DE69920292T2

DE69920292T2 - Geeignete materialien zur herstellung intraokularer linsen

Info

Publication number: DE69920292T2
Application number: DE69920292T
Authority: DE
Inventors: Kenneth A. Caer-Estyn HODD; Alfred Keith DILLINGHAM; Jacqueline De Groot
Original assignee: AMO Groningen BV
Current assignee: AMO Groningen BV
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1999-03-16
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2019-03-17
Also published as: ATE275982T1; US20030208268A1; EP1250162B1; US6589550B1; US7141248B2; US20040037867A1; WO1999047185A3; TR200002654T2; NZ506347A; CN1293578A; CN1201824C; EP1250162A2; DE69920292D1; CA2320856C; US6861065B2; AU3414299A; BR9908813A; CA2320856A1; AU755254B2; JP2002506690A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von intraokularen Linsen (IOLs) und spezielle neue Linsenmaterialien zur Bildung einer Linse im Kapselsack des Auges.
Hintergrund der Erfindung
Wenn ein ophthalmologischer Chirurg einen Katarakt operiert, ersetzt er/sie die defekte natürliche Linse mit einer kleinen künstlichen Linse, einer IOL. Um die natürliche kataraktöse Linse zu entfernen, sowie die Einfügung der IOL vorzubereiten, muss ein Einschnitt in das Auge vorgenommen werden. Seit vielen Jahren wurden die meisten der IOLs aus Poly(methylmethacrylat), einem Material mit guten optischen Eigenschaften und Gewebekompatibilität mit dem Auge, hergestellt. Ein Nachteil von PMMA ist jedoch, dass es ein sehr starres Material ist und der Einschnitt zur Implantation der Linse groß genug, wenigstens 5–6 mm, gemacht werden muss. Mit verbesserten Gerätschaften für eine Entfernung der natürlichen Linse durch Phakoemulsifikation, wobei nur ein relativ kleiner Einschnitt notwendig wird, bestand Bedarf für Linsen mit deformierbarer Optik. Diese gewünschte Eigenschaft kann zum Beispiel durch Herstellung von Linsen, welche faltbar sind, oder die auf eine reduzierte Größe getrocknet werden können, aber auf ihre ursprüngliche Form im Auge anschwellen, erreicht werden. Verschiedene Silikon- oder Hydrogel-basierte Linsen wurden vorgeschlagen und in einigen Fällen auch kommerzialisiert. Bei solchen Operationen mit kleinem Einschnitt wird ein Öffnung von nur 3–4 mm benötigt.
Die Implantation von oben erwähnten Linsen macht es notwendig, dass der Patient Korrekturgläser zum Lesen benutzt. Unlängst wurde den refraktiven, als auch diffraktiven, bifokalen oder multifokalen Linsen zunehmende Aufmerksamkeit geschenkt, um diese Limitierung der konventionellen IOLs zu überwinden. Die Verwendung solcher Linsen nimmt langsam zu, weil sie aber einen optischen Nachteil, eine reduzierte Wahrnehmung des Kontrastes, die in der Dämmerung stärker akut wird, in einen Patienten einführen, kann ihre weit verbreitete Anwendung begrenzt sein.
Selbst mit den erwähnten Typen verbesserter implantierbarer, am Markt erhältlicher IOLs, besteht immer noch ein Wunsch, eine Linse zu erhalten, für die ein noch klei nerer Einschnitt benötigt wird, und welche sich wie die natürliche Linse im Auge verhält, das heißt, mit einem fokalen Punkt akkomodierbar ist, der durch Bewegung des ziliaren Muskels im Auge reguliert wird. Um einen wirklich kleinen Einschnitt zu erlauben, wäre es notwendig, die Linse im Auge aus einer Lösung zu bilden, welche in den Kapselsack oder in einen, innerhalb des Sackes platzierten Ballon injiziert wird. Aus einer injizierten Monomerenlösung gebildete Linsen wurden bereits in der Literatur vorgeschlagen und basieren auf einer Technik, bei welcher die natürliche Linse entfernt wird, und nach Reinigung des Kapselsackes eine polymerisierbare Zusammensetzung in den Sack injiziert wird, worauf die Lösung, beispielsweise nach Injizierung mit Licht von geeigneter Wellenlänge unter Verwendung der Form des Kapselsackes als der Gießform polymerisiert wird. Dünnwandige aufblasbare Ballone oder Silikongummis, welche in den Kapselsack eingeführt und mit dem gewünschten Polymersystem gefüllt werden können, sind ebenfalls entwickelt worden.
Die meisten Forscher in der Entwicklung der akkomodierbaren Auffüll-Linsen (re-filllens) haben Silikon-basierte Systeme für Füllung des Kapselsackes verwendet, entweder in Form von Silikonölen oder bei niedriger Temperatur vulkanisierbarer (LTV) Silikonelastomeren. Solche Systeme leiden unter Nachteilen im Zusammenhang mit Auffüll-Linsen-Bildung: Die Dimethylsilikone haben einen begrenzten Brechungsindex (1,40), LTVs vulkanisieren langsam (bis zu 12 Stunden können benötigt werden, um ihr Abbinden abzuschließen) und ihr langsames Abbinden kann in Materialverlust aus dem Kapselsack durch den chirurgischen Einschnitt resultieren. Um dieses Problem zu überwinden, offenbart US-Patent Nr. 4,542,542 daher ein Silikon-basiertes injektiertes System, welches partiell im Einschnitt des Injektionslochs des Kapselsacks mit Hitze vulkanisiert wird, um einen ersten Dichtungseffekt zu bewirken. Eine weitere Komplikation ist, dass die hohe Viskosität einiger Silikonöle und Intermediate ihre Luftblasen-freie Injektion sehr schwierig macht.
Hettlich et al. (German J. Ophthalmol (1992) 1, S. 346–349) waren unter den Ersten, die die Verwendung von Photopolymerisation eines Monomersystems, zum Abbinden des Materials innerhalb des Kapselsackes als einen alternativen Weg vorschlugen. Er hat auf den klinischen Erfolg von mit blauem Licht photohärtbaren Harzen für dentale Anwendungen verwiesen, und die Verwendung solcher Systeme als injizierbare Materialien zur Füllung von Kapselsäcken erforscht. Die von Hettlich et al. verwendeten Systeme waren zur Demonstration der Wirksamkeit von mit blauem Licht photohärtbaren Harzen zur Füllung von Kapselsäcken wirksam. Ein anderes Beispiel von injizierbaren Systemen wird in der EP 414219 beschrieben, in welcher die flüssige Zusammensetzung ein difunktionelles Acrylat und/oder Methacrylatester und einen Photoinitiator, der durch Licht mit einer Wellenlänge von 400–500 nm aktivierbar ist, umfasst. Durch Auswahl eines Initiators einer solchen hohen Wellenlänge verursacht das Vorhandensein eines UV-Absorbers, dessen Vorhandensein in der finalen Linse gewünscht wird, um die Retina vor Schädigung zu schützen, kein Problem.
