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Hintergrund der Erfindung
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Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft im Wesentlichen die Überwachung von Analyten im
Körper
und die perkutane Verabreichung von Arzneimitteln an den Körper. Die
Erfindung betrifft insbesondere die Steigerung der Durchflussrate
einer Substanz, die biologischem Gewebe durch die Poren der Haut
oder durch eine andere biologische Membran entnommen oder ihm zugeführt wird,
und die Anwendung eines Flussförderers
an einer mit Poren versehenen biologischen Membran.
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Beschreibung des zugehörigen Standes
der Technik
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Der
Transfer von Material durch biologische Membran hindurch ist bei
der Anwendung vieler medizinischer und anderer Verfahren notwendig.
Diabetiker zum Beispiel müssen
Ihren Blutzuckerspiegel in regelmäßigen Abständen überprüfen und ein stellen, um die
durch Diabetes entstehenden Komplikationen zu minimieren. Typischerweise
erfolgt die Blutzuckerkontrolle dadurch, dass eine Blutprobe oder
eine andere Körperflüssigkeit
entnommen und der in der Probe enthaltene Blutzuckerspiegel gemessen
wird. Klassischerweise erhielt man die Proben mittels Durchstechen
der Haut mit einer Nadel oder einer Lanzette. Es ist auch oft nötig, ein
Arzneimittel durch die Haut oder eine andere biologische Membran
zuzuführen.
Meistens werden Arzneimittel transdermal mittels Injektionsspritze
verabreicht. Solche invasive Probenentnahmen und Verfahren zur Arzneimittelverabreichung
haben etliche Nachteile, insbesondere Beschwerden und eine mögliche Infektion.
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Im
Bemühen,
sich solcher der invasiven Probenentnahme und der Verabreichungsverfahren
eigenen Nachteile anzunehmen, wurden mehrere minimal invasive und
nicht invasive Verfahren zur Entnahme von Proben und zur Verabreichung
von Arzneimitteln entwickelt. „Minimal
invasiv", wie hier
verwendet, bezieht sich auf Verfahren, in denen eine biologische
Membran oder ein Gewebe durch die Bildung kleiner Löcher oder
Mikroporen in der Oberfläche
eines Gewebes oder einer Membran durchdrungen wird, wobei die darunter
liegenden, nicht zur Oberfläche
gehörenden
Teile des Gewebes oder der Membran nicht wesentlich beschädigt werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich „nicht invasiv" auf Verfahren, bei
denen das Eindringen von Nadeln, Kathetern oder anderen invasiven
medizinischen Geräten in
den Körper
nicht nötig
ist. Zuvor wurde entdeckt, dass der Blutzuckerspiegel durch Analysieren
der interstitiellen Flüssigkeit,
das ist die klare Flüssigkeit, die
die Räume
zwischen den Zellen im Körper
besetzt, bestimmt werden kann, von der Proben durch die Haut durch
die vorbekannten minimal invasiven oder nicht invasiven Probenentnahmeverfahren
entnommen werden können.
Vorbekannte minimal invasive oder nicht invasive Verfahren zur Entnahme
interstitieller Flüssigkeitsproben
waren bei der Blutzuckerkontrolle nicht voll erfolgreich. Als Herausforderung
für minimal
invasive oder nicht invasive Verfahren gilt hierbei, eine hinreichend
große
Probe interstitieller Flüssigkeit
in kurzer Zeit zu entnehmen, um eine exakte Glukosemessung mit preiswerten
Einweguntersuchungsverfahren zu ermöglichen.
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Die
Haut stellt die größte, am
leichtesten zugängliche
biologische Membran dar, durch die an Analyt entnommen oder ein
Arzneimittel verabreicht werden kann. Schleimhaut- und Wangenmembran stellen
praktikable, aber weniger zugängliche
Entnahme- und Verabreichungsstellen dar. Unglücklicherweise sind die Haut
und, in geringerem Umfang, die Schleimhaut- und Wangenmembran höchst resistent
gegenüber
einem durch sie stattfindenden Materialtransfer. Die Haut besteht üblicherweise
aus zwei Hauptteilen: der Epidermis und der Dermis. Die Epidermis
bildet den äußeren Teil
der Haut und enthält wiederum
mehrere ausgeprägte
Schichten. Die äußerste Schicht
der Epidermis, das Stratum corneum, setzt sich aus blasenfreien,
verhornten, klaren, toten Zellen zusammen und ist typischerweise
zwischen 10 – 30 μm dick. Das
Stratum corneum ist hauptsächlich
für die
Sperreigenschaften der Haut verantwortlich und ist somit die Hautschicht,
welche das größte Hindernis
für den
transdermalen Analytenfluss aus dem Körper und aus Arzneimitteln,
aus anderen fremden Materialien oder Organismen in den Körper darstellt.
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Durch
die Schaffung von Mikroporen in der biologischen Membran kam es
zu deutlichen Fortschritten beim transdermalen Transport von Substanzen
durch eine biologische Membran. Siehe zum Beispiel US-A-5 885 211
mit dem Titel „Microporation
of Human Skin for Drug Delivery and Monitoring Applications". Dennoch besteht
die Notwendigkeit, diese Verfahren zu verbessern und insbesondere
die Geschwindigkeit zu erhöhen,
mit der Substanzen durch eine biologische Membran transportiert
werden.
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Die
WO-A-97/07734 offenbart eine Vorrichtung zum leichteren Bilden von
Mikroporen in einer biologischen Membran, umfassend eine Energie
absorbierende Schicht, die auf die angelegte elektromagnetische
Energie reagiert.
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Die
Erfindung wird in dem angehängten
Satz Patentansprüche
definiert.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Kurz
gesagt beinhaltet ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung,
die bei einem Verfahren zur Steigerung der Durchflussrate einer Flüssigkeit
durch biologisches Gewebe angewendet wird. Das Verfahren beinhaltet
im Allgemeinen die Zufuhr einer wirksamen Menge an Flussförderern
in das Gewebe durch wenigstens eine Mikropore im Gewebe. Abhängig von
der spezifischen Anwendung, wird der Flussförderer der Mikropore durch eine
beliebige Anzahl Mechanismen zugeführt, Beispiele hierzu werden
weiter unten beschrieben. Die Tiefe der Porierung und die Anwendung
des Flussförderers
kann ebenfalls angepasst werden, um der gewünschten Anwendung gerecht zu
werden.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung
kann ebenfalls bei einem Verfahren angewendet werden, bei der ein
Analyt aus dem Gewebe unter einer biologischen Membran geerntet
wird. Das Verfahren enthält
vorzugsweise die Schritte des Porierens der biologischen Membran,
um wenigstens eine Mikropore zu formen, die eine wirksame Menge
eines Flussförderers
dem Gewebe durch die Mikropore zuführt und eine Analytenmenge
durch die Mikropore entnimmt. Noch einmal, der Mechanismus zum Zuführen des Flussförderers
kann variieren, um zur Anwendung zu passen, wie auch die Tiefe der
Porierung und der Anwendung des Flussförderers. Eine Antriebskraft
wie beispielsweise Saugen, Druck, elektrisches Feld, Schallenergie
oder Konzentrationsverlauf kann ebenfalls angewandt werden, um die
Menge der geernteten Analyten weiter zu steigern.
