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1. Anwendungsgebiet
der Erfindung
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur schnellen Herstellung von Prototypen und zur Fertigung zahlreicher
medizinischer Mittel mit unterschiedlichen Parametern entsprechend
der Präambel
des Anspruchs 1, und ein Computer geführtes System zur Herstellung
zahlreicher pharmazeutischer Dosierungsformen. Ein Verfahren und
ein System dieser Art sind z. B. aus WO-A-98/41189 bekannt.
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2. Stand der
Technik
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Dem Stand der Technik gemässe Verfahren
zur Entwicklung von Medikamenten nutzen mindestens drei Kerntechnologien
zur Erhöhung
der Effizienz zum Auffinden neuer Medikamentenlinien aus: Genomik, Hochgeschwindigkeits-Sichtung
und kombinatorische Chemie. Die Erforschung des menschlichen Genom vervielfacht
rapide die Anzahl der Zielkrankheiten. Sichtungsmethoden nutzen
biologische Analysen und können
sehr schnell zeigen, ob ein Mittel ein „Treffer" ist, d. h., ob es Wirksamkeit gegen
ein Ziel besitzt. Kombinatorische Chemiemethoden können die
in der Sichtung verwendeten Mittel hervorbringen und können helfen sie
zu optimieren. Viele Pharmafirmen betrachten diese dem Stand der
Technik gemässe
Technologie als notwendig, um im Markt konkurrenzfähig zu sein.
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Andererseits schloss das bisherige
oder „klassische" Vorgehen zur Medikamentenentwicklung
auch ein:
- A) Synthetische Herstellung von Molekülen, die
natürlichen
oder anderen synthetischen Strukturen entsprechen und von denen
bekannt ist, dass sie einige oder alle der gewünschten pharmazeutischen Wirkungen
besitzen;
- B) Testen kleiner Mengen gereinigter oder auf andere Weise definierter
chemischer Zusammensetzungen in biologischen Analysen;
- C) Auswahl einer „Führungs-Zusammensetzung" um die Versuche
fortzusetzen, die klinische Tests am Menschen einschliessen können; und
- D) Umgestalten der Zusammensetzung und Entwicklung einer „zweiten
Führungskomponente".
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Der klassische Prozess neigte dazu,
mehrere Dekaden Entwicklungszeit zu beanspruchen um herauszufinden,
ob das ausgewählte
Molekül
oder die Substanz erfolgreich sein könnten oder ausfallen würden. Firmen
mit einer grösseren
Sammlung von Zusammensetzungen oder Archiven von Zusammensetzungen
hatten einen empirischen Vorteil.
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Der nächste Schritt der Innovationen
beinhaltete die Miniaturisierung sowohl der Wirkungsanalysen als
auch des Synthetikprozesses zur Generierung einer grossen Anzahl
von Testkandidaten. Die kombinatorische Chemie, umfassend definiert
als die Erzeugung zahlreicher organischer Zusammensetzungen durch schnelle,
gleichzeitige, parallele oder automatisierte Synthesen, ändert sich
in dem Masse, in dem Chemiker chemische Bibliotheksprogramme erzeugen
und es ist zu erwarten, dass sie die Geschwindigkeit mit der Medikamente
gefunden werden erhöht.
Die kombinatorischen Chemietechniken beruhen auf der Änderung
einfacher Schritte oder Bestandteile in einer Folge von Schritten
nach dem Zufallsprinzip, eine Reihe verwandter Testkandidaten oder
Prototypen zu erzeugen. Diese Kandidaten werden dann auf die gewünschte biologische Wirksamkeit
hin überprüft. Die
sogenannten „Hochgeschwindigkeits-Sichtungen" beruhen auf halb-automatisierten
und üblicherweise
miniaturisierten Versionen traditioneller kolometrischer, potentiometrischer,
fluorometrischer, radiometrischer oder andere Signale erzeugender
Systeme in Zusammensetzung mit einem gewünschten biologischen Indikator
oder einer gewünschten
biologischen Wirksamkeit. Die Verwendung biologischer Systeme, z.
B. „Phasendisplay-Bibliotheksprogramme" gestattet es, andere
Systeme als die mechanisierte Synthese zur Erzeugung von zu überprüfenden Rohmaterialien
zu verwenden.