Unglücklicherweise lösen die bislang beschriebenen in vivo Polymerisationssysteme nicht all die Probleme, welche mit diesem interessanten und potentiell sehr nützlichen Konzept verbunden sind, weil zum Beispiel Austritt von Monomeren und Initiator aus dem Sack in die umgebenden Teile des Auges zwischen Injektion und Polymerisation auftreten könnte. Mit zunehmender Polymerisationszeit könnte solch ein Austritt wesentlich sein und ernsthafte Komplikationen verursachen. Ein anderer Nachteil in Systemen vom oben beschriebenen Typ ist Schrumpfung des Materials während einer Polymerisation unter der Bildung einer Linse, welche den Kapselsack nicht völlig ausfüllt. Des Weiteren haben die verwendeten Systeme Materialien von zu hohem Modulus, um akkomodative Prozesse zu ermöglichen. Die natürliche Linse des Auges ist ein Material mit extrem geringem Modulus im üblichen Bereich von 1–5 kPa, vergleichbar mit glasigen Kunststoffen mit einem sechs Größenordnungen höheren Modulus. Das oben erwähnte PMMA hat einen Wert von etwa 3000 MPa.
Es wäre daher höchst wünschenswert, eine ophthalmologisch annehmbare Lösung zu haben, welche, nachdem die natürliche Linse chirurgisch entfernt wurde, in den Kapselsack des Auges mit einer konventionellen Kanüle injiziert werden kann, und dass solche eine Lösung einem Verfahren unterworfen werden könnte, das in der Herstellung einer intraokularen Linse resultieren würde, welche tauglich ist, funktionell die natürliche Linse unter Vermeidung der oben erwähnten Probleme zu ersetzen. Insbesondere muss eine solche Lösung Wasser-basiert sein und auf einfacher Weise zur Reaktion zu einem Gel-gebildeten festen Linsenmaterial tauglich sein. Es wurde früher im US-Patent Nr. 5,665,840 beschrieben, wie Kontaktlinsen aus einem wasserlöslichen quervernetrbaren Präpolymer hergestellt werden können. Die Herstellung bezieht einen Photoinitiator ein, welcher durch UV-Licht aktiviert wird, um eine Quervernetzungsreaktion in dem Gel-gebildeten Linsenmaterial zu ergeben. In dieser Publikation wurde nicht bedacht, wie eine Wasser-basierte Lösung in den Kapselsack zur Linsenherstellung injiziert wird und (wie) man eine Linse von geeignetem Modulus erhält.
Es ist offensichtlich, dass verschiedene technische Probleme erhalten bleiben, bevor ein Verfahren zur Herstellung einer intraokularen Linse durch Injektion einer Wasser basierten wässrigen Lösung direkt in den Kapselsack in einer ausreichend sicheren und reproduzierbaren Weise ausgeführt werden kann. Wie vorher erwähnt, wäre es daher bevorzugt, von einem bereits polymerisierten Material auszugehen ist, um freie Monomere zu vermeiden, obwohl eine wässrige mit Standard-Spritzenequipment injizierbare Lösung von ausreichend niedriger Viskosität zum Zweck der Minimierung der Einschnitts des Kapselsackes verwendet werden muss.
Es ist auch ein Erfordernis, dass das Material einen ausreichend hohen Brechungsindex haben sollte, um eine Linse mit ausreichender optischer Leistungsfähigkeit und Qualität herzustellen; und das Material soll in kontrollierter Weise durch sichtbares Licht zu einem Linsenprodukt mit ausreichend niedriger Elastizität (Modulus), ähnlich dem der natürlichen Linsen, härtbar sein. Daher ist es eine weitere Notwendigkeit, einen Photoinitiator einzubeziehen, der tauglich ist, eine Härtungsreaktion des Materials in wässriger Lösung zu induzieren, und der im wesentlichen frei von klinischen Gefährdungen ist.
Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die erwähnten Probleme durch Bereitstellung neuer wässriger Lösungen zu lösen, die als ein injizierbares Ausgangsmaterial für die Herstellung von intraokularen Linsen dienen.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Lösung, die zur Herstellung intraokularer Linsen in einem Linsen-ausbildenden Einschluss geeignet ist. Die Lösung umfasst wenigstens 35 Gew.-% diskret vernetzbarer Einheiten von so geringer Größe, um eine optisch klare Lösung bereitzustellen und zugleich zu einem hohen Brechungsindex von wenigstens 1,39 beizutragen. Die quervernetzten Einheiten sind makromolekulare Teilchen mit einem Molekulargewicht von wenigstens 50000 Dalton und Durchmessern im Bereich von 5 bis 160 nm. In dem die Linse ausbildenden Einschluss wird eine Quervernetzungsreaktion zwischen den Einheiten der Lösung durchgeführt, um eine feste Linse, optional unter bildendem Druck zu ergeben. Es ist ein stark bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung, dass die Quervernetzungsreaktion zwischen den Einheiten durch Aussetzung eines Photoinitiators gegenüber Licht einer geeigneten Wellenlänge initiiert wird, und dass der Photoinitiator in der Lösung löslich ist und darin vorhanden ist. Bei diesem Verfahren ist es bevorzugt, dass die diskreten quervernetrbaren Einheiten makromolekulare Teilchen mit funktionellen Gruppen sind, die zur Ausbildung von Quervernetzungen zwischen den Teilchen tauglich sind, um damit die Linse zu bilden. Die Quervernetrungsreaktionen werden bevorzugt durch Licht im sichtbaren- oder im UV-Spektrum induziert. Stärker bevorzugt hat das Licht eine Wellenlänge über 305 nm und am meisten bevorzugt im Bereich von 380 bis 700 nm.
Die makromolekularen Teilchen werden bevorzugt durch eine kontrollierte Polymerisationsreaktion mit Monomeren mit geeigneten Eigenschaften für einen ophthalmologischen Gegenstand hergestellt, wie noch detaillierter erläutert wird, wie zum Beispiel der Eigenschaft, zu einem Produkt mit einem geeigneten Brechungsindex und klinischer Sicherheit beizutragen.
Die erfindungsgemäße Lösung kann verwendet werden, um intraokulare Linsen mit einer breiten Spanne von Eigenschaften sowohl in einer konventionellen Gießform oder, wie später erläutert, direkt im Kapselsack des Auges herzustellen. Konventionelle starre Linsen, semi-starre oder flexible faltbare Linsen können genauso wie elastisch deformierbare Linsen mit Eigenschaften zur Wiederherstellung der Akkomodation beim Patienten, hergestellt werden. Für elastisch verformbare Linsen ist es höchst bevorzugt, dass der Modulus des hergestellten Linsenmaterials im Bereich von 0.1 bis 20 kPa liegt, weil es erwartet werden kann, dass solche Linsen unter dem Einfluss der ziliären Muskeln des Auges akkomodiert werden können. Es ist auch ein Erforderniss, dass jegliche in vivo Linsenproduktion zur Herstellung im Kapselsack eine wässrige Lösung mit so einer geringen Viskosität verwendet, dass sie bequem mit Standardmitteln in das Auge injiziert werden kann. In all diesen Anwendungen ist es von bemerkenswertem Vorteil, in der Lage zu sein, eine Lösung zur Herstellung, die makromolekulare Teilchen umfasst, verglichen mit einer Lösung von Monomeren, bereit zu stellen, weil es somit möglich ist, jede nachfolgende Kontraktion des Materials zu überwinden, was ein Nachteil bei existierenden Techniken mit Monomerlösungen ist.
Erfindungsgemäss werden die Teilchen mit funktionellen Vinyl-, acrylischen oder methacrylischen Gruppen für eine Quervernetzungsreaktion versehen und umfassen wenigstens eine hydrophile, unter Vinyllactamen und Acrylamiden gewählte Einheit und wenigstens eine Einheit, welche zu einem hohen Brechungsindex der Lösung beiträgt.
