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Die
vorliegende Erfindung betrifft trisubstituierte 1,3,5-Triazinderivate
mit die Replikation von HIV inhibierenden Eigenschaften. Die Erfindung
betrifft weiterhin Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft auch die
Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments,
das bei der Behandlung von an einer HIV-Infektion (HIV = Human Immunodeficiency
Virus) leidenden Patienten von Nutzen ist.
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Substituierte
1,3,5-Triazine sind im Stand der Technik offenbart.
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So
offenbaren beispielsweise Zerkowski und al. in Chem. Mater. (1994),
6 (8), 1250–1257
4-[[4-Amino-6-[(4-iodphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril,
das zur Untersuchung der Kristallstruktur von Komplexen mit Wasserstoffbrückenbindungen
verwendet wird. In der Patentschrift
US
2 671 810 werden 4-cyanoanilinosubstituierte 1,3,5-Triazine
offenbart, die sich als Weichmacher, Tenside und als Parfumbestandteile eignen.
In der britischen Patentschrift 701 789 wird ein Verfahren zur Herstellung
von 4-cyanoanilinosubstituierten 1,3,5-Triazinen offenbart.
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Unerwarteterweise
wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) die Replikation
des Human Immunodeficiency Virus (HIV) wirksam hemmen und sich somit
für die
Behandlung von mit HIV infizierten Individuen eignen könnten.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der
Formel (I)
eines N-Oxides, eines pharmazeutisch
verträglichen
Additionssalzes, oder einer stereochemisch isomeren Form davon,
wobei
A CH, CR
4 oder N ist,
n
0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R
1 und R
2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus Wasserstoff, Hydroxy, C
1-12-Alkyl, C
1-12-Alkyloxy, C
1-12-Alkylcarbonyl,
C
1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono-
oder Di(C
1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C
1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei jeder der
zuvor genannten C
1-12-Alkylgruppen gegebenenfalls
und jeweils unabhängig
voneinander mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann,
die jeweils unabhängig
voneinander ausgewählt
aus Hydroxy, C
1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C
1-6-alkyloxy, Carboxyl, C
1-6-Alkyloxycarbonyl,
Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C
1-6-alkyl)amino, Aryl und Het, oder
R
1 und R
2 zusammen
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C
1-12-alkyl)amino-C
1-4-alkyliden bilden;
R
3 Wasserstoff,
Aryl, C
1-6-Alkylcarbonyl, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkyloxycarbonyl, C
1-6-Alkyl
substituiert mit C
1-6-Alkyloxycarbonyl ist,
und
jeder R
4 unabhängig Hydroxy, Halo, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkyloxy, Cyano,
Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalomethyl oder Trihalomethyloxy
ist,
L -X-R
5 oder -X-Alk-R
6 ist,
wobei
R
5 und R
6 jeweils
unabhängig
voneinander Indanyl, Indolyl oder Phenyl sind, wobei jeder Indanyl,
Indolyl oder Phenyl mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten
substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus Halo, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkyloxy,
Hydroxy, C
1-6-Alkylcarbonyl, C
1-6-Alkyloxycarbonyl,
Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl, und
X -NR
3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder
-S(=O)
2- ist;
Alk C
1-4-Alkandiyl
ist,
Aryl für
Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem, zwei, drei, vier oder
fünf Substituenten
jeweils unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Halo, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkyloxy,
Cyano, Nitro und Trifluormethyl steht,
Het ein aliphatischer
oder aromatischer heterocyclischer Rest ist, wobei der aliphatische
heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl,
Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl
ausgewählt
ist, wobei jeder dieser aliphatischen heterocyclischen Reste jeweils
gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiert ist, und wobei jeder
dieser aromatischen heterocyclischen Reste ausgewählt ist
aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
und Pyridazinyl, wobei jeder dieser aromatischen heterocyclischen
Reste gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer HIV
(Human Immunodeficiency Virus)-Infektion leidet.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei einem Verfahren zur
Behandlung von Warmblütern
eingesetzt werden, die an einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency
Virus-Infektion) leiden. Bei diesem Verfahren verabreicht man eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbidnung der Formel (I) oder einer
N-Oxid-Form, eines
pharmazeutisch verträglichen
Additionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in
einer Mischung mit einem pharmazeutischen Träger.
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Eine
besondere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
in welcher
die Variablen
R
1, R
2, R
3 und L wie für Formel (I) definiert sind
und
A' für CH oder
N steht;
R
4' für Cyano, Aminocarbonyl oder
Trifluormethyl steht; mit der Maßgabe, dass
- – wenn R4' für Cyano
steht, R3 für Wasserstoff steht, L für -X-R5 steht, wobei X für NH steht und R5 für 4-Cyanophenyl oder
4-Iodphenyl steht, NR1R2 nicht
für NH2, NH[CH2CH2N(C2H5)2], N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5 oder
NH(4-Cyanophenyl)
steht;
- – wenn
R4' für Trifluormethyl
steht, R3 für Wasserstoff steht, L für -X-R5 steht, wobei X für NH steht und R5 für 4-Trifluormethylphenyl
steht, NR1R2 nicht
für NH2, NH[(CH2)6CH3]2 oder
N[(CH2)5CH3]2 steht;
ein
N-Oxid, ein pharmazeutisch verträgliches
Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
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Wie
in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet steht Halogen
für Fluor,
Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl als Gruppe
oder Teil einer Gruppe umfasst geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Butyl und dergleichen; C1-6-Alkyl
als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C1-4-Alkyl
definierten geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste
sowie deren höhere
Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl
oder Hexyl; C1-10-Alkyl als Gruppe oder
Teil einer Gruppe umfasst die unter C1-6-Alkyl definierten
geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste
sowie deren höhere
Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl,
Octyl, Nonyl oder Decyl; C1-12-Alkyl als
Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C1-10-Alkyl
definierten geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste
sowie deren höhere
Homologe mit 11 oder 12 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Undecyl, Dodecyl
und dergleichen; C1-4-Alkyliden als Gruppe
oder Teil einer Gruppe steht für
geminale zweiwertige geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, Ethyliden,
Propyliden, Butyliden und dergleichen; C1-4-Alkandiyl
als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst die unter C1-4-Alkyliden
definierten Reste sowie andere zweiwertige geradkettige oder verzweigte
Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise
1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen.
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Steht
R5 für
gegebenenfalls substituiertes Indanyl oder Indolyl, so ist es vorzugsweise über den
kondensierten Phenylring mit dem restlichen Molekül verbunden.
