicht transportiert, bevor die Interstitialflüssigkeit verdampft
oder verklumpt. Ein feines maschenförmiges Material, das für das Vielschichtelement
dieser Erfindung geeignet ist, besitzt eine prozentuale offene Fläche von
etwa 40 bis 45%, eine Maschenzahl von etwa 95 bis 115 Fasern pro
cm, einen Faserdurchmesser von etwa 20 bis etwa 40 μm und eine
Dicke von etwa 40 bis 60 μm.
Ein besonders bevorzugtes maschenförmiges Material ist das maschenförmige Material
NY64 HC, das von Sefar (früheres
ZBF), CH-8803, Ruschlikon, Schweiz erhältlich ist. Ein grobmaschiges
Material, das für das
Vielschichtelement dieser Erfindung geeignet ist, besitzt eine prozentuale
offene Fläche
von etwa 50 bis 55%, eine Maschenzahl von etwa 45 bis etwa 55 Fasern
pro cm, einen Faserdurchmesser von etwa 55 bis etwa 65 μm und eine
Dicke von etwa 100 bis etwa 1000 μm.
Ein bevorzugtes maschenförmiges
Material ist das maschenförmige
Material NY151 HC, das von Sefar (früheres ZBF), CH-8803, Ruschlikon,
Schweiz erhältlich
ist. Die Charakteristika des maschenförmigen Materials sind ferner
in dem US-Patent Nr. 5,628,890 beschrieben.
-
Die
Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht ist in der Lage, einer ausreichenden Menge an Interstitialflüssigkeit
zu gestatten, einheitlich bei einer Geschwindigkeit durch sie zu
fließen,
die ausreichend hoch ist, so dass eine ausreichende Menge an Interstitialflüssigkeit,
z. B. 0,1 bis 10 μl,
bevorzugt bis zu 2 μl,
bevorzugter bis zu 1 μl,
die detektierende Schicht erreicht, bevor die Verdampfung dazu führt, dass
die Größe der Probe
nicht adäquat
wird, um eine Messung eines Analyt-Niveaus innerhalb einer vernünftigen
Zeit bereitzustellen, z. B. bis zu fünf Minuten. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht kann an die bedeckende Schicht mithilfe eines heiß geschmolzenen
Klebstoffes an die Hauptoberfläche
der bedeckenden Schicht angeklebt werden, die der Messgerät-kontaktierenden
Schicht gegenüberliegt.
-
Die
Mantelschicht 16 und die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht 18 sind
im Wesentlichen koplanar. Eine im Wesentlichen koplanare Anordnung
dieser Schichten wird bevorzugt, weil die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 Flüssigkeiten
in sämtliche
Richtungen verteilt. Um die Verteilung von Flüssigkeit in unerwünschte Flächen des
Vielschichtelements zu beschränken,
wirkt die Mantelschicht als eine Barriere gegenüber einer fließenden Flüssigkeit.
Die Ränder
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht 18 sind in die Mantelschicht 16 eingebettet,
wodurch sie den Flüssigkeitsfluss
verhindern, wenn die Flüssigkeit die
Mantelschicht erreicht. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht 18 wird
an die Haut-kontaktierende Schicht 12 mithilfe der Einbettung
der Ränder
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht 18 mit der Mantelschicht 16 angeklebt.
Die 6 und 7 stellen die Beziehung zwischen
den Ebenen der Mantelschicht 16 und der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht 18 dar. Wie er hierin verwendet wird, schließt der Ausdruck "im Wesentlichen koplanar" sowohl die Situation,
in der wenigstens eine Hauptoberfläche der Mantelschicht 16 und
wenigstens eine Hauptoberfläche
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht 18 in der gleichen Ebene sind, als auch die Situation
ein, in der sich wenigstens eine Hauptoberfläche der Mantelschicht 16 ein
wenig über
wenigstens eine Hauptoberfläche
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden Schicht 18 erstreckt.
