-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung betrifft ein Prothesematerial mit einer mehrschichtigen
Einwachsmatrix innerhalb wohldefinierter Poren und/oder Kanäle innerhalb
des Materials. Jede Schicht der Matrix ist entweder proteinartig
oder künstlich
oder besteht aus einer Kombination proteinartiger und künstlicher
Materialien. Jede Schicht der Matrix ist dafür ausgelegt, eine spezifische
Funktion, wie das Erleichtern des Einwachsens eines bestimmten Zelltyps
oder das Freigeben eines bestimmten Wachstumsfaktors, zu erfüllen. An Stelle
verschiedener Schichten kann die Matrix auch Konzentrationsgradienten
desselben Materials aufweisen. Eine geeignete Anwendung des Prothesematerials
ist ein Gefäßimplantat.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Die
Gefäßkrankheit
in Arterien geringen oder mittleren Durchmessers beeinträchtigt die
Arterienwandstruktur. Daher wird der Blutfluß durch das Gefäß entweder
durch völlige
Verstopfung oder, im entgegengesetzten Extrem, eine akute Überausdehnung
des Gefäßes (Aneurysma)
behindert. Solche Indikationen erfordern gewöhnlich eine rekonstruktive
oder Bypasschirurgie. Die erfolgreichsten Prothesen sind gegenwärtig autologe
Implantate (aus dem Empfänger
entnommene Arterien und Venen), diese sind jedoch häufig zu
sehr durch Krankheit beeinträchtigt
oder ungeeignet, um als ein Implantat verwendet zu werden. Es besteht
demgemäß ein großer Bedarf
an der Entwicklung einer zuverlässigen,
vollständig
integrierten Gefäßprothese.
-
Im
Laufe der letzten 40 Jahre wurden bei der Entwicklung von Arterienprothesen
erhebliche Fortschritte gemacht. Die moderne Ära der Gefäßchirurgie begann in den frühen 1950er
Jahren, 40 Jahre, nachdem Carrel und Gutherie (1906) gezeigt hatten, daß autologe
Venen zum Ersetzen von Arterien verwendet werden können. Mit
dem Aufkommen von Antibiotika und Antikoagulantien in der Hilfsmedizin machte
die Entwicklung von Gefäßprothesen
Fortschritte. Die umgekehrte Saphenavene wurde bald als der beste
Arterienersatz angesehen und wurde von Kunlin 1949 erfolgreich beim
Femoralarterienersatz verwendet. Der Bedarf an einer kleineren Prothese
führte
jedoch zu weiterer Forschung durch Gross und Mitarbeiter, wobei
homologe Implantate unter Verwendung sterilisierten Gewebes eingesetzt wurden.
Wenngleich frühe
Ergebnisse vielversprechend waren, waren die Langzeitergebnisse
noch nicht zufriedenstellend, weil die Implantate häufig infolge
von Thrombosen und Aneurysmen ausfielen.
-
Wenngleich
Pioniere, wie Gross u.a. (1948), weiter an heterologen und homologen
Implantaten arbeiteten, machte Voorhees 1952 eine wichtige Beobachtung,
die die Richtung der Gefäßprotheseentwicklung änderte.
Nach der Entdeckung, daß Zellen auf
Blut ausgesetzten Seidenfäden
wuchsen, zeigte er die Wirksamkeit künstlicher Textil- oder Geweberöhrchen als
Arterienersatz. Es begann eine neue Ära der Gefäßchirurgie, und es begann die
Suche nach dem am besten geeigneten Material und der optimalen Struktur
für ein
Textilimplantat. Experimente, selbst solche, die vor kurzem ausgeführt wurden,
haben Faktoren, wie gewirkte oder gewebte Textilien, große oder
kleine Poren, verschiedene Oberflächengestaltungen und ein Klemmen
und externe Verstärkungen,
untersucht.
-
Gegenwärtig sind
die für
Gefäßimplantate verwendeten
Materialien gegerbte natürliche
Gefäße, Textilröhrchen aus
gewebtem oder gewirktem Dacron oder Röhrchen aus expandiertem Polytetrafluorethylen
(e-PTFE). Diese Implantate sind für einen Arterienersatz größeren Durchmessers,
wenn eine hohe Blutströmungsrate
vorhanden ist, erfolgreich, ihre Erfolgsrate ist jedoch bei Arterien
mit einem Durchmesser von weniger als 6 mm viel kleiner. Diese herkömmlichen
Gefäßimplantatprothesen
ermöglichen,
in erster Linie infolge von Einwachsräumen, die entweder zu schmal
oder unzusammenhängend
sind, kein unbeschränktes
Gefäßeinwachsen aus
dem umgebenden Gewebe. Alle gegenwärtigen Implantate versagen
schließlich
durch Verstopfen infolge von Thrombosen (einem Ansammeln von Fasergewebe),
oder einer Intimahyperplasie (eines übermäßigen Muskelwachstums an der
Grenzfläche zwischen
der Arterie und dem Implantat).