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Die
Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann darüber hinaus in einem Verfahren
zur Verabreichung eines Arzneimittels durch eine biologische Membran
verwendet werden. Das Verfahren beinhaltet vorzugsweise das Porieren
eines Teils der Membran, um wenigstens eine Mikropore zu formen,
das Zuführen
einer wirksamen Menge eines Flussförderers in die Mikropore und
das Einführen
eines Arzneimittels durch zumindest diese eine Mikropore. Noch einmal,
der Mechanismus zum Zuführen
des Flussförderers
kann variieren, um zur Anwendung zu passen, wie auch die Tiefe der
Porierung und der Anwendung des Flussförderers. Eine Antriebskraft
wie beispielsweise Iontophorese, Druck, elektrisches Feld, Schallenergie
oder Konzentrationsverlauf kann ebenfalls angewandt werden, um die
Arzneimittelzufuhrrate in das Gewebe weiter zu steigern.
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Die
vorliegende Erfindung sieht eine Vorrichtung zur Förderung
der Bildung von Mikroporen in einer biologischen Membran und zur
Steigerung der Durchflussrate einer Flüssigkeit dadurch vor.
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Diese
und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden
anhand der nachfolgenden Beschreibung der bevor zugten Ausführungsbeispiele,
zusammen mit den Zeichnungen, deutlich.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1 ist
ein erweiterter Querschnitt eines Abschnitts einer biologischen
Membran und dem darunter liegenden Gewebe nach einem oder mehreren
Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung.
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2 ist
ein erweitertes Diagramm, das die Benutzung einer Sonde zur Zufuhr
eines Flussförderers
zeigt.
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3 ist
ein erweitertes Diagramm, das die Zufuhr eines Flussförderers
von einem Reservoir bei Benutzung einer Sonde zeigt.
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4 ist
eine auseinander gezogene Darstellung, die eine Vorrichtung zum
leichteren Porieren einer biologischen Membran und zum Zuführen eines
Flussförderers
gemäß der vorliegenden
Erfindung zeigt.
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5 ist
eine erweiterte Ansicht, die die Zufuhr eines Flussförderers
der in 4 dargestellten Vorrichtung zeigt.
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6 ist
eine auseinander gezogene Darstellung einer weiteren Vorrichtung
zum leichteren Porieren einer biologischen Membran und zum Zuführen eines
Flussförderers
gemäß der vorliegenden Erfindung.
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7 ist
eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Mikroporieren von Gewebe
und zum Zuführen
eines Arzneimittels in das mikroporierte Gewebe.
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8 ist
eine Unteransicht der in 7 dargestellten Vorrichtung.
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9 ist
eine Seitenansicht einer weiteren Vorrichtung zum Mikroporieren
von Gewebe und zum Zuführen
eines Arzneimittels in das mikroporierte Gewebe.
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Die
vorliegende Erfindung wird nun im Hinblick auf mehrere bevorzugte
Ausführungsbeispiele detailliert
beschrieben. Die hier im Detail beschriebenen Ausführungsbeispiele
werden nur beispielhaft dargestellt und sollen nicht den in den
Ansprüchen definierten
Umfang der Erfindung beschränken,
sowie dessen Entsprechungen. Hier verwendete Wörter und Redewendungen sollen
ihre ursprüngliche Bedeutung
haben, so wie sie von einem Durchschnittsfachmann, dem diese Erfindung
vorliegt, verstanden würden,
außer
sie wurden anders definiert.
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Definitionen
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Außer der
Kontext legt eindeutig etwas anderes nahe, schließt die Angabe
von „ein,
eine" und „der, die,
das" sowohl den
Singular als auch den Plural ein. So wird z. B. mit der Zufuhr „eines
Arzneimittels" die
Zufuhr eines oder mehrerer Arzneimittel in Erwägung gezogen, mit „einem
Flussförderer" werden ein oder
mehrere Flussförderer
und mit „einem Analyt" werden ein oder
mehrere Analyten ins Auge gefasst. Es sei denn, der Kontext legt
eindeutig etwas anderes nahe, bedeutet „in" „in" oder „auf". So wie hier verwendet,
bedeuten „einschließlich", „beinhaltet" oder ähnliches
beinhalten, ohne Einschränkung.
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So
wie hier verwendet, bezieht sich „Organismus" oder „Individuum" oder „Testperson" oder „Körper" auf den gesamten
Menschen, das Tier oder die Pflanze, worauf mit den hier beschriebenen
Verfahren eingewirkt wird.
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So
wie hier verwendet, steht „biologisches Gewebe" oder „Gewebe" für jeden
Bestandteil, der einen Teil eines Organismus enthält, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf: Zellen; interzelluläre,
die Zellen umgebende Substanzen; biologische Membranen; Knochen;
Kollagen; Flüssigkeiten,
einschließlich
Blut; Epithelgewebe, einschließlich
der Haut; Bindegewebe; Blutgefäße; Muskelgewebe;
Nervengewebe; und ähnliches.
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So
wie hier verwendet, steht „biologische Membran" oder „Membran" für jedes,
in einem lebenden Organismus befindliche Gewebematerial, das eine
Barriere zwischen bestimmten Geweben oder Bereichen eines Organismus
bildet oder zwischen dem Gewebe eines Organismus und der äußeren Umgebung,
und beinhaltet ohne Einschränkung:
die Haut; Schleimhautmembranen; Wangenmembranen; die Außenschichten
einer Pflanze; und die Wände
einer Zelle oder eines Blutgefäßes.
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So
wie hier verwendet, bedeutet „Haut" Epidermis, die das
Stratum corneum beinhaltet, und Dermis.
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So
wie hier verwendet, bezieht sich „Schleimhautmembran" oder „Mukosa" auf die epithelialen
Wände des
Mundes, des Nasenrachenraumes, des Rachens, des Atmungsapparates,
des Urogenitaltraktes, des Anus, des Auges, des Darms und auf alle
anderen Oberflächen,
die mittels einer endoskopischen Vorrichtung erreichbar sind wie
Blase, Dickdarm, Lunge, Blutgefäße, Herz
und ähnliches.
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So
wie hier verwendet, beinhaltet „Wangenmembran" die Schleimhautmembran
des Mundes.
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So
wie hier verwendet, beinhaltet „hinein in" oder „in" eine biologische Membran oder eine
Schicht davon das Eindringen in oder das Durchdringen einer oder
mehrerer Schichten (z.B. das ganze oder einen Teil des Stratum corneum
oder die gesamte äußere Schicht
der Haut oder Teile davon).
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So
wie hier verwendet, bedeutet „durch" eine biologische
Membran oder eine Schicht davon durch die gesamte Tiefe der biologischen
Membran oder Schicht davon.
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So
wie hier verwendet, bezieht sich „transdermal" oder „perkutan" oder „transmembran" oder „transmukosal" oder „transbukal" auf den, in jede Richtung
möglichen,
Durchtritt einer Substanz in oder durch die betreffende biologische
Membran oder das Gewebe.
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So
wie hier verwendet, bedeutet „Porierung", „Mikroporierung" oder jeder ähnliche
Begriff die Bildung eines kleinen Loches oder einer Pore bis zu
einer gewünschten
Tiefe in oder durch eine biologische Membran oder ein Gewebe hindurch.