Beispielsweise steht R5 geeigneterweise
für 4-, 5-,
6- oder 7-Indolyl.
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Der
Ausdruck (=O), wie oben definiert, bildet, wenn er an ein Kohlenstoffatom
gebunden ist, eine Carbonylgruppe.
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Kommt
eine Variable (z.B. Aryl, R3, R4 usw.)
in einer Komponente mehr als einmal vor, so sind die Definitionen
jeweils unabhängig
voneinander.
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Von
Substituenten ausgehende Linien, die in Ringsystemen enden, bedeuten,
dass die Bindung zu einem beliebigen geeigneten Ringatom führen kann.
So kann beispielsweise R4 an ein beliebiges
verfügbares Kohlenstoffatom
des Phenyl- bzw. Pyridylrings gebunden sein.
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Zu
den obenerwähnten
pharmazeutisch verträglichen
Additionssalzen gehören
die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die
von den Verbindungen der Formel (I) bzw. (I') gebildet werden können. Die Verbindungen der
Formel (I) und (I'),
die basische Eigenschaften haben, können in ihre pharmazeutisch
verträglichen
Säureadditionssalze
umgesetzt werden, indem man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt.
Zu den geeigneten Säuren
gehören
beispielsweise anorganische Säuren
wie Halogenwasserstoffsäuren,
z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche
Säuren;
oder organische Säuren
wie beispielsweise Essigsäure,
Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (d.h.
Ethandisäure),
Malonsäure,
Bernsteinsäure
(d.h. Butandisäure),
Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche
Säuren.
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Unter
den Ausdruck „Additionssalze" fallen auch die
Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') bilden können. Beispiele
für diese
Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
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Unter
dem im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen
von Verbindungen der Formel (I) oder (I')" sind
alle möglichen
Verbindungen zu verstehen, die aus den gleichen Atomen, in der gleichen
Abfolge von Bindungen gebunden, bestehen, jedoch unterschiedliche,
nicht ineinander umwandelbare dreidimensionale Strukturen haben,
die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt bzw.
angegeben, umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung die
Mischung aller möglichen
stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung aufweisen kann.
Diese Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der
zugrundeliegenden Molekülstruktur
der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der
Verbindungen der Formel (I) oder (I'), sowohl in reiner Form als auch in
Abmischung miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden
Erfindung fallen.
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Einige
der Verbindungen der Formel (I) oder (I') können
auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind
zwar in der obigen Formel nicht explizit angegeben, sollen aber
zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung gehören.
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Wann
immer der Ausdruck „Verbindungen
der Formel (I)" bzw. „Verbindungen
der Formel (I')" im folgenden verwendet
wird, schließt
er auch ihre N-Oxide, ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und alle
ihre stereoisomeren Formen ein.
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Geeigneterweise
steht L für
-X-R5, wobei R5 für Phenyl
oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander
aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano,
C1-6-Alkylcarbonyl, Nitro und Trifluormethyl
ausgewählte
Substituenten substituiertes Phenyl steht.
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Ebenfalls
geeignete Substituenten sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
in denen R5 und R6 für Indanyl
oder Indolyl stehen, die beide gegebenenfalls durch 1, 2, 3, 4 oder
5 jeweils unabhängig
voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro,
Amino und Trifluormethyl ausgewählte
Substituen ten substituiert sind, oder in denen R5 und
R6 für Phenyl
stehen, das durch 1, 2, 3, 4 oder 5 jeweils unabhängig voneinander
aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy,
C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten
so substituiert sind, dass sich wenigstens einer der Substituenten
in der Position ortho zu -X- oder -X-Alk- befindet.
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L
steht insbesondere für
2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy,
2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromphenoxy,
2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy,
2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy,
2,6-Dibrom-4-methylphenoxy,
2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy,
2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy,
2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy,
4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy,
4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy,
4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy,
4-Iod-2,6-dimethylphenoxy,
2,3,4,5,6-Pentafluoranilino, 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino,
2,4,6-Tribromanilino,
2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino,
2,4-Dichlor-6-methylanilino,
2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino,
2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino,
2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino,
2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino,
2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino,
3- Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino,
4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino,
2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio,
2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio,
2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino,
2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy;
ganz
besonders steht L für
2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy,
2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy,
2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy,
2,6-Dibrom-4-methylphenoxy,
2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy,
2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy,
2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy,
4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy,
4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy,
4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxy-phenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy,
4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino,
2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino,
2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino,
2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino,
2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino,
2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino,
3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino,
4-Brom-2,6-dimethylanilino,
4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenyl thio,
2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio
2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio,
2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl,
2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino oder
5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy;
vorzugsweise
steht L für
2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy,
2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy, 2,4,6-Trimethylphenoxy,
2,4-Dichlor-6-methylphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy,
2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy,
2,6-Dichlorphenoxy,
2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy,
4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy,
4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy,
4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy,
2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethylanilino,
2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino,
2,6-Dibrom-4-isopropylanilino,
2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino,
2-Chlor-4,6-dimethylanilino,
2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino,
3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino,
4-Brom-2-chlor-6-methylanilino,
N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio,
2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio,
2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl,
2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino
oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy.
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Von
besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen L für -X-R5 steht.
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Eine
spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
(I'), in denen R4' für Cyano steht,
L für -X-R5 steht und R5 nicht
für 4-Cyanophenyl
oder 4-Iodphenyl steht; R5 steht insbesondere
für Phenyl,
das durch zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander
aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy,
C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten
substituiert ist.
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Eine
andere spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der
Formel (I'), in
denen R4' für Aminocarbonyl
steht.
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Spezielle
Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel (I'), in denen A' für CH steht.
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Noch
andere spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen L für -X-R5 steht, wobei X für -NR3-,
-NH-NH-, -N=N- oder -O- steht und R5 für Indanyl,
Indolyl oder Phenyl steht; wobei Indanyl, Indolyl und Phenyl jeweils
durch zwei, drei, vier oder fünf
jeweils unabhängig
voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
Hydroxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten
substituiert sein können.
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Noch
andere spezielle Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R4' für Cyano steht
und L für
-X-Alk-R6 steht.
