DE69924869T2

DE69924869T2 - Medikament zur behandlung chronisch obstruktiver lungenerkrankung

Info

Publication number: DE69924869T2
Application number: DE69924869T
Authority: DE
Inventors: Anthony Killian
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-11-25
Filing date: 1999-11-24
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2019-11-25
Also published as: WO2000030633A1; AU1831000A; JP2002530329A; EP1135117A1; CA2352543A1; EP1135117B1; ATE293443T1; ES2241350T3; US6020380A; PT1135117E; DK1135117T3; DE69924869D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Ω-substituierten (1,4-Benzochinon-2-yl)-Alkansäuren in einem Medikament für die Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung.
Hintergrund der Erfindung
Auch wenn die Prävalenz von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) nicht bekannt ist, wird geschätzt, dass ungefähr 14 Millionen Personen in den Vereinigten Staaten von Amerika an der Krankheit leiden, wobei die geschätzte Zahl zwischen 1982 und 1995 um etwa 42% angestiegen ist. Schätzwerte für COPD in Populations-basierten Studien in den Vereinigten Staaten von Amerika erstrecken sich von 4% bis 6% erwachsener weißer männlicher und von 1% bis 3% erwachsener weißer weiblicher Personen.
1991 gab es 85.444 Tote aufgrund von COPD und verwandter Krankheiten, eine Todesrate von 18,6 pro 100.000 Personen, wodurch die Krankheit als die vierthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten einzuordnen ist.
In der Vergangenheit umfassten therapeutische Verfahren für die Behandlung von COPD die Verabreichung, typischerweise mittels eines Dosierinhalators (metered dose inhaler, MDI), eines sympathomimetischen Bronchodilatators wie Ephedrin, Epinephrin oder Isoproterenol. Der Gebrauch dieser Mittel ist jedoch in jüngerer Zeit ersetzt worden durch β₂-spezifischere Bronchodilatatoren wie zum Beispiel Metaproterenol, Albuterol, Terbutalin und Bitolterol, die im Allgemeinen als Aerosole verabreicht werden.
Orale länger anhaltend freisetzende Formulierungen von Theophyllin werden im Allgemeinen für eine chronische Erhaltungstherapie gegeben. Auch wenn der Nutzen der Theophyllinbehandlung bei Patienten mit COPD allgemein schwierig zu bestätigen ist, bleibt diese Form der Behandlung populär.
Anticholinerge Mittel wie Atropinsulfat und Ipratroprium, ein quartäres Ammoniumderivat von Atropin, sind für die Inhalationsbehandlung von COPD verwendet worden, auch wenn das erstgenannte zum Gebrauch nicht genehmigt ist. Wegen seiner quartären Ammoniumsalznatur wird Ipratroprium minimal in den Blutstrom hinein absorbiert und hat weniger Nebenwirkungen als Atropin.
Inhalierte Corticosteroide sind häufig wirksam bei leichten und mittleren Asthmatikern, während für eine solche Verwendung gezeigt worden ist, dass sie nur bei einem kleinen Prozentsatz von COPD-Patienten wirksam ist.
Wegen der breiten Vorherrschaft der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung und ihrer hohen Einordnung unter den führenden Todesursachen gibt es einen fortlaufenden Bedarf für die Entdeckung und Entwicklung neuer Mittel für die Behandlung und Verbesserung der Krankheit.
United States Patent 5.180.742 und seine Ausscheidungsanmeldung, United States Patent 5.304.658, beide für Tero, et al., offenbaren eine Klasse von Chinonderivaten für die Verwendung bei der Hemmung der Lipidperoxidaseaktivität als Antagonisten für Thromboxan-A₂-Rezeptoren oder als Hemmer der 5-Lipoxygenaseaktivität.
United States Patent 5.534.548 für Killian offenbart die Verwendung einer Klasse von substituierten (Ω-1,4-Benzochinon-2-yl)-Alkansäuren für die Behandlung oder Prävention von Eklampsie oder Präeklampsie bei schwangeren Frauen.