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Die Einführung der kombinatorischen
Chemie und der schnellen In-Vitro-Überprüfung haben
dramatisch die Effektivität
der Chemiker zur Entdeckung neuer Medikamenten-Linien erhöht. Gegenwärtig sind
für die Überfülle neuer Zusammensetzungen
jedoch keine Techniken zur Erfüllung
der rationalen und rigorosen Entwicklung der Anforderungen an Medikamenten-Abfüllsysteme
bekannt, ausser einer wesentlichen Erhöhung der Stückzahl und der notwendigen
Ausrüstung.
Die traditionelle Verarbeitung oraler Dosierungsformen erfordert
mehrere aufeinander folgende Schritte, die einschliessen können: Mischen
und Verschneiden des Pulvers, nasse Granulierung und Trocknung,
Einfettung, Verdichtung und Beschichtung. Diese Vorgehensweise in
der Formulierungs-Entwicklung kann als ein lineares Verfahren charakterisiert
werden. Konsequenterweise ist die Entwicklung erfolgreicher Formulierungen
sehr zeitaufwendig; sie begrenzt sehr stark die Fähigkeit pharmazeutischer
Firmen neue Medikamente schnell auf den Markt zu bringen.
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Der Formulierungs-Wissenschaftler
hat sich traditionell auf Training und Erfahrung zur Formulierung eines
neuen aktiven Mittels bekannter chemischer und physikalischer Eigenschaften
verlassen. Der Wissenschaftler hat viele Charakteristiken des aktiven
Mittels bei dem Entwurf einer Dosierungsform in Betracht zu ziehen,
einschl. des geeigneten Verwaltungsweges, der Medikamentenfreigabe,
der Verteilung, des Stoffwechsels, der Ausscheidung, der Stabilität und der
Verträglichkeit
mit anderen Arzneistoffträgern.
Daraus ist ersichtlich, dass der Formulierungs-Wissenschaftler eine
grosse Zahl von Kriterien zu erfüllen
und zu optimieren hat. Darüber
hinaus muss die Formulierung stabil und zur Produzierung kommerzieller
Mengen geeignet sein.
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Ein Problem mit dem Formulierungs-Wissenschaftler
konfrontiert sind ist, dass die Produktion und das Testen kleiner
Medikamenten-Formulierungsmengen wie z. B. Tabletten die gleiche
Zeit beansprucht wie die Produktion grosser Mengen. Um eine Menge
von Tabletten, z. B. in einer ausreichenden Menge für eine Klinische
und Stabilitäts-Prüfung herzustellen,
muss daher eine einzige limitierte Produktionsmenge hergestellt werden.
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Ein anderes Problem des Standes der
Technik besteht bei der Fertigung von Strukturen mit vorgegebenen
Poren- oder Kanal-Strukturen. Dies war selbst bei additiven Fertigungsprozessen,
wie z. B. 3DP eine herausfordernde Aufgabe. Es wurden Strukturen
mit radialen oder vertikalen Kanälen
mit einem Durchmesser von einigen hundert micro meter hergestellt;
jedoch wurde die Bildung engerer und gewundener Strukturen am besten
durch die Verwendung eines Opfermaterials erzielt. Eine übliche Praxis
bei der Herstellung gewebeartiger Matrizen war die Verwendung von
Mischungen aus wasserlöslichen
Partikeln (Sodiumchlorid) mit nicht wasserlöslichen Polymeren, die in einer
Lösung
gelöst
sind, um Proben herzustellen. Die Salzpartikel wurden aus dem Mittel
mit Wasser ausgelaugt, um eine poröse Struktur offen zu legen.
Während
diese Technik bei der Herstellung eines Netzwerkes von Poren verwendet
wurde, ging die Kontrolle über
die Porenarchitektur verloren.
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3. Aufgabe
der Erfindung
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Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren
vorzuschlagen, das die Probleme der dem Stand der Technik gemässen Verfahren
eliminiert.
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4. Lösung der
erfindungsgemässen
Aufgabe
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Die erfindungsgemässe Aufgabe wird durch das
in Anspruch 1 definierte Verfahren und durch das in Anspruch 18
definierte Computer geführte
System gelöst.