Es ist ein wichtiges Merkmal der wässrigen Lösung, dass sie diskrete quervernetzbare Einheiten einer Größe umfasst, die gering genug ist, um eine optische klare Lösung bereit zu stellen. Es ist auch ein Erfordernis, dass die wässrige Lösung eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, um mit einer konventionellen Kanüle in den Kap selsack des Auges, worin die natürliche Linse mit einem chirurgischen Verfahren entfernt wurde, injiziert zu werden. Es ist ein weiteres Erfordernis, dass die wässrige Lösung einen ausreichend hohen Brechungsindex aufweist, so dass das resultierende Linsenprodukt einen Brechungsindex von etwa 1,39 bis 1,46 hat. Bevorzugt sollte die Linse einen Brechungsindex von etwa 1,41 haben, um ein geeigneter Ersatz der natürlichen Linse zu sein. Es ist daher wünschenswert, dass die wässrige Lösung von quervernetrbaren Einheiten bereits bevor eine Quervernetzung stattfindet, einen Brechungsindex oberhalb etwa 1,39 hat.
Um mit Erfordernissen von optischer Klarheit, niedriger Viskosität und einem hohen Brechungsindex übereinzustimmen, umfasst die erfindungsgemäße wässrige Lösung wasserlösliche makromolekulare Teilchen einer kontrollierten Größe und Molekulargewicht, welche Quervernetzung zum Endprodukt durchlaufen können. Die Durchmesser der makromolekularen Teilchen liegen im Bereich zwischen etwa 5 bis 160 nm, bevorzugt etwa 10 bis 150 nm und stärker bevorzugt etwa 20 bis 100 nm. Das Molekulargewicht der Teilchen beträgt wenigstens 50000 Daltons.
Entsprechend ist es eine der Schlüsseleigenschaft der Erfindung, makromolekulare Teilchen anstelle von Monomeren, oder anstelle von langen Ketten konventioneller Polymermolekülen, wie im Stand der Technik vorgeschlagen zu verwenden, um die polymere Struktur der Linsen zu erzeugen. Unter Verwendung einer Lösung von makromolekularen Teilchen ist es möglich, eine geeignete niedere Viskosität zu erreichen, so dass die Lösung mit einer dünnen konventionellen Kanüle injiziert werden kann und die Lösung gleichzeitig eine ausreichende Teilchenkonzentration hat, um einen hohen Brechungsindex zu erhalten. Es wäre ein bemerkenswertes technische Aufgabe eine niederviskose Lösung mit konventionellen linearen Polymeren zu erhalten, ohne dass die Polymerkonzentration und dadurch der Brechungsindex des Linsenprodukts in Mitleidenschaft gezogen würde. Ein anderer bemerkenswerter Vorteil bei den niederviskosen Lösungen der erfindungsgemäßen makromolekularen Teilchen ist ihre hohe Mobilität, welche zum Beispiel genaues Füllen der Linsenherstellungs-Einschlusses, falls nötig durch Anpassungen, ermöglicht.
Um einen ausreichend hohen Brechungsindex zu erhalten, umfassen die erfindungsgemäßen Lösungen wenigstens etwa 35 Gew.-% und geeigneterweise in einem Bereich von etwa 35 bis 50 Gew.-% diskrete quervernetzbarer Einheiten (d.h. makromolekulare Teilchen). Wenn die Einheitenzahl erhöht wird, wird der Brechungsindex und die Viskosität der Lösung entsprechend größer werden. Es ist selbstverständlich, dass der Fachmann in der Lage ist, einen geeigneten Kompromiss zwischen diesen Parametern zu finden, um zu Lösungen, die für Ausführung der erfindungsgemäßen Methoden geeignet sind, zu kommen.
Des Weiteren kann der gewünschte Brechungsindex unter Verwendung makromolekularer Teilchen als der Grundeinheit für nachfolgendes Quervernetzen (dem Verfahren, in welchem die finale Linse gebildet wird) durch Auswahl einer hohen Konzentration eines geeigneten zu dieser Eigenschaft beitragenden Monomers, erreicht werden, wenn die Teilchen gebildet werden. Die Tatsache, dass die Teilchen vor Injektion außerhalb des Auges gebildet werden, resultiert auch in einem höheren Grad der Freiheit bei der Auswahl der besten Reaktionsbedingungen.
Der Fachmann kann verschiedene Typen wasserlöslicher makromolekularer Teilchen für die erfindungsgemäßen Zwecke durch folgende verschiedene Herstellungswege herstellen. Es sollte auch klar sein, dass innerhalb des Zusammenhangs der vorliegenden Erfindung verschiedene Typen von makromolekularen Teilchen mit verschiedenen Methoden und Monomerquellen hergestellt werden können. Die wichtigsten Merkmale der makromolekularen Teilchen sind, dass sie Einheiten oder Monomere einschließen, die zu einem hohen Brechungsindex beitragen und dass sie eine ausreichende Menge von funktionellen Gruppen einschließen, die in der Quervernetzung zum finalen Produkt involviert werden können. Außerdem müssen die Teilchen eine ausreichende Menge von hydrophilen Einheiten oder Monomeren einschließen, um geeignete Wasserlöslichkeit-Eigenschaften zu erhalten. Im allgemeinen können diese Eigenschaften mit verschiedenen Typen von Teilchen, einschließlich Mikrogelen oder Nanogelen, Dendrimeren, Nanosphären, oder Teilchen mit einer Kern-Schale-Struktur, derart dass die Schale hydrophil und der Kern hydrophob ist, erhalten werden. Der Fachmann hat die Kenntnis von zahlreichen verschiedenen Verfahren, um solche Teilchen bereitzustellen, eingeschlossen Verfahren zur Herstellung in Lösung und durch Emulsionspolymerisationsverfahren. Abhängig vom Herstellungsverfahren und den Zusammensetzungen des Teilchens sind dem Fachmann eine Anzahl von Verfahren bekannt, wie die Teilchen angereichert, gereinigt und in eine wässrige Lösung gebracht werden können.
Die makromolekularen Teilchen schließen wenigstens eine hydrophile Gruppe (Wiederholungseinheit) ein, und wenigstens eine Gruppe muss zu einem hohen Brechungsindex der Lösung der Teilchen betragen, d.h. solche Gruppen bestehen bevorzugt aus einer Verbindung, welche, wenn sie polymerisiert wird, ein Material mit einem hohen Brechungsindex bereitstellt. Die hydrophilen Gruppen und der hohe Brechungsindex können die gleichen oder verschieden sein. Hydrophile Einheiten für die makromolekularen Teilchen sind gewählt unter Vinyllactamen und Acrylamiden. Vinyllactame können allgemein definiert werden als eine, an eine heterocyclische Einheit über deren Stickstoffatom gebundene Vinyleinheit , wobei die heterocyclische Einheit aus 5 bis 7 Atomen besteht und eine carboxylische Gruppe in Nachbarschaft der Bindung vorliegt. Solche Beispiele von Vinyllactamen sind N-Vinyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-2-piperidon und N-Vinylcaprolactam. Solche Vinyllactame können mit einem oder verschiedenen niederen Alkylgruppen substituiert sein.
Ein besonders geeignetes Vinyllactam ist N-Vinylpyrrolidon, und ein besonders geeignetes Acrylamid ist N,N-Dimethylacrylamid. Eine besonders geeignete Gruppe, um als Einheit in den makromolekularen Teilchen zugegeben zu werden, ist N-Benzyl-N-methylacrylamid zum Zweck der Erhöhung des Brechungsindex des Produkts.