Siehe die 7. Eine tatsächliche Koplanarität, d. h.
die vorherige Situation, ist zunächst wegen
der Herstellungsbedingungen schwer zu erreichen. Eine wesentliche
Koplanarität,
d. h. die letztere Situation, wird unter den tatsächlichen
Herstellungsbedingungen wahrscheinlicher erreicht. Die 6 und 7 stellen
das wahrscheinlichere Herstellungsergebnis dar. Es wird jedoch bevorzugt,
dass die Mantelschicht 16 und die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 einer tatsächlichen
Koplanarität
so weit wie möglich nahe
kommen, so dass das Volumen an zu entnehmender Interstitialflüssigkeit
so klein wie möglich
ist.
-
Die
detektierende Schicht 28 umfasst vorzugsweise einen elektrochemischen
Detektor, z. B. einen Biosensor oder einen optischen Detektor, z.
B. einen Reflexions-Detektor. Die detektierende Schicht wird entweder
auf der Haut-kontaktierenden Schicht oder auf der Messgerät-kontaktierenden
Schicht getragen. Die detektierende Schicht umfasst eine Chemikalien-Schicht
oder -Schichten, z. B. ein Enzym, das in der Lage ist, mit einem
Analyten in einer biologischen Flüssigkeit zu reagieren, um entweder
eine messbare elektrische Reaktion oder eine messbare optische Reaktion
zu erzeugen. Ein Beispiel einer detektierenden Schicht ist in dem US-Patent
Nr. 5,682,884 beschrieben. Die in dem US-Patent Nr. 5,682,884 beschriebene
detektierende Schicht umfasst einen ersten Leiter und einen zweiten
Leiter, die sich entlang eines Trägers erstrecken, und umfasst
ferner ein Mittel für
die Verbindung mit einem Ablese-Schaltkreis. Eine Aktiv-Elektrode, die zur
Kontaktierung der flüssigen
Probe der Interstitialflüssigkeit
und des ersten Leiters positioniert ist, umfasst eine Abscheidung
eines Enzyms, das in der Lage ist, eine Reaktion zu katalysieren,
die die Analyt-Verbindung, z. B. Glukose, in der flüssigen Probe
der Interstitialflüssigkeit
beinhaltet. Elektronen werden zwischen der Enzym-katalysierten Reaktion
und dem ersten Leiter übertragen,
um den Stromfluss zu erzeugen. Eine Referenz-Elektrode ist zur Kontaktierung
der flüssigen
Probe der Interstitialflüssigkeit
und des zweiten Leiters positioniert.
-
Die
detektierenden Schichten der elektrochemischen Art sollten nicht
porös sein.
Die detektierenden Schichten der optischen Art sind vorzugsweise
porös.
Es ist ferner bevorzugt, dass die detektierende Schicht flexibel
ist, so dass sie sich an welche Schicht auch immer anpasst, auf
die sie aufgebracht wird, die Haut-kontaktierende Schicht oder die
Messgerät-kontaktierende
Schicht. Die detektierenden Schichten der elektrochemischen Art
können
durchsichtig oder nicht durchsichtig sein. Die detektierenden Schichten
der optischen Art sind vorzugsweise reflektierend. Die detektierende
Schicht muss ferner die für
die chemische Reaktion erforderlichen Reagenzien enthalten, die
benötigt
wird, um eine Anzeige der Konzentration oder des Vorhandenseins
eines Analyten zu liefern. In dem Fall der Glukose-Überwachung schließen diese
Reagenzien Ferrocen, Ferricyanid, Glukose-Oxidase, Glukose-Dehydrogenase
und Peroxidasen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
detektierenden Schichten der elektrochemischen Art können vorzugsweise
ein Teil umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Kohlenstoff,
Platin, Gold, Palladium, Silberchlorid und Silber besteht. Die detektierenden
Schichten des Reflexionstyps können
wenigstens einen Farbstoff und wenigstens ein Enzym umfassen.