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Geeignete
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R4' für Aminocarbonyl,
Trifluormethyl oder Cyano steht und L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy,
2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy,
2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy,
2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6- trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy,
2,6-Dibrom-4-methylphenoxy,
2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy,
2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy,
4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy,
4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy, 4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy,
4-Cyano-2-methoxyphenoxy,
4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino,
2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino,
2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino, 2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino,
2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2,6-Dimethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino,
2-Chlor-4,6-dimethylanilino,
2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino, 2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino,
2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino, 3-Brom-2,4,6-trimethylanilino,
3-Chlor-2,6-dimethylanilino,
4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino,
4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino, 2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio,
2,4-Dichlorphenylthio, 2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio,
2,6-Dichlorphenylthio, 2-Chlor-4-fluorphenylthio,
2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino,
2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy steht.
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Andere
geeignete Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen R4' für Nitro
steht und L für
2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy, 2,3,5,6-Tetrafluor-4- hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy,
2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy,
2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy,
2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy,
2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy,
2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy,
2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy,
2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy, 2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy,
4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy,
4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy, 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy,
4-Formyl-2,6-dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy, 2,3,4,5,6-Pentafluoranilino,
2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino,
2,4,6-Tribromanilino, 2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino,
2,4,6-Trimethylanilino,
2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino,
2,6-Dibrom-4-isopropylanilino, 2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino,
2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino, 2-Chlor-4,6-dimethylanilino, 2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino,
2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino,
2-Isopropyl-6-methylanilino, 3-Amino-2,4,6-trimethylanilino,
3-Brom-2,4,6-trimethylanilino,
3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino, 4-Brom-2,6-dimethylanilino,
4-Brom-2-chlor-6-methylanilino,
4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino,
2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio,
2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio,
2,6-Dichlorphenylthio,
2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl,
2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino, 2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder
5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy
steht.
-
Interessante
Gruppen von Verbindungen sind die Gruppen von Verbindungen der Formel
(I) oder (I'), bei
denen eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
- i. R1 und R2 sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Aryl oder Hydroxy ausgewählt;
insbesondere steht R1 für Wasserstoff und R2 für
Wasserstoff oder Hydroxy;
- ii. R3 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
- iii. L enthält
Phenyl oder Phenyl, das durch ein, zwei, drei, vier oder fünf, geeigneterweise
durch zwei, drei, vier oder fünf,
jeweils unabhängig
voneinander aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, C1-6-Alkylcarbonyl
und Formyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten insbesondere
aus Fluor, Brom, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl und Acetyl
ausgewählt
sind;
- iv. R5 oder R6 stehen
für Indolyl,
Indanyl, Phenyl, Indanyl, das durch zwei oder drei jeweils unabhängig voneinander
aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylcarbonyl
ausgewählte
Substituenten substituiert ist, oder Phenyl, das durch ein, zwei,
drei, vier oder fünf,
geeigneterweise durch zwei, drei, vier oder fünf, jeweils unabhängig voneinander
aus Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, Methyloxy,
Methyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, Methylcarbonyl
und Formyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist;
- v. X steht für
-O-, -S-, -NR3-, -NH-NH- oder -N=N-; X steht
insbesondere für
-O- oder -NH-
- vi. Alk steht für
Methylen.
-
Andere
interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I),
in denen n für
1 steht, A für CH
steht und R4 für Cyano oder Aminocarbonyl
steht; R4 steht ganz insbesondere für Cyano,
das in der 4-Stellung bezogen auf die NR3-Gruppe
substituiert ist.
-
Noch
andere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
(I), in denen R4 für Halogen steht, das in der
4-Stellung bezogen auf die NR3-Gruppe substituiert
ist, R1 und R2 jeweils
unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl,
C1-12-Alkyloxy,
C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl,
Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino,
Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl ausgewählt sind,
wobei die oben erwähnten
C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls
durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy,
C1-6-Alkyloxy, C1-6-Hydroxyalkyloxy,
Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano,
Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl oder Het ausgewählte Substituenten
substituiert sein können;
oder R1 und R2 zusammen
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; und L für 2,3,4,5,6-Pentachlorphenoxy,
2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxyphenoxy, 2,3,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethylphenoxy,
2,4,6-Tribromphenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, 2,4,6-Trifluorphenoxy,
2,4,6-Trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethylphenoxy, 2,4-Dichlor-6-methylphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy,
2,4-dimethylphenoxy, 2,5-Dimethylphenoxy, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethylphenoxy,
2,6-Dibrom-4-methylphenoxy, 2,6-Dichlor-4-fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 2,6-Dimethoxyphenoxy,
2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy, 2,6-Dimethylphenoxy, 2-Acetyl-4,6-dichlorphenoxy, 2-Acetyl-4,6-difluorphenoxy,
2-Amino-4,6-dichlor-5-methylphenoxy, 4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy,
4-Amino-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2,6-dimethylphenoxy, 4-Brom-2-chlor-6-methylphenoxy,
4-Chlor-2,3,6-trimethylphenoxy,
4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy, 4-Cyano-2-methoxyphenoxy, 4-Formyl-2,6- dimethylphenoxy, 4-Iod-2,6-dimethylphenoxy,
2,3,4,5,6-Pentafluoranilino,
2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)-anilino, 2,4,6-Tribromanilino,
2,4,6-Trichloranilino, 2,4,6-Trimethoxyanilino, 2,4,6-Trimethylanilino,
2,4-Dichlor-6-methylanilino, 2,4-Dichlor-6-trifluormethylanilino, 2,6-Dibrom-4-isopropylanilino,
2,6-Dibrom-4-methylanilino, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylanilino,
2,6-Dichloranilino, 2,6-Diethylanilino, 2-Acetyl-5-methylanilino, 2-Brom-4,6-difluoranilino,
2-Chlor-4,6-dimethylanilino,
2-Chlor-4-fluor-5-methylanilino,
2-Chlor-6-methylanilino, 2-Ethyl-6-methylanilino, 2-Isopropyl-6-methylanilino,
3-Amino-2,4,6-trimethylanilino,
3-Brom-2,4,6-trimethylanilino, 3-Chlor-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2,6-diethylanilino,
4-Brom-2,6-dimethylanilino, 4-Brom-2-chlor-6-methylanilino, 4-Methylanilino, N-Methyl-2,4,6-trimethylanilino,
2,4,5-Trichlorphenylthio, 2,4,6-Trimethylphenylthio, 2,4-Dichlorphenylthio,
2,4-Difluorphenylthio, 2,4-Dimethylphenylthio, 2,6-Dichlorphenylthio,
2-Chlor-4-fluorphenylthio, 2,4,6-Trichlorphenylhydrazinyl, 2,6-Dichlorphenylhydrazinyl,
2,4-Dichlor-6-methylbenzylamino,
2,4-Dimethoxybenzylamino, Indol-4-yloxy oder 5-Acetyl-7-methylindan-4-yloxy steht.