Aizawa, et al., 1998, Prostaglandins, Leukotrines and Esential Fatty Acids, 59 (3), 185–190, offenbart die Verwendung von Seratrodast bei Asthmatikern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt für die Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit folgender Struktur an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf
worin das Sternchen ein Chiralitätszentrum bezeichnet, und R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; und Phenyl, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, die unabhängig gewählt sind aus Halo, Hydroxy, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGSFIGUREN
1 ist ein Venn-Diagramm von verschiedenen Lungenerkrankungszuständen, das den Umfang der Definition von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung zum Zweck der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
2 ist eine grafische Darstellung des erzwungenen Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (FEV₁) von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
3 und 4 sind jeweils grafische Darstellungen der Nachmittags-(P. M.) bzw. Vormittags-(A. M.) Spitzenausatmungsströmungsgeschwindigkeiten für Patienten, die an der Studie teilnahmen.
5 ist eine grafische Darstellung der prozentualen Veränderung gegenüber der Basislinie bei der maximalen willkürlichen Ventilation der Ausatmung in zwölf Sekunden (MVV₁₂) für Patienten, die an der Studie teilnahmen.
6 ist eine grafische Darstellung der Strecke, die von Patienten in einem Sechs-Minuten-Gehübungstest zurückgelegt wurde.
7 ist eine grafische Darstellung der Veränderung gegenüber der Basislinie beim COPD-Symptom pfeifendes Atmen von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
8 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen gegenüber der Basislinie beim COPD-Symptom Brustkorbenge von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
9 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen gegenüber der Basislinie beim COPD-Symptom Husten von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
10 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen gegenüber der Basislinie beim COPD-Symptom Dyspnoe von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
11 ist eine grafische Darstellung der Antworten von Patienten auf den Lebensqualitäts-Fragebogen bezüglich der Beherrschung.
12 ist eine grafische Darstellung der Antworten von Patienten auf den Lebensqualitäts-Fragebogen bezüglich Müdigkeit.
13 ist eine grafische Darstellung der Antworten von Patienten auf den chronischen Respirations-Fragebogen bezüglich Dyspnoe.
14 ist eine grafische Darstellung der Antworten von Patienten auf den chronischen Respirations-Fragebogen bezüglich emotionaler Funktion.
15 ist ein Histogramm, das die Veränderung gegenüber der Basislinie bei der täglichen Symptombewertung von Patienten darstellt, die an der Studie teilnahmen.
16 ist ein Histogramm, das Veränderungen gegenüber der Basislinie bei der nächtlichen Symptombewertung von Patienten darstellt, die an der Studie teilnahmen.
17 ist eine grafische Darstellung von Veränderungen gegenüber der Basislinie bei der Leichtigkeit Sputum auszuhusten für Patienten, die an der Studie teilnahmen.
18 ist eine grafische Darstellung von Veränderungen gegenüber der Basislinie bei dem Bedarf von Patienten, die an der Studie teilnahmen, für PRN-Bronchodilatatoren.
19 ist eine grafische Darstellung der Hustenbeschwerden und Enge/Kongestion von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
20 ist eine grafische Darstellung der Häufigkeit von Hustenepisoden von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
21 ist eine grafische Darstellung der Hustenschwere von Patienten, die an der Studie teilnahmen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Definitionen
Wie durch diese Beschreibung und die angehängten Ansprüche hindurch verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die zugeschriebenen Bedeutungen.
Der Ausdruck "Behandlung" bedeutet die Erleichterung der Symptome von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung und/oder Bewahrung der Lungenfunktion und/oder die allgemeine Verbesserung der empfundenen Lebensqualität eines Patienten, was die Erkrankungszustände und Symptome betrifft.
Die Unterscheidungen zwischen den Definitionen für Obstruktion der Atemwege, chronische Bronchitis, chronische obstruktive Bronchitis, Lungenemphysem, chronisches obstruktives Emphysem, chronische asthmatische Bronchitis und chronische obstruktive Lungenerkrankung sind elegant dargestellt in "The Merck Manual", 16. Ausgabe, Seite 658–659, Merck Research Laboratories, Rahway, N. J., 1992.
Der Ausdruck "Obstruktion der Atemwege" verweist auf einen erhöhten Widerstand auf den Luftstrom, der durch charakteristische spirometrische Ergebnisse aufgezeigt wird.
Der Ausdruck "chronische Bronchitis" verweist auf den Zustand, der verbunden ist mit einer verlängerten Aussetzung gegenüber unspezifischen Bronchialreizmitteln und wird begleitet von Schleimübersekretion und Strukturveränderungen bei den Bronchien.