Die makromolekularen Teilchen können ferner ein Quervernetzungsagens umfassen, welches zur Bildung von Quervernetzungs-Einheiten in dem internen polymeren Netzwerk der Teilchen beiträgt. Ein Beispiel für solch ein Quervernetzungsagens wird nachfolgend in einem spezifischen System offenbart, worin eine mikrogelgleiche Zusammensetzung diskutiert wird.
Es ist auch ein wichtiger erfindungsgemäßer Aspekt, dass die makromolekularen Teilchen Einheiten mit funktionellen Gruppen, die zur Quervernetzung der Teilchen zu einer festen, elastisch verformbaren Linse geeignet sind, umfassen. Die funktionellen Gruppen sind gewählt aus vinylischen, acrylischen oder methacrylischen Gruppen.
Die funktionellen Gruppen können auf verschiedenen Routen und verschiedenem chemischem Design eingeführt werden. Gemäss einer Ausführungsform werden die funktionellen Gruppen mit Mitteln von komplementären Einheiten in den Teilchen gegenüber den oben erwähnten hydrophilen Einheiten eingeführt. Die funktionellen Gruppen können entweder direkt in den komplementären Einheiten vorhanden sein, oder sie können durch weitere chemische Modifikationen der Teilchen eingeführt werden. Gemäss einer alternativen Ausführungsform können die oben erwähnten Quervernetzungsagenzien, die zur Erzeugung von Quervernetzungseinheiten innerhalb des polymeren Netzwerks der Teilchen notwendig sind, eine ausreichende Zahl von freien funktionellen Gruppen zur weiteren Quervernetzung zwischen den Teilchen tragen, um das finalen Linsenmaterial zu erzeugen.
Ein bevorzugter Weg, die funktionellen Gruppen in die Teilchen einzufügen, ist das Hinzufügen von vinylische Einheiten zu den erwähnten hydrophilen Einheiten in dem Teilchennetzwerk. Die vinylischen Einheiten haben Gruppen zur Anbindung der funktionell vinylischen, acrylischsen oder methacrylischsen Gruppen zur Quervernetzung gewählt unter Hydroxylgruppen, Expoxygruppen, carboxylischen Anhydridgruppen, Lactongruppen und Isocyanatgruppen. Zu diesem Zweck geeignete Vinyleinheiten können gewählt werden aus einer oder mehreren Einheiten von 2-Hydroxethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Aminohydroxyethylacrylat, 2-Aminoethylarylat, 2-Aminoethylmethacrylat, Glycidylacrylat und Glycidylmethacrylat. Es ist selbstverständlich, dass der Fachmann viele verschiedene abweichende Alternativen mit Gruppen, die zur Einführung der erwähnten funktionellen Gruppen zur Quervernetzung geeignet sind, für die beispielhaften vinylischen Einheiten finden kann.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden die vinylischen Einheiten durch Ester-Austausch von Vinylacetateinheiten gebildeten Vinylalkoholeinheiten gebildet. Die so gebildeten Vinylalkoholeinheiten werden ferner chemisch gemäss Standardverfahren zur Einführung einer geeigneten Mengen von funktionellen Gruppen zur Quervernetzung modifiziert. Als Literaturhinweis, wie dieser Typ von funktionellen Gruppen zur Quervernetzung ausgehend von Vinylacetat als einem Comonomer eines Präpolymers zugeführt ist, wird auf das zuvor erwähnt US-Patent Nr. 5,665,840 verwiesen.
Eine bevorzugte Zusammensetzung der makromolekularen Teilchen ist

a) Vinyllactam und/oder Acrylamideinheiten;
b) vinylische Einheiten, umfassend funktionelle Gruppen gewählt unter Vinyl, Acrylat und Methacrylatgruppen; und
c) Quervernetzungseinheiten, die für interne Quervernetzung der Teilchen sorgen.

In einer typischen Zusammensetzung umfassen die makromolekularen Teilchen:

a) N-Vinylpyrrolidon und/oder N,N-Dimethylacrylamideinheiten in einer Menge von wenigstens 50 Gew.-%;
b) Vinylalkoholeinheiten mit funktionellen Gruppen zur Quervernetzung; und
c) Quervernetzungseinheiten.

Des Weiteren können die Lösungen der oben erwähnten makromolekularen Teilchen auch ein oder verschiedene Monomere als Ergänzung umfassen, welche Copolymeri sation mit den makromolekularen Teilchen durchlaufen, wenn das Linsenmaterial hergestellt wird. Bei diesem Aspekt der Erfindung kann die Lösung der makromolekularen Teilchen entweder wässrig oder auf Monomerlösung basierend sein und der Photoinitiator muss angepasst sein, um in dem Monomer löslich zu sein. Wie oben erwähnt, ist es bevorzugt das erfindungsgemäße Verfahren in einer Gießform zu verwenden, wenn die Alternative, eine Monomer enthaltende Lösung verwendet wird. Es ist ebenso selbstverständlich, dass die ergänzende Monomere gewählt werden unter Agenzien, die zu spezifisch gewünschten Eigenschaften der hergestellten Linse, wie zum Beispiel einem geeigneten Brechungsindex beitragen.
Zusätzlich umfassen die erwähnten Lösungen ferner Verbindungen, die zur Linsenherstellung notwendig sind, wie zum Beispiel UV-Absorber, Stabilisatoren und andere normalerweise in der ophthalmologischen Praxis verwendete Agenzien.
Makromolekulare Teilchen können zum Beispiel mit einem, von N.B. Graham et al. in Pure & Appl. Chem., 1998, Vol. 7076), Seiten 1271-5 offenbarten Lösungspolymerisationsverfahren hergestellt werden. Für den erfindungsgemäßen Zweck werden diese Verfahren abgeändert, um wasserlösliche makromolekulare Teilchen des Typs von intern quervernetzenden, hydrophilen Teilchen herzustellen, die gelegentlich in der Literatur als Mikrogele oder Nanogele bezeichnet. Bei diesem Mikrogel-Typ sind die polymeren Moleküle durch die interne Quervernetzung zu einer sphärischen Struktur gespannt, welche Kettenverknüpfung verhindert, was ansonsten den Modulus der gebildeten Linse erhöhen würde. Die genauen Dimensionen der mikrogelmakromolekularen Partikel werden durch die Bedingungen bei ihrer Herstellung und der Ausdehnung, die induziert wird durch das Lösungsmittel, in welchem sie gelöst sind, kontrolliert. Der Durchmesser der Mikrogelbereiche liegt im Bereich von 5–160 nm. Für den Zweck der Erfindung ist es von Bedeutung, dass die makromolekularen Teilchen Einheiten von wenigstens einer hydrophilen Gruppe und einer Gruppe mit einem hohen Brechungsindex umfassen. Monomere mit diesen Eigenschaften müssen folglich ein substanzieller Teil des Startmaterials für die Mikrogelherstellung sein. Des Weiteren muss ein Quervernetzungsmittel für das interne Quervernetzen dieser Teilchen verwendet werden.
Geeignete Zusammensetzungen von Mikrogelen schließen wenigstens 50 Gew.-% von hydrophilen Monomeren und 1 bis 50 (Gew.-)% von überbleibenden Monomer-Bestandteilen und Quervernetzungsmitteln ein. Die erwähnten verbleibenden Monomere sind, gemäss obiger Diskussion, bezüglich zusätzlicher Vinyleinheiten zur Einführung funktioneller Gruppen für nachfolgende Quervernetzung der Teilchen und/oder durch ihre Fähigkeit, zu einem hohen Brechungsindex beizutragen, gewählt. Der Fachmann würde entsprechend in der Lage sein, zu unterschiedlichen Zusammensetzungen zu gelangen, unter den Bedingungen, dass Teilchen eine hydrophile Gesamt-Eigenschaft haben müssen, zu einer wässrigen Lösung mit einem hohen Brechungsindex beitragen und funktionelle, für Quervernetzung brauchbare Gruppen haben.