Der Mikroporierungsprozess, auf den hier Bezug genommen wird, unterscheidet
sich prinzipiell von der Elektroporierung durch die Kleinstmaße der gebildeten
Poren. Die Mikroporen sollen nicht weniger als 1 Mikrometer quer
betragen und mindestens 1 Mikrometer tief sein, wohingegen die mittels
Elektroporierung gebildeten Öffnungen
typischerweise nur wenige Nanometer in jede Richtung betragen. Vorzugsweise
wird das Loch oder die Mikropore nicht mehr als ungefähr 1 mm
im Durchmesser, besser nicht mehr als ungefähr 300 μm im Durchmesser, betragen und
sich bis zu einer gewählten
Tiefe erstrecken, wie dies weiter unten beschrieben ist.
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So
wie hier verwendet, bedeutet „Mikropore" oder „Pore" eine, wie oben beschriebene, Öffnung, die
durch das Mikroporierungsverfahren gebildet wird.
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„Ablation" steht hier für die kontrollierte
Entfernung von Material, das Zellen oder andere Verbindungen enthalten
kann, einschlieißlich
eines Teils einer biologischen Membran oder eines Gewebes, was durch
irgendeinen der folgenden Punkte verursacht wird: das Freisetzen
von kinetischer Energie, wenn einige oder alle der verdampfbaren
Verbindungen eines solchen Materials bis zu dem Punkt erhitzt wurden,
an dem die Verdampfung einsetzt, und die daraus resultierende rasche
Volumenausdehnung durch den Phasenwechsel dieses Material bewirkt,
sowie möglicherweise
ein benachbartes Material, das von der Ablationsstelle entfernt
werden muss; thermischer, mechanischer Abbau oder Abbau mit Ultraschall
eines Teils oder des gesamten Gewebes an der Porierungsstelle.
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So
wie hier verwendet, bedeutet „Flussförderer" jedwedes Material,
das die Durchflussrate einer Flüssigkeit
durch ein biologisches Gewebe oder eine Membran durch irgendeinen
Mechanismus erhöht. Als
Flüssigkeit
kommt z.B. in Betracht: ein bioaktiver Wirkstoff, ein Arzneimittel,
eine Analyt, eine Farbe, ein Farbstoff, ein Kleinstteilchen, ein
Mikrokügelchen, eine
Verbindung oder eine andere chemische Rezeptur. Wie weiter unten
genauer beschrieben, kann der betreffende Flüs sigkeitsfluss z.B. der Fluss
von interstitieller Flüssigkeit
aus einem porierten biologischen Gewebe oder einer Membran sein
oder der Fluss eines Arzneimittels in ein poriertes biologisches
Gewebe oder eine Membran. Repräsentative
Beispiele eines Mechanismus, durch den ein Flussförderer die Durchflussrate
einer Flüssigkeit
durch ein Gewebe steigern kann, beinhalten ohne Beschränkung: die Reduzierung
der Viskosität
der Flüssigkeit;
die Erweiterung interzellulärer
Bahnen innerhalb des Gewebes; die Verringerung der Sperreigenschaften
der Kapillarwände.
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Als
Flussförderer
einsetzbare Materialien enthalten, ohne darauf beschränkt zu sein:
Ammoniak verwandte Substanzen wie Ammoniak, Ammoniakheparin und
Ammoniakbikarbonat; Vasodilatoren wie Histamin; Blutplättchenaktivierungsfaktor
(PAF), Bradykinin, Nikotinsäure
und Nitroglyzerin; entzündliche
Mediatoren wie Autakoide (Histamin, Bradykanin, Eikanosoide wie
Prostaglandine, Leukotriene und Thromboxan), Zytokine und Interleukine;
Neurotransmitter wie die Substanz P, Acetylcholin und Neurokinin
A; Wachstumsfaktoren wie der aus Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor
(PDGF) und der Gefäß-Endothel-Wachstumsfaktor
(VEGF); Mastzellendegranulatoren wie die Substanz P und Mastoparan;
extrazelluläre
Matrixadhäsionsinhibitoren
wie Antiintegrine und Disintegrine; Enzyme wie Hyaluronidase, Trypsin
and Papain; fungistatische Verbindungen wie Benzoesäure; Verbindungen,
die Neuropeptide von Nervenenden freilassen, wie Capsaicin; keralytische
Stoffe wie Milchsäure,
Glykolsäure
und Salicylsäure;
Blasen ziehende Mittel wie Kantharidin; Antikoagulanzien wie Heparin
und Natriumfluorid; Speiseöle
wie Senf- und Pfefferminzöl;
Antipruriginosum wie Kampfer; Diuretika wie Ethacrynatnatrium und
Furosemid; Stoffe zur Steigerung der kapillaren Durch lässigkeit
(Extravasante) wie VEGF, PAF, Leukotrine, Kinine (Bradykinin & Kallidin), Histamin
und Östrogen.
Ein Material, das sich als wirksamer Flussförderer herausgestellt hat,
ist eine von Tender Corp., Littleton, NH, unter dem Warenzeichen
AfterBite vertriebene, auf Ammoniak basierende Lösung.
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Eine „wirksame
Menge" eines Flussförderers ist
die Menge an Material, die benötigt
wird, um die gewünschte
Steigerung der Durchflussrate durch das Gewebe zu erzielen.
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So
wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „bioaktiver Wirkstoff", „Arzneimittel", „pharmakologisch
wirksamer Stoff" oder „zuführbare Substanz" oder irgendein ähnlicher
Begriff jedes chemische oder biologische Material oder Verbindung,
geeignet zur Zufuhr mittels der in Fachkreisen vorbekannten Verfahren
und/oder durch in der vorliegenden Beschreibung dargelegte Verfahren,
was eine gewünschte
Wirkung herbeiführt,
wie z.B. eine biologische oder pharmakologische Wirkung, die folgendes beinhalten
kann, ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein: (1) eine prophylaktische Wirkung auf den Organismus zu
haben und eine unerwünschte
biologische Wirkung zu verhindern, so zum Beispiel das Vermeiden
einer Infektion, (2) einen durch eine Krankheit verursachten Zustand
zu erleichtern, z.B. durch eine Krankheit verursachte Schmerzen
oder Entzündungen
zu lindern, (3) die Krankheit im Organismus entweder zu lindern,
zurückzudrängen oder
vollständig zu
heilen, und/oder (4) in dem lebensfähigen Gewebe Schichten des
Organismus einer Verbindung oder einer Rezeptur anzuordnen, die,
wahlweise umkehrbar, auf Änderungen
in der Konzentration eines bestimmten Analyten reagieren können und
dabei zu einer nachweisbaren Verlagerung in der messbaren Antwort
dieser Verbindung oder Rezeptur auf das Anlegen von Energie an diesen
Bereich führen.
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Dies
kann elektromagnetische, mechanische oder akustische Energie sein.
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Eine „wirksame
Menge" eines Arzneimittels bedeutet
eine ausreichende Menge davon, um eine erwünschte biologische oder pharmakologische
Wirkung zu erzielen.
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So
wie hier verwendet, bedeutet „Analyt" ein chemisches oder
biologisches Material oder eine Verbindung in einem Organismus zur
Entnahme von Proben aus einem biologischen Gewebe oder aus einer
Membran mittels der in der vorliegenden Erfindung dargelegten Technologie
oder mittels einer in Fachkreisen vorbekannten Technologie, deren
Vorhandensein, Konzentration oder andere Merkmale als bestimmt erachtet
werden. Glukose ist ein besonderes Beispiel für einen Analyten, da es sich
um einen Zucker handelt, der zum Durchlass durch die Haut geeignet
ist, und Personen, wie zum Beispiel Diabetiker, ihre Blutzuckerwerte
kennen möchten. Weitere
Beispiele für
Analyten beinhalten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, solche Verbindungen
wie Natrium, Kalium, Bilirubin, Harnstoff, Ammoniak, Kalzium, Blei,
Eisen, Lithium, Salicylat, Antikörper,
Hormone oder eine von außen
zugeführte
Substanz und ähnliches.
