DE69913520T2 - Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten - Google Patents

Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten Download PDF

Info

Publication number
DE69913520T2
DE69913520T2 DE69913520T DE69913520T DE69913520T2 DE 69913520 T2 DE69913520 T2 DE 69913520T2 DE 69913520 T DE69913520 T DE 69913520T DE 69913520 T DE69913520 T DE 69913520T DE 69913520 T2 DE69913520 T2 DE 69913520T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
disease
aralkyl
alpha
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69913520T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69913520D1 (de
Inventor
B. Allen REITZ
A. David DEMETER
H. Daniel LEE
Hoau-Yan Wang
H. Robert CHEN
Morgan Tina ROSS
K. Malcolm SCOTT
R. Carlos PLATA-SALAMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Publication of DE69913520D1 publication Critical patent/DE69913520D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69913520T2 publication Critical patent/DE69913520T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3282—Esters with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von neurodegenerativen Krankheiten. Insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von neurodegenerativen Krankheiten (z. B. Alzheimer) durch Inhibieren der Wechselwirkung von Amyloid-beta mit alpha-7-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Neurodegenerative Krankheiten, wie etwa Alzheimer (AD) und Parkinson (PD), beeinträchtigen die Menschheit mit großem Leiden und finanziellem Verlust. AD ist durch neurofibrilläre Verschlingungen, neuritische Plaques und neuronalen Zelltod charakterisiert. AD erscheint entweder als die familiäre Form mit einem frühen Eintritt (< 60 Jahre) oder einem späten Eintritt (> 60 Jahre), wobei die letztere vorherrschender ist. AD ist die Hauptursache von Altersdemenz und kognitiver Beeinträchtigung (Wisniewski, T.; Ghiso, J.; Frangione, B. Neurobiol. of Disease 1997, 4, 313–328). Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP), β-Amyloid1-40 (Aβ1-40), und β-Amyloid1-42 (Aβ1-42) sind stark an der Pathologie von AD beteiligt. Die Aβ-Peptide stammen von APP durch proteolytische Verarbeitung. Dramatische Hinweise, die die Aβ-Peptide, insbesondere Aβ1-42 in AD implizieren, kommen von verschieden vor kurzem identifizierten Mutationen, die bestimmte Typen von erblicher AD erklären. Solche Mutationen in den Presenilin-Genen (PS1 und PS2) sind vermutlich die Ursache der häufigsten Form von familiärer AD mit frühem Ausbruch (Rogaev, E. I. Molecular Biology 1998, 32, 58). In diesen Fällen wird wie bei den APP-Mutationen mehr Aβ1-42 beobachtet im Verhältnis zu Aβ1-40. Umfangreiche Studien haben gezeigt, daß Aβ1-42 eine größere Fähigkeit als Aβ1-40 hat, zu Amyloidfibrillen zu aggregieren, die die Plaques ausmachen, die für AD charakteristisch sind (Lansbury, P. T., Jr. Accts. Chem. Res. 1996, 29, 317). Obwohl Aβ1-40 im allgemeinen zu einem viel größeren Grad in der Cerebrospinalflüssigkeit als Aβ1-42 vorhanden ist, ist es Aβ1-42, welches das Haupt-Aβ-Peptid ist, das in AD-Plaques gefunden wird.
  • Die Aβ-Peptide können die cholinerge Neurotransmitterfunktion unabhängig von der Neurotoxizität inhibieren (Auld, D. S.; Kar, S.; Quirion, R. Trends Neurosci. 1998, 21, 43). Aβ-Peptide binden eine Anzahl von natürlichen Substanzen, wie etwa apoE3, apoE4, apoJ, Transthyretin und Albumin. Zusätzlich ist berichtet worden, daß Aβ mit einem Membrangebundenen Rezeptor für fortgeschrittene Glycationsendprodukte und mit dem Scavenger-Rezeptor der Klasse A (SR) wechselwirkt, der mit der Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies assoziiert ist. Eine Stimulierung der Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren des alpha-7-Subtyps (nAChRs) kann Neuronen gegen Aβ-Cytotoxizität schützen (Kihara, T. et al. Ann. Neurol. 1997, 42, 159). Ebenso ist gefunden worden, daß ein Satz von Verbindungen, die nAChRs, insbesondere des alpha-7-Subtyps, aktivieren, eine in-vivo-Aktivität in Modellen der Kognitionsverbesserung haben (US Patent Nr. 5,741,802 , erteilt am April 21,1998).
  • Jetzt beschreiben wir eine spezifische Bindung von Aβ1-40 und Aβ1-42 an nAChRs des alpha-7-Subtyps. Dieses neue Ergebnis hat breite Verzweigungen für die Ätiologie und Behandlung von AD. nAChRs sind Mitglieder der Liganden-abhängigen Ionenkanalfamilie und scheinen aus fünf Proteinuntereinheiten gebildet zu sein, die sich um eine zentrale Pore zusammensetzen (Lindstrom, J. Molecular Neurobiology 1997, 15, 193). Diese Untereinheiten schließen α1–α9, β1–β4, γ, δ und ε ein. Der alpha-7-Subtyp bildet funktionale Homomere, die an α-Bungarotoxin binden, ein Peptid mit 75 Aminosäuren mit hoher Affinität (0,65–1,7 nM Kd), und an Nikotin mit relativ niedriger Affinität (ca. mikromolare Kd) (Holladay, M. W.; Dart, M. J.; Lynch, J. K. J. Med. Chem. 1997, 40, 4169).
  • Verbindungen, die die Aggregation von Aβ-Peptiden blockieren, sind potentiell nützliche Wirkstoffe für die Behandlung von AD. Zum Beispiel inhibiert Rifampicin Aβ-Aggregation und Neurotoxizität und kann einen in-vivo-Effekt zeigen, indem es die Plaque-Belastung im Vergleich mit hinsichtlich ihres Alters übereinstimmenden Kontrollen verringern (Tomiyama, T. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 6839). Um die Wechselwirkung der Aβ-Peptide mit α-7-nAChRs zu blockieren, kann gefunden werden, daß Verbindungen entweder an α-7-nAChRs binden, an Aβ selbst oder an beide. Es würde erwartet, daß jeder dieser Wirkmechanismen einen signifikanten Schutz gegen Aβ-vermittelte Neurotoxizität und eine Inhibition der cholinergen Funktion, die durch nAChRs vermittelt wird, bietet und extrem nützlich für die Behandlung von AD ist. Die Bindung von Aβ1-42 an alpha-7-nAChRs sorgt für einen Keim zur Kristallisation oder Ablagerung von Aβ zu unlöslichen Niederschlägen, die das Potential haben, zu fibrillären amyloiden Niederschlägen zu wachsen, die für AD charakteristisch sind. Deshalb sollte das Blockieren der Wechselwirkung von Aβ1-42 mit alpha-7-nAChRs die Menge an unlöslichem aggregiertem Aβ verringern, das gebildet wird, und damit die Neurotoxizität und Pathologie verhindern, die mit solchen aggregierten Amyloidablagerungen verbunden ist.
  • Entsprechend ist es eine Aufgabe der Erfindung, die Verwendung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1–4 definiert, bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Diagnose bereitzustellen, wie in Anspruch 9 definiert. Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Identifizieren von Verbindungen bereitzustellen, die die Bindung von Aβ-Peptiden mit α-7-nAChRs inhibieren, entweder durch Bindung an Aβ-Peptide oder an α-7-nAChRs.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer Verbindung gerichtet, die dahingehend wirksam ist, daß sie die Bindung eines Amyloid-β-Peptids, bevorzugt Aβ1-42, an α-7-nAChRs, bevorzugt menschliches alpha-7-nAChRs, inhibiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit, wobei die Verwendung wie in Anspruch 1 definiert ist. Da alpha-8- und alpha-9-nAChRs ähnlich sind im Hinblick auf die Struktur und Funktion mit alpha-7-nAChRs, ist es möglich, daß das Blockieren der Wechselwirkung von β-Amyloid mit alpha-8- und alpha-9-nAChRs auch einen therapeutischen Nutzen haben würde.
  • Neurodegenerative Krankheiten, die innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alzheimer, Pick-Krankheit, diffuse Lewy-Körper-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung (Steel-Richardson-Syndrom), multisystemische Degenerierung (Shy-Drager-Syndrom), motorische Neuronenkrankheiten, einschließlich amyotropher Lateralsklerose, degenerative Ataxie, kortikale Basaldegenerierung, ALS-Parkinsonscher-Demenz-Komplex von Guam, subakute sklerosierende Panencephalitis, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Synucleinopathies, primäre progressive Aphasie, striatonigrale Degenerierung, Machado- Joseph-Krankheit/spinocerebellare Ataxie vom Typ 3 und olivopontocerebellare Degenerierungen, Gilles-de-la-Tourette-Krankheit, Bulbär- und Pseudobulbär-Paralyse, spinale und spinobulbäre muskuläre Atrophie (Kennedy-Krankheit), primäre Lateralsklerose, familiäre spastische Paraplegia, Werdnig-Hoffmann-Krankheit, Kugelberg-Welander-Krankheit, Tay-Sach-Krankheit, Sandhoff-Krankheit, familiäre spastische Krankheit, Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit, spastische Paraparese, progressive multifokale Leukoencephalopathie und Prionenkrankheiten (einschließlisch Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit, Kuru und fatale familiäre Insomnia).
  • Andere Krankheiten, die ebenso innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, beinhalten altersbedingte Demenz und andere Demenzen und Zustände mit Gedächtnisverlust, einschließlich Gefäßdemenz, diffuse Krankheit der weißen Substanz (Binswanger-Krankheit), Demenz von endokrinem Ursprung oder Stoffwechselursprung, Demenz aufgrund eines Kopftraumas und diffusem Hirnschadens, Dementia pugilistica und Vorderlappendemenz. Ebenso weitere neurodegenerative Störungen, die aus cerebraler Ischämie oder Infarkt resultieren, einschließlich embolischem Verschluß und thrombotischem Verschluß, sowie intrakraniale Blutung eines beliebigen Typs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf epidural, subdural, subarachnoid und intracerebral), und intrakraniale und invertebrale Läsionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Quetschung, Penetration, Scherung, Kompression und Riß).