Der Ausdruck "chronische obstruktive Bronchitis" bedeutet den Krankheitszustand, der häufig verbunden ist mit den Symptomen von chronischer Bronchitis, bei welchem die Erkrankung der kleinen Atemwege fortgeschritten ist bis zu dem Punkt, dass es eine klinisch signifikante Obstruktion der Atemwege gibt.
Der Ausdruck "Lungenemphysem" verweist auf eine Vergrößerung der Lufträume distal zu den terminalen nichtrespiratorischen Bronchiolen, begleitet von zerstörerischen Veränderungen der Alveolarwände.
Der Ausdruck "chronisches obstruktives Emphysem" verweist auf den Zustand, wenn es einen ausreichenden Verlust an Lungenrückstoß gibt, um einen merklichen Atemwegskollaps nach Ausatmung zu ermöglichen, was zu dem physiologischen Muster für Obstruktion der Atemwege führt.
Der Ausdruck "chronische asthmatische Bronchitis" verweist auf einen zugrundeliegenden asthmatischen Zustand bei Patienten, bei denen Asthma so hartnäckig geworden ist, dass eine klinisch signifikante chronische Obstruktion der Atemwege trotz antiasthmatischer Therapie vorhanden ist.
Der Ausdruck "chronische obstruktive Lungenerkrankung" oder "COPD" ist definiert als ein allgemein fortschreitender Krankheitszustand aufgrund chronischer obstruktiver Bronchitis oder chronischen obstruktiven Emphysems, welcher von Atemwegshyperreaktivität begleitet sein kann und teilweise reversibel sein kann.
Die komplexen Verhältnisse zwischen den Definitionen für chronische Bronchitis, Emphysem, Asthma und COPD können schneller verstanden werden durch Bezug auf das Diagrammschema von Erkrankungen des Luftweges nach Am. J. Respiratory and Clinical Care Med., 152: S78–S83 (1995), das in 1 gezeigt ist.
In 1 zeigt ein Venn-Diagramm verschiedene Mengen von Patientenpopulationen, wobei mit den grafischen Darstellungen der Teilmengen in dem Diagramm nicht beabsichtigt ist tatsächliche Patientenpopulationen zu repräsentieren. In dem Diagramm sind Patientenpopulationen mit chronischer Bronchitis, Emphysem und Asthma so dargestellt, dass sie in einem der drei angezeigten, sich überlappenden Kreise liegen. Patienten, die an Obstruktion der Atemwege leiden, fallen in den rechteckigen Kasten. Patienten mit chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind solche, die innerhalb der schraffierten Teilmengenklassifikationen liegen.
Patienten, die keine Obstruktion der Atemwege durchmachen, aber chronische Bronchitis (Teilmenge 1), Emphysem (Teilmenge 3) oder beides (Teilmenge 2) haben, sind nicht in der Definition von COPD eingeschlossen. Ähnlich werden solche mit Asthma, deren Obstruktion der Atemwege vollkommen reversibel ist (Teilmenge 10), nicht in Betracht gezogen, COPD zu haben.
In vielen Fällen jedoch ist es nicht möglich, Asthmapatienten mit Obstruktion der Atemwege, welche nicht vollständig nachlässt, zu unterscheiden von Patienten mit chronischer Bronchitis und Emphysem, die eine teilweise reversible Obstruktion der Atemwege mit Atemwegshyperreaktivität aufweisen. Folglich werden Patienten mit nicht nachlassendem Asthma (Teilmengen 7, 8 und 9) klassifiziert, COPD zu haben.
Chronische Bronchitis und Emphysem mit Obstruktion der Atemwege treten häufig zusammen auf (Teilmenge 5) und einige Patienten können außerdem Asthma mit diesen zwei Krankheiten verbunden haben (Teilmenge 8).
Die Akronyme für spirometrische Messungen sind jene, die allgemein in der medizinischen Gemeinschaft verwendet werden. "FEV₁" bedeutet das erzwungene Ausatmungsvolumen über eine Sekunde wie durch Standard-Spirometrieverfahren gemessen.