-
Besondere
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R1 für
Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff, Aryl oder Hydroxy
steht, R3 für Wasserstoff steht und X für -O- oder
-NH- steht.
-
Andere
besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) oder
(I'), in denen R5 oder R6 für eine 2,4-disubstituierte,
2,5-disubstituierte, 2,6-disubstituierte, 2,3,6-trisubstituierte,
2,4,6-trisubstituierte, 2,3,4,6-tetrasubstituierte, 2,4,5,6-tetrasubstituierte
oder 2,3,4,5,6-pentasubstituierte Phenylgruppe steht; insbesondere
eine 2,3,4,5,6-Pentahalogen-, 2,3,5,6-Tetrahalogen-4-hydroxy-, 2,3,6-Trihalogen-,
2,4,5-Trihalogen-,
2,4,6-Trihalogen-3,5-diC1-C4-alkyl-,
2,4,6-TriC1-C4-alkyl-, 2,4,6-TriC1-C4-alkyloxy-, 2,4-Dihalogen- 3,5,6-triC1-C4-alkyl-, 2,4-Dihalogen-6-C1-C4-alkyl-, 2,4-Dihalogen-6-trifluormethyl-,
2,4-Dihalogen-, 2,4-DiC1-C4-alkyl-, 2,5-DiC1-C4-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-C1-C4-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-C1-C4-alkyl-, 2,6-Dihalogen-4-trifluormethyl-,
2,6-Dihalogen-, 2,6-DiC1-C4-alkyloxy-,
2,6-DiC1-C4-alkyl-4-nitro-,
2,6-DiC1-C4-alkyl-2-acetyl-4,6-dihalogen-, 2-Acetyl-4,6-dihalogen-,
2-Acetyl-5-C1-C4-alkyl-, 2-Amino-4,6-dihalogen-5-C1-C4-alkyl-, 2-Halogen-4,6-diC1-C4-alkyl-, 2,4-Dihalogen-5-C1-C4-alkyl-, 2-Halogen-6-C1-C4-alkyl-, 2,6-DiC1-C4-alkyl-, 3-Amino-2,4,6-triC1-C4-alkyl-, 3-Halogen-2,4,6-triC1-C4-alkyl-, 3-Halogen-2,6-diC1-C4-alkyl-, 4-Acetyl-2,6-diC1-C4-alkyl-, 4-Amino-2,6-diC1-C4-alkyl-, 4-Halogen-2,6-diC1-C4-alkyl-, 4-Halogen-2,3,6-triC1-C4-alkyl-, 4-Cyano-2-C1-C4-alkyloxy-, 4-Formyl-2,6-diC1-C4-alkyl-, 4-C1-C4-Alkyl-, oder 2,3,4-TriC1-C9-alkyloxy-6-C1-C4-alkyloxycarbonylphenylgruppe;
ganz insbesondere stehen R5 oder R6 für
eine 2,3,4,5,6-Pentachlor-, 2,3,4,5,6-Pentafluor-, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hydroxy-,
2,3,6-Trichlor-, 2,4,5-Trichlor-, 2,4,6-Tribrom-3,5-dimethyl-,
2,4,6-Tribrom-, 2,4,6-Trichlor-, 2,4,6-Trifluor-, 2,4,6-Trimethyl-,
2,4,6-Trimethoxy-, 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethyl-, 2,4-Dichlor-6-methyl-,
2,4-Dichlor-6-trifluormethyl-, 2,4-Dichlor-, 2,4-Difluor-, 2,4-Dimethyl-,
2,5-Dimethyl-, 2,6-Dibrom-4-chlor-3,5-dimethyl-, 2,6-Dibrom-4-isopropyl-, 2,6-Dibrom-4-methyl-,
2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-,
2,6-Dichlor-4-fluor-, 2,6-Dichlor-, 2,6-Dimethoxy-, 2,6-Dimethyl-4-nitro-, 2,6-Dimethyl-,
2,6-Diethyl-, 2-Acetyl-4,6-dichlor-, 2-Acetyl-4,6-difluor-, 2-Acetyl-5-methyl-,
2-Amino-4,6-dichlor-5-methyl-,
2-Brom-4,6-difluor-, 2-Chlor-4,6-dimethyl-, 2-Chlor-4-fluor-5-methyl-, 2-Chlor-4-fluor-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Ethyl-6-methyl-,
2-Isopropyl-6-methyl-, 3-Amino-2,4,6-trimethyl-,
3-Brom-2,4,6-trimethyl-, 3-Chlor-2,6-dimethyl-,
4-Acetyl-2,6-dimethyl-, 4-Amino-2,6-dimethyl-,
4-Brom-2,6-diethyl-, 4-Brom-2,6-dimethyl-,
4-Brom-2-chlor-6-methyl-, 4-Chlor-2,3,6-trimethyl-, 4-Chlor-2,6-dimethyl-, 4-Cyano-2-methoxy-,
4-Formyl-2,6-dimethyl-, 4-Iod-2,6-dimethyl-, 4-Methyl- oder eine 2,3,4-Trimethoxy-6-(methyloxycarbonyl)phenylgruppe.
-
Bevorzugte
Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I'), in denen A' für
CH steht, R4' für Cyano steht,
X für -O-
oder -NH- steht und R5 oder R6 für durch
zwei oder drei jeweils unabhängig
voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Formyl, Nitro oder Cyano
ausgewählte
Substituenten substituiertes Phenyl steht.
-
Am
meisten bevorzugt sind
4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril-Trifluoracetat
(1:1);
4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2- yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
deren
N-Oxide, deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und deren
stereochemisch isomeren Formen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (I')
lassen sich insbesondere aus Intermediaten der Formel (II), in denen W1 für
eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht,
mit einem Aminoderivat der Formel (III) in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie beispielsweise 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Propanol, N-Methylpyrrolidinon
und ähnlichen,
gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydroxyd,
Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin oder ähnlichen
darstellen.
-
-
In
dieser und den folgenden Darstellungen können die Reaktionsprodukte
aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, weiter
nach allgemein im Stand der Technik bekannten Methoden wie beispielsweise
Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie
gereinigt werden.