  • Bevorzugt ist die neurodegenerative Krankheit ausgebildet aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, altersbedingter Gedächtnisverlust, Senilität und alterbedingter Demenz, am bevorzugtesten ist die neurodegenerative Störung Alzheimer-Krankheit. Da am bevorzugtesten die neurodegenerative Störung Alzheimer-Krankheit ist, die auch als eine Amyloidose definiert ist, schließen andere Bedingungen innerhalb der vorliegenden Erfindung andere Amyloidosen ein, die Merkmalen teilen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf erbliche Cerebralangiopathie, nicht-neuropathisches vererbliches Amyloid, Down-Syndrom, Macroglobulinämie, sekundäres familiäres Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, multiples Myeloma, Pankreas- und Herz-bezogene Amyloidose, chronische Hämodialyse-Arthropathie und finnische- und -Iowa-Amyloidose.
  • Eingeschlossen in der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, die die Bindung eines Amyloid-β-Peptids (bevorzugt Aβ1-42) an ein alpha-7-nAChR (bevorzugt ein menschliches alpha-7-nAChRs) inhibiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurodegenerativen Störung in einem dafür bedürftigen Patienten (bevorzugt einem Menschen).
  • Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, die die Bindung eines Amyloid-β-Peptids (bevorzugt Aβ1-42) an alpha-7-nAChRs (bevorzugt menschliches alpha-7-nAChRs), inhibiert, zur Herstellung eines Medikaments zum: a) Stärken des Gedächtnisses, b) Aufhalten des Fortschreitens der metalen Verschlechterung, die bei Patienten mit Alzheimer beobachtet wird, c) Behandeln von Demenz, d) Verhindern von Demenz in einem Alzheimer-Patienten und e) Behandeln und/oder Verhindern von anderen klinischen Manifestationen von Alzheimer-Krankheit, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf kognitive und Sprachdefizite, Apraxien, Depression, Wahnvorstellungen und andere neuropsychiatrische Symptome und Zeichen, und Bewegungs- und Gang-Abnormitäten in einem Alzheimer-Patienten.
  • Unter einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft diese eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00050001
    wobei R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl, nicht-substituiertes oder substituiertes Aryl oder nicht-substituiertes oder substituiertes C7-C10-Aralkyl, wobei der Substituent an dem Aryl oder Aralkyl ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, und nicht-substituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkoxy, wobei die Substituenten an dem Alkoxy ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl oder Morpholinyl; oder
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angehängt sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl;
    R4 C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl ist; und
    R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C1-C8-Alkylcarbonyl oder Diphenylphosphinyl;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  • In bevorzugten Verbindungen der Formel I
    ist R1 Wasserstoff;
    ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl;
    ist R3 ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C5-C6-Cycloalkyl-C1-C46-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C4-Alkyl,
    C1-C6-Alkylthio, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl oder nicht-substituiertes oder substituiertes C7-C10-Aralkyl, wobei der Substituent an dem Aralkyl ein oder zwei Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, und nicht-substituiertes oder substituiertes C1-C4-Alkoxy, wobei die Substituenten an dem Alkoxy ein oder zwei Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl; oder
    bilden R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angehängt sind, einen Morpholinyl-Ring;
    ist R4 C1-C4-Alkyl; und
    sind R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder Diphenylphosphinyl.
  • In einer Unterklasse der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen mit der Formel
    Figure 00070001
    wobei R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl; und
    R4 C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen, die die Wechselwirkung von beta-Amyloid mit alpha-7-nAChRs blockieren. Genauer inhibieren die Verbindungen der Formel I die Bindung von Aβ1-42 an menschliche alpha-7-nAChRs durch Binden an Aβ1-42. Die Orientierung zwischen dem Stickstoffatom und R4 an dem geeigneten Ring kann entweder cis oder trans sein. Bevorzugt ist die Verbindung 5,8-Dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Andere Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, inhibieren die Bindung von Aβ1-42 an menschliche alpha-7-nAChRs durch direktes Binden an menschliche alpha-7-nAChRs. Ein Beispiel einer solchen Verbindung, die an menschliche alpha-7-nAChRs bindet, ist α-Bungarotoxin.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Behandeln neurodegenerativer Störungen durch Inhibieren der Bindung von Amyloid-beta-Peptiden an alpha-7-nAChRs. Neurodegenerative Störungen, die innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, diffuse Lewy-Körper-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung (Steel-Richardson-Syndrom), multisystemische Degenerierung (Shy-Drager-Syndrom), motorische Neuronenkrankheiten, einschließlich amyotropher Lateralsklerose, degenerative Ataxien, kortikale Basaldegenerierung, ALS-Parkinsonscher-Demenz-Komplex von Guam, subakute sklerosierende Panencephalitis, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Synucleinopathies, primäre progressive Aphasie, striatonigrale Degenerierung, Machado-Joseph-Krankheit/spinocerebellare Ataxie vom Typ 3 und olivopontocerebellare Degenerierungen, Gilles-de-la-Tourette-Krankheit, Bulbär- und Pseudobulbär-Paralyse, spinale und spinobulbäre muskuläre Atrophie (Kennedy-Krankheit), primäre Lateralsklerose, familiäre spastische Paraplegia, Werdnig-Hoffmann-Krankheit, Kugelberg-Welander-Krankheit, Tay-Sach-Krankheit, Sandhoff-Krankheit, familiäre spastische Krankheit, Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit, spastische Paraparese, progressive multifokale Leukoencephalopathie und Prionenkrankheiten (einschließlisch Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit, Kuru und fatale familiäre Insomnia).
  • Andere Bedingungen, die ebenfalls innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, beinhalten altersbedingte Demenz und andere Demenzen und Zustände mit einem Gedächtnisverlust, einschließlich Gefäßdemenz, diffuse Krankheit der weißen Substanz (Binswanger-Krankheit), Demenz von endokrinem Ursprung oder Stoffwechselursprung, Demenz aufgrund eines Kopftraumas und diffusem Hirnschadens, Dementia pugilistica und Vorderlappendemenz. Ebenso weitere neurodegenerative Störungen, die aus cerebraler Ischämie oder Infarkt resultieren, einschließlich embolischem Verschluß und thrombotischem Verschluß, sowie intrakraniale Blutung eines beliebigen Typs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf epidural, subdural, subarachnoid und intrazerebral), und intrakraniale und invertebrale Läsionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Quetschung, Penetration, Scherung, Kompression und Riß).
  • Bevorzugt ist die neurodegenerative Krankheit ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose, altersbedingter Gedächtnisverlust, Senilität und alterbedingter Demenz, am bevorzugtesten ist die neurodegenerative Störung Alzheimer-Krankheit. Da am bevorzugtesten die neurodegenerative Störung Alzheimer-Krankheit ist, die auch als eine Amyloidose definiert ist, schließen andere Bedingungen innerhalb der vorliegenden Erfindung andere Amyloidosen ein, die Merkmalen teilen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf erbliche Cerebralangiopathie, nicht-neuropathische vererbliches Amyloid, Down-Syndrom, Macroglobulinämie, sekundäres familiäres Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, multiples Myeloma, Pankreas- und Herz-bezogene Amyloidose, chronische Hämodialyse-Arthropathie und finnische- und -Iowa-Amyloidose.
  • Die Begriffe "Amyloid-Beta", "Amyloid-Beta-Peptid" oder "Beta-Amyloid", wie hierin verwendet, beziehen sich auf Amyloid-Beta-Peptide und schließen die Aβ1-40, Aβ1-42 und Aβ1-43-Peptide und ihre Fragmente ein. Beispiele für Fragmente von Amyloid-Beta-Peptiden, von denen gezeigt worden ist, daß sie biologische Aktivität haben und bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Fragment 1–28 und Fragment 25–35 (z. B. Yatin SM, Aksenov M, Butterfield DA. Neurochem Res 1999 Mar; 24 (3): 427–35; Hirakura Y, Satoh Y, Hirashima N, Suzuki T, Kagan BL, Kirino Y. Biochem Mol Biol Int 1998 Nov; 46 (4): 787–94; Mazziotti M, Perlmutter DH. Biochem J 1998 Jun 1; 332 (Pt 2): 517–24; Perovic S, Bohm M, Meesters E, Meinhardt A, Pergande G, Muller WE. Mech Ageing Dev 1998 Mar 16; 101 (1–2): 1–19; Muller WE, Eckert GP, Scheuer K, Cairns NJ, MarasA, Gattaz WF. Amyloid 1998 Mar; 5 (1): 10–5; Butterfield DA, Martin L, Carney JM, Hensley K. Life Sci 1996; 58 (3): 217–28; Forloni G, Lucca E, Angeretti N, Della Torre P, Salmona M. J Neurochem 1997 Nov; 69 (5): 2048–54; Heese K, Hock C, Otten U. J Neurochem 1998 Feb; 70 (2): 699–707; Blanchard BJ, Konopka G, Russell M, Ingram VM. Brain Res 1997 Nov 21; 776 (1–2): 40–50; Wu A, Derrico CA, Hatem L, Colvin RA. Neuroscience 1997 Oct; 80 (3): 675–84; Muller WE, Romero FJ, Perovic S, Pergande G, Pialoglou P. J Neurochem 1997 Jun; 68 (6): 2371–7; Suh YH. J Neurochem 1997 May; 68 (5): 1781–91; Parpura Gill A, Beitz D, Uemura E. Brain Res 1997 Apr 18; 754 (1–2): 65–71; Fletcher TG, Keire DA. Protein Sci 1997 Mar; 6 (3): 666–75; Scorziello A, Meucci O, Calvani M, Schettini G. Neurochem Res 1997 Mar; 22 (3): 257–65); Miguel-Hidalgo JJ, Vecino B, Fernandez-Novoa L, Alvarez A, Cacabelos R. Eur Neuropsychopharmacol 1998 Aug; 8 (3): 203–8; Maneiro E, Lombardi VR, Lagares R, Cacabelos R. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997 Jan-Feb; 19 (1): 5–12).
  • Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, am bevorzugtesten ein Mensch, der Gegenstand einer Behandlung, Beobachtung oder eines Experiments gewesen ist.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischen Mittel, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, einem Tier oder einem Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Humanmediziner oder anderem klinischen Arzt erwünscht wird, was die Linderung der Symptome der behandelten Krankheit oder Störung einschließt.
  • Der Begriff "Alkyl" soll geradkettige oder verzweigtkettige Alkane von einem bis zehn Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs bedeuten. Zum Beispiel schließen Alkyradikale Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl ein. Alkoxyradikale sind Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildet werden. Cycloalkylgruppen enthalten 3 bis 8 Ringkohlenstoffe und bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffe. In ähnlicher Weise schließen Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettige und verzweigtkettige Alkene und Alkine mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einer beliebigen Zahl innerhalb dieses Bereichs ein.
  • Der Begriff "Aryl" zeigt aromatische Gruppen an, wie etwa Phenyl und Naphthyl.