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Wie
in 1 zu sehen, betrifft die vorliegende Erfindung
eine Vorrichtung zur Steigerung der Durchflussrate einer Flüssigkeit,
die einem biologischen Gewebe 5 einschließlich einer
biologischen Membran 6 entnommen oder ihr zugeführt wird.
In bestimmten Tiefen in der biologischen Membran und im Submembrangewebe
befinden sich Zellen und Kapillare, und eine interstitielle Flüssigkeit
bedeckt die Räume
zwischen den Zellen und Kapillaren. In der Haut befinden sich beispielsweise
Kapillaren in der Dermis.
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Das
biologische Gewebe 5 ist mit einer oder mehreren Mikroporen 30 poriert
(typischerweise werden mehrere Poren an einer Stelle gebildet).
Die Tiefe einer Pore kann, je nach gewünschter Anwendung, wahlweise
verändert
werden. 1 zeigt beispielsweise mehrere
mögliche
Porierungstiefen. Die Mikropore 30 erstreckt sich bis in
verschiedene Tiefen einer biologischen Membran 10 oder
durch die biologische Membran 10 in das Submembrangewebe.
Es kann zum Beispiel wünschenswert
sein, bis zu einer ausreichenden Tiefe in die biologische Membran 5 zu porieren,
um einen unmittelbareren Zugang zu den darin befindlichen Kapillaren
zu erreichen. Beispielsweise kann in die Dermis hinein poriert werden.
Die Vorteile, die sich durch das Porieren bis zu einer ausgewählten Tiefe
ergeben, werden weiter unten genauer beschrieben. Die Porierung
des Gewebes 5, zur Bildung einer oder mehrerer Mikroporen 30 mit
einer ausgewählten
Tiefe, kann durch verschiedene Verfahren erfolgen, einschließlich der
Entfernung oder Mikropunktion des Gewebes durch eine Sonde, heißen Draht
oder eine andere Hitzequelle, durch eine optische Energiequelle,
eine Schallenergiequelle, eine Mikrolanzette, ein Hochdruckflüssigkeitsstrahl
oder durch eine andere Energiequelle. Mehrere Ausführungsbeispiele
der Porierungsvorrichtungen zur Umsetzung der vorliegenden Erfindung
werden hier offenbart.
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Bei
einem derartigen Porierungsverfahren wird eine Heißsonde verwendet,
um eine oder mehrere Mikroporen von ausgesuchter Tiefe in einem
biologischen Gewebe oder einer Membran zu bilden. Die Heißsonde ist
bei den in den 2 und 3 gezeigten
Ausführungsbeispielen
sinnvoll. Eine Heißsonde
kann ausreichend Energie in oder durch die hydratisierten entwicklungsfähigen Gewebeschichten
unter der Außenschicht
der biologischen Membran liefern, so dass der Porierungsprozess
in das Gewebe bis zu einer ausgewählten Tiefe hinein weitergehen
und tiefere Schichten durchdringen kann, beispielsweise in der Haut
durch die Epidermis, die Dermis hindurch und in darunter befindliche
subkutane Schichten hinein gelangt, falls dies erwünscht ist.
Die Hauptaufgabe eines Systems besteht darin, eine Mikropore zu
schaffen, die sich ein bestimmtes Stück in oder durch die entwicklungsfähigen Gewebe
unter dem Stratum corneum, der Schleimhaut- und Wangenmembranen
erstreckt, und wodurch sowohl der Schaden an dem benachbarten Gewebe
als auch die Empfindung der Testperson während des Porierungsprozesses
minimiert werden kann. Es wurde experimentell gezeigt, dass eine
geeignete Heißsonde
ein solides elektrisch oder optisch Heißelement ist, wobei die aktive
Heißsondenspitze
tatsächlich nicht
mehr als ein paar hundert Mikrons quer beträgt und bis zu wenigen Millimetern
aus der Stützbasis herausragt.
Ein einziger oder mehrere Stromstöße durch die Heißsonde können genug
thermische Energie in oder durch das Gewebe liefern, um die Ablation
so tief, wie es die physikalische Beschaffenheit erlaubt, eindringen
kann. Die Stützbasis
kann dazu dienen, den Durchdringungsgrad in das Gewebe zu beschränken, sie
kann im Wesentlichen die Tiefe beschränken, bis zu welcher die Heißsonde in
eine Mikropore eindringen kann, um frisches, unporiertes Gewebe
zu berühren.
Wenn die elektrischen und thermischen Eigenschaften der Heißsonde,
bei Berührung
des Gewebes, die ausreichend schnelle Anpassung der Temperatur der
Heißsonde
durch den Energiestoß erlauben,
kann diese Art der Porierung tiefer Gewebe für die Testperson nahezu schmerzfrei durchgeführt werden.
Anhand von Experimenten konnte gezeigt werden, dass die Prozedur
schmerzlos ist, wenn die erforderliche Menge an thermischer Energie
der Sonde innerhalb von weniger als etwa 20 Millisekunden zugeführt wird.
Muss jedoch der Energiestoß über etwa
20 Millisekunden ausgedehnt werden, steigt umgekehrt das Empfinden
der Testperson rapide und nicht linear mit verlängerter Impulsbreite an.
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Eine
elektrisch erhitzte Sonde, die diesen Typ ausgewählter Tiefenporierung unterstützt, kann durch
Biegen eines Wolframdrahtes mit 50 bis 150 Mikron Durchmesser in
einen scharfen Knick gebaut werden, wobei eine Biegung von etwa
180 Grad mit einer minimalen Ausrundung nahe dem Drahtmittelpunkt
gebildet wird. Dieses winzige „V"-förmige Stück Draht
kann dann so angebracht werden, dass der Punkt des „V" ein Stück aus dem
Stützteil,
auf dem leitende Elektroden angeordnet sind, herausragt. Die Länge, bis
zu der der Draht aus der Stützte
herausragt, wird die maximale Eindringlänge in oder durch das Gewebe
bestimmen, wenn der Draht erhitzt wird. Jede Seite des Wolfram-"V" wird an eine Elektrode auf dem Stützträger angeordnet,
der wiederum an den Stromkreis angeschlossen werden kann. Wird der
Strom entsprechend zugeführt,
wird sich der Draht schnell auf die gewünschte Temperatur erhitzen,
um den thermischen Ablationsprozess ablaufen zu lassen, und zwar
entweder mittels eines einzigen oder mehrerer Stromstöße. Durch Überwachen
der dynamischen Impedanz der Sonde und Kenntnis der Beziehung zwischen
dem Koeffizienten aus dem Widerstand und der Temperatur des Wolframelementes,
kann die Temperatur des erhitzten Elements leicht geregelt werden.
Auch durch dynamisches Überwachen
der Impedanz durch die Haut von dem Berührungspunkt der Sonde (die
als Elektrode dient) und einer zweiten Elektrode, die ein Stück vom Berührungspunkt
der Sonde entfernt angeordnet ist, kann die Porentiefe auf Basis
der verschiedenen Impedanzeigenschaften des Gewebes als eine Funktion
der Durchdringungstiefe überwacht
werden.