-
Wie
zuvor angemerkt wurde, umfasst eine typische detektierende Schicht
einen ersten Leiter und einen zweiten Leiter, die sich entlang eines
Trägers
erstrecken, und umfasst ferner ein Mittel für die Verbindung mit einem
Ablese-Schaltkreis.
Eine Aktiv-Elektrode, die zur Kontaktierung der flüssigen Probe
der Interstitialflüssigkeit
und des ersten Leiters positioniert ist, umfasst eine Abscheidung
eines Enzyms, das in der Lage ist, eine Reaktion zu katalysieren,
die die Analyt-Verbindung, z. B. Glukose, in der flüssigen Probe
der Interstitialflüssigkeit
beinhaltet. Elektronen werden zwischen der Enzym-katalysierten Reaktion
und dem ersten Leiter übertragen,
um den Stromfluss zu erzeugen. Eine Referenz-Elektrode ist zur Kontaktierung
der flüssigen
Probe der Interstitialflüssigkeit
und des zweiten Leiters positioniert.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
einer detektierenden Schicht für
das Vielschichtelement dieser Erfindung ist ein Elektronenvermittler,
z. B. ein Ferrocen, in die Abscheidung der Aktiv-Elektrode eingeschlossen,
um die Elektronenübertragung
zu bewirken. Die Verbindung, die detektiert wird, ist Glukose und
das Enzym ist Glukose-Oxidase oder Glukose-Dehydrogenase. Die Aktiv-Elektrode
und die Referenz-Elektrode sind Beschichtungen, die auf die Haut-kontaktierende
Schicht oder auf die Messgerät-kontaktierende Schicht
aufgebracht sind. Zum Beispiel wird die Aktiv-Elektrode gebildet,
indem eine Tinte gedruckt (z. B. Siebdruck) wird, die eine leitfähige Verbindung,
das Enzym und den Vermittler umfasst, und die Referenz-Elektrode
wird ebenfalls durch Drucken (z. B. Siebdruck) gebildet. Die Mittel
für die
Verbindung mit dem Ablese-Schaltkreis werden in Richtung auf ein
Ende der Haut-kontaktierenden Schicht oder der Messgerät-kontaktierenden Schicht
positioniert und die Elektroden werden von diesem Ende entfernt
positioniert.
-
Die
Messgerät-kontaktierende
Schicht 20 ist vorzugsweise aus einem polymeren Material
gemacht. Bezeichnende Beispiele des polymeren Materials, das für die Herstellung
der Messgerät-kontaktierenden Schicht
geeignet ist, schließen
aus Acryl-Monomeren, Methacryl-Monomeren, Acrylat-Monomeren, Methacrylat-Monomeren,
Vinylchlorid-Monomeren gebildete Polymere und Kombinationen der
vorangehenden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Andere Polymere, die für die Herstellung
der Messgerät-kontaktierenden Schicht
geeignet sind, schließen
Polyester ein. Die Mantelschicht wird an die Messgerät-kontaktierende Schicht
vorzugsweise mithilfe des Schichtungs- oder Siebdruck-Verfahrens
angeklebt. Die Funktionen der Messgerät-kontaktierenden Schicht bestehen
in folgendem: (1) Bereitstellen einer Oberfläche, auf die die detektierende
Schicht gedruckt werden soll, (2) Bereitstellen einer Einstellung
des Laserziels auf dem Vielschichtartikel mit der Quelle des Laserlichts,
(3) Bereitstellen eines Kontakts des Vielschichtartikels mit dem
Messgerät
für den
Zweck der Signal-Ablesung von dem detektierenden Abschnitt des Vielschichtartikels
und (4) Bereitstellen einer starren Schicht, so dass der Vielschichtartikel
einfach aufgenommen und in Kontakt mit dem Messgerät platziert
werden kann. Wenn die detektierende Schicht auf der Oberfläche 14 der
Haut-kontaktierenden Schicht 12 angebracht wird, dann würde die
Messgerät-kontaktierende
Schicht 20 die erste und dritte aufgezählte Funktion nicht ausführen, würde aber
weiterhin die zweite und vierte aufgezählte Funktion ausführen.