  • Der Begriff "C7-C10-Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zwischen 7 und 10 liegt (z. B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl).
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, stellt ein nicht-substituiertes oder substituiertes stabiles fünf- oder sechsgliedriges monozyklisches aromatisches Ringsystem oder ein nicht-substituiertes oder substituiertes neun- oder zehngliedriges Benzokondensiertes heteroaromatisches Ringsystem oder ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem dar, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis vier Heteroatomen besteht, ausgewählt aus N, O oder S, und wobei die Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome fakultativ oxidiert sein können, und das Stickstoff-Heteroatom fakultativ quaternisiert sein kann. Die Heteroarylgruppe kann an ein beliebiges Heteroatom oder Kohlenstoffatom angehängt sein, das zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Pyridyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyrazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyladeninyl oder Chinolinyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Triazolyl und Chinolinyl ein.
  • Der Begriff "N(CH2)5" bedeutet eine Piperidinylgruppe.
  • Der Begriff "cC6H11" bezieht sich auf eine Cyclohexylgruppe.
  • Wenn eine bestimmte Gruppe "substituiert" ist (z. B. Aryl, Aralkyl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten haben, bevorzugt einen bis fünf Substituenten, bevorzugter einen bis drei Substituenten, am bevorzugtesten einen bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Liste der Substituenten.
  • Unter der Standardnomenklatur, die in der gesamten Offenbarung hier verwendet wird, wird der terminale Teil der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der angrenzenden Funktionalität in Richtung auf den Anknüpfungspunkt. Daher bezieht sich ein "Phenyl-C1-C6-alkylamido-C1-C6-Alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
  • Figure 00110001
  • Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung zum Inhibieren der Wechselwirkung von Aβ1-40 und Aβ1-42 mit dem alpha-7-Subtyp der nAChRs zum Zwecke der direkten therapeutischen Intervention oder zum Screenen auf Verbindungen nützlich sind, die über diesen Mechanismus wirken, schließen Verbindungen der Formel I, insbesondere 5,8-Dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (Verbindung 9), (–)-Nikotin, (rac)-Epibatidin, α-Bungarotoxin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein.
  • Bestimmte Peptidabschnitte des menschlichen alpha-7-nAChR binden an Amyloid-beta und können anstelle des alpha-7-nAChR zusammen mit Amyloid-beta zum Zwecke des Screenens von Bibliotheken verwendet werden, um Verbindungen zu finden, die die Wechselwirkung von Amyloid-beta und dem menschlichen alpha-7-nAChR blockieren. Eingeschlossen in diesen Peptidabschnitten des menschlichen alpha-7-nAChR sind alpha-7-nAChR193-224 und kleinere Peptide, die davon abgeleitet sind, wie in der Tabelle aufgelistet. Tabelle
    Verbindung Verbesserung der Aβ1-42-vermittelten Inhibition der ACh-Freisetzung in Ratten-kortikalen-Synaptosomen (%)
    menschlicher alpha-7 81% bei 10 μM
    nAChR193-224 79% bei 1 μM
    Ac-NGEWDLVGIPGKRSERFYECCKEPYPDVTFTV-NH2
    menschlicher alpha-7 79% bei 10 μM
    nAChR200-214 71% bei 1 μM
    Ac-GIPGKRSERFYECCK-NH2
    menschlicher alpha-7 81% bei 10 μM
    nAChR206-216 77% bei 1 μM
    Ac-SERFYECCKEP-NH2
    menschlicher alpha-7 84% bei 10 μM
    nAChR206-216 82% bei 1 μM
    oxidiertes (zyklisches) CC:
    Ac-SERFYECCKEP-NH2
    menschlicher alpha-7 22% bei 10 μM
    nAChR206-216 10% bei 1 μM
    SERFYECCKEP
    menschlicher alpha-7 72% bei 10 μM
    nAChR210-213 59% bei 1 μM
    Ac-YECC-NH2
  • Der Standard Ein-Buchstabencode für die Aminosäuren ist für die Verbindungen verwendet worden. Dieser Code wird in Lehninger, A. I. "Biochemistry" 2. Auflage, Worth Publishers, Inc., New York, 1976, S 73–75, aufgelistet.
  • Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische "pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch zur Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung dieser Erfindung schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphosäure. Darüberhinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung eine saure Gruppe tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalzium- oder Magnesiumsalze, und Salze einschließen, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze.
  • Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Eine Prodrug ist bei Verabreichung inaktiv, wird aber in vivo aktiviert. Die Prodrug wird in den eigentlichen Wirkstoff auf chemischen Wege oder mittels eines spezifischen Enzyms (spezifischer Enzyme) umgewandelt. Higuchi, T.; Stella, V., Aufl. "Pro-Drugs as Novel Drug Delivery Systems"; American Chemical Society: Washington, DC, 1976. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die in leichter Weise in vivo in die erforderte Verbindung umwandelbar sind. Daher soll bei den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung der Begriff "verabreichen" die Behandlung der verschiedenen Störungen umfassen, die mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung beschrieben sind, die nicht spezifisch offenbart sein mag, die aber in die spezifizierte Verbindung in vivo nach Verabreichung an den Patienten umgewandelt wird. Herkömmliche Prozeduren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Produg-Derivaten werden zum Beispiel beschrieben in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • Wenn die Verbindungen gemäß dieser Verbindungen wenigstens ein chirales Zentrum haben, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die Verbindungen zwei oder mehrere chirale Zentren haben, können sie zusätzlich als Diasteromere existieren. Es sollte verstanden werden, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfaßt werden. Darüberhinaus können einige der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe existieren und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder den üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung umfaßt sein.
  • (–)-Nikotin ist (–)-1-Methyl-2-(3-pyridinyl)pyrrolidin und ist leicht erhältlich von Sigma Chemical Company.
  • Figure 00140001
  • (+/–)-Epibatidin ist exo-(+/–)-2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan und ist leicht erhältlich von Sigma Chemical Company.
  • Figure 00140002
  • α-Bungarotoxin ist ein 74 Aminosäuren-Peptid, das von Research Biochemicals Inc., kommerziell erhältlich ist. α-Bungarotoxin und seine Aminosäuresequenz werden in Lee, C. Y. Annu. Rev. Pharmacol. 1972, 12, 265–281 beschrieben.
  • 125I-Aβ1-40, fluo-Aβ1-40 und anti-alpha-7-nAChR-Antikörper sind kommerziell erhältlich von Amersham Pharmacia Biotech, Advanced Bioconcepts bzw. Research Biochemicals International.
  • 125I-α-Bungarotoxin ist kommerziell erhältlich von Amersham Pharmacia Biotech.
  • Die Verbindung kann an einen Patienten, der von einer neurodegenerativen Störung befallen ist, auf jeder herkömmlichen Verabreichungsroute verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenöse, orale, subkutane, intramuskuläre, intradermale, buccale, intracerebrale und andere parenterale Routen. Die Menge der Verbindung, die zum Behandeln einer neurodegenerativen Störung wirksam ist, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 10 mg pro kg an Patientenkörpergewicht.
  • Die Behandlung der neurodegenerativen Störungen, die beschrieben sind, kann durchgeführt werden unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine beliebige der hierin definierten Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen ungefähr 0,5 mg und 200 mg der Verbindung enthalten und kann zu jeder Form zusammengesetzt werden, die für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeignet ist. Träger schließen notwendige und inerte pharmazeutische Bindemittel ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bindemittel, Suspensionsmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen, wie etwa Pillen, Kapseln, Granula, Tabletten, Kapsletten (caplets) und Pulver und flüssige Formen, wie etwa Lösungen, Sirupe, Elixiere und Suspensionen ein. Formen die für intracerebrale und andere parenterale Verabreichungsrouten nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
  • Optimale Dosierungen zur Verabreichung können in leichter Weise von Fachleuten bestimmt werden und werden mit der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Herstellung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschritt des Krankheitszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem einzelnen behandelten Patienten assoziiert sind, einschließlich Patientenalter, Körpergewicht, Nahrung, physische Aktivität und Verabreichungszeit, sowie assoziierte Co-Erkrankungshäufigkeiten (co-morbidities) und klinische Zustände zu der Notwendigkeit führen, die Dosierungen anzupassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenso diagnostische Werkzeuge bereit, die zum Diagnostizieren von Alzheimer-Krankheit nützlich sind. Alzheimer-Krankheit (AD) weist neuropathologische Abnormitäten im olfaktorischen System, das sich in der Nasenhöhle befindet, auf. Diese schließen die Anwesenheit von dystrophen Neuriten ein, die eine Immunreaktivität für Tau, Neurophilamente, Apolipoprotein E und andere Proteine, abnormes Tau-Protein, eine Erhöhung der Superoxiddismutase und eine beta-Amyloidablagerung in den primären sensorischen (olfaktorischen Rezeptor) Zellen und Nervenfasern des nasalen Schleimhautgewebes aufweisen (Arnold et al., Ann N Y Acad Sci 1998 Nov 30; 855: 762–75; Hock et al., Eur Neurol 1998 Jul; 40 (1): 31–6; Johnson et al., Neurobiol Aging 1994 Nov-Dec; 15 (6): 675–80; Kulkarni-Narla et al., Exp Neurol 1996 Aug; 140 (2): 115–25; Lee et al., Exp Neurol 1993 May; 121 (1): 93–105; Tabaton et al., Neurology 1991 Mar; 41 (3) 391–4; Talamo et al., Ann N Y Acad Sci 1991; 640: 1–7; Yamagishi et al., Ann Otol Rhinol Laryngol 1998 Mai; 107 (5 Pt 1): 421–6; Yamagishi et al., Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1994 Jan; 97 (1): 51–60). Die Beobachtungen rekapitulieren das neurophatologische Profil und die neurodegenerativen Abnormitäten (z. B. cytoskeletale Veränderungen, Protein-Immunreaktivität und Beta-Amyloid-Ablagerung), die im zentralen Nervensystem Neuronen von AD-Patienten beobachtet werden. Ein Routinezugang zu diesen sensorischen Neuronen und Fasern kann mit einer nasalen Biopsie in AD-Patienten gemacht werden (z. B. Feron et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998 Aug; 124 (8): 861–6).