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Eine
optisch erhitzte Sonde, die diese Art ausgewählter Tiefenporierung unterstützt, kann
dadurch hergestellt werden, dass eine optische Faser verwendet und
auf einem Ende eine Spitze mit fester Kappe oder Ummantelung angeordnet
wird. Eine Lichtquelle, beispielsweise eine Laserdiode, ist an das
andere Ende der Faser gekoppelt. Die Seite der Spitze, die der Faser
am nächsten
ist, besitzt einen ausreichend hohen Absorptionskoeffizienten über den
Wellenlängenbereich,
oder über
ausgewählte Wellenlängen, die
von der Lichtquelle ausgegeben werden, so dass, wenn die Photonen
das Faserende erreichen und auf dieses absorbierende Material treffen,
einige davon absorbiert werden und anschließend das Erhitzen der Spitze
bewirken. Die besondere Ausgestaltung dieser Spitze, Faser und Quellenanordnung
kann stark variieren; es sind jedoch Fasern mit einem Rohdurchmesser
von 50 bis 100 Mikron quer im Handel erhältlich und auch Quellen, die
bis zu Tausenden von Watt optischer Energie ausgeben, sind im Handel
erhältlich.
Die Spitze, die die tatsächliche
Heißsonde
bildet, kann aus einem Material mit hohem Schmelzpunkt hergestellt
werden, wie z. B. Wolfram, und an die Faser angebracht werden, indem
sie so bearbeitet wird, dass die Faser in eine zylindrische Bohrung
in der Spitze eingeführt
werden kann. Wenn das ferne Ende der Spitze so hergestellt wurde,
dass es die thermale Diffusion weg von dieser Spitze beschränkt und
den Stützzylinder
unterstützt, der
die Spitze an der Faser innerhalb des Zeitrahmen der verwendeten
optischen Impulsbreiten befestigt, werden die auf dieser Spitze
einfallenden Photonen die Temperatur sowohl auf der Faserseite als
auch der Kontaktseite, die gegen die Gewebeoberfläche angeordnet
ist, rasch erhöhen.
Die Positionierung der Faser/Spitzenanordnung auf der Gewebeoberfläche kann
dadurch erfolgen, dass ein einfacher Mechanismus die Spitze mit
Federkraft gegen die Gewebeoberfläche hält, so dass das Gewebe darunter abgetragen
wird und die Spitze in das Gewebe eindringen kann. Dadurch kann
der thermische Ablationsvorgang in oder durch das Gewebe so weit
wie gewünscht
fortgeführt
werden. Ein zusätzliches Merkmal
dieser optisch erhitzten Sonde besteht darin, dass beim Überwachen
der Hohlraumstrahlungsenergie von der Hitzespitze, die von der Faser
gesammelt wird, eine sehr einfache Regelung der Temperatur der Spitze
erfolgen kann. Wie bereits zuvor beschrieben, kann, durch dynamisches Überwachen der
Impedanz durch den Körper
von dem Berührungspunkt
der Sonde und einer zweiten, vom Berührungspunkt der Sonde entfernt
angeordneten Elektrode, die Porentiefe anhand der verschiedenen
Impedanzeigenschaften des Gewebes als Funktion der Sondeneindringung
in das Gewebe bestimmt werden.
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Die
Impedanz kann zur Bestimmung der Tiefe einer mit irgendeinem Verfahren
hergestellten Pore verwendet werden, denn es ist bekannt, dass verschiedene
Gewebestrukturen unterschiedliche Impedanzeigenschaften haben. Dementsprechend kann
die Impedanz als Input in ein Steuersystem benutzt werden, um Poren
ausgewählter
Tiefe zu bilden. Die gemessene Impedanz kann eine komplexe Impedanz
sein, die mit einer Vorrichtung (beispielsweise einem Netzwerkanalysator)
gemessen wird, die ein Signal mit ausgewählten Frequenzteilen zwischen
zwei oder mehr Elektroden (wovon eine vorzugsweise die Heißsonde ist)
auf oder in dem Gewebe anlegt, um die Impedanzeigenschaften des
ausgewählten
Gewebes hervorzuheben.
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Der
Flussförderer
kann durch eine Vielzahl von Verfahren und Vorrichtungen zugeführt werden, einige
Beispiel hierfür
sind hier ausführlicher
beschrieben. Die Zufuhr des Flussförderers in das Gewebe kann
getrennt von der Mikroporierung der biolo gischen Membran erfolgen,
oder es können
alternativ die Mikroporierung und die Zufuhr des Flussförderers
im Wesentlichen gleichzeitig erfolgen. Bei separater Durchführung kann
der Flussförderer
vor oder nach der Mikroporierung der biologischen Membran zugeführt werden.
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2 zeigt
die Benutzung einer Sonde oder einer Durchdringungsvorrichtung 40 zum
Zuführen einer
Menge eines Flussförderers 42 in
ein biologisches Gewebe 5. Die Sonde 40 kann mit
einer scharfen Spitze oder Ecke 44 versehen sein, die die
biologische Membran 10 des Gewebes 5 durchdringen oder
durchstechen kann, und es somit der Sonde 50 ermöglicht,
als ein Mittel zum Bilden einer Mikropore 30 in dem Gewebe 5 zu
dienen. Alternativ kann die Sonde 40 ein Heißelement
zum Porieren der biologischen Membran 10 enthalten, so
wie die oben beschriebene Heißsonde,
die eine elektrisch erhitzte Sonde oder eine optisch erhitzte Sonde
umfasst. Bei einem weiteren alternativen Ausführungsbeispiel kann die Mikropore 30 von
anderen Porierungsmitteln getrennt gebildet werden, wobei die Sonde 40 nur
der Zufuhr des Flussförderers 42 an
die Mikropore 30 dient.
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Der
Flussförderer 42 kann
in einem Schlauch 46 innerhalb der Sonde 40 oder
auf der Außenfläche 48 der
Sonde getragen werden. Dabei sind Mittel zum Überführen oder Freigeben von wenigstens
einem Teil des von der Sonde 40 transportierten Flussförderers 42 in
das Gewebe vorgesehen. Der Flussförderer 42 kann zum
Beispiel über
einen Schlauch 46 in der Sonde mittels einer Spritze oder
anderen mit der Sonde verbundenen Druckmitteln in das Gewebe 5 injiziert
werden. Alternativ dazu kann das Erhitzen der Sonde 40 dazu
dienen, den Flussförderer 42 freizugeben,
beispielsweise durch Verdampfen eines Teils der Menge an Flussförderern,
die mit der Sonde 40 transportiert wird.
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Ein
weiteres Ausführungsbeispiel
ist in 3 dargestellt. Eine Tragevorrichtung 50 enthält ein Reservoir 52,
das eine wirksame Menge an Flussförderern 42 enthält und auf
oder nahe der Oberfläche
der biologischen Membran angeordnet wird. Die Sonde oder Durchdringungsvorrichtung 40 (oben
beschrieben) wird in oder durch das Reservoir 52 eingeführt, um
den Flussförderer 42 freizugeben
und eine Mikropore 30 zu bilden. Die scharfe Spitze 44 durchdringt die
Trägervorrichtung 50 und
die biologische Membran 10. Alternativ kann die Sonde 40 eine
Heißsonde sein
und die Mikropore durch thermische Ablation bilden.
