DE69911017T2

DE69911017T2 - Arylsulfonanilid-phosphate

Info

Publication number: DE69911017T2
Application number: DE69911017T
Authority: DE
Inventors: B. Jonathan HOUZE
Original assignee: Tularik Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2019-06-17
Also published as: EP1090014B1; AU4576899A; US6417176B2; JP2002518506A; EP1090014A1; US6211167B1; US20010018430A1; ATE248845T1; DE69911017D1; CA2335559A1; AU763687B2; WO1999067258A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arylsulfonanilid Phosphate, Derivate und Analoge und ihre Verwendung als pharmakologisch aktive Wirkstoffe, die geeignet sind, Plasma Cholesterin Werte zu senken und abnormale Zellproliferation zu hemmen.
Hintergrund
Arteriosklerose ist eine führende Todesursache in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit resultiert aus einem Übermaß an Anhäufung von Cholesterin in den Arterienwänden, was Plaquen bildet, die den Blutfluss hemmen und Blutgerinnselbildung, schließlich Herzinfarkte, Schlaganfall und Klaudikation fördern. Eine Hauptquelle dieser Cholesterin-Ablagerungen sind die niedrig-dichten Lipoprotein (LDL) Partikel, die in dem Blut vorhanden sind. Es gibt eine direkte Korrelation zwischen der LDL Konzentration und der Plaquebildung in den Arterien. Die LDL Konzentration wird zum großen Teil selbst durch den Vorrat an aktiven LDL Rezeptoren an der Zellenoberfläche reguliert, die LDL Partikel binden und sie von dem Blut aus in das Zellinnere übermitteln. Entsprechend stellt die Regulierung nach oben der LDL Rezeptor Expression ein wichtiges therapeutisches Ziel dar.
Lipoprotein-Störungen wurden früher Hyperlipoproteinämie genannt und als die Erhöhung eines Lipoprotein-Wertes über normal definiert. Die Hyperlipoproteinämie resultiert in Erhöhungen von Cholesterin, Triglyzeriden oder beiden und sind klinisch wegen ihres Beitrags zu arteriosklerotischen Krankheiten und Pankreatitis bedeutend.
Lipoproteine sind spherische makromolekulare Komplexe aus Lipid und Protein. Die Lipid-Bestandteile der Lipoproteine sind verestertes und unverestertes (freies) Cholesterin, Tryglyzeride und Phospholipide. Lipoproteine transportieren Cholesterin und Tryglyzeride von Orten der Absorption und Synthese zu Orten der Verwertung. Cholesterinester und Tryglyzeride sind unpolar und bilden den hydrophoben Kern von Lipoproteinen in variierenden Proportionen. Die Lipoprotein-Oberflächenschicht enthält die polaren Bestandteile – freies Cholesterin, Phospholipide und Apolipoproteine – was diesen Partikeln erlaubt, im Plasma mischbar zu sein.
Cholesterin wird für die Synthese von Gallensäuren in der Leber, die Herstellung und Reparatur von Zellmembranen und die Synthese von Steroidhormonen gebraucht. Es gibt sowohl exogene als auch endogene Quellen von Cholesterin. Der Durchschnittsamerikaner konsumiert jeden Tag um die 450 mg Cholesterin und produziert zusätzlich 500 bis 1.000 mg in der Leber und anderen Geweben. Eine andere Quelle ist das 500 bis 1.000 mg biliäre Cholesterin, das täglich in den Darm abgesondert wird; um die 50 Prozent wird reabsorbiert (enterohepatische Zirkulation). Das die Rate limitierende Enzym in endogener Cholesterinsynthese ist die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Koenzym A (HMG-CoA) Reduktase. Tryglyzeride, die unpolare Lipide sind, die aus einem Glyzerin-Rückgrat und drei Fettsäuren von variierender Länge und variierenden Graden an Sättigung bestehen, werden für die Einlagerung in Fettgewebe und als Energie verwendet.
Lipoproteine sind in Gruppen klassifiziert, die sich auf Größe, Dichte, elektrophonetische Mobilität und die Lipid und Protein Zusammensetzung stützen. Lipoproteine sehr geringer Dichte (very low density lipoproteins – VLDL) sind große, Triglyzerid reiche Lipoproteine, die von Hepatozyten synthetisiert und abgesondert werden. VLDL interagiert mit der Lipoprotein-Lipase im Kapillarendothel und der Kern, zu dem Triglyzeride hydrolysiert werden, liefert Fettsäuren zu Fett- und Muskelgewebe. Ungefähr die Hälfte der katabolisierten VLDL Partikel werden durch hepatische LDL Rezeptoren aufgenommen und die andere Hälfte bleibt im Plasma, wird zu Lipoprotein mittlerer Dichte (intermediatedensity lipoprotein – IDL). IDL wird in Cholesterinester in Bezug auf Triglyzerid angereichert und wird nach und nach durch hepatische Triglyzerid-Lipase zu dem kleineren, dichteren, Cholesterinester reichen LDL umgewandelt. Wenn IDL in LDL umgewandelt wird, wird das Apolipoprotein E abgesondert und nur ein Apolipoprotein, Apo B-100, bleibt.
LDL trägt normalerweise um die 75 Prozent des zirkulierenden Cholesterins. Zelluläre LDL Aufnahme wird durch ein Glykoprotein-Rezeptor-Molekül vermittelt, das sich an Apo B-100 bindet. Ungefähr 70 Prozent LDL wird durch Rezeptor-Aufnahme beseitigt und der Restbestand wird durch einen Scavenger Zellen Weg (scavenger cell pathway), der Nicht-Rezeptor-Mechanismen nutzt, entfernt. Die LDL Rezeptoren umspannen die Dicke der Plasmamembran der Zelle und sind in spezialisierten Regionen angesammelt, in denen die Zellmembran eingezahnt ist, um Krater zu bilden, die umhüllte Vertiefungen (coated pits) genannt werden. Diese Vertiefungen invaginieren, um umhüllte Bläschen zu bilden, in denen LDL von dem Rezeptor getrennt und einem Lysosom ausgeliefert werden, so dass digestiv wirksame Enzyme die Cholesterinester bloßlegen und die Ester-Bindung spalten können, um freies Cholesterin zu bilden. Der Rezeptor wird zu der Zellenoberfläche recycled.
Wenn freies Cholesterin, das von LDL befreit wurde, sich in den Zellen ansammelt, gibt es drei wichtige metabolische Konsequenzen. Erstens gibt es eine Hemmung in der Synthese der HMG-CoA Reduktase, des Enzyms, dass die Rate der de novo Cholesterinbiosynthese durch die Zelle kontrolliert. Zweitens gibt es eine Aktivierung des Enzyms Acyl-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), das freies Cholesterin in Cholesterinester verestert, die Speicherform der Zelle von Cholesterin. Drittens unterdrückt die Ansammlung von Cholesterin die Synthese neuer LDL Rezeptoren der Zelle. Dieser Rückkoppelungs-Mechanismus reduziert die Aufnahme der Zelle von LDL aus der Zirkulation.
Lipoproteine spielen in der Arteriosklerose eine zentrale Rolle. Die Verknüpfung mit der häufigsten Todesursache in der entwickelten Welt erklärt die vorrangige klinische Bedeutung der Hyperlipoproteinämie. Individuen mit einem erhöhten Cholesterin-Wert haben ein höheres Arteriosklerose-Risiko. Vielfältige Beweisführungen, einschließlich epidemiologische, Autopsie, Tierstudien und klinische Versuche, haben nachgewiesen, dass LDL arteriosklerogener ist und dass, je höher der LDL-Wert, je größer das Arteriosklerose-Risiko und seine klinischen Symptome. Ein bestimmter Grad an LDL Erhöhung scheint ein notwendiger Faktor in der Entwicklung von Arteriosklerose zu sein, obwohl der Prozess durch viele andere Faktoren (z. B. Blutdruck, Tabakkonsum, Blutglukose-Wert, Antioxidationsmittel-Wert und Gerinnungsfaktoren) modifiziert wird. Akute Pankreatitis ist ein anderes bedeutendes klinisches Symptom der Dyslipoproteinämie. Sie ist mit der Chylomikronämie und erhöhten VLDL-Werten verbunden. Die meisten Patienten mit akuter Pankreatitis haben Triglyzerid-Werte über 2.000 mg/dL, jedoch empfahl 1983 eine NIH Konferenz zur Entwicklung konsensfähiger Strategien, dass eine prophylaktische Behandlung von Hypertriglyzeridämie beginnen sollte, wenn nüchterne Werte 500 mg/dL überschreiten. Der Mechanismus, durch den Chylomikronämie und erhöhte VLDL-Werte Pankreatitis verursachen, ist unklar. Die Pankreas-Lipase könnte auf Triglyzerid in Pankreas-Kapillaren wirken, was in der Bildung toxischer Fettsäuren resultiert, was eine Entzündung verursacht.