  • Olfaktorische Neuroblasten (olfaktorische Neuronen, die mittels Biopsie erhalten werden und in primäre Zellkultur gebracht werden) von AD-Patienten produzieren Carboxyterminales Amyloid-Vorläufer-Protein (APP)-Fragmente, die beta-Amyloid (A-beta) enthalten (Crino et al., Ann Otol Rhinol Laryngol 1995 Aug; 104 (8): 655–61). Crino et al. zeigten eine Markierung von A-beta in dem basalen Drittel des olfaktorischen Neuroepithels und in den Axonen, die durch die Lamina propria von AD-Patienten durchstoßen. Eine Färbung mit Thioflavin-S, die Amyloid-Ablagerungen nachweist, wurde ebenso in dem basalen Drittel des olfaktorischen Neuropepithels von AD-Patienten beobachtet. Alpha-7-Nikotin-Acetylchlolin-Rezeptoren sind in olfaktorischen Neuronen vorhanden, die wahrscheinlich olfaktorische Rezeptorzellen in der Nasenhöhle einschließen (Alkondon et al., Neurosci Lett 1994 Aug 1; 176 (2): 1526; Alkondon et al., Eur J Neurosci 1997 Dec; 9 (12): 2734–42; Bouvet et al., Neurosci Res 1988 Feb; 5 (3): 214–23; Edwards et al., Experientia 1987 Aug 15; 43 (8): 868–73; Edwards et al., Experientia 1988 Mar 15; 44 (3): 208–11; Seguela et al., J Neurosci 1993 Feb; 13 (2): 596–604).
  • Beta-Amyloid-Peptid erhöht cytosolisches freies Ca2+ in AD-Lymphoblasten (Ibarreta et al., Alzheimer Dis Assoc Disord 1997 Dec; 11 (4): 220–7) und erhöht Mitogen-induzierte Ca2+-Antworten in frisch hergestellten humanen Lymphozyten (Eckert et al., Life Sci 1994; 55 (25–26): 2019–29). Amyloides Vorläufer-Protein (APP) kann auf der Zelloberfläche von menschlichen Lymphozyten nach Stimulation induziert werden (Bullido et al., Biochim Biophys Acta 1996 Aug 21; 1313 (1): 54–62), und erhöhte APP-770 Isoform tritt in Lymphozyten von AD-Patienten (Ebstein et al., Brain Res Mol Brain Res 1996 Jan; 35 (1–2) 260–8) auf. Lymphoblastoide Zellen von Patienten mit familiärer AD mit frühem Aufteten und späten Auftreten zeigen eine erhöhte Expression von beta-APP-mRNA und -protein (Matsumoto et al., Eur J Biochem 1993 Okt 1; 217 (1): 21–7). Lymphozyten von AD-Patienten weisen ebenso eine erhöhte mRNA-Konzentration für Alpha-7-Nikotin-Rezeptor auf (Hellstrom-Lindahl et al., Brain Res Mol Brain Res 1999 Mar 20; 66 (1–2): 94–103).
  • Auf der Grundlage der oben beschriebenen Informationen schlagen wir vor, daß die Analyse der Wechselwirkung von Alpha-7-Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor mit beta-Amyloid-Peptiden in zirkulierenden Blutkörperchen und olfaktorischen Neuropepithelneuronen/neuronalen Fortsätzen oder olfaktorischen Neuroblasten, die von AD-Patienten erhalten werden, als AD-diagnostische Werkzeuge, Marker für das Fortschreiten von AD und der Prognose und als Marker für die therapeutische Effizienz eines jeden Einschreitens und einer jeden auf AD zielenden Behandlung verwendet werden könnten.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zum Diagnostizieren von Alzheimer-Krankeit, zum Überwachen des Fortschreitens und der Prognose von Alzheimer-Krankeit und/oder zum Überwachen der therapeutischen Effizienz eines Einschreitens oder einer Behandlung von Alzheimer-Krankeit, wie in Anspruch 9 definiert, bereit.
  • Die Verbindungen der Formel I, wie etwa 5,8-Dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (Verbindung 9), werden gemäß den in den folgenden Schemata und Beispielen beschriebenen Prozeduren hergestellt.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
    Ac = Acetyl
    Ach = Acetylcholin
    AcOH = Essigsäure
    BSA = bovines Serumalbumin
    DMF = N,N-Dimethylformamid
    DMSO = Dimethylsulfoxid
    Et3N = Triethylamin
    EtOAc = Ethylacetat
    FCS = fötales Kälberserum
    i-Pr = Isopropyl
    Me = Methyl
    Mel = Methyliodid
    nAChR = Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor
    Ph = Phenyl
    PCC = Pyridiniumchlorchromat
    TEA = Triethylamin
    THF = Tetrahydrofuran
    TLC = Dünnschicht-Chromatographie
  • SCHEMA 1
    Figure 00190001
  • Verbindungen der Erfindung können, wie in Schema 1 gezeigt, hergestellt werden. Als erstes wird eine Diels-Alder-Reaktion an Benzophenon (1) mit einem geeigneten Dien, wie etwa Isopren durchgeführt, um ein Dion zu ergeben, wie etwa (2). Dann liefert eine Basen-katalysierte Isomerisierung von (2) eine 1,4-Dihydroxyphenyl-Verbindung (3), die in einen Dimethylether (4) umgewandelt wird. Eine Hydroborierung, gefolgt von einer Oxidation, ergibt Alkohol (5), der dann oxidiert wird, um Keton (6) zu ergeben. Eine reduktive Aminierung mit einem Amin, wie etwa Propylamin wird dann durchgeführt unter Verwendung eines geeigneten Hydrid-Reduktionsmittels, wie etwa Natriumcyanoborhydrid, um zum Beispiel Verbindung 7 zu ergeben. Dieses Material kann dann weiter einer reduktiven Aminierungsreaktion unterzogen werden, wie etwa mit Propionaldehyd, wie gezeigt, um (8) zu ergeben. Verbindung (8) wird dann mit HBr in Essigsäure behandelt, um die Methylether zu spalten und Dihydroxyverbindung (9) zu bilden. Alternativ kann BBr3 verwendet werden, um die Methylether zu spalten und Dihydroxyverbindung (9) zu bilden. Darüberhinaus kann ein Mangel an BBr3 verwendet werden, um Verbindungen bereitzustellen, in denen nur einer der Methylether entfernt worden ist, um Verbindungen mit einer Hydroxy- und einer Methoxy-Gruppe zu ergeben.
  • Figure 00200001
    Schema 2
  • Ein weiteres Mittel zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Schema 2 dargestellt. Ein geeigneter Propargylalkohol, wie etwa 3-Hydroxy-3-methyl-1-butin (10, R4 = Me) wird dehydratisiert, um ein Enin, wie etwa Verbindung 11 zu ergeben. Dieses Material wird dann einer Amino-Mercurierungsreaktion unterzogen, um ein 2-Amino-1,4-butadien, wie etwa Verbindung (12) zu ergeben. Eine Diels-Alder-Reaktion der Verbindung (12) mit Benzophenon (1) ergibt (13), das wie in Schema 1 isomerisiert werden kann mit einer Base, um die 1,5-Dihyroxy-Verbindung (14) zu ergeben. Die katalytische Reduktion der Doppelbindung von (14) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff, wie etwa 10% Palladium auf Kohlenstoff, ergibt Verbindungen der Erfindung, wie etwa (15).
  • Verbindungen des Typs 9 können mit einer Base, wie etwa Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dioxan oder Methylenchlorid, zusammen mit Elektrophilen, wie etwa Säurehalogeniden, Phosphinylhalogeniden oder Alkylhalogeniden, behandelt werden, um die Produkte der Substitution an einem oder beiden phenolischen Hydroxylen zu ergeben. Solche Verbindungen können selbst aktiv sein oder als Produgs für die Verbindung 9 fungieren.
  • Die folgenden Beispiele werden dargestellt, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und es ist nicht beabsichtigt, daß sie die in den Ansprüchen, die danach folgen, dargestellte Erfindung auf irgendeine Weise beschränken, noch sollten sie in dieser Richtung interpretiert werden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5,8-Dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (9)
  • a. 5,8-Dihydroxy-2-methyl-1,4-dihydronaphthalen (3)
  • Zu einer Lösung von p-Benzochinone (10,00 g, 92,5 mmol) in 1 M Lösung von Lithiumperchlorat, in Nitromethan (300 ml) wurde Isopren (9,24 ml, 92,3 mmol) bei Zimmertemperatur zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur unter N2 für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc (500 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um 2 als einen braunen Feststoff zu ergeben. Die Reaktion wurde an 15 g Benzochinon wiederholt, um weiteres 2 zu liefern. Diese beiden Läufe wurden kombiniert und weitergeführt ohne weitere Aufreinigung. Zu einer Lösung von 2 (35,00 g, 199 mmol) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Triethylamin (40 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt. Das Produkt wurde aus der Lösung durch Zugabe von Hexan (300 ml) ausgefällt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und in einem Trockner unter einem Hoch-Vakuum über Nacht getrocknet, um 3 als einen hellbraunen Feststoff zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.75 (s, 3H), 3.00–3.01 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.49–8.52 (m, 2H).
  • b. 5,8-Dimethoxy-2-methyl-1,4-dihydronaphthalen (4)
  • Zu einer kalten Lösung (–78°C) von Hydrochinon 3 (17,00 g, 96,6 mmol) in DMF unter N2 wurde ungewaschenes 60% Natriumhydrid in Mineralöl (8,90 g, 222,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur über eine 30 min. Periode aufgewärmt und darauffolgend mit Methyliodid (14,3 ml, 230 mmol) behandelt. Nach Rühren der Reaktionsmischung für 1 h bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (1,5 l) verdünnt und mit Salzlösung gewaschen (3 × 500 ml). Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert und der Rückstand über Kieselgel aufgereinigt (Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan), um 4 als ein hellgelbes Öl zu liefern, das sich bei Stehenlassen verfestigte.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.77 (s, CH3), 3.07–3.09 (m, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.52–5.53 (m, 1H), 6.65 (s, 2H).
  • c. 5,8-Dimethoxy-trans-2-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (5)
  • Eine Lösung von 4 (5,00 g, 24,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit 1 M Boran-tetrahydrofuran-Komplex (24,5 ml, 24,5 mmol) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur für 4 h gerührt. Dann wurde 12 ml 3 N-NaOH-Lösung langsam zu der rührenden Reaktionlösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 6 ml 30% wäßrigem Wasserstoffperoxid. Nach Rühren für 30 min wurde die resultierende Mischung mit 500 ml Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen (2 × 100 ml). Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und aufkonzentriert, und er Rückstand wurde auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt, um 5 als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J = 6.51 Hz), 1.60 (d, 1H), 1.75–1.90 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H, J = 10.0 Hz; 17.57 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 8.93 Hz, 17.10 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 5.31, 17.7 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 5.33, 5.35 Hz), 3.63–3.69 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 6.62 (s, 2H).
