DE69926055T2

DE69926055T2 - Poröse, synthetische vaskulartransplantate mit orientierten einwachskanälen

Info

Publication number: DE69926055T2
Application number: DE69926055T
Authority: DE
Inventors: Paul Peter ZILLA; Deon Bezuidenhout
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2019-11-20
Also published as: EP1616532B1; ATE387158T1; US20110213454A1; US8187319B2; DE69926055D1; US7033388B2; AU2153000A; US6540780B1; DE69938264D1; EP1049422B1; DE69938264T2; WO2000030564A3; WO2000030564A2; US20020169499A1; ATE299000T1; US20060149358A1; US7727274B2; EP1616532A1; EP1049422A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Gefäßprothese, die eine orientierte Kanalporosität aufweist, um das orientierte Einwachsen von Bindegewebe in eine Wand der Prothese zu ermöglichen. Des weiteren sind die mechanischen Eigenschaften der Prothese auf die mechanischen Eigenschaften eines Wirtsgefäßes abgestimmt, wodurch Probleme aufgrund der unterschiedlichen Volumendehnbarkeit bzw. Compliance überwunden werden.
Eine Gefäßkrankheit in Arterien mit kleinem bis mittlerem Durchmesser wirkt sich nachteilig auf die Struktur der Arterienwand aus. Dies führt dazu, dass der Blutstrom durch das Gefäß entweder durch einen kompletten Verschluss oder – im anderen Extrem – durch eine akute, übermäßige Erweiterung (Aneurysma) des Gefäßes behindert wird. Derartige Indikationen erfordern üblicherweise eine rekonstruktive oder Bypass-Chirurgie. Derzeit stellen autologe Transplantate (Arterien und Venen, die dem Wirt entnommen wurden) den aussichtsreichsten Ersatz dar, wobei diese für die Verwendung als Implantat jedoch häufig zu erkrankt oder ungeeignet sind. Daher besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung einer verlässlichen Gefäßprothese mit kleinem Durchmesser.
Während der letzten 40 Jahre sind beträchtliche Fortschritte in der Entwicklung von arteriellen Prothesen gemacht worden. Die moderne Ära der Gefäßchirurgie begann in den frühen 50er Jahren des vorigen Jahrhunderts, 40 Jahre nachdem Carrel und Guthrie (1906) gezeigt haben, dass autologe Venen als Ersatz für Arterien verwendet werden können. Die Einführung von Antibiotika und Antikoagulantien in der ergänzenden Medizin begünstigte die Entwicklung von Gefäßprothesen. Die umgekehrt eingesetzte V. saphena wurde bald als bester Arterienersatz betrachtet und von Kunlin 1949 erfolgreich als Ersatz für die A. femoralis verwendet. Der Bedarf an kleineren Prothesen führte indes zu weiterer Forschungsarbeit von Gross und Mitarbeitern, die Allotransplantate unter Verwendung von sterilisiertem Gewebe umfasste. Obwohl die frühen Ergebnisse vielversprechend waren, waren die Langzeitergebnisse noch unbefriedigend, da die Transplantate häufig aufgrund von Thrombosen und Aneurysmen versagten.
Während die Pioniere wie etwa Gross u.a. (1948) weiterhin mit Xeno- und Allotransplantaten arbeiteten, machte Voorhees 1952 eine wichtige Beobachtung, die die Richtung der Gefäßprothesenentwicklung änderte. Nachdem er entdeckt hatte, dass Zellen auf einem Seidenfaden, der Blut ausgesetzt wird, wachsen, zeigte er die Wirksamkeit von synthetischen Textil- oder Stoffröhren als Arterienersatz auf. Dies war der Anfang einer neuen Ära der Gefäßchirurgie, und die Suche nach dem am besten geeigneten Werkstoff und der optimalen Struktur für ein textiles Transplantat begann. Auch neuere Versuche haben Faktoren wie etwa gewirkte oder gewebte Textilien, große oder kleine Poren, verschiedene Oberflächenbearbeitungen, Kröpfung oder Bördelung und äußere Verstärkung untersucht.
Derzeit werden gegerbte natürliche Gefäße, Textilröhren, die aus gewebtem oder gewirktem Dacron^® gefertigt sind, oder Röhren, die aus gedehntem Polytetrafluorethylen (e-PTEE) gefertigt sind, als Werkstoffe für Gefäßtrans plantate verwendet. Diese Transplantate sind für den Ersatz von Arterien mit großem Durchmesser, die einen hohen Blutdurchfluss aufweisen, erfolgreich; jedoch haben sie eine viel geringere Erfolgsquote bei Arterien mit einem Durchmesser, der kleiner als 6 mm ist. Diese herkömmlichen prothetischen Gefäßtransplantate lassen das ungehinderte Einwachsen aus dem umgebenden Gewebe in das Gefäß nicht zu, was hauptsächlich dadurch bedingt ist, dass die Zwischenräume zum Einwachsen entweder zu eng oder nicht zusammenhängend sind. Alle derzeitigen Transplantate können möglicherweise durch einen Verschluss, der durch eine Thrombose (Rufbau von fibrösem Gewebe) oder eine Intimahyperplasie (übermäßiges Muskelwachstum an der Grenzfläche zwischen der Arterie und dem Transplantat) bedingt ist, versagen.
Es ist bekannt, dass Faktoren wie etwa die thrombogene Beschaffenheit des Transplantatmaterials, die Rauheit der Oberfläche, die mechanischen und hämodynamischen Eigenschaften des Transplantats und der Zustand der Wirtsarterie den Erfolg des Transplantats beeinflussen. Obwohl die Gründe für das Versagen nicht vollständig bekannt sind, herrscht größtenteils Übereinstimmung, dass der Unterschied in der Volumendehnbarkeit zwischen der Arterie und dem Transplantat den Hauptgrund für das Versagen der Prothesen mit kleinem Durchmesser darstellt. Die Diskontinuität der mechanischen Eigenschaften zwischen dem Transplantat und der Arterie verändert den Blutstrom, was zum Aufbau von fibrösem Gewebe und damit zum kompletten Verschluss und folglich zum Versagen des Transplantats führt.