-
Es
ist bekannt, daß Faktoren,
wie die thrombogene Natur des Implantatmaterials, die Oberflächenrauhigkeit,
die mechanischen und hämodynamischen
Eigenschaften des Implantats und der Zustand der Empfängerarterie,
den Erfolg des Implantats beeinflussen. Wenngleich die Gründe für ein Versagen nicht
voll verstanden sind, besteht in hohem Maße Übereinstimmung darin, daß eine Nachgiebigkeits-Fehlanpassung
zwischen der Arterie und dem Implantat das vorherrschende Problem
in Zusammenhang mit dem Versagen von Prothesen geringen Durch messers
ist. Eine Diskontinuität
der mechanischen Eigenschaften zwischen dem Implantat und der Arterie ändert den
Blutfluß,
woraus sich eine Fasergewebeansammlung ergibt, die zu einem vollständigen Verschluß und damit
zu einem Versagen des Implantats führt.
-
Autologe
Implantate, wie die Saphenavene und die innere Brustarterie, werden
noch immer als die besten Implantate für die Rekonstruktion kleiner peripherer
Arterien angesehen, diese sind jedoch häufig zu sehr durch Krankheit
beeinträchtigt
oder zur Verwendung als ein Implantat ungeeignet. Keines der gegenwärtigen Textilimplantate
(e-PTFE und Dacron) hat sich über
lange Zeiträume
als erfolgreich erwiesen. Es wurden im Bemühen, ein poröses Polyurethan-Arterienimplantat
zu erzeugen, viele Ansätze zur
Implantatherstellung entwickelt. Tatsächlich wurde gezeigt, daß es möglich ist,
ein zunächst
nachgiebiges poröses
Implantat zu erzeugen. Der langfristige Erfolg solcher Implantate
ist jedoch noch zu zeigen. Es ist offensichtlich geworden, daß die gegenwärtigen Verfahren
zur Implantatkonstruktion unwirksam sind und daß ein neuer Ansatz erforderlich
ist.
-
Es
ist offensichtlich, daß die
gegenwärtigen Implantate
geringen Durchmessers keine annehmbare Langzeit-Durchgängigkeit
bereitstellen. Wenngleich die Ursachen für das Versagen nicht unmittelbar
klar sind, ist offensichtlich, daß keine der vorstehend erwähnten Prothesen
die gleiche Struktur wie eine Arterie aufweist oder sich mechanisch
wie eine Arterie verhält.
Das "Heilen" von Implantaten
hat sich traditionell darauf konzentriert, eine Endothelialisierung
zu erreichen. Bis heute hat sich die Forschung auf die Entwicklung
eines Prothesematerials konzentriert, das eine transmurale Angiogenese
erleichtert. Das "Heilen" scheint jedoch mehr
als eine Endothelialisierung zu umfassen, und der Brennpunkt sollte sich
daher über
die Stimulation nur einer Angiogenese hinaus erstrecken. Eine vollständige Integration einer
Gefäßprothese
umfaßt
nicht nur die Endothelzellenmigration und -proliferation, die zu
einem funktionsfähigen
Endothel führt,
sondern auch das Erzeugen eines funktionsfähigen neuen Mediums. Hierfür wäre das Einwachsen
zusätzlicher
Zelltypen, insbesondere glatter Muskelzellen, erforderlich. Weiterhin legen
gegenwärtige
Konstruktionen von Prothesematerial die Priorität typischerweise auf das Einwachsen
eines Zelltyps über
einem anderen.
-
In
WO-A-97/15242 ist eine Vorrichtung zur Verwendung als eine Prothese
offenbart, wobei wenigstens ein Abschnitt von dieser porös ist. Das
Prothesematerial ist als ein Gefäßimplantat
zu verwenden. Es wird ein ausgewähltes
Arzneimittel in dem Material dispergiert.
-
US-A-4
605406 betrifft ein Prothesematerial mit einer Kanalkonfiguration
aus einem künstlichen Polymer
mit Poren, die einen Größengradienten
aufweisen.
-
In
US-A-5 709 934 sind ein Schwamm und ein Verfahren zum Bilden eines
Schaums mit extrazellulären
Matrixteilchen beschrieben.
-
US-A-5
807 406 sieht durch Mikrofabrikation gebildete geschichtete poröse Polymermembranstrukturen
vor.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft nach einem Aspekt ein Prothesematerial
mit:
einem Gerüst
mit miteinander verbindenden bzw. verbundenen, gleichmäßig geformten
Poren,
gekennzeichnet durch
eine mehrschichtige Einwachsmatrix
innerhalb der Poren.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt sieht die Erfindung ein Prothesematerial mit einem
Gerüst
mit miteinander verbindenden, wendelförmig orientierten Kanälen vor,
gekennzeichnet
durch
eine mehrschichtige Einwachsmatrix innerhalb der Kanäle.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Prothesematerial. Das Material
weist insbesondere eine mehrschichtige Einwachsmatrix innerhalb
einer wohldefinierten Porosität
auf. Die Matrix besteht entweder aus proteinartigen oder künstlichen
Schichten oder einer Kombination proteinartiger und künstlicher Schichten.
Jede Schicht ist vorzugsweise dafür ausgelegt, eine spezifische
Funktion zu erreichen, so daß die
Angiogenese bzw. das Endotheleinwachsen innerhalb einer Schicht
stimuliert werden kann, während
das Einwachsen glatter Muskelzellen gleichzeitig beispielsweise
in einer zweiten Schicht stimuliert wird.