  • d. 5,8-Dimethoxy-3-methyl-2-tetralon (6)
  • Eine Lösung von Alkohol 5 (10 g, 45 mmol) und Dichlormethan (200 ml) bei –30°C wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid (4,92 g, 24 ml, 0,275 mol) behandelt. Die Reaktion wurde bei –30°C für 30 min gerührt, auf –60°C gekühlt, und DMSO (6,4 ml) wurde langsam über 15 min zugegeben. Die Reaktion wurde für eine Stunde gerührt, auf –78°C für 30 min. gekühlt, und dann tropfenweise mit Triethylamin (40 ml) behandelt. Die Reaktion wurde auf Zimmertemperatur gewärmt und für 1 h gerührt, gefolgt von der Zugabe von Wasser und Dichlormethan unter gründlichem Mischen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel zu einem Öl verdampft. Die Aufreinigung dieses Materials unter Verwendung von Flash-Chromatographie (flash-Silica, 70/30 : Hexan/EtOAc) lieferte 6 als einen weißen kristallinen Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.7 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.5 (dd, 2H), 3.3 (m, 1H). 2.55 (m, 2H), 1.2 (d, 3H).
  • e. 5,8-Dimethoxy-2-N-propylamin-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (7)
  • Zu einer Lösung von 6 (0,15 g, 0,68 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (0,085 g, 1,30 mmol), 0,05 ml Essigsäure und N-Propylamin (0,08 ml, 1,3 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und in 10 ml einer 1 N NaOH-Lösung gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und der Rückstand mittels präparativer TLC aufgereinigt (Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan), um das Amin 7 als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.85 (d, 3H, J = 7.07 Hz), 0.93–0.97 (m, 3H), 1.09 (t, 2H), 1.49–1.61 (m, 2H), 2.12–2.42 (m, 2H), 2.51–2.76 (m, 4H), 2.82–3.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (s, 2H).
  • f. 5,8-Dimethoxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (8)
  • Zu einer Lösung von 7 (0,11 g, 0,42 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde Natriurncyanoborhydrid (0,05 g, 0,6 mmol), 0,03 ml Essigsäure und Propionaldehyd (0,045 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und in 10 ml 1 N NaOH-Lösung gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und der Rückstand mittels präprativer TLC aufgereinigt (Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan), um Amin 8 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.84 (d, 3H, J = 6.94 Hz), 0.92 (t, 2H, J = 7.30, 7.32 Hz), 1.27–1.59 (m, 4H), 2.33–2.42 (m, 2H), 2.54–3.02 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.66 (s, 2H).
  • Auf eine ähnliche Weise wurden die Verbindungen 19, 21, 25, 27, 29, 35, 37, 39, 41, 52, und 54 hergestellt.
  • Um die Enantiomere von 8 zu trennen, wurden 2,859 g von 8 durch eine CHIRALPAK®ADTM chirale-Cellulose-basierende Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule (8 cm × 30 cm) bei 25°C unter Verwendung von Hexan/Isopropylalkohol (99/1) als das Elutionsmittel durchlaufen gelassen, um zwei Fraktionen als Öle zu ergeben. Fraktion 1 (18) hatte einen 98,6% enantiomerischen Überschuß (e. e.) und Fraktion 2 (17) hatte einen 97,9% e. e. Fraktion 1 (0,306 g, 1,0 mmol) und Fumarsäure (0,141 g, 1,2 mmol) wurden in Ethanol (2 ml) unter Erhitzen aufgelöst. Der Ethanol wurde verdampft, und der Rückstand mit Diethylether pulverisiert, was das Fumaratsalz von 18 als einen weißen Feststoff ergab. In ähnlicher Weise wurde von Fraktion 2 (0,301 g, 1,0 mmol) und Fumarsäure (0,141 g, 1,2 mmol) das Fumaratsalz von 17 erhalten.
  • g. 5, 8-Dihydroxy-trans-2-di(N-propylamino)3-methyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen (9)
  • Eine Mischung von 8 (1,4 g, 4,6 mmol) und 3,5 ml von 48% wäßrigem HBr in Essigsäure (3,5 ml) wurde bei 100°C unter N2 über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C gekühlt und mit Diethylether (20 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit wäßrigem NaHCO3 neutralisisert und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (20 ml) extrahiert, und die kombinierten Etherlösungen wurden über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 9 zu ergeben.
    1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.86–0.92 (dt, 6H), 1.13 (d, 3H, J = 6.42 Hz), 1.42–1.50 (m, 4H), 1.88–1.93 (m, 1H), 2.23–2.28 (m, 1H), 2.39–2.52 (m, 6H), 2.61–2.63 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J = 4.75, 16.28 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 5.05, 16.75 Hz), 4.84 (br s. 2H), 6.50 (dd, 2H, J = 8.52 Hz). Cl-MS: m/e MH– 278 (40%).
  • Auf eine ähnliche Weise wurden 17 und 18 zu 15 bzw. 16 umgewandelt.
  • Zusätzlich führte die Demethylierung der geeigneten Dimethylether durch die hier beschriebene Prozedur zur Herstellung der Verbindungen 20, 22, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 42, 53, und 55. Im Verlauf der Demethylierung von 37 wurde der Butylether ebenfalls entfernt, um 38 zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 5,8-Dihydroxy-cis-2-(1-morpholinyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (24)
  • a. 5,8-Dimethoxy-cis-2-(1-morpholinyl)-3-methyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen (23)
  • Keton 6 (0,299 g, 1,36 mmol) wurde in Toluol (1 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Morpholin (0,130 g, 0,13 ml, 1,5 mmol) und Ti (i-PrO)4 (0,611 g, 0,64 ml, 2,15 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Methanol (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer portionsweisen Zugabe von NaBH4 (0,15 mg, 3,9 mmol) über 1 h. Dichlormethan und 1 NaOH wurden unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem Öl verdampft. Die Aufreinigung dieses Materials unter Verwendung von Flash-Chromatographie (flash-Silica, 75/25 : Hexan/EtOAc) lieferte Produkt 23.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.6 (s, 2H), 3.6 (d, 6H), 3.5 (s, 4H), 3.2 (s, 4H), 3.2 (s, 6H), 2.8 (d, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 0.6 (d, 3H).
  • b. 5,8-Dimethoxy-cis-2-(1-morpholinyl)-3-methyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen (24)
  • Eine Lösung von 23 (20 mg, 0,066 mmol) und Dichlormethan (2 ml) bei –78°C wurde mit einer 1 M Lösung von BBr3 in Dichlormethan (1 ml, 1 mmol) behandelt und für 1 h bei –78°C gerührt. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wurde Methanol (5 ml) zugegeben, und die Lösungsmittel wurden verdampft. Methanolzugabe zu dem Rückstand, gefolgt von einer Verdampfung, wurde zweimal durchgeführt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (25 ml) aufgelöst und mit Triethylamin (2 ml) behandelt. Nach Rühren für 2 h wurden Wasser und Ethylacetat unter gründlichem Mischen zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel verdampft, um 24 als ein Öl zu ergeben.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.7 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.3 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.9 (m, 3H).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 5,8-Dimethoxy-cis und trans-2-(N-propyl-propargyl)amino-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (31 und 33)
  • Keton 6 (1 g, 4,5 mmol) wurde in Acetonitril (75 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (0,54 ml, 9 mmol, 2 eq.) und Propargylamin (0,6 ml, 9 mmol, 2 eq.), Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,6 g, 9 mmol, 2 eq.) wurde portionsweise (3 ×) über 1,5 h (alle 30 min) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ethylacetat und 1 N NaOH wurden unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4, getrocknet, gefiltert und zu einem Öl verdampft. Das Produkt wurde mit Flash-Chromatographie aufgereinigt (50 : 50/Ethylacetat : Hexan), um ein Öl von 5,8-Dimethoxy-cis- und -trans-2- N(propargyl)amino-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (1,2 g, 100%) zu ergeben. Diese Material wurde in Acetonitril zusammen mit Propionaldehyd (0,65 g, 9 mmol, 2 eq.) und Essigsäure (0,5 ml, 9 mmol) aufgelöst und für 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Stunde später wurde Natriumcyanoborhydrid (0,6 g, 9 mmol, 2 eq.) portionsweise (3 ×) über 1,5 Stunden (alle 30 min) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ethylacetat und 1 N NaOH würden zu der Reaktion unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4, getrocknet, gefiltert und zu einer Mischung von Produkten 31 und 33 verdampft. Die Aufreinigung dieses Materials unter Verwendung von Flash-Chromatographie (flash-Silica, 80 : 20/Hexan : Ether) lieferte Produkt 31 und 33. Verbindung 31
    MHz, CDCl3) δ 6.6 (s, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.4 (q, 2H), 3.0 (dd, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.1 (d, 3H), 0.9 (t, 3H). Verbindung 33: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.6 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (q, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (s, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H), 0.8 (d, 3H).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 5-[2-(3-Methyl)butenyl]-8-hydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (43); und 5-Hydroxy-8-[2-(3-methyl)butenyl]-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (44)
  • Diol 9 (0,3 g, 1,2 mmol) wurde in Aceton (40 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (0,19 g) und 1-Brom-3-methyl-2-buten (0,1 ml, 0,87 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dichlormethan und Wasser wurden unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein Öl zu ergeben. Aufreinigung dieses Materials unter Verwendung von Flash-Chromatographie (flash-Silica, 70 : 30/Hexan : Ether) lieferte die Produkte 43 und 44. Die regiochemische strukturelle Zuordnung zwischen beiden ist ungewiß.
    Verbindung 43: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.5 (s, 2H), 5.5 (t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.4 (m, 8H), 1.8 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.1 (dd, 3H), 0.85 (t, 6H). Verbindung 44: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H) 2.4 (m, 7H). 1.65 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.1 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 0.9 (t, 6H).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 5-Hydroxy-8-methoxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (45); und 5-Methoxy-8-hydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (46)
  • sVerbindung 8 (1,85 g, 6 mmol) wurde in Dichloromethan (20 ml) aufgelöst und auf –78°C gekühlt, gefolgt von der Zugabe von Bortribromid (6 ml einer 1 M Lösung, 6 mmol, 1 eq.). Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt und dann auf Zimmertemperatur für 2 h aufgewärmt. Die Reaktion wurde mit Methanol (5 ml) gequencht, und das Lösungsmittel wurde verdampt (Methanol-Quench weitere zwei Male wiederholt). Das resultierende Öl wurde über Nacht unter hohem Vakuum (5 mm Hg) getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und NaHCO3 wurde zugegeben, gründlich gemischt und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet mit MgSO4, gefiltert und das Lösungsmittel zu einer Mischung von zwei Regioisomeren 45 und 46 (1 : 1) verdampft. Die Aufreinigung einer Mischung (200 mg) wurde durchgeführt auf einer Umkehrphasen-HPLC (C18-Säule, 69 : 30 : 1/Wasser : Acetonitril : Triflouressigsäure), um 45 und 46 als Triflouracetatsalze zu ergeben. Verbindung 45 (TFA-Salz): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (q, 2H), 4.7 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 4H), 2.7 (m; 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 5H), 1.15 (d, 3H), 0.9 (m, 6H). Verbindung 46 (freie Base): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55 (q, 2H), 4.3 (bs. 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.4 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 0.85 (t, 6H).