Einer der Hauptgründe für den Aufbau fibrösen Gewebes auf dem Transplantat ist die thrombogene Reaktion des Blutes mit dem Transplantatmaterial. Ein Großteil der derzeitigen Forschung umfasst die Entwicklung von verschiedenen Polymeren insbesondere Polyurethanen, auf die biologische Be schichtungen aufgetragen werden können, um die Stabilität bzw. Haltbarkeit des Transplantats im Körper über lange Zeit zu verbessern. Idealerweise sollte das Transplantat eine endotheliale Zellauskleidung auf der inneren Wand aufweisen. Dies verhindert eine Reaktion, indem es eine weniger thrombogene Strömungsoberfläche für das hindurchströmende Blut bietet. Ein Weg, dies zu erreichen, führt über eine poröse Struktur des Transplantats. In Verbindung mit geeigneter Biotechnik kann dies das Einwachsen von Zellen durch die Wand induzieren und so zur Bildung von Muskelgewebe und zur möglichen Endothelialisierung der inneren Oberfläche führen.
Autologe Transplantate wie etwa die V. saphena und die A. mammaria interna werden noch immer für die besten Transplantate zur Rekonstruktion von kleinen peripheren Arterien gehalten, wobei diese für die Verwendung als Transplantat jedoch häufig zu erkrankt oder ungeeignet sind. Keines der derzeitigen Textiltransplantate (e-PTFE und Dacron^®) hat sich für lange Zeit als erfolgreich erwiesen. Viele Lösungswege zur Transplantatherstellung sind in dem Bestreben ausgearbeitet worden, ein poröses Polyurethan-Arterientransplantat zu schaffen. Tatsächlich ist gezeigt worden, dass es möglich ist, ein anfänglich volumendehnbares, poröses Transplantat zu schaffen. Der Langzeiterfolg von derartigen Transplantaten muss jedoch noch bewiesen werden. Es hat sich gezeigt, dass die derzeitigen Verfahren der Transplantatkonstruktion untauglich sind und ein neuer Lösungsweg notwendig ist.
Es ist offensichtlich, dass die derzeitigen Transplantate mit kleinem Durchmesser keine akzeptable Langzeit-Durchgängigkeit bieten. Obwohl die Ursachen für das Versagen nicht sofort klar sind, ist es offensichtlich, dass keine der bisherigen Prothesen die gleiche Struktur wie eine Ar terie aufweist oder sich mechanisch wie eine Arterie verhält. Abgesehen von den biologischen Fragen, die wohl die wichtigsten und komplexesten Fragen bei der Transplantatgestaltung sind, umfasst eine der zentralen Fragen das Verstehen des mechanischen Verhaltens von Arterien. Neuere Untersuchungen haben sich mit der Frage der Volumendehnbarkeit in der Absicht, ein strukturell ähnliches Transplantat zu schaffen, befasst, jedoch hat sich die Volumendehnbarkeit allein nicht als gänzlich erfolgreich erwiesen.
Die Druckschriften WO 98/26731 A, US-A-4.306.318, US-A-5.824.050, WO 97/24081 A, US-A-5.061.276, US-A-4.834.755, EP-A-0256748, GB-A-2117246, EP-A-0269449 und US-A-5.688.836 beziehen sich alle auf Prothesen und Verfahren zu deren Herstellung. Folglich besteht ein Bedarf, ein Transplantat, das die Frage des mechanischen Verhaltens über die Struktur angeht, zu entwickeln. Die Transplantatstruktur sollte eine optimale Belastungsumgebung, die die Entwicklung und Erhaltung von Endothelzellen und glatten Muskelzellen im Gefäß erleichtert und fördert, schaffen.
Die vorliegende Erfindung stellt gemäß einem Aspekt eine Prothese für ein Gefäßtransplantat oder ein Aortenventil bzw. eine Aortenklappe bereit, mit:
einer elastomeren röhrenförmigen Polymerstruktur mit einer Wand und
schraubenlinienförmig orientierten Verbindungskanälen in der Rohrwand, dadurch gekennzeichnet, dass
die Kanäle Innendurchmesser im Bereich von 10–300 μm aufweisen, wobei die Standardabweichung der Durchmesser der Kanäle kleiner als 20 μm ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zum Herstellen einer Prothese bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
Beschichten einer extrahierbaren Faser mit einer Beschichtungslösung, wobei die Beschichtungslösung ein Transplantatmaterial enthält, das in einem Transplantatmaterial-Lösungsmittel gelöst ist,
Wickeln der extrahierbaren Faser auf einen Dorn,
Verfestigen der Beschichtungslösung, und
Extrahieren der Faser aus dem Transplantatmaterial unter Zurücklassung von schraubenlinienförmig orientierten Verbindungskanälen in der Rohrwand, dadurch gekennzeichnet, dass die extrahierbare Faser einen Durchmesser im Bereich vom 10–300 μm aufweist, wobei die Standardabweichung der Durchmesser der sich ergebenden Kanäle weniger als 20 μm beträgt.
Das Gefäßgewebe ist in den Wänden von natürlichen Arterien meistens schraubenlinienförmig angeordnet. Diese Erfindung ermöglicht das schraubenlinienförmig orientierte Einwachsen von Bindegewebe in die Wände von synthetischen Transplantatprothesen, um die mechanischen Eigenschaften von natürlichen Gefäßen nachzubilden.