"FVC" bedeutet die erzwungene Vitalkapazität und "MVV₁₂" bedeutet die maximale willkürliche Ventilation in zwölf Sekunden, beide ebenfalls durch Spirometrie gemessen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Die Verbindungen, die ins Auge gefasst werden, innerhalb des Schutzumfangs der Medikamente der vorliegenden Erfindung zu liegen, sind gewählt aus solchen, die durch die allgemeine (generische) Formel I definiert werden, die oben in der Zusammenfassung der Erfindung angegeben ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon. Die bevorzugte Verbindung des Medikaments der vorliegenden Erfindung ist (±)-7-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure (allgemein bekannt als Seratrodast), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein Prodrug, und schließt einzelne Enantiomere und Mischungen davon ein, einschließlich racemischer Gemische. Für beide Verbindungen wurde gezeigt, dass sie im Anschluss an eine orale Verabreichung systemisch verfügbar sind, und präklinische pharmakologische Studien zeigen, dass beide Enatiomere pharmakologisch aktiv sind.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch die Verfahren, die ausführlich beschrieben sind in United States Patent 5.180.742 und 5.304.658. Die Isolierung von entweder den R(+)- oder S(-)-Enantiomerformen der Verbindungen wird ausgeführt durch Techniken, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, wie übliche Bildung einer Mischung von diastereomeren Salzen mit einer optisch aktiven Base wie zum Beispiel (–)-1-Phenylethylamin, (+)-1-Phenylethylamin oder dergleichen, gefolgt von selektiven Rekristallisationen und Regenerierung der freien Säureform der Verbindungen aus ihren getrennten diastereomeren Salzen. Alternativ können die Verbindungen getrennt werden auf chiralen Chromatographiesäulen oder durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Gebiet ebenfalls gut bekannt sind.
Die Carbonsäurefunktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird umgewandelt zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgende Neutralisation mit der ausgewählten Base. Wie hierin verwendet verweist der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf solche Salze, welche innerhalb des Rahmens des gesunden medizinischen Ermessens liegen und die zum Gebrauch in Kontakt mit den Geweben von Menschen geeignet sind ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis in Einklang stehen.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt. Zum Beispiele beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch verträgliche Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977). Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder getrennt durch Umsetzen der freien Säurefunktion mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base.
Repräsentative pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, die in dem Medikament dieser Erfindung genutzt werden, umfassen Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie Aluminium-, Calcium-, Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium- und Zinksalze und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, wenn geeignet, nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, die mit der Carboxylfunktion der Verbindungen gebildet werden, die für die Verwendung in dem Medikament der Erfindung in Betracht gezogen werden.
Die Verbindungen, die für die Verwendung in dem Medikament der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden, können außerdem in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Prodrugs verabreicht werden. Der Ausdruck "Prodrug" verweist auf Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden können, um die Stammverbindungen von Formel (I) zu ergeben, wie zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. T. Higuchi und V. Stella liefern eine ausführliche Besprechung des Prodrug-Konzeptes in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der Reihe A. C. S. Symposium, American Chemical Society (1975).
Beispiele für Ester, die zum Beispiel nützlich sind als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, sind zu finden auf den Seiten 14–21 von Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press (1987).
Der Ausdruck "Prodrug-Estergruppe" verweist auf jede beliebige von mehreren Ester-bildenden Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele für Prodrug-Estergruppen umfassen Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl sowie andere derartige Gruppen, die auf dem Gebiet bekannt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung in dem Medikament der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert ist. Wie hierin verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, ein einkapselndes Material oder ein Formulierungshilfsmittel jeden beliebigen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger verwendet werden können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Etyhlcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragant; Malz; Gelatine; Talk; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole wie Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Pufferungsmittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phosphat-gepufferte Lösungen sowie andere nicht toxische kompatible Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat. Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Überzugsstoffe, Süßstoffe, Geschmackstoffe und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidanzien können ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein, gemäß der Entscheidung des Formulierers. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können an Menschen oral, parenteral, subkutan oder als ein Inhalationsspray verabreicht werden.
Flüssige Arzneiformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu der aktiven Verbindung können die flüssigen Arzneiformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die für gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendet werden, zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, löslichmachende Mittel und Emulgatoren wie Ethyalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maisöl, Keimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, sowie Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen außerdem Hilfsmittel einschließen wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspensionen, können formuliert werden entsprechend dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann außerdem eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung, USP und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich werden sterile feste Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde feste Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich werden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet.