-
Enthält R2 eine Hydroxylguppe, so kann es angebracht
sein, die obige Umsetzung mit einer geschützten Form des Intermediats
(III) durchzuführen,
wobei die Hydroxylgruppe eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei
der es sich beispielsweise um eine Trialkylsilylgruppe handelt,
und die Schutzgruppe anschließend
nach im Stand der Technik bekannten Methoden zu entfernen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I')
lassen sich auch leicht durch Festphasensyntheseverfahren darstellen.
Im Allgemeinen setzt man bei einer Festphasensynthese ein Intermediat
in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Intermediat
kann eine Reihe von Syntheseschritten durchlaufen. Nach jedem Schritt
werden Verunreinigungen entfernt, indem man das Harz abfiltriert
und mehrere Male mit verschiedenen Lösungsmitteln wäscht. In
jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und im nächsten Schritt mit
verschiedenen Intermediaten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl
von Verbindungen ermöglicht.
Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz mit einem
Reagens oder durch ein Verfahren behandelt, mit dem bzw. bei dem
das Harz von der Probe abgespalten wird.
-
Als
Polymerträger
eignet sich beispielsweise Rink-Amidharz
(Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien).
-
So
wurden beispielsweise durch die Formel (I'-a) wiedergegebenene Verbindungen der
Formel (I'), in denen
NR1R2 für NH2 steht, nach der in Schema 1 gezeigten Vorschrift
dargestellt.
-
-
In
Schema 1 wird das Rink-Amidharz in einem geeigneten Lösungsmittel
wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Piperidin
umgesetzt, wodurch man das primäre
Amin der Formel (IV-a) erhält,
das dann in Gegenwart einer Base wie beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin
in einem geeigneten Lösungsmittel
wie beispielsweise Dimethylsulfoxid weiter mit einem Intermediat
der Formel (V) umgesetzt werden kann, in dem W1 für eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht. Verunreinigungen
lassen sich durch mehrmaliges Waschen mit verschiedenen Lösungsmitteln
wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid
und ähnlichen
entfernen. Das so erhaltene polymergebundene Intermediat der Formel
(IV-b) wurde dann weiter mit L-H (VI) umgesetzt. Zur leichteren
Durchführung
dieser Umwandlung kann man Silbertriflat, Natriumhexamethyldisilazid
oder Cäsiumcarbonat
verwenden. Das Harz wird abschließend mit einem Spaltreagens
wie beispielsweise Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran behandelt,
was Verbindungen der Formel (I')
liefert, in denen NR1R2 für NH2 steht.
-
Die
Verbindungen der Formel (I')
lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel
(I') nach im Stand
der Technik bekannten Umwandlungsreaktionen ineinander umwandelt.
-
Die
oben angeführten
Reaktionsvorschriften für
die Darstellung von Verbindungen der Formel (I') bzw. Untergruppen davon lassen sich
auch auf die Darstellung von Verbindungen der Formel (I) anwenden.
-
Einige
der obenerwähnten
Intermediate sind im Handel erhältlich,
oder sie können
nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden.
Von einigen ist die Herstellung unten beschrieben.
-
Intermediate
der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man ein Intermediat
der Formel (VII), in dem W1 für eine geeignete
Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel
wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder ähnlichen,
in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Triethylamin
mit einem Aminderivat der Formel (VIII) umsetzt; und anschließend das so
erhaltene Intermediat der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie beispielsweise Acetonitril, 1,4-Dioxan oder ähnlichen in Gegenwart einer
Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin
oder dergleichen mit einem Intermediat der Formel (VI) umsetzt.
-
-
Die
Reihenfolge im obigen Reaktionsschema läßt sich auch umkehren, d.h.
man setzt zunächst
ein Intermediat der Formel (VII) mit einem Intermediat der Formel
(VI) um und kann dann das so erhaltene Intermediat der Formel (IX)
weiter mit einem Aminderivat der Formel (VIII) umsetzen; wodurch
ein Intermediat der Formel (II) gebildet wird.
-
-
Besondere
Intermediate sind die Intermediate der Formel (II), in denen R4 wie für
die Verbindungen der Formel (I')
definiert ist, R3 für Wasserstoff steht, A' für CH steht,
W1 für
ein Halogen wie Chlor oder Brom steht und L wie für die Verbindungen
der Formel (I) definiert ist, mit der Maßgabe, dass R5 nicht
für p-Cyanophenyl,
p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl und p-Aminocarbonylphenyl steht und R6 nicht für
2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino
steht; ganz insbesondere sind R3, A' und W1 wie
oben definiert, R4' steht für Cyano und L steht für -X-R5 oder -X-Alk-R6;
wobei R5 und R6 unabhängig voneinander
für Indanyl,
Indolyl oder Phenyl stehen; Indanyl, Indolyl oder Phenyl können jeweils
unabhängig
voneinander durch zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander
aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
Hydroxy, C1-6-Rlkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten
substituiert sein.
-
Verbindungen
der Formel (I')
und einige der Intermediate können
ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen,
die in der R- oder der S-Konfiguration
vorliegen.
-
Die
in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der
Formel (I') können als
eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen
Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten
Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert
werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch
Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren
Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden
anschließend
getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation,
und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem
alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der
Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie
unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch
isomeren Formen können
auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen
der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt,
die Reaktion verläuft
stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so
synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische
Herstellungsverfahren. Für
diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien
verwendet.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) und (I') und die Intermediate der Formel (II)
zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human
Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der
erworbenen Immunschwäche
(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) bei Menschen handelt.
Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese
Zellen oder beeinträchtigt
ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems.
Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer
weiter ab, und zusätzlich
verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische
Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen
und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter
Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie
Lungenentzündung
oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind
beispielsweise Thrombozytopänie,
Kaposi-Sarcom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete
Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demens und Symptomen
wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen
sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter
Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
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Die
vorliegenden Verbindungen zeigen auch gegen HIV-1-Stämme, die
gegen im Stand der Technik bekannte Nicht-Nukleosid-Inhibitoren
der Reversen Transkriptase resistent geworden sind, Wirkung. Darüber hinaus
haben sie eine wenn überhaupt
nur geringe Bindungsaffinität
zum humanen α-1-Säureglykoprotein.