  • Die Regiochemie der Struktur von 46 wurde durch sorgfältige Analyse von HMBC (heteronukleare multiple Bindungskorrelation)-Konnektivitäten und nOe-Effekte bestätigt. Die Struktur von 46 wurde durch die Konnektivität zwischen dem Methoxysubstituenten am aromatischen Ring und dem benzylischen Methylen festgestellt, das an den Methyl-substitutierten Kohlenstoff angrenzt.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 5,8-Dimethoxy-2-[N-(L-alanylmethylester)]-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (48)
  • sKeton 6 (1 g, 4,5 mmol) wurde in Acetonitril (75 ml) und Essigsäure (0,54 ml, 9 mmol, 2 eq.) aufgelöst, und Alaninmethylesterhydrochlorid (1,3 g, 9 mmol, 2 eq.) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur für 1 h gerührt, und dann wurde Natriumcyanoborhydrid (0,6 g, 9 mmol, 2 eq.) portionsweise (3 ×) über 1,5 h (alle 30 min) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ethylacetat und 1 N NaOH wurden unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem Öl verdampft. Das Produkt wurde mit Flash-Chromatographie (50 : 50/Ethylacetat : Hexan) aufgereinigt, um 48 als ein Öl zu ergeben. Verbindung 48 (Mischung aus cis- und trans-Stereoisomeren)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.64 (d, 2h), 4.2 (m, 1H), 3.85 (m, 3H, 3.75 (s, 6H), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.2 (m, 3H).
  • Beispiel 7
  • Herstellung 5,8-Dimethoxy-2-[N-(L-alanylmethylester)-N-propyl]-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (47)
  • Verbindung 48 (0,28 g, 0,8 mmol) wurde in Acetonitril zusammen mit Propionaldehyd (0,1 ml, 1,6 mmol, 2 eq.) und Essigsäure (0,2 ml, 1,6 mmol) aufgelöst und für 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Stunde später wurde Natriumcyanoborhydrid (0,2 g, 1,6 mmol, 2 eq.) portionsweise (3 ×) über eine Periode von 1,5 h (alle 30 Minuten) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ethylacetat und 1 N NaOH wurden zu der Reaktion unter gründlichem Mischen zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert und zu einem Öl verdampft. Dieses Material wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie (flash-Silica, 80 : 20/Hexan : Ether) aufgereinigt, um 47 zu liefern (1 : 1 Mischung von cis- und trans-Stereoisomeren)
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.6 (d, 2H), 3.75 (s. 6H), 3.7 (d, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.0 (m, 3H), 0.8 (t, 3H).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 5-Diphenylphosphinoyl-8-hydroxy-trans-2-di(N-propylamino)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (58); und 5,8-bis-(Diphenylphosphinoyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (59)
  • Verbindung 9 (0,5 g, 2,0 mmol) wurde in Dioxan (100 ml) bei 0°C aufgelöst. Triethylamin (6 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von Diphenylphosphinylchlorid (0,84 ml, 4,4 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. NaHCO3 und Dichloromethan wurden dann unter gründlichem Mischen zugeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde zu einem rohen Öl verdampft, das mittels Flash-Chromatographie (flash-Silica, 70 : 30/Hexan : Ether) aufgereinigt wurde, um 59 und 58 zu ergeben. Verbindung 59:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 4H), 7.8 (d, 4H), 7.5 (m, 12H), 6.8 (q, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.4 (m, 7H), 1.8 (m, 1H), 1.4 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.85 (t, 6H).
    Verbindung 58 (1 : 1 Mischung der Regioisomere): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 4H), 7.5 (m, 6H), 6.6 (q, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.3 (m, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.85 (m, 6H).
  • Auf eine ähnliche Weise wurden ausgehend von 32 die beiden Verbindungen 57 und 56 hergestellt. Zusätzlich wurden auf eine ähnliche Weise, ausgehend von 9, Verbindungen 49–51 unter Verwendung geeigneter Reagenzien hergestellt.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 5,8-Dimethoxy-cis-2-[N-(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)phenyl)]amino-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen (60)
  • Eine Lösung von 1-(2-Chlorethoxy)-4-nitrobenzol (2,01 g, 0,01 mol), Piperidin (2,55 g, 0,03 mol) und Toluol (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gebracht. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und das Filtrat verdampft, um 2,97 g von 1-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]-4-nitrobenzol als ein oranges Öl zu ergeben, MS M+ (m/e) 251,18. Dieses Material (1,25 g, 0,004 mol) wurde in Ethanol (25 ml) in Anwesenheit von 10% Pd-C-Katalysator bei 40 psig und 25°C über Nacht hydriert. Eine Filtration und Verdampfung der Reaktionsmischung ergaben 0,95 g 4-[2-(1-Piperidinyl)ethoxy]anilin als ein hellbraunes Öl, ML M+ (m/e) 221,24. Eine Lösung dieses Öls (0,220 g, 1,0 mmol), 3-Methyl-5,8-dimethoxy-2-tetralon (6, 0,206, 0,94 mmol) und 1,2-Dichlorethan (3,5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,300 g, 1,4 mmol) und Essigsäure (0,060 g, 1,0 mmol) behandelt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 3 N Natriumhydroxidlösung unter kräftigem Rühren behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, gefiltert und zu einem roten Öl verdampft. Dieses Material wurde mit einer C-18-Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie aufgereinigt, was die Verbindung 60 als einen rosa Feststoff lieferte.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10–7.22 (m, 2H), 6.52–6.82 (m, 4H), 4.25–4.33 (m, 2H), 3.60–3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.48–3.38 (m, 2H), 2.80–3.05 (m, 4H), 1.80–2.10 (m, 4H), 1.10–1.50 (m, 3H), 1.00 (d, 3H). MS M+ (m/e) 425.38.
  • Die in Tabelle 1 unten gezeigten Verbindungen wurden gemäß den hierin beschriebenen Prozeduren hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Beispiel 10
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung 9 aus Beispiel 1 mit einer hinreichend fein zerteilten Laktose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Hartgelkapsel der Größe O zu füllen.
  • Beispiel 11
  • Aβ1-42- und Aβ1-40-Bindung an alpha-7-nAChRs kann in kompetitiven Bindungsexperimenten mit α-Bungarotoxin demonstriert werden.
  • SK-N-MC-Zellmembranen wurden mit 0,5 nM von 125I-α-Bungarotoxin in der Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von Aβ1-42 und Aβ1-40 bei 25°C für 1 Stunde inkubiert. Die Assaymischung wurde dann rasch gefiltert, und die Radioaktivität, die auf dem Filter zurückbehalten wurde, wurde bestimmt. Diese Studien zeigten, daß sowohl Aβ1-42 als auch Aβ1-40 125I-α Bungarotoxin-Bindung auf eine konzentrationsabhängige Weise inhibierten, wobei die IC50-Werte bei 1 pM bzw. 100 pM lagen.
  • Beispiel 12
  • Aβ1-42-Bindung an alpha-7-nAChRs wird von kompetitiven Bindungsexperimenten mit 125I-Aβ1-40 gestützt und stellt einen Keim zur Amyloid-Ablagerung und damit zur einsetzenden Plaquebildung bereit
  • Alpha-7-nAChRs wurden auf Weizenkeim-Agglutinin-gekoppelten Yittrium-SPA-Kügelchen immobilisiert und man ließ sie mit 125I-Aβ1-40 in Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von kaltem Aβ1-40 oder Aβ1-42 inkubieren. Die Daten zeigten, daß 0,1 femtoM von kaltem Aβ1-42 vollständig die Bindung unterband, was nahelegt, daß Aβ1-42 mit alpha-7-nAChRs mit hoher Affinität wechselwirkte. Jedoch war in der Anwesenheit von 10 nM kaltem Aβ1-42 die Gesamtbindung von 125I-Aβ1-40 an alpha-7 nAChRs dramatisch erhöht. Wir führen diese Erhöhung der Bindung bei höheren Konzentrationen auf eine Aβ1-42-induzierte Ausfällung der Aβ-Peptide auf den Membranen zurück. Eine verlängerte Inkubation bei niedrigeren Konzentrationen offenbarte auch, daß die Gesamtbindung in Reaktionen sogar mit 100 pM an kaltem Aβ1-42 erhöht war. In Kontrollexperimenten gingen 80 pM 125I-Aβ1-40 in keiner merkbaren Weise, zusammen mit 1 pM bis 1 nM an Aβ1-40, eine Bindung mit 30 μg Bowes Melanoma-Membranen ein. Daher kann eine Aβ-Ablagerung auf biologischen Zellmembranen, enthaltend alpha-7-nAChRs, stattfinden, findet aber nicht statt in nicht-spezifischer Weise auf Kontrollmembranen, was nahelegt, daß alpha-7-nAChRs speziell als Keim für die Aggregation von β-Amyloid in biologischen Systemen dienen kann.
  • Beispiel 13
  • Aβ1-42-Bindung an alpha-7-nAChRs hat eine höhere Affinität als Aβ1-40-Bindung an alpha-7-nAChRs
  • Man ließ alpha-7-nAChRs mit Aβ1-40 oder Aβ1-42 wechselwirken, und die Mischung wurde dann immun-ausgefällt mit anti-alpha-7-nAChR-Antikörpern. Western-Analysen der imun-ausgefällten Protein identifizierten nur die Anwesenheit von Aβ1-42, was einen Hinweis darauf gibt, daß die Aβ1-42/alpha-7-nAChR-Wechselwirkung robust ist und eine hohe Affinität hat. Da bereits gezeigt worden ist, daß Aβ1-40 an den alpha-7-Rezeptor bindet, legt das Versagen beim Nachweis von Aβ1-40 in diesem Kopräzipitationsexperiment nahe, daß die Aβ1-40/alpha-7-nAChR-Wechselwirkung niedrigere Affinität als die Aβ1-42/alpha-7-nAChR-Wechselwirkung hat.