Injizierbare Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter, oder durch Einlagerung von Sterilisationsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneimittels, das intramuskulär oder subkutan verabreicht wird, zu verlängern, ist es oftmals erwünscht, die Absorption des Arzneimittels im Anschluss an die Injektion zu verlangsamen. Das kann durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneimittels ist dann abhängig von seiner Lösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig sein kann von Kristallgröße und Kristallform. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht durch Lösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölträger. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des einzelnen eingesetzten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly (orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depotzubereitungen werden außerdem hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
Feste Arzneiformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen ein. In solchen festen Arzneiformen ist die wirksame Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Gummi arabicum, c) Benetzungsmitteln wie Glycerol, d) auflösenden Mitteln wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmitteln wie Kaolin und Bentonitton, und i) Gleitmitteln wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, sowie Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Arzneiform außerdem Puffermittel enthalten. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Hilfsmittel wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie Schutzhüllen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungskunst gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteile) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können außerdem als Füllstoffe eingesetzt werden in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Hilfsmittel wie Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen von hohem Molekulargewicht und dergleichen.
Die wirksamen Verbindungen können auch in mikroeingekapselter Form sein mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, wie oben angegeben. Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen können mit Überzügen und Hüllen wie Schutzhüllen, die Freisetzung kontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungskunst gut bekannt sind, hergestellt werden. In diesen festen Arzneiformen kann die wirksame Verbindung gemischt werden mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Laktose oder Stärke. Solche Arzneiformen können außerdem, wie es übliche Praxis ist, zusätzlich andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, z.B. Tablettengleitmittel und andere Tablettierhilfsmittel wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Arzneiformen auch Puffermittel enthalten. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können außerdem von einer Zusammensetzung sein, dass sie den/die wirksamen Bestandteil (e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtraktes, wahlweise auf eine verzögerte Art und Weise, freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen Polymersubstanzen und Wachse ein.
Pulver und Sprays können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen dieser Erfindung Hilfsmittel enthalten wie Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen von diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Therapeutische Verabreichung
Gemäß dem Medikament der vorliegenden Erfindung werden Zustände, die unter der obigen Definition von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zusammengefasst sind, bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, behandelt, indem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, in solchen Mengen und solange, wie notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um den Verlauf der Erkrankung wirksam zu verbessern und/oder ein oder mehrere Symptome von COPD zu lindern, oder um die Lebensqualität bei einem Patienten zu verbessern bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es versteht sich jedoch, dass der gesamte Tagesgebrauch der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens festgesetzt werden wird. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosispegel für jeden einzelnen Patienten wird abhängig sein von einer Vielfalt von Faktoren einschließlich Schwere der Krankheit; der Aktivität der eingesetzten Verbindung; der eingesetzten speziellen Verbindung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und der Diät des Patienten; der Zeit der Verabreichung, dem Weg der Verabreichung und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der eingesetzten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimitteln, die in Kombination oder zufällig mit der eingesetzten speziellen Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die auf dem medizinischen Gebiet gut bekannt sind. Da einige dieser Parameter von Patient zu Patient variieren, ist es eine gut bekannte Technik, die von praktischen Ärzten genutzt wird, die richtige Dosis für einen einzelnen Patienten durch "Dosistitrieren" des Patienten zu bestimmen; das heißt durch Verwendung der Technik, bei der mit einer Dosis angefangen wird, die niedriger ist als die, die erforderlich ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, und die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht wird, bis der gewünschte therapeutische Nutzen erhalten wird.
Die gesamte Tagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugetier als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 20 mg/kg Körpergewicht sein. Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilvielfache davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen. Im Allgemeinen umfassen Behandlungsprotokolle gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, oder typischer von etwa 250 mg bis etwa 800 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag als Einzeldosis oder in mehreren Dosen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Therapeutische Aktivität
In einer randomisierten Doppelblind-Parallelgruppenstudie, die mit 498 Patienten durchgeführt wurde, die mäßig bis schwer an COPD leiden, zeigte eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, (±)-7-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure (Seratrodast), Verbesserung gegenüber Basislinienwerten bei der Patientengruppe, die Seratrodast erhielten, bei Verbesserung in FEV₁-Bewertungen und von Patienten empfundenen Maßen für solche Symptome wie Husten, Brustenge, Kurzatmigkeit und pfeifendes Atmen, wie gezeigt wird durch die Daten, die grafisch in 2 bis 21 dargestellt sind.