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Vorzugsweise
wird ausreichend Energie an den Flussförderer 42 abgegeben,
um zumindest einen Teil des Flussförderers zu verdampfen. Die
Verdampfung des Flussförderers 42 hat
mehrere Vorteile. So dringt zum Beispiel ein Flussförderer 42 wie Ammoniak
in seinem Dampfzustand leichter in das Gewebe ein, wodurch er die
Durchflussrate der Flüssigkeit
im Gewebe 5 steigert. Die Verdampfung der Flussförderers 42 erlaubt
ebenfalls die unter Druck erzielte Freigabe des Flussförderers
in die Mikropore 30, was die Durchflussrate von Flüssigkeiten
im Gewebe steigert. Eine Vielzahl von Verfahren und Energiequellen
können
zum Verdampfen des Flussförderers 42 verwendet
werden, einschließlich:
kinetischem Energietransfer, zum Beispiel durch Aufbringen von Ultraschall
auf das Reservoir 52 des Flussförderers 42; elektrischer
Strahlung, wie Mikrowellenheizung; Leitung oder Konvektion. Einige
Beispiele werden weiter unten genauer beschrieben.
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Die
Energie zum Verdampfen des Flussförderers wird zum Beispiel durch
Leiten erzielt, indem ein Sonde 40 eingeführt wird,
die von dem oben beschriebenen Mechanismus erhitzt wird. Dadurch dass
die Heißsonde 40 in
einem einzigen Schritt in das Gewebe 5 durch das Reservoir 52 des
Flussförderers 42 eingeführt wird,
wird das Gewebe 5 vorteilhafterweise zur im Wesentlichen
selben Zeit poriert wie der Flussförderer 42 verdampft
und dem Gewebe 5 zugeführt
wird. Dass sich das Reservoir 52 des Flussförderers 42 auf
dem Gewebe 5 über
der Stelle deckt, an der die Mikropore gebildet wird, soll die Zufuhr
in die Mikropore 30 sicherstellen.
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In 4 wird
eine Trägervorrichtung
nach einem weiteren Ausführungsbeispiel
mit der Bezugszahl 100 gezeigt. Die Trägervorrichtung 100 enthält eine
Substratschicht 102, eine Energieabsorptionsschicht 104,
eine wirksame Menge an Flussförderern 106 und
eine Deckschicht 108, die gegenüber der elektromagnetischen
Energie transparent ist. Die Substratschicht 102 stützt die
verschiedenen Verbindungen der Vorrichtung und definiert darin eine Öffnung 110,
die mit der Energieabsorptionsschicht 104 und der transparenten
Deckschicht 108 fluchtet. Die Energieabsorptionsschicht 104 befindet
sich auf der Unterseite der Substratschicht 102, wodurch
sie die biologische Membran berührend
angeordnet werden kann. Ein Reservoir oder eine Kammer ist in dem Raum
der Öffnung 110 zwischen
der Energieabsorptionsschicht 104 und der transparenten
Deckschicht 108 definiert. Somit wird das Reservoir sandwichartig zwischen
der Energieabsorptionsschicht 104 und der transparenten
Deckschicht 108 versiegelt. Ein Sammelelement 112,
beispielsweise eine Absorptionsprobeschicht (in Fachkreisen bekannt),
ist wahlweise auch enthalten und zwar auf einem weiteren Teil der Substratschicht 102.
Die Substratschicht 102 kann beispielsweise einen Kleber
auf einem unteren Teil zum Befestigen an der Haut enthalten. Andere
Befestigungsmittel, wie z. B. chirurgische Pflaster, eignen sich
ebenfalls.
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Die
Menge an Flussförderern 106 kann
einen Festkörper,
Gel, Flüssigkeit
oder Dampf enthalten. Es hat sich gezeigt, dass der Gebrauch eines
flüssigen
Flussförderers
den lateralen Hitzetransfer in der Trägervorrichtung 100 reduziert,
wodurch jegliches Gefühl
des Brennens bei einer Person vermindert wird. Fusionsmittel, wie
ein chemisches Bindemittel oder eine Trägerflüssigkeit oder ein -gel, können dafür eingesetzt
werden, die Menge an Flussförderern 106 unbeeinträchtigt zu
lassen.
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Die
Substratschicht 102 besteht vorzugsweise aus biokompatiblem,
im Handel erhältlichem
Material, wie z. B. Polycaprolakton oder Zelluloseacetat.
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Die
Energieabsorptionsschicht 104 kann Energie absorbieren,
die aus einer externen Quelle stammt, wie z.B. aus einem Laser oder
einer anderen Quelle fokussierter optischer Energie, indem sie diese
Energie in Hitze umwandelt und diese Hitze an eine Zielstelle des
Gewebes weitergibt, um durch Ablation wenigstens eine Mikropore
zu bilden. Die Energieabsorptionsschicht 104 kann zum Beispiel
eine Farbschicht enthalten, die aus jedem Energie absorbierenden
Material besteht, das mit der externen Energiequelle reagiert, oder
aus einem nicht absorbierenden Substrat, auf das ein Absorptionsmaterial aufgebracht
wurde. Ein mit Kupferphtalocyanin(CPC)-Farbe behandelter Träger aus
Kunststofffolie führt
nachgewiesenermaßen
zu hinreichender Energieabsorption aus einer Lichtquelle mit Wellenlängen zwischen
750 – 950
nm. Andere Materialien sind dafür
bekannt, dass sie optische Energie mit besonderen Wellenlängenbereichen
absorbieren und bei Energiequellen zum Einsatz kommen können, die optische
Energie innerhalb dieser Bereiche erzeugen. Vorteilhaft in diesem
Ausführungsbeispiel
ist, dass die Energiequelle keine Energie mit Wellenlängen erzeugt,
die von dem biologischen Zielgewebe absorbiert werden, so dass die
Möglichkeit,
das Gewebe versehentlich zu verletzen, minimiert wird.
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Die
Benutzung der Trägervorrichtung 100 wird
anhand von 5 beschrieben. Die Trägervorrichtung 100 ist
auf der Oberfläche
eines zu porierenden biologischen Gewebes, wie Haut, angeordnet. Eine
Quelle elektromagnetischer Energie 120, wie optische Energie,
wird an der transparenten Deckschicht 108 auf der Trägervorrichtung 100 fokussiert. Die
fokussierte optische Energie wird durch die Energieabsorptionsschicht 104 absorbiert
und erhitzt sie dadurch. Die durch Absorption der fokussierten optischen
Energie erzeugte Hitze wird dem Flussförderer 106 zugeführt, um
diesen letztlich auf eine Temperatur zu erhitzten, bei der zumindest
ein Teil davon verdampft. Im Wesentlichen zeitgleich damit wird
die durch die Absorption der fokussierten optischen Energie erzeugte
Hitze an das Gewebe 5 unterhalb der Energieabsorptionsschicht 104 weitergeleitet,
um ein oder mehrere Mikroporen 30 in dem Gewebe 30 abzutragen.
Die durch die Absorption der fokussierten optischen Energie erzeugte
Hitze zerstört
letztendlich einen Teil der Energieabsorptionsschicht 104,
indem sie eine durchgehende Öffnung
hinein schmilzt oder brennt, wodurch die Freilassung von zumindest einem
Teil des Flussförderers 106 (jetzt
verdampft) in das Gewebe 5 durch die Mikropore 30 ermöglicht wird.