  • Beispiel 14
  • Verbindung 9 inhibierte Aβ-Aggregation
  • Es ist bekannt, daß Aβs Aggregate bilden, was zur Bildung von Amyloid-Plaques führt, die für Alzheimer charakteristisch sind. Dieses Phänomen kann in vitro unter Verwendung von Synthaloid-Platten, die mit Aβ-Krystallisationszentren beschichtet sind, und markierten Aβ zum Nachweis der Aggregation demonstriert werden. Wir haben diesen Aggregationsassay unter der Verwendung von sowohl 125I-Aβ1-40 als auch Fluo-Aβ1-40 in einem Puffer validiert, enthaltend 50 mM HEPES, pH 7,4, 0,1% BSA, 10% FCS und Proteaseinhibitoren. Ungefähr 500 pM von 125I-Aβ1-40 oder 100 nM von Fluo-Aβ1-40 in 100 μl von jedem Napf der 96-Napf-Synthaloid-Platte ließ man für 2,5 h bei Zimmertemperatur in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren inkubieren. Am Ende der Inkubation wurde ungebundenes Protein in den Näpfen durch drei Waschungen unter Verwendung des obigen Puffers entfernt. Die Menge an gebundenem Protein, die Aβ-Aggregation darstellte, wurde entweder durch Szintillationszählung oder Fluoreszenzmessungen gemessen. Es wurde gefunden, daß Verbindung 9 in potenter Weise Aβ-Aggregation mit 10 nM IC50 inhibierte. Zeitverlaufsstudien zeigten ebenso, daß eine verlängerte Inkubation von Amyloidaggregaten mit Verbindung 9 zu einer Disaggregation führte.
  • Verbindungen, die die Aβ-Aggregation mit einer IC50 < 100 mikromolar inhibieren, können beim Inhibieren der Bindung von Aβ an alpha-7 auf eine solche Weise effektiv sein, daß sie einen positiven therapeutischen Effekt haben, der nützlich für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten ist.
  • Beispiel 15
  • Verbindung 9 blockierte den Effekt von Aβs auf die Acetylcholinfreisetzung von Synaptosomen
  • Synaptosomen von Meerschweinchen-Hippocampus wurden mit 0,1 μM 3H-Cholin inkubiert und dann wiederholten Waschungen ausgesetzt, um nicht-eingebautes 3H-Cholin zu entfernen. Die Synaptosomen wurden mit 65 mM K+ für 30 Sekunden behandelt, um eine 3H-Acetylcholin-Freisetzung auszulösen. Während Aβ1-40 und Aβ1-42 bei 100 pM beide die Acetylcholinfreisetzung aus diesen Zubereitungen inhibierten (33% Inhibition für sowohl Aβ1-40 als auch Aβ1-42), wurde gefunden, daß eine Vorbehandlung der Synaptosomen mit sowohl 10 nM der Verbindung 9 als auch 100 pM von entweder Aβ1-40 und Aβ1-42 vor einer K+-Stimulation keinen Effekt auf die Acetylcholin-Freisetzung hatte.
  • Beispiel 16
  • Verbindung 9 inhibierte die 125I-Aβ1-40-Bindung an alpha-7-nAChRs
  • Um den Effekt der Verbindung 9 auf 125I-Aβ1-40 auf alpha-7-nAChRs zu bestimmen, wurden alpha-7-nAChR-enthaltende SK-N-MC-Zellmembranen auf Weizenkeimagglutiningekoppelten Yittrium-SPA-Kügelchen immobilisiert, und man ließ sie mit 125I-Aβ1-40 in der Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von Verbindung 9 inkubieren. Das Ergebnis zeigte, daß Verbindung 9 die Bindung von 125I-Aβ1-40 an SK-N-MC-Zellen mit einer IC50 von 300 pM inhibierte. Verbindungen, die die Bindung von Aβ an alpha-7-nAChRs mit einer IC50 < 1 mikromolar inhibieren, können einen positiven therapeutischen Effekt haben, der für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten nützlich ist.
  • Beispiel 17
  • Assay auf Peptidbindung an den Abschnitt 206–216 des menschlichen α7-nAChR
  • Eine Menge von 2–5 μg des Peptids mit 11-Aminosäuren, umfassend den Abschnitt 206–216 des α-7-nAChR (N-Ac, C(O)NH2), werden zu einer 96-Napf-Mikrotiterplatte in 50 ml 10 mM HEPES, pH 7,4 oder irgendeinem Buffer in 50 l zugegeben. 125I-β-Amyloid1-40 (2000 Ci/mmol, 50 pM) wurde zu den Näpfen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Inhibitoren (1 μM bis 10 μM), aufgelöst in 1 μl 30% oder 100% DMSO, zugegeben. Ungebundene Liganden wurden entfernt, und gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Mikrobeta-Flüssig-Szintillationszählers gemessen. Die Ligandenbindung kann durch α-Bungarotoxin, das Peptid selbst und Verbindung 9 inhibiert werden.
  • Biologische Daten für repräsentative Verwendungen der vorliegenden Erfindung werden in Tabelle 2 dargestellt, wie folgt.
  • Tabelle 2
    Figure 00380001

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung die wirksam ist, die Bindung eines Amyloid-Beta-Peptids an alpha-7-Nikotin-Acetylcholinrezeptoren zu inhibieren, zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer neurodegenerativen Störung, wobei die Verbindung die Formel I hat
    Figure 00390001
    wobei R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl, nicht-substituiertes oder substituiertes Aryl oder nicht-substituiertes oder substituiertes C7-C10-Aralkyl, wobei der Substituent an dem Aryl oder Aralkyl ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, und nicht-substituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkoxy, wobei die Substituenten an dem Alkoxy ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl oder Morpholinyl; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angehängt sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl; R4 C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl ist; und R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C1-C8-Alkylcarbonyl oder Diphenylphosphinyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die alpha-7-Nikotin-Acetylcholinrezeptoren menschliche alpha-7-Nikotin-Acetylcholinrezeptoren sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die neurodegenerative Störung ausgewählt ist aus Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, diffuse Lewy-Körper-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung (Steel-Richardson-Syndrom), multisystemische Degenerierung (Shy-Drager-Syndrom), motorische Neuronenkrankheiten, einschließlich amyotropher Lateralsklerose, degenerative Ataxie, kortikale Basaldegenerierung, ALS-Parkinsonscher-Demenz-Komplex von Guam, subakute sklerosierende Panencephalitis, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Synucleinopathies, primäre progressive Aphasie, striatonigrale Degenerierung, Machado-Joseph-Krankheit/spinocerebellare Ataxie vom Typ 3 und olivopontocerebellare Degenerierungen, Gilles-de-la-Tourette-Krankheit, Bulbär- und Pseudobulbär-Paralyse, spinale und spinobulbäre muskuläre Atrophie (Kennedy-Krankheit), primäre Lateralsklerose, familiäre spastische Paraplegia, Werdnig-Hoffmann-Krankheit, Kugelberg-Welander-Krankheit, Tay-Sach-Krankheit, Sandhoff-Krankheit, familiäre spastische Krankheit, Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit, spastische Paraparese, progressive multifokale Leukoencephalopathie und Prionenkrankheiten (einschließlisch Creutzfeldt-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker-Krankheit, Kuru und fatale familiäre Insomnia, altersbedingte Demenz, Gefäßdemenz, diffuse Krankheit der weißen Substanz (Binswanger-Krankheit), Demenz von endokrinem Ursprung oder Stoffwechselursprung, Demenz aufgrund eines Kopftraumas und diffusem Hirnschadens, Dementia pugilistica oder Vorderlappendemenz, neurodegenerative Störungen, resultierend aus cerebraler Ischämie oder Infarkt, einschließlich embolischem Verschluß und thrombotischem Verschluß, sowie intrakraniale Blutung eines beliebigen Typs, intrakraniale und intravertebrale Läsionen, vererbliche Cerebralangiopathie, vererbliches nicht-neuropathisches Amyloid, Down-Syndrom, Macroglobulinämie, sekundäres familiäres Mittelmeerfieber, Muckle-Wells-Syndrom, multiples Myeloma, Pankreas- und Herz bezogene Amyloidose, chronische Hämodialyse-Arthropathie, oder finnische- und -Iowa-Amyloidosis.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die neurodegenerative Störung Alzheimer-Krankheit ist.
  5. Ein Verfahren zum Identifizieren von Verbindungen, die für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen nützlich sind, beinhaltend das Screenen von Testverbindungen auf ihre Fähigkeit, die Wechselwirkung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 125I-Aβ1-40, Aβ1-40 und Aβ1-42, mit Nikotin-Acetylcholinrezeptoren zu blockieren.
  6. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00410001
    wobei R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl, nicht-substituiertes oder substituiertes Aryl oder nicht-substituiertes oder substituiertes C7-C10-Aralkyl, wobei der Substituent an dem Aryl oder Aralkyl ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, und nicht-substituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkoxy, wobei die Substituenten an dem Alkoxy ein oder mehrere Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Dialkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl oder Morpholinyl; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angehängt sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl; R4 C1-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C10-Aralkyl ist; und R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C1-C8-Alkylcarbonyl oder Diphenylphosphinyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei wobei R1 Wasserstoff ist; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus C1-C4-Alkyl, C3-C10-Alkenyl, C5-C6-Cycloalkyl-C1-C46-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl oder nicht-substituiertes oder substituiertes C7-C10-Aralkyl, wobei der Substituent an dem Aralkyl ein oder zwei Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, und nicht-substituiertes oder substituiertes C1-C4-Alkoxy, wobei die Substituenten an dem Alkoxy ein oder zwei Substituenten sind, unabhängig ausgewählt aus Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angehängt sind, einen Morpholinyl-Ring bilden, R4 C1-C4-Alkyl ist; und R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkylcarbonyl oder Diphenylphosphinyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach Anspruch 6.
  9. Ein Verfahren zum Diagnostizieren von Alzheimer-Krankheit, zum Überwachen des Fortschreitens und zur Prognose von Alzheimer-Krankheit und/oder zum Überwachen der therapeutischen Wirksamkeit eines Eingreifens in oder einer Behandlung von Alzheimer- Krankheit, umfassend das Analysieren einer Testprobe, die von einem Patienten erhalten worden ist, auf die Wechselwirkung eines Amyloid-Beta-Peptids mit alpha-7-Nikotin-Acetylcholinrezeptoren, wobei die Probe zirkulierende Blutkörperchen und/oder olfaktorische, neuroephitheliale neuronale Zellkörper oder ihre neuronalen Fortsätze umfaßt.