In Anbetracht des vorher Gesagten ist es ein Merkmal und ein Vorteil der Erfindung, dass sie ein synthetisches Gefäßtransplantat oder ein Aortenventil bereitstellt, wobei die mechanischen Eigenschaften des Transplantats auf die mechanischen Eigenschaften des Wirtsgefäßes abgestimmt und dadurch die Probleme der unterschiedlichen Volumendehnbarkeit überwunden sind.
Es ist ein weiteres Merkmal und ein Vorteil der Erfindung, dass sie ein synthetisches Gefäßtransplantat oder Aortenventil bereitstellt, das schraubenlinienförmig orientierte, transmurale Verbindungskanäle zum Einwachsen aufweist.
Es ist ein weiteres Merkmal und ein Vorteil der Erfindung, dass sie ein Verfahren zum Herstellen eines synthetischen Gefäßtransplantats oder Aortenventils, das schraubenlinienförmig orientierte, transmurale Verbindungskanäle zum Einwachsen enthält, bereitstellt.
Mit Bezug auf die Zeichnung werden nun ausschließlich als Beispiel bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
1 ist eine schematische Zeichnung eines bevorzugten Verfahrens zum Herstellen eines synthetischen Gefäßtransplantats gemäß der Erfindung.
2 ist eine schematische Zeichnung eines alternativen Verfahrens zum Herstellen eines synthetischen Gefäßtransplantats gemäß der Erfindung.
Die 3a bis 3f sind eine Abfolge von perspektivischen Ansichten eines Dorns gemäß 2, während das Verfahren ausgeführt wird.
DEFINITIONEN
Der Begriff "extrahierbare Faser" bedeutet jeden polymeren oder anderen Faserwerkstoff, der durch ein anderes Lösungsmittel als das, das für das Transplantatmaterial verwendet wird, löslich und extrahierbar ist. Die Faser hat einen Durchmesser im Bereich von 10 bis 300 Mikrometer, vorzugsweise von 40 bis 110 Mikrometer. Die Standardabweichung der Fasern, die in dieser Erfindung verwendet werden, beträgt im allgemeinen weniger als 20 Mikrometer, vorzugsweise weniger als 10 Mikrometer. Beispiele von geeigneten Werkstoffen umfassen Alginat, Gelatine, Kohlenhydrate (Zucker, Dextrose usw.), anorganische und organische Salze. Wasserlösliche Fasern sind geeignet, wenn Wasser das Fällungslösungsmittel und das Faserextraktionsmittel ist.
Der Begriff "Faserextraktionsmittel" bedeutet jedes Lösungsmittel, das eine extrahierbare Faser lösen kann, ohne die Transplantatstruktur negativ zu beeinflussen. Wasser ist beispielsweise ein geeignetes Faserextraktionsmittel für wasserlösliche Fasern.
Der Begriff "nicht-extrahierbare Faser" bedeutet jeden polymeren oder anderen Faserwerkstoff, der nicht durch das Faserextraktionsmittel extrahiert werden kann. Die Faser besteht entweder aus einem elastischen oder einem nichtelastischen, nicht-abbaubaren Werkstoff oder aus einer Kombination von elastischen und nicht-elastischen Werkstoffen. Außerdem kann ein verstärkender Werkstoff, der entweder elastisch oder nicht-elastisch und in vivo abbaubar ist, in Kombination mit dem nicht-abbaubaren Werkstoff verwendet werden, um dem Transplantat eine anfängliche Festigkeit zu verleihen. Die nicht-extrahierbare Faser hat typischerweise einen Durchmesser im Größenbereich von 10 bis 100 Mikrometer. Beispiele von geeigneten nicht-elastischen, nicht-abbaubaren Werkstoffen umfassen Polyethylenterephthalat (PET, Dacron^®) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Beispiele von geeigneten elastischen, nicht-abbaubaren Werkstoffen umfassen thermoplastische Polyurethane, z.B. M48, Pellethan (oder Klone), Biomer (oder Klone) oder jedes andere biokompatible Elastomer. Abbaubare Polyurethane können als abbaubare Verstärkungsfasern dienen.
Der Begriff "Fällungslösungsmittel" bedeutet jedes Lösungsmittel, das das Transplantatmaterial aus der Lösung auszufällen kann. Das Fällungslösungsmittel und das Transplantatmaterial-Lösungsmittel sind üblicherweise in jedem Verhältnis mischbar. Beispiele von geeigneten Fällungslösungsmitteln umfassen Wasser, Ethanol, Azeton oder Kombinationen aus diesen. Das Faserextraktionsmittel und das Fällungslö sungsmittel können dasselbe Lösungsmittel sein, müssen dies jedoch nicht sein.
Der Begriff "Transplantatmaterial" bedeutet jeden polymeren oder anderen Werkstoff, der in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und nach der Transplantatherstellung durch Lufttrocknung, Phasenumkehrung oder Kombinationen davon wieder verfestigt werden kann. Beispiele geeigneter Transplantatmaterialien umfassen thermoplastische Elastomere einschließlich thermoplastischer Polyurethane, z.B. Pellethan, Polyurethanen vom Biomer-Typ, Chronoflex und Hydrothan. Insbesondere ein Polyurethan, das von Medtronic entwickelt und in dem US-Patent Nr. 4.873.308 beschrieben worden ist, ist ein Beispiel für ein geeignetes Transplantatmaterial.
Der Begriff "Transplantatmaterial-Lösungsmittel" bedeutet jedes Lösungsmittel, das das Transplantatmaterial lösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für Polyurethane umfassen N-Methylpyrrolidon (NMP), N,N-Dimethyldiacetamid (DMAC), 1,4-Dioxan, usw.
Der Begriff "Transplantatmateriallösung" bedeutet eine Lösung des Transplantatmaterials im Transplantatmaterial-Lösungsmittel mit einer Massenkonzentration zwischen 1 bis 40%, typischerweise zwischen 5 bis 30%, üblicherweise zwischen 10 bis 25%.