Zahlreiche Belege zeigen, dass eine Behandlung von Hyperlipoproteinämie arteriosklerotische Komplikationen vermindern oder verhindern wird. Zusätzlich zu einer Diät, die ein normales Körpergewicht bewahrt und Lipid-Konzentrationen im Plasma minimiert, sind therapeutische Wirkstoffe klinisch bedeutsam, die Lipoprotein-Konzentrationen im Plasma senken, entweder durch eine Verminderung der Lipoprotein-Produktion oder durch eine Erhöhung des Wirkungsgrads ihrer Entfernung aus dem Plasma.
Die vielversprechendste Gruppe von zur Zeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Hypercholesterinämie wirkt durch Hemmung der HMG-CoA Reduktase, des die Rate limitierenden Enzyms in endogener Cholesterinsynthese. Arzneimittel dieser Gruppe hemmen konkurrierend die Aktivität des Enzyms. Schließlich führt diese Hemmung zu einem Rückgang in der endogenen Cholesterinsynthese und durch normale homöostatische Mechanismen wird Plasma-Cholesterin durch LDL Rezeptoren aufgenommen, um die intrazelluläre Cholesterin-Balance wieder herzustellen.
Sowohl bei der Freisetzung von LDL-Vorläufern als auch bei der Rezeptor-vermittelten LDL-Aufnahme aus dem Serum, spielen Leberzellen eine kritische Rolle in der Bewahrung der Serum-Cholesterin-Homöostase. Sowohl in Mensch- als auch in Tiermodellen scheint eine inverse Korrelation zwischen Leber LDL Rezeptor Expression Werten und den mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werten zu bestehen. Im allgemeinen resultieren höhere Hepatozyt LDL Rezeptor Anzahlen in niedrigeren mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werten. In Hepatozyten freigesetztes Cholesterin kann als Cholesterinester gespeichert, in Gallensäuren umgewandelt und in den Gallenkanal freigesetzt werden oder es kann in einen Oxycholesterin Pool aufgenommen werden. Es ist dieser Oxycholesterin Pool, von dem man glaubt, dass er in die Endprodukt-Repression sowohl der Gene des LDL Rezeptors als auch der Enzyme involviert ist, die in dem Cholesterinsynthese-Pfad involviert sind.
Es ist bekannt, dass die Transkription des LDL Rezeptor Gens gehemmt wird, wenn Zellen eine übermäßige Zufuhr von Cholesterin, wahrscheinlich in der Form von Oxycholesterin, haben. Eine DNA Sequenz in der LDL Rezeptor Promoter-Region, bekannt als das Sterol Response Element (SRE), scheint diese Sterol Endprodukt-Repression zu übertragen. Dieses Element ist umfassend untersucht worden (Brown, Goldstein und Russell, U.S. Patente 4.745.060 und 4.935.363). Das SRE kann in Gene eingefügt werden, die normalerweise nicht auf Cholesterin reagieren, die die Sterol Endprodukt-Repression auf das chimerä Gen übertragen. Der exakte Mechanismus der Repression ist nicht bekannt. Brown und Goldstein haben Methoden angegeben, um das SRE in einem Screen für Arzneimittel einzusetzen, die imstande sind, Zellen zu stimulieren, LDL Rezeptoren zu synthetisieren (U.S. Patent 4.935.363). Es wäre äußerst wünschenswert, wenn die Synthese von LDL Rezeptoren an den Grad der Gen Expression nach oben angepasst werden könnte. Die Anpassung an diesen Grad der LDL Rezeptor Synthese birgt die Hoffnung, den Grad an Serum-Cholesterin wieder auf einen niedrigeren und klinisch mehr wünschenswerten Wert einzustellen. Gegenwärtig gibt es jedoch keine Cholesterin senkenden Arzneimittel, die dafür bekannt sind, auf dem Grad der Gen Expression zu operieren. Die vorliegende Erfindung beschreibt Methoden und Verbindungen, die agieren, um die Repression des LDL Rezeptor Gens direkt oder indirekt zu hemmen, was in der Zuführung des LDL Rezeptors auf die Oberfläche von Leberzellen resultiert, was die LDL Aufnahme, die Gallensäure-Synthese und Absonderung, um Cholesterin Metaboliten zu entfernen, und folglich die Senkung der mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werte vereinfacht.
Eine Anzahl menschlicher Krankheiten stammt von Prozessen unkontrollierter oder abnormaler Zellproliferation. Am vorherrschendsten von diesen ist Krebs, ein allgemeiner Name für einen umfangreichen Bereich von bösartigem Verhalten der Zellen, die durch ungeregeltes Wachstum, Mangel an Differenzierung und die Fähigkeit, lokale Gewebe zu befallen und Metastasen zu bilden, gekennzeichnet sind. Diese neoplastischen Bösartigkeiten beeinträchtigen in verschiedenem Ausmaß jedes Gewebe und Organ im Körper. Eine große Zahl an therapeutischen Wirkstoffen wurde in den letzten paar Jahrzehnten zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten entwickelt. Die im allgemeinen am meisten verwendeten Arten von Antikrebs-Wirkstoffen enthalten: DNAalkylierende Wirkstoffe (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid), Antimetabolite (z. B. Methotrexat, ein Folat-Antagonist, und 5-Fluoruracil, ein Pyrimidin-Antagonist), Mikrotubuli Disruptoren (z. B. Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel), DNA Interkalatoren (z. B. Doxorubicin, Daunomycin, Cisplatin) und Hormon Therapie (z. B. Tamoxifen, Flutamid). Das ideale antineoplastische Arzneimittel würde Krebszellen selektiv abtöten mit einem weitreichenden therapeutischen Index hinsichtlich seiner Toxizität für nicht-bösartige Zellen. Es würde außerdem seine Wirksamkeit gegen bösartige Zellen selbst nach einer dauerhaften Exposition zu dem Arzneimittel bewahren. Leider besitzt keine der gegenwärtigen Chemotherapien ein ideales Profil. Die meisten besitzen sehr beschränkte therapeutische Indizes und in praktisch jedem Fall werden geringen subletalen Konzentrationen eines chemotherapeutischen Wirkstoffs ausgesetzte krebsartige Zellen Widerstandsfähigkeit gegenüber solch einem Wirkstoff und ziemlich oft Cross-Resistenzen gegenüber einigen anderen neoplastischen Wirkstoffen entwickeln.
Die U.S. Patente 5.529.989 (Pettit) und 5.561.221 beziehen sich auf verschiedene Pro-Pharmaka der antineoplastischen Arzneimittel Pancratistatin und Combretastatin.
Schuppenflechte, eine übliche chronische Hautkrankheit, die durch die Präsenz von trockenen Schuppen und Flecken gekennzeichnet ist, wird im allgemeinen für das Ergebnis abnormaler Zellproliferation gehalten. Die Krankheit resultiert aus übermäßiger Proliferation der Epidermis und mangelhafter Differenzierung von Keratinocyten. Schuppenflechte betrifft oft die Kopfhaut, Ellbogen, Knie, den Rücken, das Gesäß, die Nägel, Augenbrauen und Genitalbereiche und kann in der Heftigkeit von leicht bis extrem entkräftend reichen, dabei auf psoriatische Arthritis, Psoriasis pustulosa und exfoliative psoriatische Dermatitis hinauslaufen. Es gibt kein therapeutisches Heilmittel für Schuppenflechte. Leichtere Fälle werden oft mit örtlichen Kortikosteroiden behandelt, aber schwerere Fälle können mit antiproliferativen Wirkstoffen, wie Antimetabolit Methotrexat, dem DNA Synthese Inhibitor Hydroxyurea und mit Mikrotubuli Disrupter Colchicin behandelt werden.