-
Die
wohldefinierte Porosität
liegt in Form entweder wendelförmig
orientierter, miteinander verbundener transmuraler Einwachskanäle oder
einer porösen
Wandstruktur, die gleichmäßig geformte
Poren (d.h. Hohlräume)
in einem sehr schmalen Größenbereich
oder eine Kombination von Kanälen
und Poren aufweist, vor. Diese Erfindung ermöglicht das ununterbrochene
Einwachsen von Bindegewebe in Wände
der künstlichen
Implantatprothese. Das Problem der Nachgiebigkeits-Fehlanpassung,
das bei herkömmlichen
Implantaten auftritt, wird auch durch das Übereinstimmen mechanischer
Eigenschaften des Implantats mit mechanischen Eigenschaften eines Empfängergefäßes adressiert.
Diese mechanischen Eigenschaften umfassen Glätte, Elastizität und Strukturintegrität.
-
Angesichts
des vorstehend Erwähnten
besteht ein Merkmal und Vorteil der Erfindung darin, daß ein Prothesematerial
mit einer mehrschichtigen Einwachsmatrix innerhalb einer wohldefinierten
Porosität
bereitgestellt wird.
-
Ein
weiteres Merkmal und ein weiterer Vorteil der Erfindung bestehen
darin, daß ein
Prothesematerial mit einer mehrschichtigen Einwachsmatrix bereitgestellt
wird, wobei jede Schicht dafür
ausgelegt ist, eine spezifische Funktion zu erfüllen.
-
Ein
weiteres Merkmal und ein weiterer Vorteil der Erfindung bestehen
darin, daß ein
Prothesematerial bereitgestellt wird, das eine die Oberfläche pazifizierende
bzw. beruhigende Beschichtung und Einwachsschichten innerhalb einer
wohldefinierten Porosität
für das
Einwachsen spezifischer Zellen, einschließlich glatter Muskelzellen
und Endothelzellen, aufweist.
-
Bevorzugte
Ausführungsformen
werden nun nur als Beispiel mit Bezug auf die Zeichnung beschrieben.
-
1 ist
eine Vergrößerung einer
Schnittansicht eines scheibenförmigen
Abschnitts einer "typischen" Arterie,
-
2 ist
eine Vergrößerung einer
Schnittansicht eines scheibenförmigen
Abschnitts eines Gefäßimplantats
aus einem Prothesematerial mit Einwachsmatrizen innerhalb miteinander
verbindender, kugelförmiger
Poren,
-
3 ist
eine vergrößerte Schnittansicht
einer mehrschichtigen Einwachsmatrix innerhalb einer der kugelförmigen Poren
in 2,
-
4 ist
eine vergrößerte Schnittansicht
einer Einwachsmatrix mit einem Konzentrationsgradienten innerhalb
einer der kugelförmigen
Poren in 2,
-
5 ist
eine Vergrößerung einer
Schnittansicht eines scheibenförmigen
Abschnitts eines Gefäßimplantats
aus einem Prothesematerial mit Einwachsmatrizen innerhalb miteinander
verbindender, wendelförmig
orientierter Kanäle,
und
-
6 ist
eine vergrößerte Schnittansicht
einer mehrschichtigen Einwachsmatrix innerhalb eines der Kanäle in 5.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIG
BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
-
Diese
Erfindung betrifft ein verbessertes Prothesematerial mit einem transmuralen
Gerüst
(d.h. von der Lumenalfläche
bis zur Adventitialfläche)
mit einer mehrschichtigen Einwachsmatrix, die sich innerhalb entweder
eines Netzwerks miteinander verbundener, wendelförmig orientierter Kanäle oder
innerhalb gleichmäßig geformter
Poren (d.h. Hohlräume)
innerhalb des Gerüsts
oder einer Kombination sowohl von Kanälen als auch von Poren befindet. Jede
Schicht oder jeder Gradient der Matrix ist dafür ausgelegt, eine spezifische
Funktion zu erfüllen,
so daß beispielsweise
innerhalb einer Schicht eine Angiogenese bzw. ein Endotheleinwachsen
stimuliert werden kann, während
in einer zweiten Schicht gleichzeitig ein glattes Muskelzelleneinwachsen
stimuliert wird. Ein glattes Muskelzelleneinwachsen erzeugt Kontraktionsfähigkeit
und kann Nachgiebigkeits-Fehlanpassungsprobleme verringern. Weitere Beispiele
spezifischer Funktionen, die von jeder Schicht ausgeführt werden
können,
sind das Erleichtern des Einwachsens eines speziellen Zelltyps oder das
Abgeben eines bestimmten Wachstumsfaktors.
-
Zum
Fördern
des Einwachsens von Bindegewebe ist es wichtig, daß mechanische
Eigenschaften des Implantats (insbesondere seine Glätte, Elastizität und Strukturintegrität) gut mit
mechanischen Eigenschaften eines Empfängergefäßes übereinstimmen, wodurch Probleme
einer Nachgiebigkeits-Fehlanpassung überwunden werden. Wenngleich
die Struktur von Blutgefäßen über einen
Körper
variiert, weist eine "typische" Arterie 10,
wie sie in 1 dargestellt ist, drei verschiedene
Schichten auf, die jeweils verschiedene Grundfunktionen ausführen. Eine
Tunica intima 12, die ein an einer Basismembran 16 befestigtes
Endothel 14 aufweist, bildet eine nicht thrombogene Blutkontaktoberfläche. Eine Tunica
media 18 enthält
glatte Muskelzellen (SMCs) 20 sowie Elastin 22 und
andere interzelluläre
Verbindungs- und Matrixmaterialien und verleiht einem Blutgefäß zwei andere
wichtige Eigenschaften, nämlich
Nachgiebigkeit und Kontraktionsfähigkeit.