Spezielle Ausführungsformen
der Erfindung sind Gegenstand der nachfolgenden Ansprüche.
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Es wird ein fachkundiges System vorgeschlagen,
das die verschiedenen Zusammensetzungen und Ausführungsformen pharmazeutischer
Formulierungen oder medizinischer Mittel empfiehlt. Die Erfindung
gestattet ferner die Formulierung aktiver Dosierungsformen in kleinen
Mengen, die unterschiedliche Freigaberaten des aktiven Agens enthalten.
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Das erfindungsgemässe System gestattet es dem
Formulierungs-Experten nur die erforderliche Anzahl eines Prototyps
herzustellen, die für
die gewünschten
Tests erforderlich ist. Dies wird durch die Nutzung Computer gesteuerter
Prozesse wie z. B. „Solid
Free-Form Fabrication" (SFF)
Techniken erreicht. Die Nutzung Rechner gestützter Fertigungstechniken gestattet
es, in jeder Chargen-Grösse
den gleichen Prototyp zum weiteren Testen oder zur Kommerzialisierung
zu reproduzieren, vorausgesetzt, dass die gleiche Sequenz der Maschineninstruktionen
benutzt wird. Darüber
hinaus gestatten solche Verfahren die Herstellung mehrerer verschiedener
Prototypen in kurzer Zeit. Dadurch wird die Entwicklungszeit für neue Produkte
im Vergleich zu konventionellen Technologien beträchtlich
verkürzt,
wie z. B. bei Tablettenkompression, woraus den Firmen hohe Kosteneinsparungen
resultieren.
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Das System gestattet ferner extrem
kleine Chargen, selbst Einzelstücke,
mit einer bekannten Zusammensetzung in einem einzigen Fertigungsgang
zu fertigen. Dadurch können
biologische und Stabilitäts-Tests parallel ökonomisch
und beschleunigt durchgeführt
werden, was gleichzeitig eine schnelle Überprüfung der Prototypen zur Eignung
der schnellen Auswahl von Prototyp-Agens für weitere Entwicklungsarbeit
gestattet.
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Die Erfindung nutzt den Vorteil eines
schnellen Fertigungsprozesses, der die Möglichkeit der schnellen Herstellung
von Prototypen für
diesen Fertigungsprozess gewährleistet.
Das Prinzip das diesem Prozess zugrunde liegt ist, dass ein Formulator
eine Dosierungsform oder ein medizinisches Mittel auf einer Computer Arbeitsstation
mittels einer Computer-Edit-Design Software (CAD) entwirft. Die
Arbeitsstation übersetzt
dann die Information in Maschineninstruktionen, die die Fertigung
des CAD erzeugten 3-D Objektes unter Verwendung geeigneter Materialien
generell durch den schichtweisen Aufbau des Objektes gestattet.
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SFF ist ein Beispiel für einen
Computer gestützten
Fertigungsprozess, der für
die Anwendung der Erfindung geeignet ist. Dieser Prozess gestattet
eine hochgradige Design Flexibilität, nicht nur in bezug auf macroscopische
Architektur, sondern weit wichtiger in bezug auf Aufbau, Microstruktur
und Oberflächentextur
des zu fertigenden Teiles. Der Prozess ist leicht skalierbar; er
gestattet Herstellungsmengen im Bereich von Vorproduktions-Prototyp-Mengen
bis zu Fertigungsmengen unter Verwendung eines einzigen Prozesses.
Diese Faktoren unterscheiden den erfindungsgemässen Prozess von anderen Fabrikationslösungen und
machen ihn ideal geeignet zur Herstellung von Medikamenten zur klinischen
Versorgung, bei denen Materialien und Auslegung eine kritische Rolle
bei der Produktdifferenzierung (Übereinstimmung
mit Placebos) spielen, wobei verkürzte Produkt Vorlaufzeiten
ein kritischer strategischer Vorteil sind, wobei traditionell grosse
Mengen wertvollen GMP Materials streng begrenzt sind, und wobei
die Produkt-/Prozess-Bewertung von der Fähigkeit abhängig ist, die Marktzulassung
zu erhalten und die Patientensicherheit sicher zu stellen. Ein spezifisches
Beispiel eines SFF-Prozesses
ist das dreidimensionale Drucken (3DP), bei dem Medikamente durch
einen Druckkopf in ein Bett einer pulverisierten Arzneiträgermischung
ausgegeben werden, und die Partikel mittels eines geeigneten Polymers
oder Binders in dreidimensionalen Formen miteinander verklebt werden.