Andere Krankheiten, die mit einem abnormal hohen Grad an Zellproliferation verbunden werden, umfassen Restenosis, wobei glatte Gefäßmuskelzellen betroffen sind, entzündliche Krankheiten, wobei Endothelzellen, entzündliche Zellen und glomerulare Zellen betroffen sind, Herzinfarkt, wobei Herzmuskelzellen betroffen sind, glomerulare Nephritis, wobei Nierenzellen betroffen sind, Transplantat-Abstoßungen, wobei Endothelzellen betroffen sind, Infektionskrankheiten wie HIV-Infektion und Malaria, wobei bestimmte Immunzellen und/oder infizierte Zellen betroffen sind, und dergleichen. Infektiöse und parasitische Wirkstoffe per se (z. B. Bakterien, Trypanosome, Pilze etc.) sind auch proliferativer Kontrolle unterworfen, wobei die zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen verwendet werden.
Entsprechend ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Verbindungen anzugeben, die direkt oder indirekt die LDL Rezeptor Synthese nach oben an den Grad der Gen Expression anpassen und nützlich in der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung besagter Zustände.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Pankreatitis.
Noch weiterführende Gegenstände beziehen sich auf die Herstellung von Medikamenten zur Regulierung der LDL Rezeptor Synthese nach oben, zur Absenkung der Serum LDL Cholesterin-Werte und zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen anzugeben, die direkt oder indirekt toxisch für sich aktiv teilende Zellen sind, und nützlich in der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krebs, Infektionen durch Mikroorganismen, z. B. virale und bakterielle Infektionen, vaskuläre Restenosis, entzündliche Krankheiten, autoimmune Krankheiten und Schuppenflechte sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung besagter Zustände.
Noch weiterführende Gegenstände beziehen sich auf Methoden zur Herstellung von Medikamenten zum Abtöten aktiv proliferierender Zellen, wie krebsartige, bakterielle oder epitheliale Zellen, und zur Behandlung aller Arten von Krebs, Infektionen, Entzündungen und allgemein proliferativen Zuständen. Ein weiterer Gegenstand bezieht sich auf Medikamente zur Behandlung anderer medizinischer Zustände, die durch das Auftreten schnell wuchernder Zellen, wie Schuppenflechte und andere Haut-Störungen, gekennzeichnet sind.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen ersichtlich werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung gibt neue Arylsulfonanilid Phosphat Verbindungen, ebenso wie Methoden und Zusammensetzungen an, die sich auf neue Arylsulfonanilid Phosphate und ihre Verwendung als pharmakologisch aktive Wirkstoffe beziehen. Die Verbindungen und Zusammensetzungen finden als pharmakologische Wirkstoffe in der Behandlung von Krankheitszuständen, besonders Hypercholesterinämie, Arteriosklerose, Krebs, bakterielle Infektionen und Schuppenflechte, Verwendung, oder als führende Verbindungen für die Entwicklung solcher Wirkstoffe. Die Verbindungen der Erfindung haben die Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In der oben genannten Formel steht das Symbol R¹ für Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl oder (C₁-C₆)Heteroalkyl. Die Symbole R² und R³ sind beide unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, -OR¹¹ oder -NR¹¹R¹², wobei die Symbole R¹¹ und R¹² beide unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl oder (C₁-C₈)Heteroalkyl stehen. Alternativ können R² und R³, wenn sie mit angrenzenden Kohlenstoff-Atomen verbunden sind, zusammen verknüpft werden, um einen vereinigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden.
Die Symbole R⁴ und R⁵ stehen beide unabhängig für Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl und Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl. Optional sind R⁴ und R⁵ miteinander verknüpft, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden. Darüber hinaus kann R⁴ für eine Einfachbindung zu dem Phenyl-Ring stehen, der die Phosphoryl-Gruppe trägt. Wenn R⁴ eine Einfachbindung zu dem Phenyl-Ring ist, ist R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁- C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl oder Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl.
Das Symbol Ar steht für eine substituierte Aryl-Gruppe, die gewählt ist aus der Gruppe von:
wobei X¹ und X² beide unabhängig F, Cl oder Br sind.
Die vorliegende Erfindung gibt pharmazeutische Zusammensetzungen an, die Verbindungen der oben erwähnten Beschreibung der allgemeinen Formel I für die Behandlung eines pathologischen Befundes, wie Krebs, bakterielle Infektionen, Psoriasis, Hypercholesterinämie, Arteriosklerose, Pankreatitis und Hyperlipoproteinämie, enthalten. Kurz gesagt, werden die Medikamente einem Patienten in einer effektiven Menge von einem oder mehreren der zu Grunde liegenden Zusammensetzungen verabreicht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Die Bezeichnung "Alkyl" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint, wenn nicht anders angegeben, ein gerades oder verzweigtes, kettenförmiges oder zyklisches Kohlenwasserstoff-Radikal oder eine Kombination davon, das vollständig gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann und Di- und Multiradikale umfassen kann, die mit der Anzahl von Kohlenstoff-Atomen gekennzeichnet ist (d. h. C₁-C₁₀ meint ein bis zu zehn Kohlenstoffe). Beispiele gesättigter Kohlenwasserstoff-Radikale umfassen Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Cyclohexyl, (Cyclohexyl)methyl, Cyclopropylmethyl, Homologe und Isomere von, zum Beispiel, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Eine ungesättigte Alkyl-Gruppe ist eine, die eine oder mehr Zweifachbindungen oder Dreifachbindungen hat. Beispiele ungesättigter Alkyl-Gruppen umfassen Vinyl, 2-Propenyl, Crotyl, 2-Isopentenyl, 2-(Butadienyl), 2,4-Pentadienyl, 3-(1,4-Pentadienyl), Ethynyl, 1- und 3-Propynyl, 3-Butynyl und die höheren Homologe und Isomere. Die Bezeichnung "Alkyl", wenn nicht anders angegeben, ist auch dazu vorgesehen, jene Derivate von Alkyl zu umfassen, die weiter unten detaillierter als "Cycloalkyl" und "Alkylen" definiert sind. Die Bezeichnung "Alkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alkan stammt, wie durch das Beispiel -CH₂CH₂CH₂CH₂- erläutert wird. Typischerweise wird eine Alkyl-Gruppe 1 bis 24 Kohlenstoff-Atome haben, wobei jene Gruppen, die 10 oder weniger Kohlenstoff-Atome haben, in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind. Ein "geringeres Alkyl" oder "geringeres Alkylen" ist eine kürzere Alkyl-Kette oder Alkyl-Gruppe, die im allgemeinen acht oder weniger Kohlenstoff-Atome hat.
Die Bezeichnung "Alkoxy" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-Gruppe wie oben definiert, die mit dem Rest des Moleküls über ein Sauerstoff-Atom verbunden ist, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy und die höheren Homologe und Isomere Die Bezeichnung "Heteroalkyl" für sich allein oder in Kombination mit einer anderen Bezeichnung meint, wenn nicht anders angegeben, ein stabiles gerades oder verzweigtes, kettenförmiges oder zyklisches Kohlenwasserstoff-Radikal oder Kombinationen davon, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoff-Atomen und aus einem bis zu drei Heteroatomen besteht, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N, Si und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann. Das Heteroatom oder die Heteroatome O, N und S kann bzw. können an jeder inneren Position der Heteroalkyl-Gruppe angeordnet sein. Das Heteroatom Si kann an jeder Position der Heteroalkyl-Gruppe angeordnet sein, einschließlich der Position, an der die Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls angebunden ist. Beispiele umfassen -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ und -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinanderfolgend sein, wie z. B. -CH₂-NH-OCH₃ und -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Die Bezeichnung "Heteroalkyl" umfasst auch jene Radikale, die weiter unten detaillierter als "Heteroalkylen" und "Heterocycloalkyl" beschrieben sind. Die Bezeichnung "Heteroalkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von Heteroalkyl stammt, wie durch die Beispiele -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- und -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂- erläutert wird. Bei Heteroalkylen-Gruppen können Heteroatome auch eins oder beide der Kettenenden einnehmen. Noch weitergehend, ist bei Alkylen und Heteroalkylen Verbindungsgruppen, ebenso wie bei allen anderen hier beschriebenen Verbindungsgruppen, keine spezifische Orientierung der Verbindungsgruppe vorgegeben.