DE69913520T 1998-06-01 1999-05-27 Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten Expired - Lifetime DE69913520T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8757798P 1998-06-01 1998-06-01
US87577P 1998-06-01
PCT/US1999/011702 WO1999062505A2 (en) 1998-06-01 1999-05-27 Method for treating neurodegenerative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69913520D1 DE69913520D1 (de) 2004-01-22
DE69913520T2 true DE69913520T2 (de) 2004-11-25

Family

ID=22206004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69913520T Expired - Lifetime DE69913520T2 (de) 1998-06-01 1999-05-27 Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6441049B2 (de)
EP (1) EP1083889B1 (de)
JP (1) JP4637351B2 (de)
AR (1) AR018431A1 (de)
AT (1) ATE255888T1 (de)
AU (1) AU765142B2 (de)
CA (1) CA2333951C (de)
DE (1) DE69913520T2 (de)
DK (1) DK1083889T3 (de)
ES (1) ES2212570T3 (de)
PT (1) PT1083889E (de)
WO (1) WO1999062505A2 (de)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
US8188043B2 (en) 1999-07-28 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis
US6380224B1 (en) * 1999-07-28 2002-04-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
BR0016652A (pt) 1999-12-23 2002-11-19 Neurochem Inc Métodos para inibir angiopatia amilóide cerebral, para tratar um estado de doença caracterizado por angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo, e para diagnosticar angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo
JP2001261652A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Suntory Ltd 二置換イミノヘテロサイクリック化合物
WO2001073446A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Synaptica Limited Alpha 7 nicotinic receptor screening assays
US7049337B2 (en) * 2000-05-19 2006-05-23 Wayne State University Derivatives of 2-aminotetralins and pharmaceutical analogs thereof exhibiting differential CNS receptor activity and behavior
US20030092613A1 (en) * 2000-08-14 2003-05-15 Lee Daniel H. S. Alpha7 nicotinic receptor peptides as ligands for beta amyloid peptides
PL369895A1 (en) 2001-10-02 2005-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
CA2466344A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
NZ533259A (en) 2001-12-14 2007-10-26 Targacept Inc Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US7045534B2 (en) * 2002-02-12 2006-05-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of reducing angiogenesis
JP2005523287A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療用アザビシクロ化合物
US6858613B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
JP2006501246A (ja) 2002-08-30 2006-01-12 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
BR0315056A (pt) * 2002-11-01 2005-08-16 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos tendo tanto atividade agonista nicotìnica de alfa7 quanto atividade antagonista de 5ht3 para o tratamento de doenças do sistema nervoso central
US7273872B2 (en) * 2002-12-06 2007-09-25 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammation using α 7 receptor-binding cholinergic agonists
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20060149618A1 (en) * 2003-02-19 2006-07-06 Michael Balin System for providing private offers to customers of web sites
EP1635823A1 (de) * 2003-05-20 2006-03-22 TransTech Pharma Inc. Rage antagonisten in der behandlung amyloidosis und anderer assoziierten krankheiten
WO2005013910A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 University Of South Florida Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors
DK1678172T3 (da) 2003-10-15 2010-04-06 Targacept Inc Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet
EP1541547A1 (de) * 2003-12-11 2005-06-15 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Hydroxylaminderivate
US20050170360A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Papke Roger L. Variant neuronal nicotinic alpha-7 receptor and methods of use
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
JP4995075B2 (ja) 2004-03-25 2012-08-08 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用
US9216966B2 (en) 2004-10-04 2015-12-22 John Manfredi Compounds for Alzheimer's disease
US7678823B2 (en) 2004-10-04 2010-03-16 Myriad Pharmaceticals, Inc. Compounds for alzheimer's disease
EP1917265B1 (de) 2005-08-22 2010-09-29 Targacept, Inc. Heteroarylsubstituierte diazatricycloalkane, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung
AU2006294579A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Myriad Genetics, Inc. Pyrrole derivatives as therapeutic compounds
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
KR101439828B1 (ko) 2005-11-30 2014-09-17 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
AU2006319358B2 (en) 2005-11-30 2012-01-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-Abeta globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
EP1978926A2 (de) * 2005-12-19 2008-10-15 Comentis, Inc. Topische mecamylamin-formulierungen zur okularen verabreichung und ihre verwendungszwecke
US8846937B2 (en) * 2006-06-16 2014-09-30 University Of Kentucky Research Foundation Mono quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
EP2059238A4 (de) * 2006-09-07 2011-04-06 Myriad Genetics Inc Therapeutische verbindungen für erkrankungen und leiden
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2008104386A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
WO2009102962A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Targacept, Inc. Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
CA2796339C (en) 2010-04-15 2020-03-31 Abbott Laboratories Amyloid-beta binding proteins
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
AU2011256287B2 (en) 2010-05-17 2016-11-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
EP3533803B1 (de) 2010-08-14 2021-10-27 AbbVie Inc. Anti-amyloid-beta antikörper
CN106074548A (zh) 2010-09-23 2016-11-09 艾伯维巴哈马有限公司 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
FR2966827B1 (fr) 2010-10-27 2014-08-22 Kimonella Ventures Ltd Compose peptidique utile pour l'inhibition de la formation de plaques amyloides
WO2013111578A1 (ja) * 2012-01-27 2013-08-01 パナソニック株式会社 アルツハイマー病の診断方法、及び診断システム
RU2017136693A (ru) 2012-05-08 2019-02-08 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
WO2014012054A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Pain Therapeutics, Inc. Alzheimer's disease assay in a living patent
DK2882428T3 (en) * 2012-07-13 2019-04-15 Pain Therapeutics Inc PROCEDURE TO INHIBIT TAU PHOSPHORIZATION
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
AU2013292046C1 (en) 2012-07-20 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
US9717710B2 (en) 2012-10-05 2017-08-01 Vtv Therapeutics Llc Treatment of mild and moderate Alzheimer's disease
GB201303507D0 (en) * 2013-02-27 2013-04-10 Hollfelder Florian Assays
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
WO2018067662A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 University Of Miami Protein amyloidogenesis and related methods
WO2019190823A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Pharmaceutically acceptable salts of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
WO2019190822A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Vtv Therapeutics Llc Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
JP7464591B2 (ja) 2018-10-10 2024-04-09 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー ［３－（４－｛２－ブチル－１－［４－（４－クロロ－フェノキシ）－フェニル］－１ｈ－イミダゾール－４－イル｝－フェノキシ）－プロピル］－ジエチル－アミンの代謝産物
CU24626B1 (es) 2019-12-26 2022-11-07 Centro Nac De Biopreparados Composición farmacéutica a base de proteínas con actividad neuroprotectora, inmunomoduladora, antiinflamatoria y antimicrobiana

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH637363A5 (en) * 1977-11-24 1983-07-29 Sandoz Ag Process for preparing novel 2-aminotetralins
DE3831888A1 (de) 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
US5554601A (en) 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6689574B1 (en) * 1997-10-07 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Assays for nuclear receptor agonists and antagonists using fluorescence resonance energy transfer
US6329159B1 (en) * 1999-03-11 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-GPR-9-6 antibodies and methods of identifying agents which modulate GPR-9-6 function
US6689578B2 (en) * 2001-12-06 2004-02-10 Paradigm Genetics, Inc. Methods for the identification of inhibitors of 5-aminolevulinate synthase as antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
AU765142B2 (en) 2003-09-11
WO1999062505A2 (en) 1999-12-09
AR018431A1 (es) 2001-11-14
CA2333951A1 (en) 1999-12-09
US20030130165A1 (en) 2003-07-10
EP1083889B1 (de) 2003-12-10
CA2333951C (en) 2012-02-28
ES2212570T3 (es) 2004-07-16
JP2002516853A (ja) 2002-06-11
US6441049B2 (en) 2002-08-27
EP1083889A2 (de) 2001-03-21
WO1999062505A3 (en) 2000-04-06
DK1083889T3 (da) 2004-04-13
JP4637351B2 (ja) 2011-02-23
DE69913520D1 (de) 2004-01-22
ATE255888T1 (de) 2003-12-15
US20020013374A1 (en) 2002-01-31
AU4543399A (en) 1999-12-20
US7018797B2 (en) 2006-03-28
PT1083889E (pt) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69913520T2 (de) Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
DE60102581T2 (de) Azabizyklische carbamate und ihre anwendung als antagonisten des alpha-7 nikotinischen acetylcholin rezeptors
DE69725153T2 (de) Kaliumkanal-blocker
DE69736441T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
DE60006280T2 (de) Beta 2 -adrenergische rezeptor-agonisten
EP1758860B1 (de) Gesättigte und ungesättigte 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine zur behandlung von schmerzen, depressionen und angstzuständen
DE69922703T2 (de) Ureido-thiobuttersäurederivate als ppar-agonisten
DE60116365T2 (de) Radiopharmazeutika für die diagnose von alzheimer
DE602004011255T2 (de) Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
DE10359528A1 (de) (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE102005028845A1 (de) Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69813228T2 (de) Alifatische propargylamine als zelluläres rettungsmittel
DE60113407T2 (de) Verfahren zur hemmung von amyloidprotein aggregation und zur diagnostischen nachweis von amyloidablagerung unter verwendung von aminoindanderivaten
DD155065A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylazacycloalkanen
JP2004501893A (ja) アミロイドの集塊の沈着により特徴付けられる疾患の治療のための薬剤の調製のための、パモイックアシッドもしくはその誘導体の一つ、またはその類似体の一つの使用
EP4228655A1 (de) Tetracyclinderivate zur behandlung neurodegenerativer oder neuroinflammatorischer erkrankungen
DE10048715A1 (de) Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
DE60124148T2 (de) Kalzilytische verbindungen
DE602004012572T2 (de) Makrozyklische verbindungen mit asparaginproteasehemmender wirkung und deren pharmazeutische verwendung
DE60115569T2 (de) Phenoxazinanaloge zur Behandlung von Amyloidose
EP0112587B1 (de) 4-(1-(Phenyl)-1-(hydroxy)-prop-1-yl)-resorcinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60306534T2 (de) Neue derivate von cycloalkanodionen, verfahren zu deren herstellung und deren pharmakologische anwendungen
DE60105689T2 (de) Verfahren zur Herstellung des Mesylat-trihydrat-salzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-1-yl)-1-Propanol
EP0370499A2 (de) Verwendung von Benzomorphanen zur Zytoprotektion
US20030166721A1 (en) Choline derivative for the treatment of alzheimer&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOEHMERT & BOEHMERT, 28209 BREMEN