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Die
Trägervorrichtung 100 enthält ursprünglich eine
intakte Energieabsorptionsschicht, die normalerweise gegenüber dem
Flussförderer 106 undurchlässig ist,
jedoch aufbrechen kann, um den Flussförderer 106 freizulassen,
wenn ausreichend Energie aus der externen Energiequelle absorbiert wird.
Durch das gleichzeitige Abtragen des Gewebes mittels optischer Energie
und Verdampfen des Flussförderers
durch eine Trägervorrichtung,
kommt es schon an sich zur Deckung mit den gebildeten Mikroporen,
um die Zufuhr des verdampften Flussförderers in die Mikroporen zu
sichern.
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Bei
Sammelanwendungen befindet sich die Trägervorrichtung 100 über der
porierten Stelle, so dass das Sammelelement 112 zum Sammeln
von Flüssigkeit,
wie interstitieller Flüssigkeit,
bereit ist. Zusätzlich
kann direkt über
der Stelle bevor, während oder
nachdem die Mikroporen gebildet und der Flussförderer freigelassen wurde,
abgesaugt werden. Derartige Absaugvorrichtungen sind in Fachkreisen
bekannt.
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Zum
Verabreichen von Arzneimitteln enthält die Trägervorrichtung 100 außerdem eine
Arzneimittelmenge 114 zur Verabreichung in das Gewebe.
Das Arzneimittel kann sich in festem, gelartigem, flüssigem oder
verdampften Zustand befinden. Die Arzneimittelmenge 114 kann,
wie oben beschrieben, in dem Reservoir der Trägervorrichtung 100 zusammen
mit dem Flussförderer 106 enthalten
sein. Die 7 – 9 zeigen
Vorrichtungen zum Zuführen
von Flussförderern
während
der Mikroporierung und der Verabreichung eines Arzneimittels in
das mikroporierte Gewebe.
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Ein
weiteres Ausführungsbeispiel
einer Trägervorrichtung
ist in 6 dargestellt. Die Trägervorrichtung 200 enthält eine transparente
Substratschicht 202 und eine Energieabsorptionsschicht 204, die
auf einer Unterseite hiervon vorgesehen ist. Die Energieabsorptionsschicht 204 ist
mit einer Menge an Flussförderern 206 behandelt
oder enthält
diese im anderen Fall. Der Flussförderer 206 kann ein
Granulat oder ein Puder sein und wird auf die Energieabsorptionsschicht 204 aufgebracht
oder ist darin enthalten. Die Energieabsorptionsschicht 204 kann
eine Struktur mit beispielsweise Ammoniakbikarbonatkristallen enthalten,
welche in der Energieabsorptionsschicht 204 schweben. Auf
der Unterseite der Substratschicht 202 kann ein Kleber
vorgesehen sein, um die Vorrichtung an einer Stelle zu befestigen.
Die Vorrichtung 200 wird auf dieselbe Weise wie die in 5 gezeigte
Vorrichtung 100 benutzt. Wie oben beschrieben, absorbiert
die Energieabsorptionsschicht 203 Energie aus der externen
Energiequelle, wodurch sie sie erhitzt. Die Hitze wird in das darunter
liegende Gewebe geleitet, um einen Teil des Gewebes abzutragen und
um eine oder mehrere Mikroporen zu bilden. Darüber hinaus verdampft die Hitze
in der Energieabsorptionsschicht den darin enthaltenen Flussförderer und
lässt diesen
in die Mikropore(n) frei. Die Energieabsorptionsschicht 204 kann
auch mit einer Arzneimittelmenge behandelt werden, die entsprechend
durch Hitzeverdampfung freigelassen wird.
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Die
Zufuhr von Flussförderern
in das biologische Zielgewebe durch eine Mikropore hebt die Rate, mit
der Flüssigkeiten
durch das Gewebe fließen.
Die Porierung des Gewebes bis zu einer ausgewählten Tiefe ermöglicht die
Zufuhr des Flussförderers
an ein ausgewähltes
Gewebe oder einen ausgewählten
Teil eines Gewebes. Die vorliegende Erfindung liefert hier deutlich
verbesserte Ergebnisse im Vergleich zu vorbekannten Sammel- und Zuführvorrichtungen.
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In
den 7 und 8 wird eine, im Allgemeinen
mit der Bezugszahl 300 bezeichnete, Vorrichtung zum Zuführen eines
Arzneimittels in das porierte Gewebe und zum Zuführen eines Flussförderers
enthält.
Die Vorrichtung 300 ist ein Reservoirfüllstück, das eine Menge von der
Arzneimittelmischung 310 in Form von Gas, Flüssigkeit,
Gel oder Feststoff enthält.
Das Reservoir ist zwischen einer oberen Membran 320 definiert
und angeordnet, die mit einer unteren Membran 330 versiegelt
ist. Auf der Unterseite der unteren Membran 330 ist eine
Leiterplatte 340 angeordnet, vorzugsweise an einer zentralen Stelle
der unteren Membran 330. Eine Vielzahl elektrisch erhitzter
Sonden 343 ist an ausgewählten Punkten in der Leiterplatte 340 verbunden
und befestigt. Genauer gesagt sind die elektrisch . erhitzten Sonden 342 zwischen
zwei Satz elektrisch leitender Kontaktpolster 344 und 346 verbunden.
Die elektrisch erhitzten Sonden 342 ähneln den erhitzten Drähten. Darüber hinaus
kann am Umfang der unteren Membran 330 ein Kleber angeordnet
sein, um die Vorrichtung 330 auf dem Gewebe zu halten.
Die gesamte untere Membran 300 kann mit einer abziehbaren
Deckschicht versiegelt sein, die die Vorrichtung steril hält und den
Schaltkreis 340 vor dem Freiliegen schützt. Somit kann die Vorrichtung 300 vollständig entsorgt
werden. Eine Menge an Flussförderern
kann auf die Oberfläche
der elektrisch erhitzten Sonden 342 aufgebracht werden,
indem die Sonden mit einer Mischung ummantelt werden, die einen
der zuvor beschriebenen Flussförderer
enthält.
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Im
Betrieb wird die Vorrichtung 300 an der Oberfläche des
Gewebes oder der biologischen Membran angebracht. Der Klebeüberzug wird
entfernt und die Vorrichtung befestigt. Elektrischer Strom wird
dem Schaltkreis 340 zugeführt und erregt die elektrisch
erhitzten Sonden 342. Die Sonden 342 erhitzen
sich und das Gewebe wird thermisch abgetragen, um darin die Mikroporen
zu bilden. Darüber hinaus
verdampft die Flussförderermischung
auf der Oberfläche
der elektrisch erhitzten Sonden und wird in das Gewebe durch die
Mikroporen aufgenommen. Im Wesentlichen zeitgleich mit der thermischen
Bildung der Mikroporen schmilzt die untere Membran 330 und
Mehrfachkanäle
werden gebildet, um die Arzneimittelmischung 310 in die
in dem Gewebe geschaffenen Mikroporen einzuführen.