Die Bezeichnungen "Cycloalkyl" und "Heterocycloalkyl" für sich allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen bedeuten, wenn nicht anders angegeben, zyklische Versionen von "Alkyl" beziehungsweise "Heteroalkyl". Darüber hinaus kann bei Heterocycloalkyl ein Heteroatom die Position einnehmen, an der der Heterozyklus an den Rest des Moleküls angebunden ist. Beispiele von Cycloalkyl umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl und Cycloheptyl. Beispiele von Heterocycloalkyl umfassen 1-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl), 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrothien-2-yl, Tetrahydrothien-3-yl, 1-Piperazinyl und 2-Piperazinyl.
Die Bezeichnungen "Halo" oder "Halogen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meinen, wenn nicht anders angegeben, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom. Darüber hinaus sind Bezeichnungen wie "Fluoralkyl" dazu vorgesehen, Monofluoralkyl und Polyfluoralkyl zu umfassen.
Die Bezeichnung "Aryl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen (z. B. Aryloxy, Arylthioxy, Arylalkyl) verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, einen aromatischen Substituenten, der ein einfacher Ring oder aus multiplen Ringen (bis zu drei Ringen) gebildet sein kann, die zusammen vereinigt oder kovalent verbunden sind. Die Ringe können jeder null bis vier Heteroatome enthalten, die gewählt sind aus N, O und S, wobei die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sind und das Stickstoff-Atom bzw. die Stickstoff-Atome optional quaternisiert sind. Die Aryl-Gruppen, die Heteroatome enthalten, können als "Heteroaryl" bezeichnet sein und können an den Rest des Moleküls durch ein Kohlenstoff-Atom oder ein Heteroatom angebunden sein. Beispiele von Aryl-Gruppen umfassen Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Biphenyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, Pyrazinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2- Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Benzothiazolyl, Purinyl, 2-Benzimidazolyl, 5-Indolyl, 1-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 3-Chinolyl und 6-Chinolyl. Substituenten für jedes der oben erwähnten Aryl-Ring Systeme sind aus der Gruppe von akzeptablen Substituenten, die oben aufgeführt sind, gewählt.
Die Bezeichnungen "Arylalkyl" und "Arylheteroalkyl" sind dazu vorgesehen, jene Radikale zu umfassen, in denen eine Aryl-Gruppe an eine Alkyl-Gruppe (z. B. Benzyl, Phenethyl und Pyridylmethyl) oder eine Heteroalkyl-Gruppe (z. B. Phenoxymethyl, 2-Pyridyloxymethyl, 1-Naphthyloxy-3-Propyl) angebunden ist. Die Arylalkyl- und Arylheteroalkyl-Gruppen werden typischerweise 1 bis 3 Aryl-Hälften enthalten, die an dem Alkyl- oder Heteroalkyl-Teil durch eine kovalente Bindung oder durch Vereinigung des Rings mit, zum Beispiel, einer Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyl-Gruppe angebunden sind. Bei Arylheteroalkyl-Gruppen kann ein Heteroatom die Position einnehmen, an der die Gruppe an dem Rest des Moleküls angebunden ist. Zum Beispiel ist die Bezeichung "Arylheteroalkyl" dazu vorgesehen, Benzyloxy, 2-Phenylethoxy, Phenethylamin und dergleichen zu umfassen.
Jede der oben erwähnten Bezeichnungen (z. B. "Alkyl", "Heteroalkyl" und "Aryl") ist dazu vorgesehen, sowohl substituierte als auch unsubstituierte Formen des angezeigten Radikals zu umfassen. Bevorzugte Substituenten für jeden Radikal-Typ sind weiter unten angegeben.
Substituenten für die Alkyl- und Heteroalkyl-Radikale (einschließlich jener Gruppen, die oft als Alkylen, Alkenyl, Heteroalkylen, Heteroalkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkenyl und Heterocycloalkenyl) bezeichnet sind, können aus einer Reihe von Gruppen gewählt sein: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halogen, – SiR'R''R''', -OC(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -CN und -NO₂ in einer Zahl, die von Null bis (2N + 1) reicht, wobei N die Gesamtanzahl von Kohlenstoff-Atomen in einem solchen Radikal ist. R', R'' und R''' beziehen sich unabhängig auf Wasserstoff, unsubstituiertes (C₁-C₈)Alkyl und Heteroalkyl, unsubstituiertes Aryl, mit 1–3 Halogenen substituiertes Aryl, unsubstituiertes Alkyl, Alkoxy oder Thioalkoxy-Gruppen oder Aryl-(C₁-C₄)Alkyl-Gruppen. Wenn R' und R'' an dem gleichen Stickstoff-Atom angebunden sind, können sie mit dem Stickstoff-Atom kombiniert werden, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden. Zum Beispiel ist – NR'R'' dazu vorgesehen, 1-Pyrrolidinyl und 4-Morpholinyl zu umfassen.
Gleichermaßen sind Substituenten für die Aryl-Gruppen verschieden und gewählt aus: – halogen, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -N₃, -CH(Ph)₂, Perfluor(C₁-C₄)Alkoxy und Perfluor(C₁-C₄)Alkyl in ll bis zu der Gesamtanzahl an offenen Valenzen an dem aromatischen Ringsystem reicht; und wobei R' und R'' unabhängig aus Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl und Heteroalkyl, unsubstituiertem Aryl, (unsubstituiertem Aryl)-(C₁-C₄)Alkyl und (unsubstituiertem Aryl)oxy-(C₁-C₄)Alkyl gewählt sind.
Zwei der Substituenten an benachbarten Atomen des Aryl-Rings können optional durch einen Substituenten der Formel -T-C(O)-(CH₂)_q-U- ersetzt sein, wobei T und U unabhängig -NH-, -O-, -CH₂- oder eine Einfachbindung sind, und q eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 ist. Alternativ können zwei der Substituenten an benachbarten Atomen des Aryl-Rings optional durch einen Substituenten der Formel -A-(CH₂) B- ersetzt sein, wobei A und B unabhängig -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- oder eine Einfachbindung sind, und r eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist. Eine der Einfachbindungen des so gebildeten neuen Rings kann optional durch eine Zweifachbindung ersetzt sein. Alternativ können zwei der Substituenten an benachbarten Atomen des Aryl-Rings optional durch einen Substituenten der Formel -(CH₂)_s-X-(CH₂)_tersetzt sein, wobei s und t unabhängig ganze Zahlen zwischen 0 und 3 sind und X -O-, – NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- oder -S(O)₂NR'- ist. Der Substituent R' in -NR'- und -S(O)₂NR'ist aus Wasserstoff oder unsubstituiertem (C₁-C₆)Alkyl gewählt.
Wie hierin verwendet ist die Bezeichnung "Heteroatom" dazu vorgesehen, Sauerstoff (O), Stickstoff (N), Schwefel (S) und Silizium (Si) zu umfassen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch akzeptable Salze" ist dazu vorgesehen, Salze der aktiven Verbindungen zu umfassen, die mit vergleichsweise nicht toxischen Säuren oder Basen hergestellt werden, die von den speziellen auf den hierin beschriebenen Verbindungen resultierenden Substituenten abhängen. Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung relativ säurehaltige Funktionalitäten enthalten, können Basen-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form solcher Verbindungen mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Base, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Basen-Zusatzsalze umfassen Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Ammonium-, organisches Amin- oder Magnesium-Salz oder ein ähnliches Salz. Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung relativ basische Funktionalitäten enthalten, können Säuren-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form solcher Verbindungen mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Säure, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren-Zusatzsalze umfassen jene, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Monowasserstoffkohlensäure, Phosphorsäure, Monowasserstoffphosphorsäure, Diwasserstoffphosphorsäure, Schwefelsäure, Monowasserstoffschwefelsäure, Iodwasserstoffsäure oder phosphorige Säure stammen, genauso wie die Salze, die von vergleichsweise nicht toxischen organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Iso-Buttersäure, Oxasäure, Maleinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Suberinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Phthalsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure stammen. Auch eingeschlossen sind Salze von Aminsäuren wie Arginat und dergleichen und Salze von organischen Säuren wie Gluconsäure oder Galakturonsäure (vgl., zum Beispiel, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1–19). Bestimmte spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sowohl basische als auch säureartige Funktionalitäten, die es den Verbindungen erlauben, sowohl in Basen- als auch in Säuren-Zusatzsalze umgewandelt zu werden.