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Aufgrund
ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-HIV-Eigenschaften,
vor allem ihrer Anti-HIV-1-Wirkung, eignen sich die Verbindungen
der Formel (I) bzw. (I')
oder irgendeiner Untergruppe davon, deren N-Oxide, pharmazeutisch
verträgliche
Salze und stereochemisch isomere Formen davon zur Behandlung von
mit HIV infizierten Patienten und zur Prophylaxe dieser Patienten.
Im Allgemeinen können
sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung
von warmblütigen
Tieren eignen, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch
das Enzym Reverse Transkriptase vermittelt wird bzw. davon abhängig ist. Zu
den Leiden, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung
verhindert bzw. behandelt werden können, insbesondere zu den mit
HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, AIDS-related-Complex
(ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), sowie
durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise
HIV-vermittelte Demens und Multiple Sklerose.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon,
wie die Verbindungen der Formel (I'), können
daher als Medikamente gegen die oben aufgeführten Leiden verwendet werden.
Diese Verwendung als Medikament bzw. Behandlungsmethode umfasst
die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen
pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, assoziierten Leiden wirksame Menge
an HIV-infizierte
Patienten.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Untergruppe davon
können
für Verabreichungszwecke
in verschiedenen galenischen Formen formuliert werden. Als geeignete
Zusammensetzungen können
alle Zusammensetzungen angeführt
werden, die gewöhnlich
zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln Anwendung finden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls
in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger,
der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste
Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen
wünschenswerterweise
in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen
oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignen.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise
alle üblichen
pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser,
Glykole, Öle,
Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen,
Elixiren und Lösungen;
oder feste Träger
wie Stärken,
Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen
bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten
Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste
orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische
Träger
verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung
besteht der Träger
in der Regel zumindest größtenteils
aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur
Förderung
der Löslichkeit,
vorhanden sein können.
Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen
der Träger
aus Kochsalzlösung,
Glukoselösung
oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen
sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel
und dergleichen verwendet werden können. Hierunter fallen auch
Zubereitungen in fester Form, die dafür gedacht sind, unmittelbar
vor der Anwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu
werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen
enthält
der Träger
gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel,
gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe
jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative
Wirkung auf die Haut ausüben.
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Aufgrund
der einfachen Verabreichung und der einheitlichen Dosierung ist
es besonders günstig,
die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform
zu formulieren. Der hier verwendete Ausdruck „Einzeldosisform" bezieht sich auf
physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei
jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die
so berechnet ist, dass sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen
Träger
die gewünschte
therapeutische Wirkung ausübt.
Solche Einzeldosisformen sind beispielsweise Tabletten (einschließlich Tabletten
mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen,
Oblaten, Injektionslösungen
oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren abgeteilten Mehrfachen.
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Aufgrund
der hier angeführten
Testergebnisse sollte es dem Fachmann der Behandlung von HIV-Infektionen
möglich
sein, die wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im Allgemeinen wird
als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht,
besonders bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es
kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier
oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen.
Die Teildosen können
als Einzeldosisformen formuliert werden, die beispielsweise von
1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform
enthalten.
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Die
genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten
Verbindung der Formel (I), der jeweils behandelten Erkrankung, dem
Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, Gewicht, und
dem allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie
anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab,
und ist dem Fachmann gut bekannt. Weiterhin leuchtet ein, dass die
wirksame Tagesmenge je nachdem wie der behandelte Patient auf die
Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt
oder erhöht
werden kann. Die obenerwähnten
Bereiche für
die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinen.
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Weiterhin
kann man eine Kombination einer antiretroviralen Verbindung und
einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I') oder irgendeiner Untergruppe davon
als Medizin verwenden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher
auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I') oder irgendeiner
Untergruppe davon und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung
als Kombinationspräparat
für die
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei
einer anti-HIV-Behandlung enthält.
Die verschiedenen Arzneimittel können
in einem Einzelpräparat
zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern kombiniert sein. Bei den
anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale
Verbindungen wie Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase,
z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (Didesoxyinosin;
ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'-didesoxycytidin,
3TC) und dergleichen; Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase
wie Suramin, Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin
(11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on),
Sustiva (Efavirenz), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen;
Verbindungen des TIBO- (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on
und -thion)-Typs, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion;
Verbindungen des α-APA-(α-Anilinophenylacetamid)-Typs,
z.B. α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid
und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z.B. RO-5-3335 und dergleichen;
Proteaseinhibitoren, z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir und dergleichen,
NMDA-Rezeptorinhibitoren, z.B. Pentamidin; α-Glycosidaseinhibitoren, z.B. Castanospermin
und dergleichen; RNAse-H-Inhibitoren, z.B. Dextran (Dextransulfat)
und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol,
Thymopentin und dergleichen.
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Die
folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Experimenteller Teil
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Α. Darstellung der Intermediate
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Beispiel Α.1
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- a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,07440 mol)
und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden zusammengegeben und unter einer
Ar-Atmosphäre
auf –75°C abgekühlt. 4-Aminobenzonitril
(0,07440 mol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei –75°C gerührt. Triethylamin
(0,07440 mol) wurde zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde
langsam auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und 3 Tage lang gerührt. Nach
Zugabe von 1,4-Dioxan (100 ml) wurde der so erhaltene Niederschlag
abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch
man 12,74 g 4-[(4,6-Dichlor-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril
(Intermediat 1) erhielt.
- b) NaH (0,0113 mol), CH3CN (30 ml) und
2,6-Dichlorphenol wurden zusammengegeben und 15 Minuten lang unter
einer Ar-Atmosphäre
gerührt.
Dann wurde das Intermediat (1) (0,0113 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung
wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Eiswasser (30 ml) gequencht und filtriert. Im Filtrat
bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Der so erhaltene
Feststoff wurde mit H2O und CH3CN
gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,62 g (14%) 4-[[4-Chlor-6-(2,6-dichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Intermediat 2) erhielt.
- c) N,N-Diisopropylethylamin (0,00714 mol) wurde unter einem
Ar-Strom zu einer Lösung
von 2-Chlor-6-methylbenzolamin (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml)
gegeben. Eine Lösung
von Intermediat (1) (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde unter Rühren
24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und es wurde mit CH2Cl2 versetzt. Die organische Phase wurde mit
einer gesättigten
wäßrigen NaHCO3-Lösung
gewaschen und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch
man 0,56 g (21,1%) 4-[[4-Chlor-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Intermediat 3) erhielt.