Zum Erreichen dieser Eigenschaften sind Gewebe in dieser Medialschicht 18 wendelförmig orientiert.
Eine andere wichtige Eigenschaft, nämlich die strukturelle Integrität, wird
durch eine Adventitia 24 bereitgestellt. Eine Konfiguration
von Kollagenfasern in der Adventitia 24 sorgt für das "Versteifen" des Gefäßes, wenn es
hohen Innendrücken
ausgesetzt wird, so daß eine Verringerung
der Nachgiebigkeit mit einer erhöhten Beanspruchung
auftritt.
-
2 zeigt
ein Gefäßimplantat 26 aus
Prothesematerial mit einem transmuralen Gerüst mit einer Einwachsmatrix 27,
die sich innerhalb eines Netzwerks kugelförmiger Poren 36 befindet.
Die Einwachsmatrix 27 in dem Prothesematerial gemäß der Erfindung
weist, wie in 3 dargestellt ist, vorzugsweise
wenigstens drei Schichten 28, 30 und 32 auf. Beispielsweise
kann eine innerste Schicht 28, die Polyethylenglycol aufweist,
Klebstoff und Abbaustellen aufweisen, die das optimale Einwachsen
von Endothelzellen ermöglichen.
Eine Zwischenschicht 30, die Polyethylenglycol aufweist,
kann Klebstoff und Abbaustellen aufweisen, welche das optimale Einwachsen
glatter Muskelzellen ermöglichen.
Eine äußerste Schicht 32 kann
eine Fläche
des Gerüstmaterials
für die
Makrophagenpazifizierung modifizieren.
-
Die
Schichten 28, 30 und 32 können entweder
aus proteinartigen oder künstlichen
Materialien oder einer Kombination bestehen, wobei wenigstens eine
Schicht aus einem proteinartigen Material aufgebaut ist und wenigstens
eine Schicht aus einem künstlichen
Material aufgebaut ist. Die Schichten selbst können ausschließlich aus
proteinartigen oder ausschließlich
aus künstlichen
Materialien oder einer Kombination von Proteinen und künstlichen
Materialien aufgebaut sein. Beispiele geeigneter Proteine sind Fibrin,
Kollagen und Glycosaminoglycan. Beispiele geeigneter künstlicher
Materialien sind Hydrogele, wie Polyethylenglycol.
-
In
bezug auf Proteinschichten ist eine mit Peptiden und/oder Wachstumsfaktoren
derivatisierte bzw. derivitisierte Fibrinschicht wünschenswert,
weil beispielsweise eine Fibrinmatrix das Einbringen aktiver Peptide
in einen Faktor-XIII-Vernetzer von Fibrinogen während der Fibrinpolymerisation
ermöglichen
kann. Weil Neurit- und Endothelzellen Laminin als eine Hauptkomponente
ihrer Basismembranen gemeinsam haben und mit Lamininpeptiden derivatisiertes
Fibrin beim Lenken der Neuritausbreitung aktiv ist, sind solche
derivatisierten Matrizen möglicherweise
bei der transmuralen Angiogenese nützlich. Diese Fibrinmatrizen
weisen Bindemittel auf, welche das Binden von Heparin an Heparin
bindende Peptide, wie ATIII, erleichtern und daher das allmähliche Freigeben
von Wachstumsfaktoren von solchen Matrizen erleichtern, wenn einwachsende
Zellen das Fibrin abbauen. Weiterhin kann jede Schicht oder jeder Konzentrationsgradient
der Matrix eine andere Fibrinmatrix aufweisen, die mit anderen Peptiden und/oder
Wachstumsfaktoren derivatisiert ist. Geeignete Peptide umfassen
funktionale Peptide extrazellulärer
Matrixmoleküle,
wie RGD (Arginin-Glycin-Asparaginsäure) oder
DGEA (Asparaginsäure-Glycin-Glutaminsäure-Alanin)
von Kollagen, REDV (Arginin-Glutaminsäure-Asparaginsäure-Valin) oder LDV (Leucin-Asparaginsäure-Valin) von Fibronectin, SIKVAV
(Serin-Isoleucin-Lysin-Valin-Alanin-Valin) oder
YIGSR (Tyrosin-Isoleucin-Glycin-Serin-Arginin) von
Laminin. Geeignete Heparin bindende Wachstumsfaktoren sind der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor
(VEGF), der beta-Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF) und der Thrombozyten-abgeleitete
Wachstumsfaktor (PDGF).
-
Eine
geeignete bzw. bevorzugte künstliche Schicht
besteht aus Polyethylenglycol. Polyethylenglycol ist ein ideales
Polymer zum Konstruieren, weil es unmodifiziert keine Zellenhaftung
vermittelt. Es kann daher modifiziert werden, um eine Haftung nur spezifischer
Zellen zu vermitteln. Kombiniert mit zellspezifischen Abbaustellen,
können
Zellklebstoff-Polyethylenglycolhydrogele eine Einwachsschicht bilden.