Die neutralen Formen der Verbindungen können durch Kontaktieren des Salzes mit einer Base oder Säure und durch Isolieren der Stammverbindung in der konventionellen Weise regeneriert werden. Die Stammform der Verbindung unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie etwa die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber im übrigen sind die Salze zu der Stammform der Verbindung gemäß den Zielen der vorliegenden Erfindung äquivalent.
Zusätzlich zu Salzformen gibt die vorliegende Erfindung Verbindungen an, die in einer Pro-Pharmakon-Form sind. Pro-Pharmaka der hierin beschriebenen Verbindungen sind jene Verbindungen, die leicht chemische Wandlungen unter physiologischen Bedingungen durchmachen, um eine Verbindung von Formel I zu liefern. Darüber hinaus können Pro-Pharmaka in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch chemische oder biochemische Methoden in einer ex vivo Umgebung umgewandelt werden. Zum Beispiel können Pro-Pharmaka langsam in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden, wenn sie in einem transdermalen Reservoirstück mit einem geeigneten Enzym angeordnet werden.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in ungelösten Formen ebenso existieren wie in gelösten Formen, einschließlich hydrierter Formen. Im allgemeinen sind die gelösten Formen zu den ungelösten Formen äquivalent und sind dazu bestimmt, von der vorliegenden Erfindung mit umfasst zu sein. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in multiplen kristallinen oder amorphen Formen existieren. Im allgemeinen sind alle physikalischen Formen für die durch die vorliegende Erfindung beabsichtigten Verwendungen äquivalent und sind dazu bestimmt, in dem Rahmen der vorliegenden Erfindung zu sein.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen asymmetrische Kohlenstoff-Atome (optische Zentren) oder Zweifachbindungen; die Racemate, Diastereomere, geometrischen Isomere und individuellen Isomere sind alle dazu bestimmt, von der vorliegenden Erfindung mit umfasst zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unnatürliche Anteile von atomaren Isotopen an einem Atom oder an mehreren Atomen, die solche Verbindungen bilden, besitzen. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen radiomarkiert sein, wie zum Beispiel Tritium (³H), Jod-125 (¹²⁵I) oder Kohlenstoff-14 (¹⁴C). Alle isotopischen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob radioaktiv oder nicht, sind dazu bestimmt, von der vorliegenden Erfindung mit umfasst zu sein.
Allgemeines
Die hierin beschriebenen Verbindungen beziehen sich auf Verbindungen, die in den PCT Publikationen WO 97/30677 und WO 98/05315 angegeben sind. Spezieller gesagt sind nun Verbindungen beschrieben, die eine angebundene Phosphat, Phosphat Salz oder Phosphat Ester Gruppe haben. Diese Arylsulfonanilid Phosphate sind weniger lipophil als die entsprechenden Arylsulfonanilid Phenole und sind dazu vorgesehen, Hirnkonzentrationen des Phenols zu reduzieren, wenn es intravenös als ein Bolus verabreicht wird. Ohne die Absicht, an eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wurde angenommen, dass die Verbindungen leicht in vivo hydrolysiert wären, um das Phenol als die aktive Spezies bereitzustellen. Jedoch haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überraschende Stabilität in Zellkulturmedien, Dosierlösung und Mausplasma demonstriert, außerdem einen Wirksamkeitsgrad gegen ein Tumormodell bereitgestellt, der äquivalent zu dem Stammphenol (nicht phosphorylierte Verbindung) ist, der in einer Menge von nur etwa 4–10% (basierend auf dem verabreichten Arylsulfonanilid Phosphat) enthalten zu sein scheint. Darüber hinaus bieten die Arylsulfonanilid Phosphate in Bezug auf die Stammphenole eine Bulk-Stabilität oder verbesserte Haltbarkeit.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Endung gibt neue Arylsulfonanilid Phosphat Derivate an, die die Formel haben:
in welcher das Symbol R¹ für Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl oder (C₁-C₈)Heteroalkyl steht, vorzugsweise Wasserstoff.
Die Symbole R² und R³ sind beide unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, -OR¹¹ oder-NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² beide unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl oder (C₁-C₈)Heteroalkyl sind. Darüber hinaus, wenn R² und R³ mit angrenzenden Kohlenstoff-Atomen verbunden sind, können sie zusammen verknüpft werden, um einen vereinigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden. In bevorzugten Ausführungsformen nehmen R² und R³ an dem Phenyl-Ring Positionen ein, die meta und/oder para zu dem Sulfonanilid Stickstoff sind. Bevorzugter steht R² für Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Alkoxy. In anderen bevorzugten Ausführungsformen steht R³ für Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, -OR¹¹ oder -NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² beide unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Heteroalkyl sind.
Die Symbole R⁴ und R⁵ sind beide unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl oder Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl. In einer Gruppe von Ausführungsformen sind R⁴ und R⁵ optional miteinander verknüpft, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden. Alternativ kann R⁴ eine Einfachbindung zu dem Phenyl-Ring aufweisen, der die Phosphoryl-Gruppe trägt, und R⁵ ist Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl und Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl.
Das Symbol Ar ist eine substituierte Aryl-Gruppe, die gewählt ist aus:
wobei X¹ und X² beide unabhängig aus F, Cl oder Br gewählt sind.
In einer Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Ar Pentafluorphenyl. In einer anderen Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Ar 2,3,4,5-Tetrafluorphenyl. In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Ar 3,4,5-Trimethoxyphenyl. In noch einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Ar 3-Methoxy-4,5-Methylendioxyphenyl.
Zusätzlich zu den oben angegebenen im allgemeinen bevorzugten Substituenten, ist auch eine Anzahl spezieller Formeln bevorzugt. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind dargestellt durch die Formel:
In dieser Gruppe von Ausführungsformen können R¹-R⁵ jede der oben beschriebenen Gruppen sein. Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff. R² ist vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Alkoxy und R³ ist vorzugsweise Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, -OR¹¹ oder -NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² beide unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Heteroalkyl sind.
Bevorzugte Verbindungen umfassen: 0
In einer anderen Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen haben die Verbindungen die Formel:
In dieser Gruppe von Ausführungsformen können, wie jene unmittelbar oberhalb, R¹-R⁵ jede der für die Formel 1 beschriebenen Gruppen sein. Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff, R² ist Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Alkoxy und R³ ist Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, – OR¹¹ oder -NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² beide unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder (C₁-C₃)Heteroalkyl sind. In den bevorzugtesten Ausführungsformen ist R¹ Wasserstoff, R² ist Wasserstoff und R³ ist Methoxy, Methyl, Dimethylamin oder Hydroxy. R⁴ und R⁵ sind vorzugsweise Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl oder Aryl.
In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen haben die Verbindungen die Formel:
In dieser Gruppe von Ausführungsformen sind die bevorzugten Substituenten die gleichen wie jene, die für die Formel Ib beschrieben sind.
Bevorzugte Verbindungen umfassen:
In noch einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen haben die Verbindungen die Formel:
In dieser Gruppe von Ausführungsformen sind die bevorzugten Substituenten die gleichen wie jene, die für die Formel Ib beschrieben sind.
In noch einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen haben die Verbindungen die allgemeine Formel 1, in welcher R² und R³ verknüpft werden, um einen vereinigten 5-gliedrigen Ring zu bilden. Bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe von Ausführungsformen sind beispielhaft dargestellt durch die Verbindungen:
Bevorzugte Verbindungen umfassen:
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung:
Synthese
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung bestimmter Mittel und Methoden, die in WO 97/30677 und WO 98/05315 beschrieben sind, hergestellt werden. In einer Gruppe von Ausführungsformen können Arylsulfonamidphenole wie beschrieben hergestellt werden und die Phenol-Hydroxy Gruppe kann dann phosphoryliert werden, indem Reagenzien wie Diethylphosphorylchlorid oder Dimethylphosphorylchlorid verwendet werden. Zusätzliche Verbindungen können über Ester Austausch Orsaponifikation hergestellt werden.
Noch andere Phosphorylierungs-Prozeduren, die nützlich zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen sind, sind in Silverberg, et al., Tetrahedron Lett. 37(6): 771– 774 (1996), Saulnier, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 2567–2572 (1994) und im U.S. Patent No. 5.561.122 beschrieben, wobei der Offenbarungsgehalt jeder Veröffentlichung hier durch Referenz enthalten sind.
Die als initiale Startstoffe in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können von kommerziellen Quellen gekauft werden oder alternativ durch Standardprozeduren, die jedem Fachmann gut bekannt sind, leicht synthetisch hergestellt werden.