Der Begriff "Transplantatmaterialpaste" bedeutet einen Zuschlag, der aus einer Transplantatmateriallösung und einem extrahierbaren Füllmittel besteht. Das Verhältnis des Füllmittels zum Polymer in der Lösung kann von 20:1 bis 1:1 reichen, typischerweise von 10:1 bis 5:1 (Massenverhältnisse).
Der Begriff "chemisches Treibmittel" bedeutet jeden Werk stoff, der zerfällt, um ein Gas zu bilden, z.B. CO₂ oder N₂, wobei das Gas Poren im Transplantatmaterial erzeugt. Beispiele von chemischen Treibmitteln umfassen Natriumbikarbonat und Azodicarbonamide.
Der Begriff "physikalisches Treibmittel" bedeutet entweder eine Flüssigkeit oder ein Gas, die unter Druck in das geschmolzene Transplantatmaterial eingebracht werden, wobei die Verdampfung der Flüssigkeit oder die Ausdehnung des Gases Blasen erzeugt, die Poren im Transplantatmaterial bilden. Beispiele von physikalischen Treibmitteln umfassen Chlorfluorkohlenwasserstoffe (z.B. Freon), Pentan und Hexan.
Der Begriff "extrahierbares Füllmittel" bedeutet jeden polymeren oder anderen Füllmittelwerkstoff, der löslich und/oder durch ein anderes Lösungsmittel als das, das für das Transplantatmaterial verwendet wird, extrahierbar ist. Der Werkstoff ist vorzugsweise kugelförmig mit durchschnittlichen Durchmessern im Bereich von 10 bis 300 Mikrometer, vorzugsweise von 40 bis 110 Mikrometer. Die Standardabweichung der Porendurchmesser ist typischerweise kleiner als 20 Mikrometer, vorzugsweise kleiner als 10 Mikrometer. Beispiele von geeigneten Werkstoffen umfassen Proteinkügelchen, z.B. Alginat, Gelatine, Kohlenhydrate (Zucker, Dextrose usw.), anorganische und organische Salze. Wasserlösliche Füllmittel sind geeignet, wenn Wasser das Fällungslösungsmittel und das Füllmittelextraktionsmittel ist.
Diese Erfindung ist auf ein verbessertes prothetisches Gefäßtransplantat mit einem synthetischen Gerüst von transmuralen Kanälen zum Einwachsen, die durch eine zusammenhängende, schraubenlinienförmige Orientierung gekennzeichnet sind, gerichtet. Ein Prozess zum Herstellen solcher Kanäle in einem synthetischen Gerüst kann durch Verwendung einer extrahierbaren Faser zustandegebracht werden. Das Produkt und das Verfahren werden im folgenden näher erläutert.
Zur Förderung des Einwachsens von Bindegewebe ist es wichtig, dass die mechanischen Eigenschaften des Transplantats genau auf die mechanischen Eigenschaften eines Wirtsgefäßes abgestimmt und dadurch die Probleme aufgrund der unterschiedlichen Volumendehnbarkeit überwunden sind. Obwohl die Struktur von Blutgefäßen im Körper unterschiedlich ist, besteht eine "typische" Arterie aus drei verschiedenen Schichten, wovon jede spezifische grundlegende Funktionen erfüllt. Eine Intima, die aus einem Endothel, das an der Basalmembran anliegt, besteht, sorgt für eine nicht-thrombogene Kontaktfläche zum Blut. Eine Media enthält glatte Muskelzellen (SMCs) sowie elastische und andere interzelluläre Bindegewebs- und Matrixmaterialien und verleiht einem Blutgefäß zwei weitere wichtige Eigenschaften, nämlich Volumendehnbarkeit und Kontraktilität. Um diese Eigenschaften zu erreichen, sind die Gewebe in dieser mittleren Schicht in einer schraubenlinienförmigen Art und Weise orientiert. Eine weitere wichtige Eigenschaft, nämlich die strukturelle Integrität, wird durch eine Adventitia bewirkt. Eine Anordnung von Kollagenfasern in der Adventitia sorgt für die "Versteifung" des Gefäßes, wenn es hohen Innendrücken ausgesetzt ist, d.h. für ein Abnehmen der Volumendehnbarkeit mit zunehmender Belastung.
Das Transplantat der vorliegenden Erfindung weist schraubenlinienförmig orientierte, zusammenhängende transmurale Kanäle zum Einwachsen auf, die der schraubenlinienförmigen Anordnung des Gefäßgewebes in den Wänden von natürlichen Arterien entsprechen. Die Transplantatstruktur schafft dadurch eine optimale Belastungsumgebung, die die Entwicklung und die Erhaltung von Endothelialzellen und glatten Muskel zellen im Gefäß erleichtert und fördert. Indem die glatten Muskelzellen dazu gebracht werden, schraubenlinienförmig entlang der spiralförmigen Kanäle auf dem Transplantat zu wachsen, erlangt das Transplantat radiale Volumendehnbarkeit und verhält sich wie ein echtes Blutgefäß. Die Kanäle sollten in einem sehr engen Winkel, beispielsweise in einem Abstand von 200 μm, angeordnet sein, um eine hohe Porosität zu erreichen. Bei größeren Wicklungswinkeln, beispielsweise in einem Abstand von 10 mm, können mehrere Fasern, die alle gleich oder eine Kombination aus löslichen und verstärkenden Fasern sind, um das Transplantat gewickelt werden, um korrespondierende Kanäle zu bilden. Der Abstand kann durch die Wandstärke verändert werden, indem während des Aufbaus der Transplantatwand der Abstand um ein vorher festgelegtes Maß erhöht oder erniedrigt wird oder indem zwischen zwei oder mehr Abständen in verschiedenen Schichten abgewechselt wird. Die Kanäle haben Durchmesser im Bereich von 10–300 μm, vorzugsweise im Bereich von 40–110 μm.