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Nachdem
die Mikroporen gebildet wurden, können die elektrisch erhitzten
Sonden 342 mit einer Quelle von sehr geringer elektrischer
Spannung verbunden werden, um das Gewebe zu elektroporieren. Siehe
die internationale Anmeldung Nr. PCT/US97/24127, mit dem Titel „Microporation
of Biological Tissue For Delivery of Bio-Active Agents", die am 30. Dezember
1997 eingereicht wurde. Ein Wechsel- oder Gleichstrom kann durch
die Mikroporen hergestellt werden, um ein aktives Ionenpumpen des
Arzneimittels in das Gewebe hervorzurufen. Dies kann weiter gefördert werden,
indem man zwei separate Reservoirs mit jeweils darin ergänzend geladenen
Lösungen
vorsieht, um einen Gleichstrom-Ionenfluss zu unterstützen, der
einen rein positiven Fluss des Arzneimittels in das Gewebe erzielt.
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Ein
weiteres Verfahren zur Steuerung der Flussrate besteht darin, elektrisch
erhitzte Sonden, oder in die Vorrichtung eingebaute getrennt erhitzte Sonden,
zum Erhitzen der Arzneimittelmischung zu verwenden, wodurch es zu
einer anschliessenden thermalen Ausdehnung kommt sowie einem Druckanstieg
innerhalb des Reservoirs. Dieser Erhitzungsvorgang könnte bis
zu dem Punkt weitergeführt werden,
an dem ein Teil der Arzneimittelmischung verdampft. Dies würde einen
deutlichen Anstieg des Drucks in dem Reservoir bewirken, der hoch
bliebe bis der Dampf anschließend
kondensiert, und der Druck in einen ursprünglich passiven Zustand zurückgeführt wird.
Bei einem weiteren Verfahren berühren
die elektrisch erhitzten Sonden die Arzneimittelmischung und benutzen
diese als Elektroden, indem sie ein Potential zwischen ihnen schaffen,
mittels dem einige Elemente der Lösung elektrolysiert werden,
um ein Gas aus der Flüssigkeit
oder der Gelmischung freizusetzen, wodurch der erwünschte Druckanstieg
erfolgt.
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In 9 wird
mit der Bezugszahl 400 eine Vorrichtung gezeigt, die Flussförderer mikroporiertem
Gewebe zuführt
und ein Arzneimittel in das Gewebe einführt. Die Vorrichtung 400 betrifft
eine Reservoirfüllstückvorrichtung,
die ein Reservoir einer Arzneimittelmischung 410 enthält, ähnlich der
in Verbindung mit den 7 und 8 beschriebenen Vorrichtung.
Die Arzneimittelmischung 410 ist in einer Kammer enthalten,
die durch eine obere Membran 420 und einer untere Membran 430 definiert
ist. Die untere Membran 430 besteht aus einem nicht porösen Kunststoffmaterial,
das mit einer Energieabsorptionsverbindung, ähnlich der in Zusammenhang mit 6 beschriebenen,
behandelt wurde. Zusätzlich
schwebt eine Menge an Flussförderern
in der Energieabsorptionsverbindung der unteren Membran 430.
Die obere Membran 420 besteht aus optisch transparentem
Material, um den Durchtritt von optischer Energie zuzulassen. Die
Arzneimittelmischung 410 ist ebenfalls gegenüber optischer
Energie transparent.
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Der
Betrieb der Vorrichtung 400 ähnelt dem in Zusammenhang mit 6 beschriebenen.
Das heißt,
die Vorrichtung wird an das Gewebe angelegt, und ein Strahl optischer
Energie, der bei der Bezugszahl 450 zu sehen ist, wird
auf die Vorrichtung fokussiert und zwar durch die obere Membran 420 auf
die untere Membran 430. Die untere Membran 430 reagiert
auf die optische Energie, indem sie sich erhitzt und darin Mikroporen
bildet, und sie schmilzt auch an fokussierten Stellen der optischen
Energie und ermöglicht
somit die Freisetzung der Arzneimittelmischung 410 in das
Gewebe durch die Mikroporen. Die untere Membran 430 könnte weiter
mit einem Kleber um ihre gesamte Oberfläche, oder ihre Umfangskanten,
behandelt werden, oder sie kann mit einer Verbindung behandelt werden,
welche die thermische Impedanz zwischen den erhitzten Stellen und der
Gewebeoberfläche
verringert.
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Alternativ
dazu könnte
die Vorrichtung 400 zwei Kammern oder Reservoire beinhalten,
eines für den
Flussförderer
und eines für
das Arzneimittel.
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Vorzugsweise
sind die hier beschriebenen Vorrichtungen so konstruiert, dass das
gesamte Arzneimittelreservoir, die Porierungselemente und die optischen
Steuerschaltkreise und Energiequellen in einer Einmalverpackung
etwa von der Größe einer Taschenuhr
oder kleiner enthalten sind. Diese Plattform eignet sich für Anwendungen
wie die postoperative Verabreichung von Schmerzmitteln oder für andere
Behandlungsarten, bei denen ein steuerbares transdermales Verabreichungssystem
sinnvoll wäre.
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Bei
Verfahren zur Arzneimittelverabreichung erlaubt die Zufuhr eines
Flussförderers
in das biologische Gewebe das Einführen größerer Arzneimittelmengen in
das Zielgewebe oder in die Blutbahn. Somit kann eine bestimmte Arzneimittelmenge
im Vergleich zu vorbekannten Verabreichungsverfahren kürzerer Zeit
dem Gewebe zu- oder in die Blutbahn eingeführt werden. Auch bei der wahlweisen
Steuerung der Porierungstiefe und der Zufuhr des Flussförderers,
erlaubt die vorliegende Erfindung die wirksame Verabreichung eines
Arzneimittels in tieferes Gewebe oder in von der Anwendungsstelle
weiter entferntes Gewebe, als dies mit früheren nicht invasiven oder
minimal invasiven Verabreichungen der Fall wäre. So ermöglicht beispielsweise die vorliegende
Erfindung die Verabreichung eines Arzneimittels an die kapillare
Tiefe eines Gewebes, wodurch es zu einer verbesserten Aufnahme in
den Blutkreislauf kommt, bevor das Arzneimittel durch die Reaktion
des Körpers
auf eine fremde Substanz abgebaut wird. Dies geschieht durch das
Porieren des Gewebes bis zu einer ausgewählten Tiefe, wodurch der Flussförderer den
Kapillarwänden
oder dem den Kapillaren benachbarten Gewebe zugeführt werden
kann, und den Flussförderer
und das Arzneimittel durch die Mikropore zuführt. Iontophorese, Ultraschallenergie,
mechanischer Druck und Handhabung oder andere Antriebskräfte können dazu
benutzt werden, die Menge des verabreichten Arzneimittels weiter
zu steigern. Diese Art der Verabreichung von Flussförderern
und Arzneimitteln führt
zu einer schnelleren Aufnahme des Arzneimittels in die Blutbahn.
Somit kann die vom Organismus aufgenommene Arzneimittelmenge wunschgemäß gesteuert
werden und zwar über
die entsprechend ausgewählte
Porierungstiefe und die Anwendung des Flussförderers und die Steuerung der
hier beschriebenen anderen Antriebskräfte.
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Die
oben beschriebenen Ausführungsbeispiele
dienen nur der Veranschaulichung und sind weder beschränkend noch
erschöpfend.
Jeder Durchschnittsfachmann wird ohne weiteres erkennen, dass viele
Ergänzungen,
Auslassungen und Veränderungen
durchgeführt
werden können,
ohne dabei von dem durch die unten beschriebenen Ansprüche definierten
Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.