Die Studie bestand aus einem zweiwöchigen Placebo-Einführungszeitraum, gefolgt von einem vierzehnwöchigen Doppelblind-Behandlungszeitraum. Am Ende des zweiwöchigen Placebo-Einführungszeitraums wurde die Eignung von Patienten zur Teilnahme an dem vierzehnwöchigen Doppelblind-Zeitraum der Studie beruhend auf Studienauswahlzulasskriterien und einer Prüfung der Tagebucheinträge eines Patienten und Dosierbefolgung während der zweiwöchigen Einführung bestimmt.
Während des vierzehnwöchigen Doppelblind-Zeitraums der Studie wurden Vor- und Nach-Übungs-Dyspnoe-Bewertungen, spirometrische Messungen (einschließlich FEV₁, FVC und MVV₁₂), COPD-Gesamtsymptomskala, Husten und Sputum-Index sowie Übungskapazität vor der Dosierung bei jeder Visite gemessen.
In dem Behandlungszeitraum wurden Patienten zufällig in Gruppen angeordnet, die Placebo, 80 mg, 160 mg und 240 mg Seratrodast erhielten. Tabelle 1 zeigt die Verteilung von Patienten zwischen den Gruppen, die Placebo und verschiedene Dosen der Testverbindung erhielten.
Tabelle 1 Patientenpopulationsgruppen in der Studie
Den Patienten war erlaubt, Theophyllin und Ipratroprium zu verwenden, falls sie diese Medikationen zur Zeit der Initiierung der Studie bereits erhielten. Alle Patienten wurden mit inhaliertem b-Agonist, Albuterol (Ventolin), versorgt mit Anweisungen, diese Medikation auf einer Bedarfsbasis zu verwenden. Jedoch wurden die Patienten angewiesen, die Verwendung von Albuterol acht Stunden vor jeder Studienvisite zu unterlassen. Für den Fall, dass der Patient diese Dosieranweisungen nicht erfüllte, wurde die Studienvisite für diesen Patienten neu festgelegt.
Primäre Studienendpunkte umfassten Sechsminutengang und kombinierte Symptombewertungen (pfeifendes Atmen, Dyspnoe, Brustenge, Husten). Sekundäre Endpunkte umfassten Messungen der Lungenfuktion (FEV₁, FVC und MVV₁₂), Lebensqualitäts-Fragebogen nach Guyatt und Husten- und Sputum-Index-Fragebogen. Patienten wurden außerdem gebeten, tägliche und nächtliche Symptome, b-Agonist-Verwendung, und Vormittags- und Nachmittags-Spitzenfluss-Ausatmungsgeschwindigkeit (PEFR) in einem Tagebuch zu aufzuzeichnen.
COPD-Studienergebnisse
Übungskapazität (Strecke, die während eines 6-Minuten-Gangs zurückgelegt wurde), Dyspnoe-Bewertungen, Lungenfunktions(spirometrische) Untersuchung einschließlich FEV₁, FVC und MVV₁₂ wurden zu Beginn und Ende des Einfachblind-Einführungszeitraums und in Zwei- bis Vierwochen-Intervallen während der Studie durchgeführt.
Normale Personen haben einen FEV₁-Wert zwischen 2,5–3,0 Liter/s, abhängig von ihrer Größe, ihrem Geschlecht und Alter. Die Patienten, die in diese Prüfung eingeschrieben waren, hatten einen mittleren Basislinien-FEV₁-Wert von 1,15 Liter/s. Über die ersten vier Wochen der Studie hinweg zeigten Patienten, die Seratrodast erhielten, eine klinisch signifikante Verbesserung der Lungenfunktion, wie sie durch FEV₁ gemessen wurde. Diese Verbesserung der Lungenfunktion wurde für die gesamte Dauer der Studie erhalten, so dass es eine Differenz (beruhend auf Mittelwerten) von ungefähr 42–88 ml beim FEV₁-Wert zwischen den Placebogruppen und den behandelten Gruppen gab (2). Bei COPD zeigten Patienten, die eine Standardversorgung erhielten, eine fortschreitende Verschlechterung der Lungenfunktion, gemessen als FEV₁, von zwischen 60 und 120 ml pro Jahr. Die Verbesserung, die durch Verabreichung von Seratrodast gemäß der Erfindung erhalten wurde, rief eine dramatische und bedeutungsvolle Verbesserung der Lungenfunktion hervor, welche, falls beibehalten, den Gesamtgesundheitszustand und die Mortalität des Patienten verbessern wird.