Eine unbegrenzte Architekturenvielfalt kann durch die Nutzung dieser
Technik erzielt werden im Bereich von einfachen Tabletten, Kapseln,
Cablets und Stabformen als Dosierungsformen bis zu komplizierten
Makro- und Mikroarchitekturen medizinischer Mittel. Darüber hinaus
können
die prototypischen Dosierungsformen und medizinischen Mittel, die
für die
klinische Versorgung benötigt
werden, auch in den jeweils erforderlichen Mengen produziert werden,
ohne den Prozess zu ändern.
Dies vereinfacht den Übergang
von der Formulations-Entwicklung zur Fertigung mit einer schnelleren,
kostengünstigeren
Aufrüstung
und vorgeschriebenen Zulassung der Produktion. Ferner sind zahlreiche
Fertigungsschritte in einer Maschine konsolidiert; daraus resultieren
Einsparungen in der Anlagenauslegung, Kapitalkosten und Raumanforderungen.
Diese Eigenschaften minimieren auslegungsbezogene Kompromisse und
reduzieren die Kosten und die Zeit, die normalerweise mit einem traditionellen
Prozess verbunden sind.
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Die FDA fordert eine Bio-Equivalenz-Studie
für eine
Medikamenten Verkaufsform bei einer Änderung der Zusammensetzung
des Herstellungsprozesses, der Skalierung oder des Fertigungsortes.
Während
der Produktentwicklung oder Aufrüstung
pharmazeutischer Dosierungsformen mittels konventioneller Fertigungstechnologien
werden üblicherweise
mehrere bio-equivalente Studien durchgeführt. Bei der Anwendung der
erfindungsgemässen
Methoden können
die Zusammensetzung und die Prozessparameter beibehalten werden; da
jede Einheit reproduzierbar hergestellt wird, ist die Skalierung
inkonsequent. Daher ist zu erwarten, dass durch die Anwendung der
erfindungsgemässen
Methoden die Anzahl der während
eines Produktentwicklungs-Programmes durchzuführenden Bio-Equivalenz-Studien signifikant reduziert
werden können,
wodurch die Bearbeitungszeit und die Kosten reduziert werden.
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Ein anderer bedeutender Vorteil,
der sich aus der Anwendung der „Solid Free Form Fabrication" (SFF) Techniken
ergibt ist, dass toxische oder andere belastende Zusammensetzungen
sicher in einen (Excipient Envelope) Arzneiträgereinschluss eingeschlossen
werden können,
wodurch die Gefährdung
der Arbeiter minimiert wird. Alternierende Freigaberaten oder sequentielle
Freigaben von Kombinationsproduktion lassen sich ebenfalls leicht
durch die Verwendung von geeigneten Polymeren durchführen. Alle
diese einstellbaren Parameter können
für zukünftige Abfragen
und Führungen
durch die Einführung
und Unterhaltung eines „Experten Systems" gespeichert werden,
in welchem durch die Nutzung künstlicher
Intelligenz die Auswahl von Arzneistoffträgern und Bindemittel als auch
Aufbaustrategien, einschliesslich Geometrie, Textur, Form, und Binderzugaberaten
beschleunigt werden können.
In der einfachsten Form besitzt das Expertensystem eine geeignete Datenbank
von Formulierungen und einem Überwachungsprogramm
(Influence Engine), das in der Lage ist, aufgrund vorgegebener Regeln
neue Formulierungen vorzugeben.