-
Die
folgende Tabelle zählt
geeignete Bereiche für
die Abmessungen der Schichten des Vielschichtartikels dieser Erfindung
auf. Es ist nicht beabsichtigt, dass die Abmessungen der Schichten
des Vielschichtartikels dieser Erfindung auf die in der folgenden
Tabelle aufgezählten
Bereiche beschränkt
werden sollen. Tabelle
I
-
Der
Vielschichtartikel muss ausreichend flexibel sein, so dass er sich
an die Gestalt eines Körperteils anpassen
kann. Der Vielschichtartikel muss ausreichend starr sein, so dass
er von dem Benutzer einfach gehandhabt werden kann. In den bevorzugten
Ausführungsformen
sollten wenigstens einer der Haut-kontaktierenden Schicht 12 und
der Messgerät-kontaktierenden
Schicht 20 aus einem Material gemacht sein, das ausreichend
flexibel ist, um sich an die Gestalt eines Körperteils anzupassen, aber
das noch ausreichend starr ist, um die Mantelschicht, die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht und die detektierende Schicht zu tragen. Die zuletzt genannten
drei Schichten können
außerordentlich
flexibel und von minimaler Starrheit sein.
-
Die
Porosität
der Schichten des Vielschichtartikels ist von der Positionierung
und der Funktionalität
der Schicht abhängig.
Die Haut-kontaktierende Schicht, die Mantelschicht und die Messgerät-kontaktierende Schicht
sollten ausreichend nicht porös
sein, um eine Vertiefung oder Kammer für die Interstitialflüssigkeit
zu bilden. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht sollte ausreichend porös
sein, um der Interstitialflüssigkeit
zu gestatten, einheitlich und schnell durch sie zu der detektierenden
Schicht zu fließen.
Die Porosität der
detektierenden Schicht ist nicht entscheidend; sie kann in Abhängigkeit
des von dem Hersteller gewählten Designs
porös oder
nicht porös
sein.
-
Die
Opazität
der Haut-kontaktierenden Schicht ist nicht entscheidend, sofern
sich das Ziel nicht auf der Oberfläche der Haut-kontaktierenden
Schicht befindet, die die Haut kontaktiert, in welchem Fall die
Haut-kontaktierende Schicht für
die elektromagnetische Strahlung des Lasers durchlässig sein
muss.
-
Die
Oberflächen-Abmessungen
der Mantelschicht sind vorzugsweise mit denen der Haut-kontaktierenden
Schicht identisch. Die Opazität
der Mantelschicht ist nicht entscheidend.
-
Die
Oberflächen-Abmessungen
der Flüssigkeit-transportierenden
Schicht sind vorzugsweise kleiner als diejenigen der Messgerät-kontaktierenden
Schicht, so dass die elektrischen Kontakte ausgesetzt sind, um eine
Einführung
in das Messgerät
zu erleichtern. Die Opazität
der Flüssigkeit-transportierenden
Schicht ist nicht entscheidend, sofern die elektromagnetische Strahlung
aus dem Laser nicht durch sie hindurchgelassen wird, in welchem
Fall die Flüssigkeit-transportierende
Schicht für
die elektromagnetische Strahlung des Lasers durchlässig sein
muss.
-
Die
Oberflächen-Abmessungen
der Messgerät-kontaktierenden
Schicht sind vorzugsweise größer als diejenigen
der Haut-kontaktierenden
Schicht, so dass die elektrischen Kontakte, in dem Fall von elektrochemischen
Sensoren, für
eine Einführung
in das Messgerät
ausgesetzt werden. Die Opazität
der Messgerät-kontaktierenden Schicht
ist nicht entscheidend, sofern nicht eine photometrische Detektierung
verwendet wird.
-
VERFAHREN ZUM HERSTELLEN
DES VIELSCHICHTARTIKELS
-
Der
Vielschichtartikel wird vorzugsweise in Massenproduktion hergestellt.
Das folgende Verfahren kann jedoch für die Herstellung eines einzigen
Vielschichtartikels verwendet werden.