Ebenso wie die Fibrinschicht, kann die Polyethylenglycolschicht
mit verschiedenen Peptiden und/oder Wachstumsfaktoren derivatisiert
werden.
-
Peptid-derivatisierte
Polyethylenglycolhydrogele können
in den Poren eines Implantats geschichtet werden, indem (1) eine
innerste Schicht eines Polyethylenglycol enthaltenden Klebstoffs
und Abbaustellen, die ein optimales Einwachsen von Endothelzellen
ermöglichen,
erzeugt werden, (2) eine zweite Schicht eines Polyethylenglycol
enthaltenden Klebstoffs und Abbaustellen, die ein optimales Einwachsen
glatter Muskelzellen ermöglichen,
aufgebracht werden und (3) eine Oberflächenmodifikation des Implantationsmaterials
für eine
Makrophagenpazifizierung ausgeführt
wird.
-
Weiterhin
kann eine Schicht, ob proteinartig oder künstlich, auch übertragene
Gene, beispielsweise Gegensinn-Oligonucleotide
in Richtung auf Angiogeninhibitoren, wie Thrombospondin 1 und 2,
und pro-apoptotische Faktoren, wie die Caspasefamilie Apaf-1, enthalten.
Ein anderes Beispiel betrifft Gene für die erhöhte Expression pro-angiogener
Faktoren, wie des vaskulären
Endothelwachstumsfaktors, Häm-Oxygenase-a, und
von anti-apoptotischen Faktoren, wie Bcl-2 und Bcl-xL. Verschiedene
Konstrukte können
in geeignete Vektoren eingebracht werden. Die Konstrukte sind entweder
in der Matrix als DNA vorhanden oder in ein geeignetes Kationicliposom eingeschlossen. Ähnlich übertragene
Gene können in
jede Schicht aufgenommen werden, und ihre Konzentration innerhalb
jeder Schicht kann sich ändern.
-
Die
mehrschichtige Einwachsmatrix sollte auch ein geschichtetes, abbaubares
Material in den Kanälen 34 oder
Poren 36 enthalten, welches die Aufnahme haftender Peptidsequenzen
für die
Zellinfiltration und -migration, enzymatisch abbaubarer Peptidsequenzen
und optionaler Cytokine in die Matrix ermöglicht. All diese Substanzen
regen ein differentielles Einwachsen von Zellen an. Geeignete Schichtmaterialien
weisen sowohl Proteine als auch künstliche Materialien auf. Beispiele
geeigneter Proteine sind Fibrin, Kollagen und Glycosaminoglycan. Beispiele
geeigneter künstlicher
Materialien sind Hydrogele, wie Polyethylenglycol. Diese Materialien werden
in zwei bis acht Schichten angeordnet, wodurch die Einwachsmatrix
gebildet wird. Die Einwachsmatrix kann beispielsweise eine äußerste Schicht 32,
welche eine Kollagenschicht einschließt, die heparinisiert wurde,
und eine Arzneimittel-Freigabeschicht
und bis zu fünf
verschiedene Einwachsschichten aufweisen.
-
Gemäß einer
in 4 dargestellten alternativen Ausführungsform
ersetzt ein Konzentrationsgradient 38 die abgesetzten Schichten 28, 30 und 32 der
Einwachsmatrix 27. Insbesondere ist in der ganzen Einwachsmatrix 27 ein
Material vorhanden, jedoch in verschiedenen Konzentrationen zwischen
einem Kern der Einwachsmatrix 27 und einer äußersten
Fläche
der Einwachsmatrix 27. Ebenso wie die Schichten 28, 30 und 32 bei
der mehrschichtigen Ausführungsform
ist in den transmuralen Einwachskanälen 34 und/oder den
Poren 36 ein Konzentrationsgradient 38 vorhanden.
Weiterhin sollen veränderliche
Konzentrationen innerhalb der Einwachsmatrix 27 spezifische
Funktionen ausführen.
Beispielsweise können
verschiedene Zellen für
verschiedene Konzentrationen empfindlich sein, weshalb ein Konzentrationsgradient
mehrere Einwachsoptionen innerhalb einer Matrix 27 ermöglicht.
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
kann ein Konzentrationsgradient innerhalb individueller Schichten
der Einwachsmatrix 27 vorhanden sein. Insbesondere ist
ein Material überall
in einer individuellen Schicht vorhanden, die Konzentration des
Materials kann sich jedoch über
diese Schicht ändern.
-
Die
mehrschichtige Einwachsmatrix kann sich jedoch in einem Gerüst miteinander
verbindender, wendelförmig
orientierter Kanäle 34 und/oder miteinander
verbindender, gleichmäßig geformter Poren 36 befinden. 5 zeigt
ein Gefäßimplantat 26,
das aus Prothesematerial mit einem transmuralen Gerüst mit einer
Einwachsmatrix 27 innerhalb eines Netzwerks miteinander
verbundener, wendelförmig
orientierter Kanäle 34 aufgebaut
ist. 6 zeigt die mehrschichtige Einwachsmatrix 27,
wie sie in einem der Kanäle 34 in
dem Implantat 26 aus 5 erscheint.