Diese Verbesserung des FEV₁-Werts wurde ebenfalls in den Nachmittags- und Vormittags-PEFR-Messungen widergespiegelt, wie in 3 und 4 gezeigt. Die 240-mg-Gruppe zeigte eine Verbesserung von 8,8 Liter/Minute gegenüber den Placebogruppen bei der Vormittagsmessung und eine Verbesserung von 19,6 Liter/Minute gegenüber den Placebogruppen bei der Nachmittagsmessung (Mittelwerte). PEFR spiegelt die Tagesschwankung der Lungenfunktion wider, und daher ist eine Verbesserung dieser Funktion ein bestätigender Beweis für einen Lungenfunktionsnutzen.
Wie in 5 gezeigt zeigten MVV₁₂-Messungen ebenfalls einen vorteilhaften Trend bei den Seratrodast-Gruppen, mit einer Verbesserung zwischen 3,2% und 8,0% gegenüber den Placebogruppen.
Ein Sechs-Minuten-Gang (Strecke) wurde mit jedem Patienten durchgeführt, um die Übungskapazität des Patienten widerzuspiegeln. Während eines Sechs-Minuten-Zeitraums wurde jeder Patient gebeten, zwischen zwei Stühlen, die 100 Fuß (30,5 m (1 Fuß = 0,3048 m)) voneinander entfernt aufgestellt waren, in seinem eigenen Tempo hin und her zu gehen, wobei in der zugestandenen Zeit soviel Strecke wie möglich zurückgelegt werden sollte. Am Ende von sechs Minuten wurde die Gesamtstrecke, die von dem Patienten zurückgelegt wurde, auf den nächsten Fuß gerundet gemessen und die Atemlosigkeit wurde beurteilt. Wie in 6 gezeigt zeigten alle behandelten Gruppen einen Nutzen, ausgedrückt als Strecke, die zurückgelegt wurde, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Gruppen.
Vier primäre Symptome von COPD (pfeifendes Atmen, Brustenge, Husten und Dyspnoe) wurden auf einer Vier-Punkte-Skala gemessen. Auf dieser Skala repräsentiert 0 keine Symptome, während 4 schwere Symptome repräsentiert. Ausgewählte Seratrodast-Gruppen zeigten einen bescheidenen Nutzen im Vergleich zu Placebogruppen sowohl für Brustenge als auch für pfeifendes Atmen, auch wenn der Arzneimittelnutzen sich weder in den Dyspnoe- noch in Hustenmessungen widerspiegelte (7–10).
Das Lebensqualität-Messgerät nach Guyatt maß vier Kategorien: Beherrschung, Müdigkeit, Dypnoe und emotionales Funktionieren auf einer 1- bis 7-Punkte-Skala. Auf dieser Skala repräsentiert 1 "am schlechtesten" und 7 repräsentiert "am besten" hinsichtlich des Symptoms oder der Qualität, die gerade gemessen werden. Seratrodast-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung in allen vier Kategorien im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten, mit der Ausnahme der 160-mg-Gruppe bei der Messung der Müdigkeit (11–14).
Patienten führten außerdem ein Tagebuch während der Studie und zeichneten folgendes auf: Symptome zur Tages- und Nachtzeit; Vormittags- und Nachmittags-PEFR (mit Hilfe eines Wright-Peakflow-Meters); Verwendung von Albuterol (Beta-Agonist), wobei sowohl die Zahl der Anlässe für den Gebrauch pro Tag als auch die Zahl der Stöße, die pro Tag verabreicht wurden, aufgezeichnet wurden.