Beim Entwurf der Gefäßprothese der Erfindung sollte der Werkstoff für das Gerüst Biostabilität, Verarbeitbarkeit, Verfügbarkeit und erwünschte mechanische Eigenschaften aufweisen, um die Bildung einer Neo-Arterie, die die Eigenschaften von natürlichen Gefäßen nachbildet, zu ergeben. Das poröse Gerüst sollte hohe Porosität für maximales Einwachsen von Zellen und minimale Kompressibilität des Umfangs bieten (um eine mit der Kontraktilität verbundene Kompressibiltität zu ermöglichen). Die Prothese sollte strukturelle Integrität und viskoelastische Eigenschaften aufweisen, die denen, die bei natürlichen Gefäßen beobachtet werden, ähnlich sind. Ferner sollten die Werkstoffe für das Gerüst auch eine Langzeitstabilität in vivo aufweisen, um die Fremdkörperreaktion möglichst gering zu halten und das Einwachsen von unterschiedlichen Zellen zu fördern. Beispiele von geeigneten Gerüstwerkstoffen umfassen thermo plastische Elastomere, insbesondere thermoplastische Polyurethane.
Aufgrund ihrer einzigartigen Kombination von physikalischen, chemischen und biokompatiblen Eigenschaften werden Polyurethane für die Verwendung als wichtigster Gerüstwerkstoff in dem Gefäßtransplantat der Erfindung bevorzugt. Enzymatische Hydrolyse, Auto-Oxidation, Mineralisierung und biologisch induzierte, umgebungsbedingte Spannungsrissbildung von Polyester- und Polyetherurethanen haben die Hersteller von medizinischen Polyurethanen veranlasst, stärker spezialisierte Mischungen nach Formel zu entwickeln, um diese Ereignisse zu verhindern. Beispiele von besonders geeigneten medizinischen Polyurethanen umfassen Pellethan, Polyurethane von Biomer-Typ, Chronoflex und Hydrothan.
Die schraubenlinienförmigen Kanäle werden in dem Gefäßtransplantat gebildet, indem eine extrahierbare Faser in den Transplantatwerkstoff gewickelt wird, bevor das Transplantat formverfestigt ist. Fasern, die für die Bildung der Kanäle geeignet sind, umfassen Alginat, Gelatine, Kohlenhydrate, anorganische und organische Salze. Die Auswahl eines geeigneten Faserwerkstoffes zum Bilden der Kanäle erfordert sorgfältige Überlegung. Die Fasern können rund, abgeflacht rund oder elliptisch sein. Eine abgeflacht runde Faser sorgt für bessere Verbundenheit, kann jedoch schwierig zu wickeln sein.
Ein multifaktorielles Verfahren (Phasenumkehrung/Ausfällung) kann verwendet werden, um den Gerüstwerkstoff um die Fasern zu verfestigen. Die Lösungseigenschaften des Faserwerkstoffs sind äußerst wichtige Parameter bei diesem Vorgang, da der Faserwerkstoff im Gerüstwerkstoff verfestigt werden und dann mit einem Lösungsmittel extrahiert werden können muss, während der Gerüstwerkstoff intakt bleibt. Der Werkstoff für die extrahierbare Faser sollte in dem Lösungsmittel, das verwendet wird, um den Gerüstwerkstoff zu lösen, nicht-löslich, im Fällungslösungsmittel leicht löslich, zu Fasern verarbeitbar und ungiftig sein. Ferner sollte der Faserwerkstoff ausreichend Schmelzfestigkeit aufweisen, um auf die gewünschten Abmessungen (innerhalb von etwa ±10 μm der gewünschten Abmessungen) herab gezogen zu werden, und in der Faserform stark genug sein, um dem Wickeln standzuhalten. Eine zusätzliche, nicht-extrahierbare Faser kann im Transplantat der Erfindung verwendet werden, um eine strukturelle Verstärkung zu bewirken.
Das Gefäßtransplantat der vorliegenden Erfindung kann verwirklicht werden, indem zusammenhängende, schraubenlinienförmig orientierte Kanäle in einer Wand einer elastomeren, polymeren, röhrenförmigen Struktur unter Verwendung von extrahierbaren Fasern zur Bildung der Kanäle gebildet werden. Geeignete extrahierbare Fasern umfassen jene, die aus Alginat, Gelatine, Kohlenhydraten, anorganischen und organischen Salzen hergestellt sind. Die Fasern haben Durchmesser von 10 bis 300 Mikrometer, vorzugsweise 40 bis 110 Mikrometer. Um diese Transplantate herzustellen, können mehrere verschiedene Verfahren verwendet werden.
Das am stärksten bevorzugte Verfahren zum Herstellen des Transplantats der vorliegenden Erfindung ist die Faserwicklungs- und Extraktionstechnik. Dieses Verfahren ist in 1 gezeigt. Das Verfahren umfasst das Einbauen eines Dorns 12 in eine anwendungsspezifische Aufwickelvorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 kann einfach aus einem Personal-Computer 11 bestehen, der an eine Steuereinrichtung 13 angeschlossen ist, die wiederum mit zwei Motoren 15 und 17 angeschlossen ist. Ein Motor 15 steuert die Translationsbewegung der Faser 14, während der andere Motor 17 die Drehung des Dorns 12 steuert. Die Vorrichtung 10 ermöglicht die genaue Steuerung der Wickelgeschwindigkeit, der Stellung des sich drehenden Dorns 12 und der Translationsbewegung der Faser 14 und dadurch die genaue Anordnung von gewickelten Fasern auf dem Dorn 12. Der Dorn 12 hat einen Durchmesser, der dem gewünschten Innendurchmesser eines entstehenden Transplantats entspricht. Der Innendurchmesser des Transplantats liegt vorzugsweise zwischen 1 mm und 20 mm, stärker bevorzugt im Bereich von 2 bis 6 mm für den Ersatz von Gefäßen mit kleinem Durchmesser.