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5. Beschreibung
der Erfindung
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Die Erfindung ist nachstehend anhand
der Zeichnungen beispielhaft für
bevorzugte Ausführungsformen
beschrieben. Es zeigt:
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1 eine
schematische Ansicht des dreidimensionalen Druckprozesses einer
erfindungsgemässen Ausführungsform;
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2 ein
Flussdiagramm des erfindungsgemässen
schnellen Prototyp-Erstellungsprozesses
zur Entwicklung pharmazeutischer Formulierungen in Zusammensetzung
mit einer erfindungsgemässen
Ausführungsform;
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3 eine
schematische perspektivische Ansicht eines Pulverbettes, in dem
ein aktives Medikament und ein Placebo Medikament gemäss einer
erfindungsgemässen
Ausführungsform
gleichzeitig hergestellt werden;
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4 ein
Flussdiagramm einer erfindungsgemässen Ausführungsform eines Experten-System-Prozesses;
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5 ein
Diagramm, das die Auslegungswerte im Vergleich zu den gemessenen
Salicylsäurewerten in
mehrfach gesättigten
Dosierungsformen zeigt, die gleichzeitig in einem Pulverbett unter
Verwendung des 3DP-Prozesses gemäss
einer erfindungsgemässen
Ausführungsform
hergestellt wurden;
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6 ein
Diagramm, dass die Auslegungswerte im Vergleich zu den gemessenen
Pseudoephedrin Hydrochlorid Werten in Dosierungsformen verschiedener
Stärke
zeigt, die gleichzeitig in einem Pulverbett unter Verwendung des
3D-Prozesses gemäss
einer erfindungsgemässen
Ausführungsform
hergestellt wurden;
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7 ein
Diagramm der Abhängigkeit
der Spülzeit
von der Durchflussmenge für
Formulierungen mit drei verschiedenen PVP-Anteilen;
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8 ein
Diagramm der zeitlichen Abhängigkeit
der kulmitativen Medikamentenfreigabe in Prozent in „Camptothecin" oralen Dosierungsformen
unter Verwendung verschiedener Pulverformen gemäss einer erfindungsgemässen Ausführungsform.
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Die Erfindung schlägt ein Computer
gestütztes
Fertigungsverfahren zum schnellen Durchführen von Entwürfen, Prototypherstellung
und Fertigung vor. Eine Art solcher Computer gestützten Fertigungstechniken ist
die Technik der Festkörper
Freiform Herstellung (solid free-form fabrication) (SFF), die in
der Lage ist, mittels eines Schichtprozesses komplexe Strukturen
zu erzeugen. Mit SFF ist hier jede Fertigungstechnik gemeint, die
ein komplexes dreidimensionales Objekt aus einer Serie von Punkten
oder zweidimensionalen Schichten aufbaut. Solid free form fabrication
Verfahren bieten verschiedene einzigartige Gelegenheiten zur Herstellung
von Dosierungsformen. Solid free form fabrication (SFF) Verfahren
werden auch zur Herstellung von Mitteln zur Gewebe-Regeneration
und zum Säen
und Implantieren von Zellen zur Bildung von Organen und Strukturkomponenten
verwendet; diese Mittel gestatten zusätzlich die kontrollierte Freisetzung
aktiver Agents.
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Die SFF Methoden können angepasst
werden für
die Verwendung einer Vielzahl von polymerischen, anorganischen und
Verbundmaterialien zur Erzeugung von Strukturen definierter Zusammensetzungen,
Festigkeiten und Dichten mittels Computer Aided Design (CAD). Das
bedeutet, dass unkonventionelle Mikrostrukturen, wie z. B. solche
mit komplizierten porösen
Netzwerken oder ungewöhnlichen
Zusammensetzungs-Gradienten an einem CAD-Terminal entworfen und
durch einen SFF-Prozess hergestellt werden können.
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Beispiele für brauchbare SFF schliessen
ein, sind jedoch nicht beschränkt
auf ballistische Partikelfertigung beschrieben von Brown et al.
In U.S. Patent No. 5.633.021, Schmelzauftragsmodellierung beschrieben von
Penn und Crump et al. In U.S. Patent Nos. 5.260.009 und 5.503.785
und dreidimensionales Drucken (3DP) beschrieben von Sachs, et al.
in „CAD-Casting:
Direct Fabrication of Ceramaic Shells and Cores by Three Dimensional
Printing", Manufacturing
Review 5 (2), 117–126
(1992) und U.S. Patent No. 5.204.055 und auch von Cima et al. in
U.S. Patent No. 5.490.962.