-
Die
Messgerät-kontaktierende
Schicht 20 wird in der Form einer Folie bereitgestellt.
In einer typischen Konstruktion ist die Messgerät-kontaktierende Schicht 20 eine
Folie aus Polyvinylchlorid. Die Öffnung 24 wird in
der Messgerät-kontaktierenden
Schicht 20 vorzugsweise mithilfe von Ausstanzen, Laserschneiden,
Stanzen, Bohren oder dergleichen ausgebildet. Die detektierende
Schicht 28 wird auf die Messgerät-kontaktierende Schicht 20 mittels
Siebdruck aufgebracht. Die detektierende Schicht 28 ist
ein Biosensor einer in dem US-Patent
Nr. 4,545,382 beschriebenen Art. Die Elektroden der detektierenden
Schicht 28 enthalten eine biologisch aktive Substanz, die
mit Glukose reagiert, vorzugsweise Glukose-Oxidase oder Glukose-Dehydrogenase,
auf einem elektrisch leitfähigen
Material, vorzugsweise Kohlenstoff, das das durch die Reaktion von
Glukose mit der biologisch aktiven Substanz erzeugte elektrische
Signal trägt.
Die Erzeugung des elektrischen Signals kann durch als Vermittler
bekannte Verbindungen unterstützt
werden, die das elektrische Signal verstärken. Siehe "Ferrocen-Mediated Enzyme Electrode
for Amperometric Determination of Glucose", Anal. Chem. 1984, 56, 667-671. Der
elektrische Schaltkreis ist mit wenigstens einem weiteren elektrisch
leitfähigen
Material, vorzugsweise Kohlenstoff, vollendet. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht 18 wird dann in eine Position platziert, so dass
sie in einer Flüssigkeit-Verbindung
zu der detektierenden Schicht 28 steht. Die Mantelschicht 16 wird
dann auf die Messgerät-kontaktierende
Schicht 20 mittels Siebdruck aufgebracht und in einem Aushärtungsofen
ausgehärtet.
Ein Templat oder desgleichen kann verwendet werden, so dass die
ausgehärtete
Mantelschicht die Interstitialflüssigkeit
am Erreichen der Interstitialflüssigkeit-transportierenden Schicht 18 nicht
hindert. Schließlich
wird die Haut-kontaktierende Schicht 10 über die
Mantelschicht 16 aufgebracht und an die Mantelschicht 16 geklebt,
vorzugsweise durch einen thermisch aushärtbaren Klebstoff oder einen
thermisch abbindenden Klebstoff.
-
ARBEITSABLAUF
-
Die 5A, 5B und 5C stellen
den Arbeitsablauf der vorliegenden Erfindung dar. Um den Artikel
dieser Erfindung für
die Detektierung des Vorhandenseins einer Analyt-Menge in einer
Probe an Interstitialflüssigkeit
zu verwenden, wird die Hauptoberfläche der Haut-kontaktierenden
Schicht des Vielschichtartikels 10, der mit der Haut tatsächlich in
einen Fläche-zu-Fläche-Kontakt
kommt, gegen eine Oberfläche
der Haut eines Patienten platziert. In den 5A, 5B und 5C wird
das Stratum Corneum durch die Buchstaben "SC",
die Epidermis durch den Buchstaben "E" und
die Dermis durch den Buchstaben "D" dargestellt. Anschließend wird
die Lichtquelle 40 aktiviert, typischerweise ein gepulster
Laser. Das Licht aus der Lichtquelle 40 wird durch die Öffnung 24 in
dem Vielschichtartikel 10 hindurchgelassen und trifft dann
das Ziel 22 des Vielschichtartikels 10. Nach einer
passenden Zeitspanne, z. B. von etwa 10 ms bis etwa 1 s, erwärmt die
durch die Lichtquelle erzeugte Energie das Ziel und die übertragene
thermische Energie bildet eine Öffnung 42 in
der Haut aus. Die Öffnung 42 sollte
sich entlang der gesamten Strecke durch das Stratum Corneum erstrecken, jedoch
vor dem Erreichen der Dermis aufhören. Wenn sich die Öffnung 42 durch
die Dermis erstreckt, dann ist es wahrscheinlich, dass Blut zusammen
mit der Interstitialflüssigkeit
gesammelt wird. Die Interstitialflüssigkeit, die in der 5C durch
die Buchstaben "ISF" dargestellt wird,
durchläuft
anschließend
das Stratum Corneum durch die Öffnung 42 und
wird von der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht aufgenommen. Siehe die Details des Vielschichtartikels 10 in
den 1, 2, 3, 4, 6 und 7.