Es wurden keine Differenzen zwischen den behandelten und unbehandelten Gruppen beobachtet bei der Empfindung von Tages- und Nachtzeitsymptomen, wie in den Tagebüchern aufgezeichnet (15 und 16). Jedoch gab es eine dramatische Verbesserung sowohl bei dem Vormittags- als auch bei dem Nachmittags-PEFR für die Patienten, die mit Seratrodast behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (3 (vormittags) und 4 (nachmittags)). Dieser merkliche Arzneimittelnutzen erhärtet den oben angegebenen FEV₁-Effekt und zeigt die Verbesserung der Lungenfunktion durch Verabreichung des Arzneimittels an. Beta-Agonist-Gebrauch wurde nicht signifikant beeinträchtigt durch die Behandlung mit Seratrodast, außer dass ein Trend beobachtet wurde in Richtung verminderter Nutzung bei der Gruppe, die mit 240 mg Seratrodast behandelt wurde, im Vergleich zu Placebo-Gruppen.
Zuletzt wurden Husten- und Sputum-bezogene Symptome gemessen unter Verwendung eines Husten- und Sputum-Index. Dieser Fragebogen maß die folgenden Kategorien auf einer 1–5- oder 1–7-Punkte-Skala: Hustenhäufigkeit (1–5); Hustenschwere (1–5); Hustenbeschwerden/Enge (1–5); Notwendigkeit für die Verwendung eines Aerosol-Bronchodilatators (1–5); und Leichtigkeit, Sputum beim Aufstehen und während des Tags auszuhusten (1–7).
Auf diesen Skalen repräsentiert 1 schwache oder fehlende Symptome, und 5 oder 7 repräsentiert schlechtere oder noch schwerere Symptome. Die Ergebnisse dieser Fragebögen sind in 17 bis 21 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen einen substantiellen Nutzen, Sputum auszuhusten für alle Gruppen, die Seratrodast erhielten, im Vergleich zu Placebo-Gruppen, wobei größtmöglicher Nutzen erhalten wurde bei der 240-mg-Gruppe (17). Alle Gruppen zeigten eine kleine Abnahme bei den Bedarf nach einem Bronchodilatator im Vergleich zu Placebo-Gruppen (18). Zusätzlich zeigten alle Arzneimittel-behandelten Gruppen eine kleine Verbesserung bei der Brustenge, wobei die 240-mg-Gruppe die größte Differenz zu Placebo-Gruppen zeigte (19). Für Hustenhäufigkeit und Hustenschwere zeigten zwei von drei Seratrodast-behandelte Gruppen einen kleinen Vorteil im Vergleich zu Placebo-behandelten Gruppen, jedoch war eine der drei Seratrodast-behandelten Gruppen bei jeder Messung nicht so gut wie die Placebo-Gruppen (20 und 21).
Insgesamt zeigen die Daten, die in 2–21 dargestellt sind, dass die Verabreichung von (±)-7-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure (Seratrodast) wirksam ist bei der Behandlung von Patienten, die an chronischer obstruktiver Lungenerkrankung leiden, indem der Verlauf der Krankheit, gemessen als FEV₁, verbessert wird. Bestimmte Symptome des Krankheitszustands wurden durch Seratrodast-Behandlung modifiziert, und auch die Lebensqualität eines Patienten wurde verbessert.
Während hier gezeigt und beschrieben wurde, was die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind, sind diese nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend zu lesen, wie er durch die angehängten Ansprüche definiert wird.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, worin das Sternchen ein Chiralitätszentrum bezeichnet, und R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Phenyl; Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, und Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen.
Verwendung einer Verbindung mit dem Namen (±)-7-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Verwendung einer Verbindung mit dem Namen R(+)-7-(3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Patient, der einer Behandlung bedarf, an einer Obstruktion der Atemwege leidet, die mit chronischer Bronchitis verbunden ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Patient, der einer Behandlung bedarf, an einer Obstruktion der Atemwege leidet, die mit Emphysem verbunden ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Patient, der einer Behandlung bedarf, an einer Obstruktion der Atemwege leidet, die sowohl mit chronischer Bronchitis als auch Emphysem verbunden ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Patient, der einer Behandlung bedarf, Asthmatiker ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin das Medikament für die orale Verabreichung einer täglichen Dosis der Verbindung ist, die im Bereich von zwischen ungefähr 50 und 1000 mg liegt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung das (R+)-Enantiomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon ist.