Eine bevorzugte Mikrogelzusammensetzung zur Injektion basiert auf Poly(N-Vinylpyrrolidon) und Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon mit einem Brechungsindex über etwa 1,5.
Vinylpyrrolidon-Copolymer-Mikrogele (VPCMs) können typischerweise in einem Bereich von Zusammensetzungen durch Copolymerisierung von N-Vinylpyrrolidon (VP) in Molanteilen von 0.95 bis 0,50 mit Vinylacetat (VAc), 2-Hydroxyethylmethacrylat oder anderen geeigneten Monomeren in Molanteilen entsprechend von 0,05 bis 0,50, und einem quervernetzenden Monomer (einem Quervernetzer, der interne quervernetzende Einheiten in den Teilchen bereitstellt), wie zum Beispiel Diethylenglycoldimethacrylat, DEGDMA (0,05 Mol) hergestellt werden. α,α'-Azobisisobutyronitril (in Konzentrationen variierend von 0,05 bis 3 Gew.-%) kann als Initiator verwendet werden. Bevorzugt wird der Copolymerisationsprozess unter Verwendung kombinierter Monomerkonzentrationen im Bereich 5 bis 25 Gew.-%, in etwas besserem als Theta-Lösungsmittel bei 50 bis 80°C für bis zu 24 Stunden erwärmt. In etwas besserem als Theta-Lösungsmittel ist die Differenz der Löslichkeitsparameter zwischen dem Lösungsmittel und dem Polymer weniger als etwa 2 MPa^1/ ². Für Kombinationen von VP und VAc werden Lösungsmittel mit geeigneten Lösungsmittelparametern zur Herstellung von Mikrogelen durch Mischung von Aceton und Ethanol in molaren Verhältnissen von Aceton/Ethanol von 0,7 bis 0,4; bzw. 0,3 bis 0,6 gebildet, was Lösungsmittelparameter in dem Bereich 22 bis 23 Mpa^1/2 ergibt.
Für die nachfolgend im Auge stattfindende Quervernetzung wird das Mikrogel so hergestellt, so dass es eine kontrollierte Menge von aktiven (quervernetrbaren) Stellen, d.h. reaktiven Vinylgruppen enthält. Weil der Modulus oder die Rigidität der Linse direkt mit dem Grad der Quervernetzung verknüpft ist, ist die Zahl solch reaktiver Stellen pro Polymerteilchen für die Herstellung akkomodierender Linsen kritisch. Der Grad der Quervernetzung sollte bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 1,0, einschließlich Volumenfraktionen von, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, 0,1 bis 0,5 Mikrogel (d.h. der Rest wird von Wasser in Kombination mit linearen Polymeren, etc. stammen) wie benötigt liegen, um die Erfordernisse hinsichtlich der Konzentration zu erfüllen, die aufgrund der Notwendigkeit, einen spezifischen Brechungsindex von 1,39 bis 1,46 zu erfüllen, auferlegt werden.
Zusätzlich zu den wasserlöslichen quervernetrbaren makromolekularen Teilchen enthält die ophthalmologischen annehmbare wässrige, für intraokulare Linsenproduktion verwendbare Lösungen bevorzugt einen wasserlöslichen Photoinitiator. Der Photoinitiator sollte bevorzugt zur Initiierung von Quervernetzung der Teilchen in eine feste elastische deformierbares Gel nach Aussetzung gegen Licht einer Wellenlänge über etwa 305 nm tauglich sein.
Es ist ein wichtiger erfindungsgemäßer Gegenstand, dass ein wasserlöslicher Photoinitiator im resultierenden Linsenmaterial, zu dessen Bildung er beiträgt, eingeschlossen verbleibt. Dies minimiert jegliche physiologische Gefährdungen durch molekulare, von dem Photoinitiator stammende Fragmente, unabhängig von seiner Anfangskonzentration. Daher ist es bevorzugt, dass der Photoinitiatorrest nach dem Quervernetzen einen integralen Bestandteil des Netzwerkaufbau des intraokularen Linsenmaterials bildet. Um dieses Merkmal zu erreichen, umfasst der Photoinitiator wenigstens eine mit einem wasserlöslichen Makromolekül verknüpfte photoaktive Verbindung. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Photoinitiator photoaktive, an linearen Polymere angebrachte Gruppen. Alternativ umfasst der Photoinitiator photoaktive, an die makromolekularen Teilchen angebrachte Gruppen. Es sollte klar sein, dass die makromolekularen Träger des Photoinitiators kompatibel mit dem makromolekularen Material sind, welches die Teilchen bildet. Daher ist es bevorzugt, dass sie hydrophile Einheiten wie zum Beispiel N-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und andere geeignete wasserlöslichen Monomere, wie zum Beispiel Vinylmorpholin umfassen. Photoinitiatoren dieses bevorzugten Typs können als Photoquervernetzer bezeichnet werden, weil sie eine Kombination von Photoinitiierung und Quervernetzungsreaktionen bereitstellen, wobei sie letztendlich einen Teil des Netzwerks des gebildeten Materials bilden.
Es ist bevorzugt, dass die photoaktive Gruppe gewählt ist von Acetyl und/oder Aroyl-Phosphinoxid. Insbesondere umfasst die photoaktive Gruppe eine Aroylgruppe, gewählt aus einer Gruppe bestehend aus 4-Carbonylphenylen, 3,5-Dimethoxy-4-carbonylphenylen, 3,5-Dimethoyl-4-carbonylphenylen und 3,5-Dimethyl-4-carbonylphenylen. Typische bevorzugte photoaktive Gruppen sind 4-Vinylbenzoyldiphenylphosphinoxid und 4-Vinyl-1,6-dimethylbenzoyldiphenylphosphinoxid.
Ein wichtiges Merkmal der bevorzugten an geeignete hydrophile polymere Träger angefügte Photoinitiatoren mit photoaktiven Verbindungen ist, dass sie die Fähigkeit haben, als Quervernetzer für die quervernetrbaren makromolekularen Teilchen zu agieren, wenn sie mit Licht bestrahlt werden. Die verbleibenden Photoinitiatoren werden dadurch einen Teil des Netzwerks bilden, welches das Linsenmaterial aufbaut oder sicher innerhalb dieses Netzwerks eingeschlossen sein.