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Beispiel A.2
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- a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,0266 mol)
wurde unter einer Ar-Atmosphäre
zu 1,4-Dioxan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bis zur Homogenität gerührt und
dann mit 2,6-Dichlorbenzolamin (0,0266 mol) und K2CO3 (0,0362 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung
wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde mit Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 versetzt. Die
organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen,
mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde
abgedampft, wodurch man 7,52 g (91,2%) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,6-dichlor-1,3,5-triazin-2-amin
(Intermediat 4) erhielt.
- b) 1,4-Dioxan (50 ml), 4-Cyano-anilin (0,0243 mol) und N,N-Diisopropylethylamin
(0,0243 mol) wurden unter einer Ar-Atmosphäre zu Intermediat (4) (0,0243
mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1 Woche
lang auf Rückfluß erhitzt.
Der Ansatz wurde abgekühlt,
das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst.
Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das
Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in einer Mischung von CH2Cl2 und einer gesättigten NaHCO3-Lösung gerührt und
der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 2,26 g (23,8%) 4-([4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Intermediat 5) erhielt.
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Beispiel A.3
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Rink-Amidharz
(15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien; Pruduktnr. 01-64-0013)
wurde im Reaktionsgefäß mit CH2Cl2 (100 ml) und
N,N-Dimethylformamid (200 ml) gewaschen und mit einer Mischung von
N,N-Dimethylformamid:Piperidin (150 ml:50 ml) versetzt. Die Mischung
wurde 2 Stunden lang gerührt
und mit N,N-Dimethylformamid,
CH2Cl2 und Dimethylsulfoxid
gewaschen. Intermediat (1) (0,06 mol), N,N-Diisopropylethylamin
(10,5 ml) und Dimethylsulfoxid (200 ml) wurden zugegeben, und die
Reaktionsmischung wurde drei Tage lang gerührt und dann mit N,N-Dimethylformamid
und CH2Cl2 gewaschen, wodurch
man das harzgebundene Intermediat (1) erhielt.
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In
Tabelle 1 sind Intermediate aufgeführt, die nach einem der obigen
Beispiele dargestellt wurden.
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B. Darstellung von Verbindungen
der Formel (I')
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Beispiel B.1
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- a) Eine Mischung von Intermediat (8) (0,00137
mol) und NH3 in 1,4-Dioxan (0,5 M; 0,00548
mol) wurde in einem Druckgefäß 6 Tage
lang auf 100°C
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand wurde
in CH2Cl2 gelöst, mit
einer gesättigten
wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen,
getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 und 98/2) aufgereinigt. Die
gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde aus Toluol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und getrocknet, wodurch man 0,29 g (61,4%) 4-([4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 9) erhielt.
- b) Bei einer alternativen Darstellung der Verbindung (9) wurde
eine Mischung von Intermediat (8) (0,0230 mol) in NH3 in
2-Propanol (2,0 M; 60 ml) und NH3 in 1,4-Dioxan
(0,5 M; 20 ml) 21 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst,
mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 5,25 g (66,1%)
der Verbindung (9) erhielt.
- c) Intermediat (21) (0,00150 mol) und 0,5 M NH3 in
1,4-Dioxan (0,015
mol) wurden in einen Druckkolben gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde auf 40°C
erhitzt. Nach 5 Tagen wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt. 2,0
M NH3 in 2-Propanol (0,015 mol) wurde zugesetzt,
und der Ansatz wurde wieder auf 40°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit Diethylether
verdünnt
und mit kalter 1 M NaOH extrahiert. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal
extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Das unlösliche Material
wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, der das meiste
Material ins Filtrat löste.
Das Filtrat wurde mit den organischen Phasen vereinigt, diese Lösung wurde
getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2:Diethylether 4:1 bis 100% Diethylether
aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde in Tetrahydrofuran/CH3CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet,
wodurch man 0,36 g (67%) 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)azo]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 69) erhielt.
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Beispiel B.2
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O-(Trimethylsilyl)-hydroxylamin
(0,0282 mol) wurde zu Intermediat (5) (0,00282 mol) in 1,4-Dioxan
(10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in Essigsäureethylester
gelöst,
mit 1 N HCl gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel ((I) Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH 98/2 bis
96/4 und (II) Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 und 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand
wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und getrocknet, wodurch man 0,32 g (29,2%) 4-[[[6-(2,6-Dichlorphenylamino)-4-(hydroxylamino)]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 4) erhielt.
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Beispiel B.3
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Tetrahydrofuran
(10 ml) und 2,5-Dimethyl-phenol (0,00818 mol) wurden zu NaH (0,00859
mol) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Dann wurde eine Lösung
des Intermediats (1) (0,00818 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel
abgedampft und mit NH3 in 1,4-Dioxan (50
ml) versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden
lang gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit H2O/CH2Cl2 versetzt,
gerührt
und filtriert. Im Filtrat bildete sich ein Niederschlag, das abfiltriert
wurde, was 0,42 g Fraktion 1 lieferte. Das so erhaltene Filtrat
wurde über
K2CO3 getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand
wurde durch Flash-Säulenchromatographie
(Laufmittel: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5) aufge reinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
was 2,89 g Fraktion 2 lieferte. Die Fraktionen 1 und 2 wurden vereinigt
und aus CH3CN umkristallisiert. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,16 g (42,7%) 4-[[4-Amino-6-(2,5-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 2) erhielt.
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Beispiel B.4
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Unter
Ar wurden das harzgebundene, wie in Beispiel A.3 hergestellte Intermediat
(1) (0,00015 mol), eine Lösung
von Silbertriflat (0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml), 4-Brom-2-chlor-6-methyl-phenol
(0,0027 mol), Dimethylsulfoxid (3 ml), 1,0 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid
und Disilazan (1,1,1-Trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanamin-Natriumsalz)
(3 ml) in ein Reaktionsgefäß gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 95°C erhitzt.
Die Probe wurde filtriert, und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid
(3 ×),
CH2Cl2, N,N-Dimethylformamid,
CH3OH und CH2Cl2 (3 ×)
gewaschen. Die Probe wurde zweimal mit 10%iger Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (5 ml, dann
3 ml) gespalten. Das Lösungsmittel
wurde unter N2 abgedampft. Aufreinigung
durch Umkehrphasen-HPLC lieferte 0,0055 g 4-[[4-Amino-6-(4-brom-2-chlor-6-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 33).