Die Interstitialflüssigkeit
fließt
durch die Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht, woraufhin sie die detektierende Schicht erreicht. Eine
chemische Reaktion findet an der detektierenden Schicht statt. Der
Ausgang der chemischen Reaktion kann an einem Messgerät (nicht
gezeigt) abgelesen werden. In dem Fall eines elektrochemischen Sensors
muss die Messgerät-kontaktierende
Schicht das Messgerät physikalisch
kontaktieren, damit der Sensor einen elektrischen Kontakt mit dem
Messgerät
hat, wie z. B. durch Einführung
in einen elektrischen Kontakt. Die Messgerät-kontaktierende Schicht kann
ferner dem Zweck der physikalischen Einstellung des Vielschichtartikels
mit dem Messgerät
dienen, damit der Laser passend mit dem Laserziel eingestellt wird.
In dem Fall des Reflexionsstreifens muss sich die Messgerät-kontaktierende
Schicht selbst an das Messgerät
anheften, um eine Einstellung der Lichtquelle und des Detektors
des Messgeräts
mit dem Reflexionsstreifen, sowie eine physikalische Einstellung
des Vielschichtartikels mit dem Messgerät zu gestatten, so dass der
Laser mit dem Laserziel eingestellt wird.
-
Die
Lichtquellen, die für
die Verwendung mit dem Artikel dieser Erfindung geeignet sind, schließen Laser
ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Laser für die Ausbildung
einer Öffnung
in der Haut für die
Entnahme von biologischer Flüssigkeit
sind in der Technik wohl bekannt. Siehe zum Beispiel die US-Patente
Nr. 4,775,361; 5,165,418; 5,374,556, die internationale Veröffentlichung
Nr. WO 94/09713, Lane et al. (1984) IBM-Forschungsbericht – " Ultraviolet-Laser
Ablation of Skin" und
die WO 97/07734. Die Laser, die für die Ausbildung einer Öffnung in
der Haut geeignet sind, schließen
Er-YAG-, Nd-YAG-, HeNe- und Halbleiter-Laser ein, sind aber nicht
darauf beschränkt.
Blitzlichtlampen, z. B. Quellen von gepulstem weißen Licht hoher
Intensität,
sind für
die Verwendung mit dem Artikel dieser Erfindung ebenfalls geeignet.
-
Durch
die Kombination der Haut-kontaktierenden Schicht, die das Laserziel
enthält,
und der detektierenden Schicht mithilfe einer Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht kann das Sammeln von Interstitialflüssigkeit auf eine hocheffiziente
Art und Weise ausgeführt
werden. Die Verbesserung der Effizienz des Sammelns verringert die
benötigte
Zeitspanne, um Interstitialflüssigkeit
für analytische
Zwecke zu beziehen.
-
Die
Verwendung der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht liefert mehrere Vorteile im Vergleich zu einem Kanal mit
Kapillarfluss zum Transportieren von Interstitialflüssigkeit.
Ein Beispiel eines derartigen Kanals mit Kapillarfluss kann in dem
Glucometer Elite®-Teststreifen von Bayer
und in der Vorrichtung gesehen werden, die in dem US-Patent Nr.