Es ist bevorzugt, dass die hochreaktive ophthalmologisch annehmbare wässrige Lösung eben kurz vor der Injektion hergestellt wird. Aus diesem Grund schliesst die vorliegende Erfindung die Bereitstellung eines Kit aus einzelnen Teilen zur Herstellung der ophthalmologischen annehmbaren Lösung, umfassend eine Zusammensetzung von wasserlöslichen diskreten makromolekularen Teilchen wie in den Ansprüchen definiert, eine Zusammensetzung eines wasserlöslichen Photoinitiators und Mittel für Vereinigung der Zusammensetzungen in die wässrige, zur nachfolgenden Injektion geeignete Lösung ein. Es ist selbstverständlich, dass eine beliebige der Zusammensetzungen der makromolekularen Teilchen oder der Zusammensetzung des Photoinitiators aus Stabilitätsgründen in dehydrierter Form während Lagerung vorliegen kann und Wiederherstellung in eine wässrige Lösung bedürfen würde. Das Kit zur Herstellung der finalen wässrigen Lösung kann daher ferner optional eine Flüssigkeit in Form einer wässrigen Zusammensetzung zur Lösung solch einer Zusammensetzung und Wiederherstellung vor ihrer Injektion einschließen. Es ist selbstverständlich, dass eine beliebige Zusammensetzung des Kits zusätzlich Agenzien, wie konventionelle Stabilisatoren oder Konservierungsmittel, und Agenzien, die zu den Eigenschaften des finalen Linsenprodukts, wie z.B. UV-Absorbern beitragen. Es ist ebenso selbstverständlich, dass das Kit aus einzelnen Teilen gestaltet werden kann, gemäss üblicher Prinzipien in der pharmazeutischen Industrie und daher unter Verwendung gewöhnlicher Methoden zum Schutz des Kits vor Licht der Wellenlängen, welche die Reaktivität des Photoinitiators in Frage stellen könnten. Der Zweck des Designs des Kits ist der, dass es als ein Gegenstand versandt wird, der vom einfach ophthalmologischen Chirurgie sofort verwendet werden kann. Zum Beispiel kann es in seiner einfachsten Form verschiedene Behälter mit Mischungsanleitung umfassen oder es kann aus einem Injektionsgefäß bestehen, welches zum Betrieb auf einer Multikammern-Ampulle tauglich ist, wobei die gelagerten Vorläufer für die ophthalmologisch akzeptable wässrige Lösung in verschiedenen Kammern enthalten sind. Der Fachmann ist sich solch geeigneter Gerätschaften bewusst, siehe z.B. Europäisches Patent Nr. 0298067.
Praktische Verwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine dosierte Einführung eines hohen Brechungsindex, niederviskose Lösung in einen Einschluss zur Bildung einer intraokularen Linse mit nachfolgender Quervernetzung, optional unter einem bildenden Druck, worin die Lösung quervernetzbare makromolekulare Teilchen und einen löslichen Photoinitiator umfasst. Die makromolekularen Teilchen sind gewählt, so dass sie nach einer Quervernetzung beitragen, dass die optische Leistungsfähigkeit der natürlichen Linsen reproduziert wird, was einen letztendlichen Brechungsindex nahe 1,41, bevorzugt im Bereich von 1,39 bis 1,46 bedeutet.
Bevorzugt wird eine niederviskose, ophthalmologisch annehmbare, wässrige Lösung mit hohem Brechungsindex direkt in den Kapselsack des humanen Auges injiziert. Die von den quervernetzenden Teilchen der Lösung gebildete Linse muss daher die optischen und mechanischen Eigenschaften haben, die notwendig sind für die Wiederherstellung von Akkomodation, d.h. die gebildete Linse muss in der Lage sein unter der Bewegung des ziliären Muskels zu akkomodieren. Der (Elastizitäts)Modulus des Materials der humankristallinen Linse wurde mit verschiedenen Techniken in verschiedenen Testgruppierungen durch RF Fisher in J. Physiol., 1971, 212, Seiten 147–180 und GW Alphen et al. in Vision Res., 1991, 31, Seiten 1417–1438 bestimmt. Aufgrund dieser Studien kann geschlossen werden, dass die Abweichungen im Modulus der humanen Linse in dem Bereich von etwa 0,1 bis 20 kPa liegen. Um auf die akkomodierenden Kräfte zu antworten, muss die Kompressionscharakteristik der resultierenden Linse genau kontrolliert werden und sehr reproduzierbar, mit einem Kompressionsmodulus in dem Bereich von etwa 0,1 bis 20 kPa, bevorzugt 0,1 bis 10 kPa und am stärksten bevorzugt von etwa 1 bis 5 kPa sein.
Durch Auswahl geeigneter Zusammensetzungen, wie in der vorliegenden Erfindung dargestellt, ist es möglich, den Grad der Quervernetzung in der finalen Reaktion zu kontrollieren und dadurch den Modulus der hergestellten intraokularen Linse zu kontrollieren. Dies kann zum Beispiel durch Auswahl geeigneter Materialien in den Quervernetzungseinheiten, durch Einführung einer geeigneten Anzahl von funktionellen Gruppen zur Quervernetzung in den quervernetrbaren Einheiten oder durch Auswahl geeigneter Konzentrationen der Bestandteile der injizierbaren Lösung erreicht werden. Entsprechend ist es durch Mittel der erfindungsgemäß bereitgestellten Lösungen möglich, einen hohen Grad der Freiheit bei Auswahl einer geeigneten Linsenmodulus für einen Patienten zu Erreichen und den Modululs einer Linse in einer Person um 40 Jahre oder jünger zu replizieren.
Detaillierter und beispielhafter Teil der Beschreibung
Es wurde in der Beschreibung des britischen Patents 2090264 gezeigt, dass die Auswahl eines Lösungsmittels einen kritischen Einfluss auf die Herstellung von Mikrogelen mit Bezug auf ihre Bildung und Position der Gelbildungs-Grenze hat. Die folgenden Beispiele sind illustrativ für die Herstellung wasserlöslicher Mikrogele mit verschiedenen Molekulargewichten bei gleichen Monomerverhältnissen in verschiedenen Lösungsmittel (vergleiche Beispiele 1 und 3) und die Verwendung von verschiedenen Monomerkombinationen (vergleiche Beispiele 2 und 4).
Beispiel 1
Vinylacetat (VAc) (10 Gew.-%, 0,20 g, 2,3 mmol), Diethylenglycoldivinylether (DEGDVE) (5 Gew.-%, 0,10 g, 0,63 mmol), N-Vinylpyrrolidon (NVP) (85 Gew.-%, 1,7 g, 15,3 mmol) wurden in Methanol (3,71 g, 4,69 ml) gelöst, um eine 35 gew.-%ige Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde in eine Wheaton Serumflasche gegossen und azo-Isobutyronitril (AIBN, 0,060 g, 3 Gew.-% der gesamten Monomere) wurde zugegeben. Die Flasche wurde versiegelt, für 2 min geschüttelt und in einem Ofen bei 60°C platziert und die Reaktionsmischung wurde für 24 h erwärmt. Nach Abkühlung der Reaktionlösung wurde das resultierende Mikrogel mit Ether gefällt, durch Filtration gesammelt und in einem Vakuum-Ofen bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute war 1,92 g (96%) und farblose Mikrogelpartikel waren in Wasser, Ethanol und Methanol löslich. Die durchschnittliche Molmasse (M_w) dieses Produkts war (kurvengefittet und im Durchschnitt) 280000 D. M_w wurde gemessen mit SEC/MALS (Größenausschlusschromatographie mit Vielwinkel-Lichtbeugung (multi angle light scattering)) bestimmt.
Beispiel 2
Das präparative, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde in 50 gew.-%iger Lösung von Ethanol (2,00 g, 2,52 ml) anstelle von 35 Gew.-% Methanol wiederholt. Das Produkt wurde wie oben in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und die Ausbeute war 1,85 g (etwa 93%) an farblosen Mikrogelteilchen die in Wasser, Ethanol und Methanol löslich waren. Das durchschnittliche Molekulargewicht (M_w) dieses Produktes war (kurvengefittet und im Durchschnitt) 500000 D. M_w wurde mit SEC/MALS bestimmt.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene, präparative Verfahren wurde in 50 gew.-%iger Lösung von Butan-2-on (2,00 g, 4,48 ml) anstelle von 35 gew.-%igem Methanol wiederholt. Das Produkt wurde wie im vorherigen Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und die Ausbeute war 1,90 g (95%) mit einem bimodalen durchschnittlischen Molekulargewicht (M_w), (kurvengefittet und im Durchschnitt) ein erster Peak bei 25200 D und ein zweiter Peak bei 5257000 D wurden identifiziert. M_w:S wurden mit SEC/MALS bestimmt.