Sobald die Wicklungsvorrichtung 10 zusammengesetzt ist, wird eine extrahierbare Faser 14 mit einer Lösung 18, die einen biokompatiblen Werkstoff enthält, beschichtet. Die extrahierbare Faser 14 besteht beispielsweise aus Alginat, Gelatine, Kohlenhydraten oder anderen löslichen Polymeren. Die Beschichtungslösung 18 enthält ein geeignetes Transplantatmaterial, das in einem geeigneten Transplantatmaterial-Lösungsmittel gelöst ist. Die Beschichtungslösung kann zusätzlich lösliche, partikuläre Füllmittel wie etwa Mikrokügelchen enthalten, die die Erzeugung sowohl von kugelförmiger als auch von kanalähnlicher Porosität im selben Transplantat ermöglichen. Geeignete Transplantatmaterialien umfassen thermoplastische Elastomere, insbesondere thermoplastische Polyurethane wie etwa Pellethan, Polyurethane vom Biomer-Typ, Chronoflex, Hydrothan, Estan, Elast-Eon, Texin, Surethan, Corethan, Carbothan, Technoflex, Tecothan und Biospan. Geeignete Transplantatmaterial-Lösungsmittel für Polyurethane umfassen N-Methylpyrrolidon (NMP), N,N-Dimethyldiacetamid (DMAC), 1,4-Dioxan usw. Die Massenkonzentration des Transplantatmaterials im Transplantatmaterial-Lösungsmittel liegt im Bereich von 1 bis 40%, typischerweise von 5 bis 30%, gewöhnlich von 10 bis 25%. Die Konzentration ist von verschiedenen Faktoren, die die Zusammensetzung des Transplantatmaterials, die Zusammensetzung des Transplantatmaterial-Lösungsmittels und die Viskosität der Lösung umfassen, abhängig. Nachdem die Faser 14 beschichtet ist, wird die Faser 14 auf den Dorn 12 gewickelt.
Eine zusätzliche, nicht-extrahierbare Faser 16 kann zur Verstärkung ebenfalls auf den Dorn 12 gewickelt werden. Die nicht-extrahierbare Faser 16 kann entweder elastisch oder nicht-elastisch oder eine Kombination von elastischen und nicht-elastischen Werkstoffen sein. Zusätzlich kann ein verstärkender Werkstoff, der entweder elastisch oder nicht-elastisch und in vivo abbaubar ist, in Kombination mit dem nicht-abbaubaren Werkstoff verwendet werden, um dem Transplantat eine anfängliche Festigkeit zu verleihen. Der Verstärkungswerkstoff, der in vivo abbaubar ist, baut sich ab, während das Transplantat von einwachsenden Zellen und begleitendem extrazellulären Matrixmaterial besiedelt wird. Das einwachsende Material neigt dazu, das Transplantat zu versteifen; daher kann eine abbaubare Faser verwendet werden, um dem Transplantat anfängliche Festigkeit zu geben, ohne das Transplantat nach dem Einwachsen übermäßig steif zu machen. Die extrahierbare Faser 16 hat typischerweise einen Durchmesser im Bereich von 10 bis 100 Mikrometer. Beispiele von geeigneten nichtelastischen, nicht-abbaubaren Werkstoffen umfassen Polyethylenterephthalat (PET, Dacron^®) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Beispiele von geeigneten elastischen, nicht-abbaubaren Werkstoffen umfassen thermoplastische Polyurethane, z.B. M48, Pellethan (oder Klone), Biomer (oder Klone) oder ein beliebiges anderes biokompatibles Elastomer. Als abbaubare Verstärkungsfasern 16 können abbaubare Polyurethane dienen.
Die Spannung an den extrahierbaren Faser 14 stellt das "Berühren" von sich kreuzenden Fasersträngen und damit die Kommunikation zwischen den schraubenlinienförmigen Kanälen sicher, wenn die Fasern 14 extrahiert sind. Die Beschich tungslösung 18 wird dann durch Phasenausfällung, wobei das Transplantat in ein Fällungslösungsmittel eintaucht ist, und/oder durch Trocknen verfestigt. Beispiele von geeigneten Fällungslösungsmitteln umfassen Wasser, Ethanol, Aceton oder Kombinationen aus diesen. Die extrahierbare Faser 14 wird durch Auftragen eines Faserextraktionsmittels extrahiert, um Kanäle in dem Raum, der von der Faser 14 eingenommen wurde, zu erzeugen.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen des Transplantats der Erfindung, das jedoch nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, ist die Schmelz-Extrusionstechnik mit orientierten Fasern. Bei diesem Verfahren wird ein geschmolzenes Transplantatmaterial, das geschnittene Stränge von extrahierbaren Fasern enthält, aus einer Extrusionsform, die speziell angepasst ist, um faserige Füllmittel in einem Extrudat zu orientieren, gepresst. Die Extrusion ergibt eine röhrenförmige Struktur mit einem Innendurchmesser, der für den Ersatz von Gefäßen mit kleinem Durchmesser vorzugsweise zwischen 1 und 20 mm liegt, stärker bevorzugt in einem Bereich von 2 bis 6 mm. Das Transplantatmaterial kann auch zusätzliche, nicht-extrahierbare Fasern zur Verstärkung enthalten. Physikalische und/oder chemische Treibmittel können verwendet werden, um ein geschäumtes Transplantat herzustellen. Zusätzlich zur Wahl eines geeigneten Treibmittels müssen auch die Extrusionsbedingungen sorgfältig gewählt werden, um solche Hindernisse wie Hautbildung zu vermeiden. Es gibt verschiedene Arten von Nachbehandlungen, um Schäume mit geschlossenen Zellen in Schäume mit offenen Zellen umzuwandeln, was im wesentlichen das Entfernen einer dünnen Membran zwischen den Zellen oder Poren mit sich bringt. Ein Verfahren umfasst die Behandlung mit Wärme. Durch das Behandeln des Schaums mit geschlossenen Zellen in einer Umgebung geregelter, erhöhter Temperatur ist es möglich, die dünne Membran zu schmelzen, ohne den Rest des Werkstoffs zu schmelzen. Die Temperatur ist von Transplantatmaterial abhängig. Ein weiteres Verfahren zum Umwandeln von Schaum mit geschlossenen Zellen in Schaum mit offenen Zellen ist ein mechanisches Verfahren. Durch Quetschen des Schaums mit geschlossenen Zellen zwischen Walzen oder einer ähnlichen Vorrichtung wird die dünne Membran bedingt durch den Druck in der Pore reißen. Ein drittes Verfahren ist ein weiteres mechanisches Verfahren, bei dem explosive Gasgemische (z.B. stöchiometrische Verhältnisse von O₂/H₂) in die Poren infiltriert werden. Die Zellen werden durch Zündung dieser Gase zerrissen. Ein weiteres Verfahren ist ein chemisches Verfahren, bei dem der Schaum einer Hydrolyse unterzogen wird, wodurch die dünneren Membranen schneller als die dickeren Rippen, die die Poren begrenzen, zerstört werden. Jedes dieser Verfahren kann allein oder in Kombination verwendet werden, um Schäume mit offenen Zellen herzustellen.