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5.1 Dreidimensionaler
Druckprozess (3DP) für
Medikamenten-Abfüllsysteme
oder Medizinische Mittel
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Der 3DP Prozess wird zur Herstellung
fester Objekte verwendet, wobei Flüssigkeitstropfen in ausgewählte Bereiche
sequentiell angeordneter Pulverschichten gedruckt werden; was unter
Benutzung Computer Aided Design (CAD) Programmen durchgeführt werden
kann. Geeignete Geräte
zur Prototypherstellung und zur Fertigung schliessen sowohl Geräte mit kontinuierlichem
Jet-Druckkopf als auch Geräte
mit einem „drop-on-demand" Druckkopf ein.
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Der erfindungsgemässe 3DP-Prozess wurde speziell
für die
Anwendung für
pharmazeutische und biokompatible Aufnahmematerialien angepasst.
Verbesserungen und Ertüchtigungen
gegenüber
dem Stand der Technik sind in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung
U.S Serial No. 09/052.179 beschrieben. Neuartige Verwendungen der
3DP Vorrichtung zur Fertigung von Medikamenten-Abfüllsystemen
und medizinischen Mitteln sind in U.S. Serial Nos. 09/027.183; 09/27.290;
09/045.661 und 60/103.853 beschrieben. Der momentane 3DP Prozess
gestattet sowohl die Kontrolle der Struktur als auch der Zusammensetzung
von Medikamenten-Abfüllsystemen
und medizinischen Mitteln. Dies wird auf drei Ebenen erreicht:
- (1) Macroskopische Formen (im cm-Bereich);
- (2) Dazwischen liegende Formen mit Eigenschaften, wie z. B.
Grösse,
Orientierung und Oberflächenchemie
der Poren und Kanäle
(im 100 μm
Bereich); und
- (3) Mikroskopische Formen mit Eigenschaften, einschl. der Porosität der strukturellen
Wände eines
Medikamenten-Abfüllsystems
oder eines medizinischen Mittels (im 10 μm Bereich)
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In dem dreidimensionalen Druckprozess
kann ein breites Spektrum von Materialien verwendet werden. Tatsächlich ist
jedes Material, das pulverisiert werden oder mit einer Flüssigkeit
durchtränkt
werden kann ein Kandidat als Matrix-Material für diese Fabrikationstechnik.
Es sind bereits Komponenten hergestellt worden aus Metallen, Keramik,
Polymeren und Hydrogelen. Zusätzlich
können
verschiedene Materialien durch separate Düsen ausgegeben werden, dieses
Konzept entspricht dem Farbtintenstrahldrucken. Die Materialien können als
Schwebeteilchen in einem flüssigen
Träger
aufgeschwemmt sein, in einem flüssigen
Träger
gelöst sein,
oder als geschmolzenes Material vorliegen. Die exakte Plazierung
der Tropfen kann verwendet werden, um die lokale Zusammensetzung
zu steuern und um Komponenten mit genauen dreidimensionalen Zusammensetzungs-Gradienten
zu fabrizieren. Der Prozess kann eine Vielfalt von Fluids verarbeiten
einschliesslich biologisch kompatibler organischer und wässriger
Lösungen.
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5.2 Fertigungsschritte
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Ein kontinuierlicher Jetkopf erzeugt
einen Fluidstrom, der durch eine kleine Düse gedrückt wird. Naturgemäss brechen
Tropfen mit einer Frequenz aus, die abhängig ist von den Fluideigenschaften
und dem Düsendurchmesser;
oder abhängig
ist von dem Antriebsimpuls in der Fluidausgabeleitung. Anfängliche
Prototyp-Dosierungsformen wurden mit einem einzigen Jetkopf ausgerüstet. Mehrfach
Jetköpfe
werden bevorzugt. Ein Beispiel eines DOD-Druckkopfes nutzt individuelle
Magnetventile, die mit Frequenzen bis zu 1,2 kHz betrieben werden.
Das Fluid wird durch diese Ventile gedrückt; stromabwärts von
diesen Ventilen ist eine kleine Düse angeordnet, die eine akkurate
und wiederholbare Tropfengrösse
sicherstellt, wenn das Ventil geöffnet und
geschlossen wird.
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3DP wird zur Erzeugung eines festen
Objektes durch Drucken eines Binders auf ausgewählte Bereiche sequentiell angeordneter
Pulver oder Partikelschichten verwendet. In der nachfolgenden Beschreibung sind
die Begriffe „Pulver" und „Partikel" untereinander austauschbar.