Beispiel 4
N,N-Dimethylacrylamid (DMA) (6,40 g, 57 mmol), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), (0,80 g, 6,2 mmol) und Ethylenglycoldimethacrylat (EGDMA), (0,80 g, 4,0 mmol) wurden in einen Druckkolben eingewogen; AIBN (Azo-Bisisobutyronitril) (0,20 g, 0,25 Gew.-% Monomere) in Ethanol wurden zugegeben und das Volumen mit Ethanol auf 100 ml gebracht (Monomerkonzentration 8 Vol.-%). Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und bei 60°C 24 h lang erwärmt. Das Produkt der Reaktion wurde mit Hexan gefällt, das Präzipitat in Tetrahydrofuran gelöst, wieder mit Ether gefällt und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute von 5,46 g (68%) weißer Mikrogelteilchen war in Wasser, Alkohol, Tetrahydrofurn und Chloroform löslich. SEC-MALS ergab ein M_w dieses Mikrogels (unter Verwendung eines kurvengefitteten Durchschnitts) von 2,69 × 10⁶ D und der durchschnittliche Teilchendurchmesser war 70 nm. Eine 35 Gew.-% (38 Vol.-%) Lösung des Mikrogels in Wasser war eine farblose Flüssigkeit mit einem Brechungsindex von 1,395 und einer Viskosität von 730 cSt, beide bei 25°C gemessen. Eine H-NMR Analyse deutete darauf hin, dass DMA, HEMA und EGDMA in das Polymer in nahezu stöchiometrischem Verhältnis eingegangen waren.
Beispiel 5
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens mit DMA (7,20 g, 64 mmol), HEMA (1,08 g, 8,3 mmol), EGDMA (0,72 g, 3,6 mmol) und AIBN (0,023 g, 0,26 Gew.-% Monomere), gelöst in Ethanol, um eine 9 Vol.-% Monomerlösung zu ergeben. Das Produkt war ein Mikrogel (5,71 g, 63% Ausbeute) mit einem M_w von 2,47 × 10⁵ D und einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 144 nm (beides mit SEC/MALS Analyse, wie vorher). Das Produkt war in Wasser und einige andere übliche Lösungsmittel löslich, wobei sich mobile farblose Lösungen ergaben.
Beispiel 6
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens mit DMA (7,20 g, 64 mmol), HEMA (0,99 g, 7,6 mmol), EGDMA (0,81 g, 4,1 mmol) und AIBN (0,023 g, 0,26 Gew.-% Monomere), gelöst in Ethanol, um eine 9 gew.-%ige Monomerlösung zu ergeben. Das Produkt war ein Mikrogel (5,12 g, 57% Ausbeute) mit einem M_w von 2,68 × 10⁷ D und einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 138 nm (beide mit SEC/MALS Analyse, wie vorher). Das Produkt war in Wasser und einigen anderen üblichen Lösungsmitteln unter Erhalt von mobilen farblosen Lösungen löslich.
Beispiel 7
Eine Mischung der Monomere wurde hergestellt: 75 Gewichtsteile N,N-Dimethylacrylamid (DMA), 10 Gewichtsteile N-Benzyl-N-methylacrylamid (BMA), 5 Gewichtsteile 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und 10 Gewichtsteile Ethylenglycoldimethacrylat (EGDMA). Und 2,8 g der Mischung wurden in eine 50 ml Penicillinflasche gegeben. 7 mg Azo-Bisisobutyrontril in ethanolischer Lösung wurden zugegeben und das Volumen auf 35 ml mit Ethanol, entsprechend 8 Vol.-% Monomeren, aufgefüllt. Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült, mit einem Septum versiegelt und für 22 h bei 60°C erwärmt; danach wurde die klare Lösung in Ether gegossen und das Produkt von Ethanol repräzipitiert. Die vakuum-getrocknete Ausbeute betrug 1,06 g (38%) weißes Polymer. Eine H-NMR Analyse zeigte ein molares Verhältnis von 7,4/92,6 BMA/DMA. Der Brechungsindex dieser 35 gew.-%igen Lösung war 1,396 bei 25°C.
Beispiel 8
Modifizeirung des NVP/VAc Mikrogels durch Esteraustausch
Ein VAc Einheiten (12,5 mmol) enthaltendes Mikrogel (10g), das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,36 g, 9 mmol) in Wasser (3 ml) gegeben. Die Mikrogellösung wurde gerührt und bei 40°C 24 h lang erwärmt. Die resultierende Lösung des modifizierten Hydrogels wurde 48 h lang gegen Wasser dialysiert und das Methanol und Wasser wurden durch Verdampfung in einem Rotationsverdampfer bei verschiedenen Temperaturen entfernt und gründlich in einem Vakuum-Ofen bei 40°C getrocknet. Das IR Spektrum des wiedergewonne nen Mikrogels zeigte an, dass der Umsatz von Acetat zu Hydroxylgruppen bei etwa 90% lag.
Beispiel 9
Unter Verwendung von Mikrogel (10 g, näherrungsweise 12,5 mmol VAc Wiederholungseinheiten), die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurde die, in Beispiel 8 beschriebene Ester-Austauschreaktion wiederholt. Die IR Anlayse legte offen, dass das Produkt erneut zu etwa 90% umgesetzt war (Acetat zu Alkohol).
Beispiel 10
Weitere Modifizierung von NVP/VAc Mikrogel unter Einführung von Vinylgruppen, die als funktionelle Gruppen zur Quervernetzung zwischen den Teilchen dienen.
Das Mikrogelprodukt aus Beispiel 9 (5,0 g, enthaltend etwa 11 mmol an Vinylalkoholeinheiten) wurde in Dimethylacetamid (DMAc, 45 ml) und Triethylamin (TEA, 0,81 g, 8,1 mmol) gelöst und zu der Lösung während Rührens gegeben. Methacrylchlorid (MACl, 1,1 g, 10,5 mmol) wurde danach sehr langsam, portionsweise, unter anhaltendem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Rühren der Reaktionsmischung wurde 24 h lange bei 40°C im Dunkeln fortgesetzt.
Die Reaktionslösung wurde mit DMAc (50 ml) verdünnt und in einen Überschuss an Aceton (1,5 l) gegossen, um das vinylierte Mikrogel abzuscheiden. Dieses wurde bei der Pumpe gesammelt, gründlich mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das NMR Spektrum deutete auf 3–5 Mol.-% Vinylgruppen hin.
Beispiel 11
Ein in Übereinstimmung mit Beispiel 4 (6,01 g) hergestelltes Mikrogel wurde in 58 ml DMAc gelöst und wie in Beispiel 10 behandelt. Acryloylchlorid (2,03 g) wurde zugegeben und Mischung und resultierendes Produkt wie in Beispiel 10 behandelt mit einer Ausbeute von 5,20 g. Die NMR Analyse zeigte Vinylpeaks in einem molaren Verhältnis von 0.10/0.90 Acrylgruppen/DMA Einheiten.