-
Die
Kanäle 34 sind
wohldefiniert, so daß alle oder
im wesentlichen alle Kanäle
Durchmesser innerhalb eines Bereichs von etwa 20 μm voneinander, bevorzugter
innerhalb eines Bereichs von etwa 10 μm voneinander aufweisen. Die
Kanaldurchmesser sollten im Bereich von 10 bis 300 μm und bevorzugter von
40 bis 110 μm
liegen. Ähnlich
sind die Poren 36, die vorzugsweise kugelförmig sind,
wohldefiniert, wobei alle oder im wesentlichen alle Poren Durchmesser
innerhalb eines Bereichs von etwa 20 μm, bevorzugter innerhalb eines
Bereichs von etwa 10 μm
aufweisen. Die Durchmesser der Poren 36 sollten in einem
Bereich von 10 bis 300 μm
und bevorzugter von 40 bis 110 μm
liegen.
-
In
einem Implantat 26 mit miteinander verbindenden, wendelförmig orientierten
Kanälen 34 sollten
die Kanäle 34,
um ein Einwachsen von Gewebe zu unterbinden, so orientiert sein,
daß sie
der wendelförmigen
Anordnung vaskulärer
Gewebe in den Wänden
natürlicher
Arterien entsprechen. Die Prothesestruktur erzeugt dadurch eine
optimale Spannungsumgebung, die das Entwickeln und das Beibehalten
von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in dem Gefäß erleichtert
und unterstützt.
Indem veranlaßt
wird, daß die
glatten Muskelzellen wendelförmig
auf dem Implantat 26 entlang den spiralförmigen Kanälen 34 wachsen,
erwirbt das Implantat 26 eine radiale Nachgiebigkeit und
verhält
sich wie ein wirkliches Blutgefäß. Zum Erreichen
einer hohen Porosität sollten
die Kanäle 34 in
einem sehr engen Winkel, beispielsweise bei einer Teilung von 200 μm, angeordnet
werden. Die "Teilung" ist die entlang
der Achse gemessene Länge
einer vollständigen
Umdrehung eines gegebenen Kanals um den Umfang des Implantats 26.
Für größere Winkel
ist eine Teilung von 10 mm geeignet. Die Teilung kann über die
Dicke der Wand geändert
werden, indem die Teilung mit einer vordefinierten Rate erhöht oder
verringert wird, wenn die Implantatwand aufgebaut wird, oder sie kann
alternierend zwischen zwei oder mehr Teilungen in alternierenden
Schichten geändert
werden.
-
Wegen
der komplexen Wechselwirkung zwischen Entzündungsmediatoren und Bindegewebezellen
läßt sich
das Heilen einer Gefäßprothese
am besten erreichen, wenn keine ablaufenden chronischen Fremdkörperreaktionen
auftreten. Zum Minimieren von Fremdkörperreaktionen und zum Fördern eines
differentiellen Zelleneinwachsens können die Kanäle und/oder
Poren des Implantats 26 mit einer biokompatiblen Substanz,
wie einem Hydrogel, überzogen
werden, das nicht an Makrophagen haftet und nicht von Makrophagen
abgebaut wird. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform
ist die äußerste Schicht 32 der
Einwachsmatrix eine Oberflächenbeschichtung,
die eine Innenfläche
der Kanäle
und/oder Poren überzieht.
Ebenso wie die anderen Schichten kann die Oberflächenbeschichtung entweder proteinartig
oder künstlich
oder eine Kombination davon sein. Beispielsweise kann die Oberflächenbeschichtung
eine kovalente Hydrogel-Oberflächenmodifikation
von Polyethylenglycol sein. Die Oberflächenbeschichtung ist für eine Makrophagenpazifizierung ausgelegt,
um das Innere des Implantats vor einer ablaufenden chronischen Fremdkörperreaktion
zu schützen.
-
Idealerweise
sollte das Prothesematerial für ein
maximales Einwachsen von Zellen und für eine minimale Volumenkompressibilität (um eine
der Kontraktionsfähigkeit
zugeordnete Kompressibilität
zu ermöglichen)
eine hohe Porosität
bereitstellen. Das sich ergebende Implantat sollte eine strukturelle
Integrität
und viskoelastische Eigenschaften ähnlich jenen, die für natürliche Gefäße beobachtet
werden, aufweisen. Weiterhin sollte das Implantat zum Minimieren
von Fremdkörperreaktionen
und zum Fördern eines
differentiellen Einwachsens von Zellen auch eine langfristige In-Vivo-Stabilität aufweisen.
Die Porosität
sollte so orientiert sein, daß vom
radialen Einwachsen eine Umfangs- und Längsorientierung erhalten wird,
um eine physiologische Kontraktionsfähigkeit zu ermöglichen.
Weiterhin muß das
Implantat eine strukturelle Integrität und viskoelastische Eigenschaften ähnlich jenen
aufweisen, die für
natürliche Gefäße beobachtet
wurden.
-
Das
Implantat ist gut für
Gefäßimplantate
geringen Durchmessers sowie für
Gefäßimplantate
größeren Durchmessers
geeignet. Das Implantat ist vorzugsweise eine rohrförmige Struktur
mit einem Innendurchmesser im Bereich von 1–20 mm, vorzugsweise in einem
Bereich von 2–6
mm. Die Dicke der Wände
des Implantats kann von etwa 0,1 bis etwa 5 mm, bevorzugter von
0,4 bis 1,5 mm variieren, wobei dies vom Durchmesser des Implantats
abhängt.