Ein nochmals weiteres Verfahren zum Herstellen des Transplantats der Erfindung, das jedoch nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, ist die Partikel- und Faserextraktionstechnik unter Anwendung eines Schichtenverfahrens. Dieses Verfahren ist in den 2 und 3a bis 3f gezeigt. Bei diesem Verfahren wird eine Paste 30 aus der Transplantatmateriallösung und einem extrahierbaren Füllmittel vorbereitet, wobei die Transplantatmateriallösung ein Transplantatmaterial und ein Transplantatmaterial-Lösungsmittel umfasst. Wie bei der Beschichtungslösung der Faserwicklungs- und Extraktionstechnik umfassen die geeigneten Transplantatmaterialien thermoplastische Elastomere, insbesondere thermoplastische Polyurethane wie etwa Pellethan, Polyurethane von Biomer-Typ, Chronoflex und Hydrothan; geeignete Transplantatmaterial-Lösungsmittel umfassen N-Methylpyrrolidon (NMP) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon. Geeignete Werkstoffe für das extrahierbare Füllmittel umfassen Proteinkügelchen, z.B. Alginat, Gelatine, Kohlenhydra te, anorganische und organische Salze.
Eine Schicht der Paste 30 wird auf einen Dorn 32 gelegt, der einen Durchmesser aufweist, der etwa gleich dem gewünschten Innendurchmesser eines resultierenden Transplantats ist. Der Innendurchmesser des Transplantats liegt vorzugsweise zwischen 1 und 20 mm, stärker bevorzugt im Bereich von 2 bis 6 mm für den Ersatz von Gefäßen mit kleinem Durchmesser. Die Paste 30 wird mit einer Walze 34 auf den Dorn 32 gepresst. Eine extrahierbare Faser 36 wird auf die Pastenschicht gewickelt. Die extrahierbare Faser 36 ist beispielsweise aus Alginat, Gelatine, Kohlenhydraten, anorganischen oder organischen Salzen gefertigt. Wie bei der Faserwicklungs- und Extraktionstechnik beschrieben worden ist, kann zur Verstärkung zusätzlich eine nicht-extrahierbare Faser auf den Dorn gewickelt werden. Zusätzliche Schichten der Paste 30 werden im Wechsel mit zusätzlichen Schichten der gewickelten extrahierbaren Faser 36 mit oder ohne eine Verstärkungsfaser auf dem Dorn 32 abgelegt, bis die gewünschte Transplantatdicke erreicht ist. Die Dicke der Paste 30 kann je nach Durchmesser des Transplantats von 0,1 bis 5 mm, vorzugsweise von 0,4 bis 1,5 mm, variieren. Das Transplantat kann aus nur zwei Schichten der Paste 30 mit einer Schicht der gewickelten extrahierbaren Faser 36 zwischen den zwei Pastenschichten gefertigt sein.
Die 3a bis 3f zeigen fortschreitende Stadien des Dorns 32, während das Verfahren ausgeführt wird. 3a zeigt eine erste Schicht der Paste 38, die auf den Dorn 32 gerollt wird. In 3b wird eine erste Faser 40 auf die erste Schicht der Paste 38 gewickelt. 3c zeigt eine zweite Schicht der Paste 42, die die erste Schicht der Paste 38 und die erste Faser 40 bedeckt. In 3d wird eine zweite Faser 44 auf die zweite Schicht der Paste 42 gewickelt. 3e zeigt eine dritte Schicht der Paste 46, die die ersten beiden Schichten der Paste 38 und 42 und die ersten beiden gewickelten Fasern 40 und 44 bedeckt. In 3f wird eine dritte Faser 48 auf die dritte Schicht der Paste 46 gewickelt.