Beispiel 12
Das Mikrogelprodukt von Beispiel 4 (5,0 g) wurde in einen getrockneten Kolben eingewogen und in N,N-Dimethylacetamid 48 ml gelöst. Methacrylchlorid (MACl, 2,05 g) wurde zugegeben und die Mischung in einem Bad 18 h lang bei 40°C erwärmt. Die resultierende klare farblose Lösung wurde in Hexan gegossen und das Produkt in absolutem Alkohol aufgenommen und in Diethylether, vor der Trocknung unter Vakuum bei Raumtemperatur, repräzipitiert. Die Ausbeute war 4,13 g weißes Polymer. In wässriger Lösung entfärbte das Produkt Bromwasser. Eine H-NMR Analyse zeigte polymerische Vinylpeaks (d 6,13 und 5,60 ppm) in einem Molverhältnis von 0,11/0,89 Methacrylgruppen/DMA Einheiten.
Beispiel 13
Die Viskosität und der Brechungsindex wurden hier, bei konzentrierten Lösungen der Mikrogele, welche zur Herstellung einer ophthalmologisch annehmbaren, wässrigen Lösung für die Linsenherstellung geeignet sind, getestet. Die Anwendung von Mikrogelsystemen auf das Gießen von einer künstlichen kristallinen Linse (ACL) macht die Injektion von einer konzentrierten wässrigen (Salz) Lösung des Mikrogels durch eine Standard-Kanüle in den Kapselsack des Auges nötig. Die unten stehende Tabelle zeigt Beispiele, die zeigen, dass wässrige Mikrogellösungen für ACL Anwendungen geeignete Viskositäten und Brechungsindices (ausgewählt) haben.
Beispiel 14
0,300 g des mit funktionellen Vinylgruppen zur Quervernetzung in Übereinstimmung mit Beispiel 11 modifizierten Mikrogels wurden in ein Fläschchen eingewogen und 0,704 g Wasser zugegeben. Während des Stehens löste sich das Mikrogel zu einer klaren farblosen Lösung. Ein Photoinitiator zum Start der Quervernetzung wurde zu der Lösung (0,102 g) zugegeben und die Mischung wurde zum Lösen erwärmt. Der Photoinitator umfasst ein photoaktives lineares Polymer eines Copolymers von N,N-Dimethylacrylamid, das 2,0 Mol-% von photoaktiven Einheiten enthält, die von 1,6-Dimethylbenzoylphosphinoxid stammen. Ein Aliquot der Mischung wurde leicht durch eine 18 Gauge Nadel zu einer Teflonscheibe geführt und mit einer Glasscheibe abgedeckt. Nach 2 Minuten Bestrahlung mit blauem Licht (Quelle: Vivadent Haliolux DLX dental gun emittierend 400–525 nm) bildete die Mischung ein nicht-anhaftendes Gel.
Beispiel 15
Ein gemäss Beispiel 11 hergestelltes Mikrogel wurde in Wasser gelöst, um eine 35 gew.-%ige Lösung zu ergeben. Ein Aliquot dieser Lösung, 358 mg, wurde mit 58 mg einer 25 gew.-%igen Lösung des gleichen Photoinitiators wie in Beispiel 11 gemischt und 175 mg der Mischung wurden durch eine 18 Gauge Injektionsnadel zu einer Teflonscheibe geführt. Nach 20 Sekunden langer Bestrahlung mit blauem Licht (Quelle: Vivadent Heliolux DLX dental gun, emittierend 4–525 nm) wurde ein transparentes Gel mit elastischen Eigenschaften gebildet.

Claims

Ophthalmologisch annehmbare wässrige Lösung, die geeignet ist zur Herstellung von Augenlinsen und die einen Brechungsindex von mindestens 1,39 und eine ausreichend geringe Viskosität aufweist, um mit einer üblichen Kanüle in eine geschlossene Stelle zur Linsenerzeugung injiziert zu werden, wobei die Lösung mindestens 35 Gew.% wasserlösliche diskrete vernetzbare makromolekulare Teilchen mit einem Molekulargewicht von mindestens 50 000 Dalton und Durchmessern im Bereich von etwa 5 bis 160 nm umfasst, um eine optisch klare Lösung zu ergeben, wobei die Teilchen mit funktionellen Vinyl-, Acryl- oder Methacryl-Gruppen für eine Vernetzungsreaktion versehen sind und mindestens eine hydrophile Einheit, ausgewählt aus Vinyllactamen und Acrylamiden, umfassen sowie mindestens eine Einheit, die zu einem hohen Brechungsindex der Lösung beiträgt.
Wässrige Lösung nach Anspruch 1, wobei die hydrophile Einheit N-Vinylpyrrolidon oder N,N,-Dimethylacrylamid ist.
Wässrige Lösung nach Anspruch 2, umfassend ferner Vinyl-Einheiten, an die die funktionellen Gruppen zur Vernetzung gebunden sind.
Wässrige Lösung nach Anspruch 3, wobei die Vinyl-Einheiten Vinyl-alkohol-Einheiten sind.
Wässrige Lösung nach Anspruch 3, wobei die Vinyl-Einheiten ausgewählt sind aus 2-Hydroxy-ethylacrylat-, 2-Hydroxy-ethylmethacrylat-, 2-Aminohydroxy-ethylacrylat-, 2-Amino-ethylacrylat-, 2-Amino-ethylmethacrylat-, Glycidyl-acrylat- und Glycidyl-methacrylat-Einheiten.
Wässrige Lösung nach Anspruch 1, wobei die makromolekularen Teilchen ein Vernetzungsmittel umfassen.
Wässrige Lösung nach Anspruch 1, umfassend einen wasserlöslichen Fotoinitiator, der in der Lage ist, wenn er Licht mit einer Wellenlänge von mehr als etwa 305 nm ausgesetzt wird, die makromolekularen Teilchen zu einem festen verformbaren Gel zu vernetzen.
Wässrige Lösung nach Anspruch 7, wobei der wasserlösliche Fotoinitiator fotoaktive Gruppen umfasst, die an lineare Polymere gebunden sind.
Wässrige Lösung nach Anspruch 7, wobei der wasserlösliche Fotoinitiator fotoaktive Gruppen umfasst, die an makromolekulare Teilchen gebunden sind.
Wässrige Lösung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die fotoaktive Gruppe ausgewählt ist aus Acyl- und/oder Aroyl-phosphin-oxiden.
Wässrige Lösung nach Anspruch 10, wobei die fotoaktive Gruppe eine Aroyl-Gruppe umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Carbonylphenylen, 3,5-Dimethoxy-4-carbonylphenylen, 3,5-Dimethylol-4-carbonylphenylen und 3,5-Dimethyl-4-carbonylphenylen,
Wässrige Lösung nach Anspruch 11, wobei die fotoaktive Gruppe 4-Vinylbenzoyl-diphenylphosphin-oxid ist.
Wässrige Lösung nach Anspruch 8 oder 9, wobei der Fotoinitiator, wenn er mit Licht bestrahlt wird, als Vernetzungsmittel für die vernetzbaren makromolekularen Teilchen dient.
Wässrige Lösung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Fotoinitiator-Reste nach dem Vernetzen einen integralen Teil des Netzwerks bilden, das das Material der Augenlinse darstellt.
Kit aus einzelnen Teilen zur Herstellung der ophthalmologisch annehmbaren Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 unmittelbar vor der Injektion in die Stelle zur Linsenerzeugung, umfassend eine Zusammensetzung aus wasserlöslichen makromolekularen Teilchen, eine Zusammensetzung aus einem wasserlöslichen Fotoinitiator und Mittel, um die Zusammensetzungen zusammen in die wässrige Lösung zur geeigneten anschließenden Injektion zu bringen.
Kit aus einzelnen Teilen nach Anspruch 15, umfassend ferner eine ophthalmologisch annehmbare wässrige Zusammensetzung.