Die Information die benötigt
wird, um diese zweidimensionalen Segmente zu bilden, wird durch
die Berechnung der Schnittlinien einer Serie von Ebenen mittels
der Computer Aided Design (CAD) Wiedergabe des Objektes ermittelt.
Jede Schicht wird durch das Ausbreiten einer dünnen Pulverschicht über die
Oberfläche
eines Pulverbettes erzeugt. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist
ein beweglicher Pulverkolben innerhalb eines aufgetragenen Bettes
angeordnet, der eine angetriebene Rolle zur Lieferung ausgegebenen
Pulvers auf eine neben der Pulverspeise Mechanik angeordnete Aufnahmeplattform
besitzt.
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1 zeigt
eine schematische Ansicht eines typischen dreidimensionalen Druckprozesses.
Im Betrieb wird der Pulverspeisekolben für jede Pulverauslieferungs-Stufe
um einen vorgegebenen Betrag angehoben. Die Rolle streicht dann über die
Oberfläche
des Pulverspeisebettes und deponiert eine dünne Schicht auf der Aufnahmeplattform,
unmittelbar neben dem Pulverspeiser. Der Pulverspeisekolben wird
dann abgesenkt, während
die Rolle in ihre Ruheposition zurückgefahren wird, um jede Pulver-Rückführung zu
verhindern.
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Die Anordnung des Pulverkolbens und
des aufgetragenen Pulverbettes kann auch aus mehreren Kolben/Bett-Anordnungen
bestehen, die in einem gemeinsamen Gehäuse angeordnet sind; und die
für die
Ausgabe verschiedener Pulver in der folgenden Sequenz verwendet
werden können:
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- 1. Ausrichtung des ersten gewünschten
Pulverbettes mit der Ausroll/Ausgabemechanik.
- 2. Stufenweise Bewegung des Kolbens in eine Position zur Auslieferung
einer anteiligen Pulvermenge.
- 3. Aktivierung der Rolle, um Pulver auf die Aufnahmeplattform
zu schieben.
- 4. Absenken der Antriebsmechanik des Pulverkolbens.
- 5. Seitliche Verschiebung des Pulverspeisegehäuses, so
dass das nächste
gewünschte
Pulverbett mit der Ausgabemechanik ausgerichtet ist.
- 6. Wiederholung der Schritte 2, 3, 4 und 5
- 7. Wiederholung der o. g. Schritte für so viele verschiedene Pulver
und/oder Pulverschichten wie gewünscht.
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Dieses Verfahren der Pulverzuführung kann
manuell oder voll automatisch gesteuert werden. Quer-Kontamination
der verschiedenen Pulver ist minimiert, da jedes Pulver in seinem
eigenen separaten Bett enthalten ist. Einer der Vorteile dieses
Verfahrens ist, dass nur eine Kolben-Anhebe/Absenk-Mechanik zum Betrieb
erforderlich ist, unabhängig
von der Anzahl der Pulverbetten. Dadurch, dass das Pulver zur Auslieferung
angehoben wird, anstatt dass es von oben fallen gelassen wird, sind
Probleme der auf der Schwerkraft beruhenden Ausgabesysteme eliminiert,
wie z. B. „Rattenlochbildung", unvollständige Füllung oder
Entleerung der Speiseschnecke; das „Stauben" bei der Verwendung feinen Pulvers wird
eliminiert oder minimiert, da nur genug Energie eingebracht wird,
um das Pulver um einen inkrementalen Betrag anzuheben. Das Pulverspeise-Gehäuse mit
seinen verschiedenen Betten und Kolben kann auch als austauschbare
Einheit ausgelegt sein, wodurch Umrüstzeiten von einem Pulversystem
auf ein anderes Pulversystem minimiert werden.