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Beispiel B.5
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Unter
Ar wurden das harzgebundene, wie in Beispiel A.3 hergestellte Intermediat
(1) (0,00015 mol), CsCO3 (0,975 g), 4-Chlor-2,6-dimethyl-phenol
(0,0038 mol), Dimethylsulfoxid (2 ml) und 1 ml einer Lösung von Silbertriflat
(0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml) in einen Kolben gegeben. Ar
wurde 1 Minute lang durch die Reaktionsmischung geleitet. Der Kolben
wurde 20 Stunden lang auf 95°C
erhitzt. Die Probe wurde anschließend filtriert und mit N,N-Dimethylformamid
(2 ×),
Wasser (3 ×),
N,N-Dimethylformamid (2 ×),
CH3OH (1 ×) und CH2Cl2 (3 ×)
gewaschen. Die Probe wurde dann mit 10%iger Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (3 ml) gespalten,
wodurch man 0,0043 g 4-[[4-Amino-6-(4-chlor-2,6-dimethyl-phenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 36) erhielt.
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Beispiel B.6
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Intermediat
(1) (0,00752 mol), N-2,4,6-Trimethylbenzolamin
(0,00752 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin
(0,00752 mol) wurden unter Ar in einen Kolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde
unter Rühren
20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt,
und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde in ein Druckgefäß mit 0,5
M NH3 in 1,4-Dioxan (0,005 mol) und 2,0
M NH3 in 2-Propanol (0,040 mol) überführt, und
diese Mischung wurde 24 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand
wurde in CH2Cl2 gelöst, mit
1 N NaOH und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und
filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und
getrocknet, wodurch man 1,0 g (37%) 4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-(trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 73) erhielt.
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Beispiel B.7
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4,6-Dichlor-N-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-1,3,5-triazin-2-amin
(0,00651 mol) wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst. 4-Amino-benzonitril (0,0066
mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0066 mol) wurden nacheinander
zugesetzt, und die klare Lösung
wurde 4 Tage lang unter Rückfluß erhitzt.
Der Ansatz wurde über
Nacht auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und
mit kalter 1 M NaOH behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die
organische Phase wurde nochmals mit frischem 1 M NaOH extrahiert.
Die vereinigten wäßrigen Phasen
wurden mit festem NaOH versetzt, um den pH-Wert > 10 zu halten und mit Essigsäureethylester
rückextrahiert
(2 ×).
Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert
und eingeengt. Der Rückstand
wurde abgetrennt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel: CH2Cl2)
aufgereinigt. Die gewünschten
Fraktionen wurden vereinigt, mit CH3CN versetzt,
mit CH3CN verrieben, abfiltriert und getrocknet,
wodurch man 0,30 g (8,0%) N,N-[6-[(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[4-amino-benzonitril]
(Verbindung 74) erhielt.
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Beispiel B.8
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Intermediat
(1), 1-(2,3-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1H-inden-5-yl)-ethanon, Cs2CO3 und 1,4-Dioxan wurden unter Ar in ein Reaktionsgefäß gegeben
und 48 Stunden lang auf 100°C
erhitzt, wobei die Probe leicht gevortext wurde. Die Probe wurde
abgekühlt
und mit NH3 in Isopropanol versetzt. Der
Ansatz wurde in einem geschlossenen Röhrchen 48 Stunden lang auf
100°C erhitzt.
Der Ansatz wurde wieder abgekühlt
und mit Wasser (3 ml) versetzt, um das Cs2CO3 aufzulösen,
und die Probe wurde filtriert und durch HPLC aufgereinigt, wodurch
man 4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril
(Verbindung 84) erhielt.
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In
den Tabellen 2 und 3 sind Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die
analog einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
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C. Pharmakologisches Beispiel
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Beispiel C.1
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Für die in-vitro-Bewertung
von Anti-HIV-Mitteln wurde ein schnelles, empfindliches und automatisiertes
Testverfahren angewendet. Eine HIV-1-transformierte (Wildtyp IIIB)
T4-Zellinie, MT-4, von der bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al.,
Int. J. Cancer, 36, 445–451,
1985), dass sie hochempfindlich und permissiv gegenüber einer
Infektion mit HIV ist, diente als Target-Zellinie. Als Endpunkt
wurde die Inhibierung des HIV-induzierten cytopathischen Effekts
genommen. Die Lebensfähigkeit
von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die
in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid
(MTT) bewertet. Die 50% cytotoxische Konzentration (CC
50 in μM) wurde
als die Konzentration der Verbindung definiert, bei der die Extinktion
der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% vermindert war. Der durch
die Verbindung in HIV-infizierten
Zellen erzielte prozentuale Schutz wurde über die folgende Formel berechnet:
wobei (OD
T)
HIV für
die optische Dichte steht, die bei einer gegebenen Konzentration
der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (ODC)
HIV für
die optische Dichte steht, die für
die Kontrolle mit unbehandelten HIV-infizierten Zellen gemessen
wurde; (OD
C)
SCHEIN für die optische
Dichte steht, die für
die Kontrolle mit unbehandelten, scheininfizierten Zellen gemessen
wurde; und alle Werte für
die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die Dosis, bei der
gemäß der obigen
Formel ein 50%iger Schutz erzielt wurde, wurde als die 50% Inhibitionskonzentration
(IC
50 in μM)
definiert. Das Verhältnis
von CC
50 zu IC
50 wurde
als Selektivitätsindex
(SI) definiert. Es wurde gezeigt, dass die Verbindungen der Formel
(I) HIV-1 wirksam hemmen. Einzelne IC
50-,
CC
50- und SI-Werte sind unten in Tabelle
4 aufgeführt.
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D. Beispiele für Zusammensetzungen
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Die
folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische
Zusammensetzungen, die sich für
die systemische Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung
an tierische und menschliche Patienten eignen.
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In
diesen Beispielen bezieht sich „aktive Substanz" (A.S.) durchweg
auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Additionssalz davon.
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Beispiel D.1: Lacktabletten
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Herstellung des Tablettenkerns
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Eine
Mischung von 100 g A.S., 570 g Laktose und 200 g Stärke wurde
gut vermischt und anschließend mit
einer Lösung
aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa
200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt,
getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline
Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde
gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10000 Tabletten ergab,
die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
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Überzug
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Eine
Lösung
von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit
einer Lösung
von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden
75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g
Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan
gelöst. Nach
Zugabe der letztgenannten Lösung
zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon
und 30 ml konzentrierter Farbsuspension zugesetzt und das Ganze
homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung
in einer Überzugsvorrichtung überzogen.