Einige der Verbindungen nach Formel 1 können als Stereoisomere existieren und die Erfindung umfasst alle aktiven stereoisomerischen Formen dieser Verbindungen. In dem Falle von optisch aktiven Isomeren können solche Verbindungen von entsprechenden optisch aktiven Precursorn erzielt werden, durch Verwendung der oben beschriebenen Prozeduren oder durch Auflösung von razemischen Mischungen. Die Auflösung kann durch die Verwendung verschiedener Techniken, wie Chromatographie, wiederholte Rekristallisierung von abgeleiteten asymmetrischen Salzen oder Derivatisierung, durchgeführt werden, wobei diese Techniken jedem Fachmann gut bekannt sind.
Die Verbindungen der Erfindung können auf vielfältige Weise markiert sein. Zum Beispiel können die Verbindungen radioaktive Isotope enthalten, wie zum Beispiel ³H (Tritium) und ¹⁴C (Kohlenstoff-14). Auf ähnliche Weise können die Verbindungen vorteilhaft, kovalent oder nicht kovalent, direkt oder durch ein Verbindungsmolekül, zu einer breiten Vielfalt von anderen Verbindungen verbunden sein, die Pro-Pharmaka oder eine Funktion als Träger, Labels, Hilfsstoffe, Koaktivierungsmittel, Stabilisatoren etc. liefern. Solche markierten und verbundenen Verbindungen sind in der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Analyse von Verbindungen
Es wurde dargestellt, dass repräsentative Verbindungen und Zusammensetzungen pharmakologische Wirksamkeit in in vitro und in in vivo Untersuchungen besitzen, z. B. dass sie zu spezifischer Regulierung einer Zellphysiologie fähig sind, um einen damit in Verbindung stehenden pathologischen Befund zu reduzieren oder eine Prophylaxe zu liefern oder zu verbessern.
Bestimmte bevorzugte Verbindungen und Zusammensetzungen sind imstande, speziell die LDL Rezeptor Gen Expression zu regulieren. Verbindungen können in vitro nach ihrer Fähigkeit, die LDL Rezeptor Expression zu erhöhen, bewertet werden, wobei Western-Blot Analysen verwendet werden, wie zum Beispiel in Tam et al. (J. Biol. Chem. 1991, 266, 16764) beschrieben. Etablierte Tiermodelle zur Auswertung hypercholesterinämischer Effekte von Verbindungen sind in dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel ist gezeigt, dass hier angegebene Verbindungen die Cholesterin-Werte bei Hamstern, die mit einer hoch cholesterinhaltigen Kost gefüttert wurden, absenken, wobei ein Protokoll ähnlich dem in Spady et al. (J. Clin. Invest. 1988, 81, 300), Evans et al. (J.
Lipid Res. 1994, 35, 1634) und Lin et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 277) beschriebenen verwendet wurde.
Bestimmte bevorzugte Verbindungen und Zusammensetzungen zeigen die spezifische Toxizität gegenüber verschiedenen Zellentypen an. Bestimmte Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung üben ihre zytotoxischen Wirkungen durch Interaktion mit zellularem Tubulin aus. Für bestimmte bevorzugte Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist diese Interaktion kovalent und irreversibel. Verbindungen und Zusammensetzungen können in vitro nach ihrer Fähigkeit, Zellwachstum zu hemmen, bewertet werden, zum Beispiel wie in Ahmed et al. (J. Immunol. Methods 1994, 170, 211) beschrieben. Etablierte Tiermodelle zur Auswertung antiproliferativer Effekte von Verbindungen sind in dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel können Verbindungen nach ihrer Fähigkeit, das Wachstum menschlicher Tumore zu hemmen, bewertet werden, die in immundefiziente Mäuse verpflanzt wurden, wobei eine Methodologie ähnlich jener verwendet wurde, die von Rygaard und Povlsen (Acta Pathol. Mircobiol. Scand. 1969, 77, 758) und von Giovanella und Fogh (Adv. Cancer Res., 1985, 44, 69) beschrieben wurde.
Formulierung und Verabreichung von Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen
Die zu Grunde liegenden Verbindungen, Zusammensetzungen und Medikamente der Erfindung können verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln oder medizinische Prophylaxe zu liefern, die LDL Rezeptor Gen Expression in einer Zelle nach oben zu regulieren, die Blut-Cholesterin-Konzentration in einem Wirt zu reduzieren, das Wachstum von Tumoren zu verlangsamen und/oder zu reduzieren. Diese Methoden umfassen im allgemeinen das Kontaktieren der Zelle mit oder an den Wirt die Verabreichung einer effektiven Menge der zu Grunde liegenden Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen.
Die Zusammensetzungen und Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können in jeder effektiven Weise, wie über orale, parenterale (z. B. intravenös oder intramuskulär) oder lokale Wege, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in Dosierungen von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 2.000 mg pro Tag verabreicht, auch wenn Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit der Zielkrankheit, des Patienten und des Verabreichungsweges auftreten werden. Bevorzugte Dosierungen werden oral zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 20 mg/kg, bevorzugter zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 2 mg/kg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
In einer Ausführungsform gibt die Erfindung die zu Grunde liegenden Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, wie sterile Salzlösung oder ein anderes Medium, Wasser, Gelatine, ein Öl etc., an, um pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen zu bilden. Die Zusammensetzungen und/oder Verbindungen können allein oder in Kombination mit jedem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel etc. verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder multiplen Dosierungen erfolgen. Nützliche Träger umfassen feste, halbfeste oder flüssige Medien, einschließlich Wasser und nicht toxische organische Lösungsmittel.
In einer anderen Ausführungsform gibt die Erfindung die zu Grunde liegenden Verbindungen in Form eines Pro-Pharmakons an, das metabolisch zu der zu Grunde liegenden Verbindung durch den rezipierenden Wirt konvertiert werden kann. Eine breite Vielfalt von Pro-Pharmakon-Formulierungen sind in dem Fachgebiet bekannt.
Die Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form geliefert werden, einschließlich Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, harte Bonbons, Puder, Sprays, Cremes, Zäpfchen etc. Als solche können die Zusammensetzungen, in pharmazeutisch akzeptabeln Dosierungseinheiten oder im ganzen, in eine breite Vielfalt an Behältern eingefügt werden. Zum Beispiel können Dosierungseinheiten in einer Vielfalt an Behältern, einschließlich Kapseln, Pillen etc., eingeführt werden.
Die Zusammensetzungen können vorteilhafterweise kombiniert und/oder in Kombination mit anderen hypercholesterinämischen oder antiproliferativen therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoffen, die sich von den zu Grunde liegenden Verbindungen unterscheiden, verwendet werden. In vielen Fällen erhöht die Verabreichung in Verbindung mit den zu Grunde liegenden Zusammensetzungen die Wirksamkeit von solchen Wirkstoffen. Beispielhafte antiproliferative Wirkstoffe umfassen Cyclophosphamid, Methotrexat, Adriamycin, Cisplatin, Daunomycin, Vincristin, Vinblastin, Vinarelbin, Paclitaxel, Docetaxel, Tamoxifen, Flutamid, Hydroxyurea und Mischungen davon. Beispielhafte hypercholesterinämische und/oder hyperlipämische Wirkstoffe umfassen: Gallensäure Sequestrante, wie quartäre Amine (z. B. Cholestyramin und Colestipol); Nikotinsäure und ihre Derivate; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, wie Mevastatin, Pravastatin und Simvastatin; Gemfibrozil und andere fibrische Säuren (fibric acids), wie Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat und Cipofibrat; Probucol; Raloxifen und seine Derivate; und Mischungen davon.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen finden auch in einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen Verwendung, einschließlich diagnostischer Untersuchungen. Zum Beispiel können verschiedenartige allotypische LDL Rezeptor Gen Expression Prozesse in Sensitivitäts-Untersuchungen mit den zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen, oder Panels davon, unterschieden werden. In bestimmten Untersuchungen und in in vivo Verteilungsstudien ist es wünschenswert, markierte Versionen der zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen zu verwenden, z. B. Radioligand-Verlagerungs-Untersuchungen. Dem gemäß gibt die Erfindung die zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen an, die eine feststellbare Markierung umfassen, die spektroskopisch (z. B. fluoreszierend), radioaktiv etc. sein kann.
Die folgenden Beispiele werden zur Illustration angegeben.