5,141,868 aufgezeigt ist. Die Interstitialflüssigkeit-transportierende Schicht,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gestattet es Interstitialflüssigkeit,
die aus einem Patienten erhalten wurde, die detektierende Schicht
eines Vielschichtelements viel schneller zu kontaktieren als es
ein Kanal mit Kapillarfluss gestatten würde. In dem Fall eines Vielschichtelements,
das eine Interstitialflüssigkeit-transportierende
Schicht verwendet, kontaktiert die aus der Öffnung in der Haut heraustretende
Interstitialflüssigkeit
unmittelbar eine Hauptoberfläche
der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht und wird rasch zu der detektierenden Schicht transportiert.
In dem Fall eines Vielschichtelements, das einen Kanal mit Kapillarfluss
verwendet, muss die aus der Öffnung
in der Haut heraustretende Interstitialflüssigkeit beide der zwei entgegengesetzten
Oberflächen
des Kapillarflusskanals kontaktieren. Die letztere Art des Kontakts
erfordert nicht nur ein größeres Probenvolumen,
sie erfordert ferner eine größere Zeitdauer.
-
Zusätzlich ermöglicht die
Verwendung der Interstitialflüssigkeit-transportierenden
Schicht ferner, dass eine Öffnung
in der Messgerät-kontaktierenden
Schicht benutzt wird. In dem Fall eines Vielschichtelements, das
einen Kanal mit Kapillarfluss benutzt, würde eine Öffnung in der Messgerät-kontaktierenden
Schicht, die eine Oberfläche
des Kapillarflusskanals bilden würde,
verhindern, dass der Kanal mit Kapillarfluss die Interstitialflüssigkeit
effizient zu der detektierenden Schicht transportiert. Es gibt mehrere
Vorteile für
die Verwendung einer Öffnung
in der Messgerät-kontaktierenden
Schicht. Als erstes kann die Lichtquelle, die verwendet wird, um
die Energie für
die Ausbildung der Öffnung
in der Haut bereitzustellen, derart ausgerichtet werden, dass das
Licht durch die Öffnung
in der Messgerät-kontaktierenden
Schicht durchtreten kann, wodurch eine optische Interferenz mit
dem Licht aus der Messgerät-kontaktierenden Schicht
minimiert wird. Als zweites kann die Messgerät-kontaktierende Schicht aus
einem Material gemacht sein, das für das Licht aus der Lichtquelle
nicht durchlässig ist.
Als drittes gestattet die Öffnung
in der Messgerät-kontaktierenden Schicht,
dass ein Vakuum an das Vielschichtelement angelegt wird, wodurch
eine Absaugung gestattet wird, um die Entnahme von Interstitialflüssigkeit
aus der Öffnung
in der Haut zu unterstützen.
Als viertes gestattet die Öffnung
in der Messgerät-kontaktierenden
Schicht, dass der während
dem Verfahrensschritt der Hautöffnung
erzeugte Abrieb entfernt wird. Dieser Abrieb kann, falls er nicht
entfernt wird, zweite und nachfolgende Lichtpulse aus der Lichtquelle
mit dem Ergebnis ablenken, dass eine nicht ausreichende Energie
verfügbar
sein wird, um die Öffnung in
der Haut auszubilden.
-
Verschiedene
Modifikationen und Veränderungen
dieser Erfindung werden dem Fachmann ersichtlich, ohne von dem Schutzumfang
dieser Erfindung abzuweichen, wie sie durch die angefügten Ansprüche bestimmt
wird, und es sollte verstanden werden, dass diese Erfindung auf
die erläuternden
Ausführungsformen nicht
unzulässig
beschränkt
werden soll, die hierin dargelegt wurden.
-
An
Stellen, an denen in einem beliebigen Anspruch erwähnte technische
Merkmale von Bezugsziffern gefolgt werden, sind diese Bezugsziffern
nur für
den alleinigen Zweck der Steigerung der Verständlichkeit der Ansprüche eingefügt worden,
und dementsprechend besitzen derartige Bezugsziffern keine beschränkende Auswirkung
auf den Schutzumfang eines jeden Elements, das durch derartige Bezugsziffern
beispielhaft identifiziert wird.