Die Dicke der einzelnen Schichten der Einwachsmatrix kann von etwa
10 bis etwa 100 Mikrometer für
die Einwachsschichten 28 und 30 und die äußerste Oberflächenmodifikationsschicht 32,
und bevorzugter von etwa 10 bis etwa 30 Mikrometer variieren.
-
Das
poröse
Gerüst
gemäß der vorliegenden Erfindung
kann unter Verwendung einer Vielzahl von Techniken hergestellt werden.
Das bevorzugteste Verfahren zum Erzeugen eines Implantats mit kugelförmigen Poren
ist eine Vakuumimprägnationstechnik.
Bei diesem Verfahren wird eine Formungsvorrichtung mit einem Dorn,
einer oberen Mannigfaltigkeit und einer unteren Mannigfaltigkeit
zum Herstellen des Implantats verwendet. Die obere Mannigfaltigkeit
ermöglicht
das Ausüben
von Luftdruck auf einen oberen Abschnitt einer Form oder von Formen. Die
untere Mannigfaltigkeit ermöglicht
das Anwenden eines Vakuums auf einen unteren Abschnitt der Form
oder der Formen. Die Formen sind zylindrische Rohre mit einem Innendurchmesser,
der einem gewünschten
Außendurchmesser
eines sich ergebenden Implantats entspricht. Die Formen werden in
Zusammenhang mit zylindrischen zentralen Stäben verwendet, welche einen
Außendurchmesser
aufweisen, der einem gewünschten
Innendurchmesser des sich ergebenden Implantats entspricht.
-
Sobald
die Formungsvorrichtung zusammengesetzt wurde, werden die Implantate
durch Füllen
eines ringförmigen
Raums zwischen dem zentralen Stab und dem Rohr mit einem herausnehmbaren Füllstoff
gebildet. Geeignete Füllmaterialien
sind Alginat, Gelatine, Kohlenhydrate, anorganische und organische
Salze. Ein Vorratsbehälter
wird mit einer Implantatmateriallösung gefüllt, die das Implantatmaterial
in einem Lösungsmittel
für das
Implantatmaterial enthält.
-
Der
Begriff "Implantatmaterial" bezeichnet jedes
beliebige polymerische oder andere Material, das in einem geeigneten
Lösungsmittel
gelöst
werden kann und nach der Implantatherstellung durch Lufttrocknen,
Phaseninversion oder Kombinationen davon wieder verfestigt werden
kann. Beispiele geeigneter Implantatmaterialien sind thermoplastische Elastomere
unter Einschluß thermoplastischer
Polyurethane, beispielsweise Pellethan, Biomer-Polyurethane, Chronoflex
und Hydrothan. Insbesondere ist ein in US-A-4 873 308 beschriebenes,
von Medtronic entwickeltes Polyurethan ein Beispiel eines geeigneten
Implantatmaterials.
-
Der
Begriff "Implantatmaterial-Lösungsmittel" bezeichnet jedes
Lösungsmittel,
das in der Lage ist, das Implantatmaterial zu lösen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel
sind N-Methylpyrrolidon (NMP) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
-
Der
Begriff "Implantatmateriallösung" bezeichnet eine
Lösung
des Implantatmaterials in dem Implantatmaterial-Lösungsmittel
in von 1 bis 40 Massenprozent, typischer 5 bis 30 Massenprozent,
gewöhnlich
10 bis 25 Massenprozent reichenden Konzentrationen.
-
Sobald
der Vorratsbehälter
mit der Implantatmateriallösung
gefüllt
wurde, wird die obere Mannigfaltigkeit geschlossen und Druck darauf
ausgeübt, und/oder
ein Vakuum auf die untere Mannigfaltigkeit angewendet, um die Implantatmateriallösung in
Zwischenräume
zwischen dem gepackten, herausnehmbaren Füllstoff zu drängen.
-
Nachdem
die Implantatmateriallösung
in die Zwischenräume
gedrängt
wurde, werden das Rohr, das Implantat und der Stab aus der Vorrichtung
entfernt. Das Ausfällen
des Implantats (als das Entfernen des Implantatmaterial-Lösungsmittels
definiert) wird durch Eintauchen in das Ausfällungslösungsmittel eingeleitet. Der
zentrale Stab wird dann aus dem Implantat und dem Rohr entfernt.
Das Ausfällen
des Implantatmaterials und das Entnehmen des Implantatmaterial-Lösungsmittels werden durch ausgedehntes
Eintauchen in das Ausfällungslösungsmittel abgeschlossen.
Das ausgefällte
Implantat wird aus dem Rohr entfernt. Der herausnehmbare Füllstoff wird
aus dem ausgefällten
Implantatmaterial entnommen, um die poröse Struktur gemäß der Erfindung
zu erzeugen. Der Füllstoff
kann unter Verwendung einer Füllstoffentnahmelösung, wie
Wasser, entnommen werden.
-
Andere
Verfahren zum Herstellen von Implantaten mit kugelförmigen Poren
sind eine Pastenformungstechnik, wobei eine aus einem herausnehmbaren
Füllstoff
und einer Implantatmateriallösung
hergestellte Paste auf einen Dorn gewalzt wird und, ebenso wie bei
der Vakuumimprägnationstechnik,
die Implantatmateriallösung
anschließend
ausgefällt
wird und der Füllstoff
entnommen wird. Eine Pastenentnahmetechnik ähnelt der Pastenformungstechnik,
die Paste wird jedoch, statt sie auf einen Dorn zu walzen, durch
eine ringförmige Öffnung extrudiert.