BEISPIELE
¹H NMR Spektren wurden mit einem Varian Gemini 400 MHz NMR Spektrometer aufgenommen. Wichtige Peaks sind tabellarisch angeordnet in der Reihenfolge: Anzahl von Protonen, Menge (s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br s, breit Singulett) und Kopplungskonstante(n) in Hertz. Elektron-lonisierungs (EI) Massenspektren wurden mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer aufgenommen. Massenspektrometrische Ergebnisse werden als Masse-Ladungs-Verhältnis dargestellt, gefolgt von dem relativen Überschuss von jedem Ion (in Klammern).
Herstellung synthetischer Zwischenprodukte
Die Mehrheit der Startstoffe für die Synthese der Beispiele der vorliegenden Erfindung sind von kommerziellen Quellen erhältlich oder sind bekannte Verbindungen, die in der publizierten Literatur beschrieben sind. Literaturreferenzen von allgemeinem Nutzen für die folgenden Beispiele umfassen:

1) Organic Syntheses, Coll. Vol. VII; 1990, Jeremiah P. Freeman, Hrsg., John Wiley & Sons, 508–511.
2) Robson, P., Smith, T. A., Stephens, R., Tatlow, J., J. Chem. Soc., 1963, 3692–3703.
3) Synthesis of Fluoroorganic Compounds; 1985, Knunyants, I. und Yakobson, G., Hrsg., Springer-Verlag, 190.

Die Synthese einer gewählten Gruppe von Startstoffen ist wie folgt in den Beispielen A–K veranschaulicht:
Beispiel A
3,5-Dichlor-2,4,6-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid.
1,3-Dichlor-2,4,6-Trifluorbenzol (5,0 g, 25 mmol) und Chlorsulfonsäure (10,0 mL, 150 mmol) wurden bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoff-Atmosphäre gemischt und die Reaktion wurde bei 80°C für 24 h erhitzt. Der Mischung wurde dann ermöglicht, auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde auf 12 g zerstoßenes Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Diethyläther extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 4,9 g der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (EI): 300 (30, M^–), 298 (28), 263 (100), 199 (80).
Beispiele B und C
5-Brom-2,3,4-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel B) und 2-Brom-3,4,5-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel C).
Die Titelverbindungen wurden als eine Mischung von 1-Brom-2,3,4-Trifluorbenzol durch eine Methode entsprechend der in Beispiel A verwendeten erzielt.
Beispiel D
2-Brom-3,4,5,6-Tetrafluorphenylsulfonyl Chlorid.
1-Brom-2,3,4,5-Tetrafluorbenzol (5,0 g, 21,8 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur mit 20% rauchender Schwefelsäure (20 mL) gemischt. Die Mischung wurde bei 40°C für 3 h und bei 110°C für 2 h erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde ermöglicht, auf Umgebungstemperatur abzukühlen, und sie wurde auf 12 g zerstoßenes Eis gegossen. Die Mischung wurde tropfenweise mit konzentriertem HCl (2 mL) angesäuert, bis ein größtenteils aus 2-Brom-3,4,5,6-Tetrafluorphenylsulfonsäure bestehender Feststoff gebildet wurde. Der Feststoff wurde gefiltert, mit 12N HCl gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 5,3 g von 2-Brom-3,4,5,6-Tetrafluorphenylsulfonsäure als einen weißen hygroskopischen Feststoff zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu der Schwefelsäure (3,0 g, 9,7 mmol) wurde dann phosphoriges Pentachlorid (8,0 g, 38,4 mmol) in kleinen Portionen bei Umgebungstemperatur hinzugefügt (Vorsicht: exothermische Reaktion mit signifikanter Entwicklung von HCl). Der Reaktion wurde ermöglicht, dass sie nach der letzten Hinzufügung von phosphorigem Pentachlorid für 20 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen und der gebildete weiße Feststoff wurde gefiltert und getrocknet, um 2,8 g der Titelverbindung zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (EI): 328 (30, M⁺), 293 (70), 229 (30), 148 (100).
Beispiel E
3-Brom-2,4,5,6-Tetrafluorphenylsulfonyl Chlorid.
Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-2,3,4,6-Tetrafluorbenzol durch eine Methode entsprechend der in Beispiel D verwendeten synthetisiert. MS (EI): 328 (20, M⁺), 293 (70), 229 (50), 148 (100).
Beispiel F
1-Brom-3,4,5,6-Tetrafluor-2-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)amin-sulfonyl]benzol.
Die Titelverbindung wurde in einer Weise entsprechend der in Beispiel 6 aus WO 97/30677 beschriebenen hergestellt, beginnend mit 3-Hydroxy-4-Methoxyanilin und 2-Brom-3,4,5,6-Tetrafluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel D, oben). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,28 (br s, 1H), 6,69 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (EI): 431 (20), 429 (20), 138 (100). Anal. calcd. für C₁₃H₈BrF₄NO₄S: C 36,30; H 1,87; N 3,26; S 7,45. Gefunden: C 36,20; H 1,90; N 3,31; S 7,39.
Beispiel G
1,3-Dichlor-2,4,6-Trifluor-5-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)amin-sulfonyl]benzol.
Die Titelverbindung wurde in einer Weise entsprechend der in Beispiel 6 aus WO 97/30677 beschriebenen hergestellt, beginnend mit 3-Hydroxy-4-Methoxyanilin und 3,5-Dichlor-2,4,6-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel A, oben). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,88 (1H, br s), 6,7–6,8 (3H, m), 5,66 (1H, s), 3,85 (3H, s). MS (EI): 402 (15, M⁺), 401 (20), 138 (100). Anal. calcd. für C₁₃H₈Cl₂F₃NO₄S: C 38,83; H 2,00; N 3,48; S 7,97. Gefunden: C 38,66; H 1,97; N 3,39; S 7,86.
Beispiel H
1-Brom-2,3,4-Trifluor-5-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)amin-sulfonyl]benzol.
1-Brom-2,3,4-Trifluor-5-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)aminsulfonyl]benzol und 1-Brom-4,5,6-Trifluor-2-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)amin-sulfonyl]benzol wurden in einer Weise entsprechend der oben beschriebenen hergestellt, beginnend mit einer Mischung aus 5-Brom-2,3,4-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel B) und 2-Brom-3,4,5-Trifluorphenylsulfonyl Chlorid (Beispiel C) und 3-Hydroxy-4-Methoxyanilin. Die zwei isomerischen Verbindungen wurden durch Säulenchromatographie (Silika-Gel: Ethylacetat : Hexan, 1 : 4) getrennt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,79 (1H, m), 6,72–6,62 (4H, m), 5,65 (1H, s), 3,85 (3H, s).
Beispiel I
2,3,4,5-Tetrafluor-1-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)aminsulfonyl]benzol.
Die Titelverbindung wurde durch katalytische Hydrierung der oben in Beispiel F hergestellten Verbindung hergestellt. Kurz gesagt war der Startstoff in Methanol und in einem geschlossenen Gefäß angeordnet. Eine katalytische Menge von 10% Pd/Aktivkohle wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei 60 psi H₂ für 4 h hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch Celit gefiltert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (Silikat EtOAc/Hexan, 1 : 4), um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,43 (1H, m), 6,80 (1H, br s), 6,73–6,60 (3H, m), 5,67 (1H, s), 3,84 (3H, s). MS (EI): 351 (20, M⁺), 138 (100). Anal. calcd. für C₁₃H₉F₄NO₄S: C 44,45; H 2,58; N 3,99; S 9,13. Gefunden: C 44,39; N 2,59; N 3,94; S 9,24.
Die Herstellung anderer intermediärer Benzolsulfonamidphenole ist in WO 97/30677 und WO 98/05315 beschrieben. Zum Beispiel sind 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (Beispiel 6, Seite 33); 3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (Beispiel 9, Seite 34); 4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (Beispiel 10, Seite 35); 1,3-Dimethoxy-2-Hydroxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (Beispiel 27, Seite 45) und 3-Hydroxy-5-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (Beispiel 28, Seite 46) in jeder der angeführten PCT Publikationen beschrieben.
Beispiel J
3,4,5-Trimethoxybenzolsulfonyl Chlorid.