Die Transplantatmateriallösung wird dann durch Phasenausfällung, wobei das Transplantat in ein Fällungslösungsmittel eingetaucht ist, und/oder durch Trocknen ausgefällt. Beispiele von geeigneten Fällungslösungsmitteln umfassen Wasser, Ethanol, Aceton oder Kombinationen von diesen. Die extrahierbare Faser 36 und das extrahierbare Füllmittel werden entweder gleichzeitig oder nacheinander durch Auftragen eines Faserextraktionsmittels extrahiert, um Kanäle in dem Raum, der von der extrahierbaren Faser 36 eingenommen wurde, zu erzeugen. Ein Füllmittel-Extraktionsmittel kann dasselbe Lösungsmittel wie das Faserextraktionsmittel sein und nur in der Temperatur abweichen wie beispielsweise ein Kaltwasser-Füllmittel-Extraktionsmittel und ein Warmwasser-Faserextraktionsmittel. Die Ausfällung und die Extraktion können entweder gleichzeitig oder nacheinander ausgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen des Transplantats der Erfindung, das jedoch nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, ist die Partikel- und Faserextraktionstechnik unter Anwendung eines kontinuierlichen Verfahrens. Wie bei dem oben beschriebenen Schichtenverfahren erfordert das kontinuierliche Verfahren das Vorbereiten einer Paste 30 aus einer Transplantatmateriallösung und einem extrahierbaren Füllmittel und das Schichten der Paste 30 und einer extrahierbaren Faser 36 auf einen Dorn 32, wie in 2 gezeigt ist. Bei diesem Verfahren wird die Paste 30 jedoch gleichzeitig, während die extrahierbare Faser 36 mit oder ohne eine verstärkende, nicht-extrahierbare Faser auf den Dorn 32 gewickelt wird, auf den Dorn 32 gelegt. Wie bei dem Schichtenverfahren wird dann die Transplantatmateriallösung ausgefällt und werden die extrahierbare Faser 36 und das extrahierbare Füllmittel entweder gleichzeitig oder nacheinander extrahiert.
Die voranstehend beschriebenen Verfahren können auch verwendet werden, um weitere Gegenstände wie etwa eine biosynthetische Ganzwurzel-Aortenventilprothese herzustellen.

Claims

Prothese für ein Gefäßtransplantat oder ein Aortenventil, mit: einer elastomeren, röhrenförmigen Polymerstruktur, mit einer Wand, und schraubenlinienförmig orientierten Verbindungskanälen in der Rohrwand, dadurch gekennzeichnet, dass die Kanäle Innendurchmesser im Bereich von 10–300μm aufweisen, wobei die Standardabweichung der Durchmesser der Kanäle kleiner als 20 μm ist.
Prothese nach Anspruch 1, bei der die röhrenförmige Struktur einen Innendurchmesser im Bereich von 1–20 mm hat.
Prothese nach Anspruch 1 oder 2, bei der die röhrenförmige Struktur einen Innendurchmesser im Bereich von 2–6 mm hat.
Prothese nach einem voranstehenden Anspruch, bei der die Durchmesser der Kanäle im Bereich von 40–110 μm liegen.
Prothese nach einem voranstehenden Anspruch, bei der die elastomere röhrenförmige Polymerstruktur Polyurethan enthält.
Prothese nach Anspruch 5, bei der die elastomere, röhrenförmige Polymerstruktur ein segmentiertes aliphatisches Polyurethan enthält.
Prothese nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die elastomere röhrenförmige Polymerstruktur einen Werkstoff enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pellethan, Chronoflex, Hydrothan, Estan, Elast-Eon, Texin, Biomer, Surethan, Corethan, Carbothan, Techoflex, Tecothan und Biospan besteht.
Prothese nach einem voranstehenden Anspruch, die des weiteren Verstärkungsfasern in der elastomeren, röhrenförmigen Polymerstruktur aufweist.
Prothese nach Anspruch 8, bei der die Verstärkungsfasern einen nicht-elastischen, nicht-abbaubaren Werkstoff enthalten.
Prothese nach Anspruch 8, bei der die Verstärkungsfasern einen elastischen, nicht-abbaubaren Werkstoff enthalten.
Prothese nach Anspruch 9 oder 10, bei der die Verstärkungsfasern einen in vivo-abbaubaren Werkstoff enthalten.
Prothese nach einem der Ansprüche 8 bis 11, bei der die Verstärkungsfasern Durchmesser im Bereich von 10 bis 100 Mikrometer aufweisen.
Verfahren zum Herstellen einer Prothese, das die folgenden Schritte umfasst: Beschichten einer extrahierbaren Faser (14) mit einer Beschichtungslösung (18), wobei die Beschichtungslösung ein Transplantatmaterial enthält, das in einem Transplantatmaterial-Lösungsmittel gelöst ist, Wickeln der extrahierbaren Faser auf einen Dorn (12), Verfestigen der Beschichtungslösung, und Extrahieren der Faser aus dem Transplantatmaterial un ter Zurücklassung von schraubenlinienförmig orientierten Verbindungskanälen in der Rohrwand, dadurch gekennzeichnet, dass die extrahierbare Faser (14) einen Durchmesser im Bereich von 10–300 μm aufweist, wobei die Standardabweichung der Durchmesser der sich ergebenden Kanäle weniger als 20 μm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 13, das des weiteren den Schritt des Wickelns einer nicht-extrahierbaren Verstärkungsfaser auf den Dorn gleichzeitig mit der extrahierbaren Faser (14) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei dem das Verfestigen der Beschichtungslösung (18) durch Ausfällen des Transplantatmaterials in einem Fällungslösungsmittel erzielt wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei dem das Verfestigen der Beschichtungslösung (18) durch Trocknen des Transplantatmaterial-Lösungsmittels in der Beschichtungslösung erzielt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, bei dem der Dorn (12) einen Durchmesser aufweist, der etwa gleich dem Innendurchmesser der Prothese ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, bei dem der Durchmesser des Dorns (12) im Bereich von 1–20 mm liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 18, bei dem der Durchmesser des Dorns (12) im Bereich von 2–6 mm liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, bei dem die extrahierbare Faser einen Durchmesser im Bereich von 40–110 μm aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, bei dem die extrahierbare Faser ein Polymer enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21, bei dem das Transplantatmaterial ein thermoplastisches Elastomer enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21, bei dem das Transplantatmaterial Polyurethan enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 23, bei dem die Beschichtungslösung des weiteren extrahierbare Kügelchen enthält.