Eine Tauchbeschichtungs technik ähnelt auch
sehr der Pastenformungstechnik, die Paste wird jedoch, statt sie
auf einen Dorn zu walzen, in aufeinanderfolgenden Schichten auf
einen Dorn aufgebracht. Eine Schmelzextrusionstechnik ist ein anderes
Verfahren zum Herstellen einer Schicht mit kugelförmigen Poren.
Bei der Schmelzextrusionstechnik wird ein thermoplastisches Elastomer
unter Verwendung physikalischer und/oder chemischer Blähmittel
zum Erzeugen eines geschäumten
Implantats extrudiert. Das geschäumte
Implantat wird dann getempert und vernetzt, sofern dies erforderlich
ist, um eine offenzellige Struktur zu bewirken.
-
Das
bevorzugteste Verfahren zum Herstellen eines Implantats mit wendelförmig orientierten,
miteinander verbundenen, transmuralen Einwachskanälen ist
eine Faserwickel- und Entnahmetechnik. Bei diesem Verfahren wird
ein Dorn in einer kundenspezifisch ausgelegten Wickelvorrichtung
eingerichtet. Die Vorrichtung kann ein einfacher PC sein, der an
einer Steuereinrichtung angebracht ist, die weiter an zwei Motoren
angebracht ist. Ein Motor treibt die Translationsbewegung der Faser,
während
der andere Motor die Drehung des Dorns treibt. Die Vorrichtung ermöglicht eine
genaue Steuerung der Wickelgeschwindigkeit und der Position des
sich drehenden Dorns und der Translationsbewegung der Faser, wodurch
das genaue Anordnen der gewickelten Fasern auf dem Dorn ermöglicht wird.
-
Sobald
die Wickelvorrichtung zusammengesetzt wurde, wird eine entnehmbare
Faser mit einer Lösung
beschichtet, die ein biokompatibles Material enthält. Die
entnehmbare Faser besteht beispielsweise aus Alginat, Gelatine,
Kohlenhydraten, anorganischen oder organischen Salzen. Die Beschichtungslösung weist
das erwähnte,
in einem geeigneten Implantatmaterial-Lösungsmittel gelöste Implantatmaterial
auf. Nachdem die Faser beschichtet wurde, wird sie auf den Dorn
gewickelt. Die Beschichtungslösung
wird dann durch Phasenausfällung,
wobei das Implantat in eine Ausfällungslösung eingetaucht
wird, und/oder durch Trocknen verfestigt. Die entnehmbare Faser
wird durch Anwenden eines Faserentnahme-Lösungsmittels entnommen, um
Kanäle
in dem von der Faser belegten Raum zu erzeugen.
-
Andere
Verfahren zum Erzeugen von Schichten mit wendelförmig orientierten, miteinander verbundenen,
transmuralen Einwachskanälen
umfassen eine Schmelzextrusionstechnik mit orientierten Fasern,
wobei ein zerhackte Stränge
entnehmbarer Fasern enthaltendes geschmolzenes Implantatmaterial
von einer Extrusionsdüse
extrudiert wird, die speziell dafür ausgelegt ist, faserige Füllstoffe
in einem Extrudat zu orientieren. Physikalische und/oder chemische
Blähmittel
können
zum Herstellen eines aufgeschäumten
Implantats verwendet werden.
-
Ein
anderes Verfahren zum Herstellen eines Implantats mit Kanälen ist
eine Teilchen- und Faserentnahmetechnik unter Verwendung eines Schichtverfahrens,
wobei eine Paste aus einer Implantatmateriallösung und einem herausnehmbaren
Füllstoff hergestellt
wird und eine Schicht der Paste aufgebracht und auf einen Dorn gepreßt wird.
Eine herausnehmbare Faser wird auf die Pastenschicht gewickelt.
Zusätzlich
können
alternierende Schichten von Paste und herausnehmbaren Fasern auf
den Dorn aufgebracht werden. Die Implantatmateriallösung wird
dann durch Phasenausfällung
und/oder durch Trocknen ausfällen
gelassen. Die herausnehmbare Faser und der herausnehmbare Füllstoff
werden, entweder gleichzeitig oder nacheinander, entnommen, indem
ein Faserentnahme-Lösungsmittel
angewendet wird, um Kanäle
in dem von der herausnehmbaren Faser belegten Raum zu erzeugen.
Ein Füllstoffentnahme-Lösungsmittel
kann mit dem Faserentnahme-Lösungsmittel
identisch sein und sich nur in der Temperatur davon unterscheiden.
-
Ein
weiteres Verfahren zum Erzeugen von Schichten mit Kanälen ist
eine Teilchen- und Faserentnahmetechnik unter Verwendung eines kontinuierlichen
Verfahrens, das dem Schichtverfahren entspricht, wobei bei dem kontinuierlichen
Verfahren jedoch die Paste gleichzeitig mit dem Wickeln der herausnehmbaren
Faser auf den Dorn auf diesen aufgebracht wird.
-
Das
vorstehend beschriebene Prothesematerial kann auch bei anderen Gegenständen, beispielsweise
als ein Nahtring oder eine künstliche Herzklappe,
verwendet werden.