3,4,5-Trimethoxybenzolsulfonyl Chlorid wurde aus 3,4,5-Trimethoxyanilin nach dem in G. Pifferi und R. Monguzzi, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1973, 62, 1393, beschriebenen Verfahren synthetisch hergestellt. In diesem Verfahren wurde das Anilin in konzentrierter Salzsäure aufgelöst und zu der resultierenden Mischung wurde bei 0°C eine Lösung von wässrigem Natriumnitrit hinzugefügt, wobei die resultierende, das gewünschte Diazonium-Salz enthaltene Mischung bei 5°C zu einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxid in eine substoichiometrische Menge von Kupferchlorid enthaltenen Eisessig hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt, in kaltes Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der feste Rückstand wurde von Hexanen rekristallisiert.
Beispiel K
1-[(3-Hydroxy-4-Methoxyphenyl)aminsulfonyl]-3,4,5-Trimethoxybenzol.
Zu einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzolsulfonyl Chlorid (500 mg, 1,88 mmol) in Methanol (10 mL) wurde 3-Hydroxy-4-Methoxyanilin (523 mg, 3,76 mmol) bei Umgebungstemperatur hinzugefügt. Nachdem für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silika gereinigt, um 430 mg (62%) des Produkts als feine weiße Nadeln zu liefern, m. p. 145–146°C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,74 (1H, s), 9,15 (1H, s), 6,98 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 3,76 (6H, s), 3,70 (3H, s), 3,68 (3H, s). Anal. calcd. für C₁₆H₁₉N₁O₇S: C 52,03; H 5,18; N 3,79; S 8,68. Gefunden: C 51,87; H 5,28; N 3,76; S 8,77.
Jedes der oben erwähnte Phenole, ebenso wie die verwandten Mitglieder, die verschiedene Substitutions-Muster besitzen, kann phosphoryliert werden, wobei bekannte Methoden verwendet werden, einschließlich des im Beispiel 1 detailliert beschriebenen Verfahrens.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel illustriert die Phosphorylierung von dem 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-(Pentafluorphenylsulfonamid)benzol um 5-(Pentafluorphenylsulfonamid)-2-Methoxyphenyl Phosphat zu produzieren.
5-(Pentafluorphenylsulfonamid)-2-Methoxyphenyl Phosphat
2-Hydroxy-1-Methoxy-4-(Pentafluorphenylsulfonamid)benzol, wie in WO 97/30677 beschrieben hergestellt, (3,0 g, 8,2 mmol) und Tetrazol (1,4 g, 19,7 mmol) wurden in 70 mL trockenem THF kombiniert und N,N-Diisopropyl Dibenzylphosphoramidit (2,8 mL, 8,2 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 4,0 Stunden gerührt. An diesem Punkt wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und 14% t-Butyl Peroxid (22 mL, 22,1 mmol) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 0,5 Stunden gerührt, dann wurde 75 mL einer 10% NaS₂O₃ Lösung hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Zimmertemperatur für zusätzliche 0,5 Stunden gerührt. THF wurde in vacuo entfernt und der wässrige Teil wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und die Lösung wurde entfernt, um ein rohes, farbloses Öl zu liefern, das durch Silika-Gel-Chromatographie gereinigt wurde (3 : 7 EtOAc : Hexane als Eluant). Die Produktfraktionen wurden isoliert und die Lösung wurde in vacuo entfernt, um 3,9 g eines dicken klaren Öls zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,73 (s, 3H), 5,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,76 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,31 (s, 10H). ES MS: (M – H) = 628,1.
Das intermediäre Phosphat Diester (3,5 g, 5,6 mmol) wurde in 50 mL trockenem Ethanol aufgelöst. Dies wurde schnell in einen Kolben gegossen, der 1,0 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff enthielt. Dann wurde 4,5 g (55,6 mmol) Cyclohexadien hinzugefügt und der Mischung wurde ermöglicht, bei Zimmertemperatur unter einer Wasserstoff Atmosphäre über Nacht gerührt zu werden. Das Palladium auf Kohlenstoff wurde durch Filtrierung durch eine Celit-Lage entfernt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die rohe Mischung wurde mittels umgekehrter Phasen HPLC gereinigt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,13 g des Produkts Phosphat als einen weißen Feststoff.
BEISPIEL 2
Feststellung biologischer Aktivität.
... Die Fähigkeit der Testverbindungen, das Wachstum von Tumorzellen in Kultur zu hemmen, wurde mittels Verwendung von HeLa Zellen bewertet, die von einem menschlichen Hals Adenokarzinom stammen und von der American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) erworben wurden. Die Zellen waren auf übliche Weise in Kultur herangewachsen. Die Testverbindungen wurden in dreifacher Ausfertigung in Konzentrationen von 5 nM bis 50 μM dosiert und der Zellwachstumsgrad wurde berechnet, indem die Zellen nach 72 Stunden Behandlung geerntet wurden und ihre metabolische Aktivität mittels Verwendung einer Alamar Blue Untersuchung (Biosource International, Camarillo, CA) gemessen wurde. Der Grad metabolischer Aktivität in der Kultur ist proportional zu der Anzahl lebender Zellen, siehe Ahmed et al., J. Immunol. Methods 1994, 170, 211. Die Veränderung der Wachstumsrate der Zellen, die mit Testverbindungen behandelt wurden, wurde normiert zu dem Wachstum unbehandelter Zellen und ein Diagramm normierten Zellwachstums vs. Verbindungskonzentration wurde erstellt. Die Konzentration, bei der 50% Wachstumshemmung (GI 50) erzielt wurde, wurde mittels Verwendung eines Programms zum Fitten von Kurven bestimmt.
Das folgende ausgewählte Beispiel zeigt starke zytotoxische Aktivität in dieser Untersuchung.

Verbindung GI50(nM)

Beispiel 1 15

Claims

Eine Verbindung, die die Formel hat:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R¹ ein Mitglied ist, das aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl und (C₁-C₆)Heteroalkyl besteht, gewählt ist; R² und R³ beide unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff Halogen, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, -OR¹¹ und -NR¹¹R¹² besteht, wobei R¹¹ und R¹² beide unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl und (C₁-C₈)Heteroalkyl besteht; oder R² und R³, wenn sie mit angrenzenden Kohlenstoff-Atomen verbunden sind, zusammen verknüpft werden können, um einen vereinigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden; R⁴ und R⁵ beide unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl und Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl besteht, und optional miteinander verknüpft sind, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden; oder R⁴ eine Einfachbindung zu dem Phenyl-Ring aufweist, der die Phosphoryl-Gruppe trägt, und R⁵ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₈)Alkyl, (C₁-C₈)Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(C₁-C₄)Alkyl, Aryl(C₁-C₄)Heteroalkyl, Heteroaryl(C₁-C₄)Alkyl und Heteroaryl(C₁-C₄)Heteroalkyl besteht; und Ar eine substituierte Aryl-Gruppe ist, die aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus:
X¹ und X² beide unabhängig aus der Gruppe, die aus F, Cl und Br besteht, gewählt sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar aus der Gruppe gewählt ist, bestehend
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Pentafluorphenyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar 2,3,4,5-Tetrafluorphenyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar 3-Methoxy-4,5-Methylendioxyphenyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, 7, 8, 9 oder 10, wobei R¹ Wasserstoff ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, 7, 8, 9 oder 10, wobei R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl und (C₁-C₃)Alkoxy besteht.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, 7, 8, 9 oder 10, wobei R³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, -OR¹¹ und -NR¹¹R¹² besteht, wobei 9 R¹¹ und R¹² beide unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl und (C₁-C₃)Heteroalkyl besteht.
Eine Verbindung nach Anspruch 8 oder 10, wobei R¹ Wasserstoff ist, R² Wasserstoff ist und R³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methoxy, Ethoxy, Methyl, Dimethylamin und Hydroxy besteht.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel hat:
Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R² Fluorin ist.
Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht in der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung für Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch abnormal hohe Grade an niedrig-dichten Lipoprotein-Partikeln oder Cholesterin im Blut oder durch einen abnormal hohen Grad an Zellproliferation gekennzeichnet ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der Krankheitszustand Krebs ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der proliferative Krankheitszustand eine Infektion durch einen Mikroorganismus ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der proliferative Krankheitszustand Psoriasis ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der Krankheitszustand vaskuläre Restenosis ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei der Krankheitszustand Hypercholesterolemie oder ein anderer Krankheitszustand ist, der mit abnormal hohen Graden an Cholesterin oder Lipoproteinen verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung oral verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Verbindung intravenös oder intramuskulär verabreicht wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfasst und eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 beansprucht.