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Das Pulverbett wird von einem Kolben
getragen, der nach dem Auftragen und Drucken jeder Pulverschicht
abgesenkt wird (oder umgekehrt, der Jetdruckkopf und die Auftragemechanik
werden nach dem Drucken jeder Schicht angehoben, während das
Bett stationär
verbleibt). Instruktionen für
jede Schicht werden direkt aus einer Computer Aided Design (CAD)
Repräsentation
für jede
Komponente abgefragt. Der zu druckende Bereich wird ermittelt, durch
die Berechnung des Schnittbereiches zwischen der gewünschten
Ebene und der CAD Repräsentation
des Objektes. Die einzelnen geschnittenen Segmente oder Schichten
sind miteinander verbunden, um die dreidimensionale Struktur zu
formen. Das ungebundene Pulver dient während des Aufbaus der Komponente
zur temporären
Unterstützung
der unverbundenen Teile, es wird jedoch nach der Beendung des Druckens
entfernt.
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Der 3DP Prozess ist schematisch in 1 dargestellt, wobei eine
3DP Vorrichtung durch die Bezugszahl 10 gekennzeichnet
ist. Pulver 12 wird von einer Speisequelle (nicht dargestellt)
im ersten Schritt mit einem Pulververteiler 14 auf eine
Fläche 16 eines
Auftragebettes 18 ausgerollt. Die Dicke der aufgetragenen
Schicht ist abhängig
von der Art der zu produzierenden Dosisform. Generell kann die Schichtdicke
zwischen ungefähr 50
und ungefähr
500 μm liegen.
Der Druckkopf 22 bringt dann den Binder (Fluid) 24 auf
die Pulverschicht auf; danach wird der Kolben 26 um einen
Schichtabstand abgesenkt. Danach wird wieder Pulver auf das Auftragebett 18 aufgegeben
und der Prozess wird wiederholt, bis die Dosierungsformen komplettiert
sind (Stufe 2 und 3 gemäss 1). Der Tropfendurchmesser
des Fluids liegt zwischen ungefähr
20 bis ungefähr
500 μm.
Servoantriebe (nicht dargestellt) steuern die verschiedenen Aktionen
der Vorrichtung 10.
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5.2.2 Produktion des Gerätes und
Charakteristiken
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Die Schichten härten oder härten mindestens teilweise,
wenn jede gedruckt ist. Wenn die gewünschte endgültige Teilkonfiguration erreicht
und der Schichtungsprozess beendet ist, kann die endgültige Härtung einfach
durch Lufttrocknen oder andere akzeptable Mittel erreicht werden.
Z. B. kann es bei einigen Anwendungsformen wünschenswert sein, dass die
Form und ihr Inhalt aufgeheizt oder bei einer geeigneten ausgewählten Temperatur
ausgehärtet
werden, um die Bindung der Pulverpartikel weiter zu fördern.
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Unabhängig davon ob eine weitere
Aushärtung
erforderlich ist oder nicht, können
die losen ungebundenen Pulverpartikel durch eine geeignete Technik
entfernt werden, z. B. Ultraschallreinigung, um ein fertiges Produkt
zu hinterlassen. Bei Medikamenten-Ausgabegeräten ist eine Entfernung des
losen Pulvers innerhalb des Endproduktes üblicherweise nicht notwendig
oder wird nicht praktiziert.
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Als Alternative zum Ultraschallreinigen
können
wasserlösliche
Partikel benutzt werden. Die Fabrikation von Strukturen mit vorgegebenen
Porenstrukturen ist eine herausfordernde Aufgabe, selbst mit zusätzlichen
Fertigungsprozessen wie z. B. 3DP. Zylindrische Strukturen mit radialen
Poren von einigen hundert um im Durchmesser können hergestellt werden; jedoch
ist die Entfernung loser Pulverpartikel aus den engen Kanälen ein
zeitraubender manueller Reinigungsprozess. Eine Lösung ist
der Einsatz von Mixturen wasserlöslicher
Partikel (Soliumchlorid) mit Polymeren um Formstücke zu fertigen. Die kleinen
Partikel werden dann ausgelaugt, um eine poröse Struktur zu hinterlassen.
Obwohl diese Technik zur Herstellung eines Netzwerkes von Poren
brauchbar ist, geht dabei die Kontrolle über die Porenarchitektur verloren.
Eine Verbesserung dieser Technik ist, selektiv lösliche Phasen zu positionieren,
um vor dem Aufbau aller externen Eigenschaften intern lösliche Muster
zu bilden.
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Die Fertigung einer 3DP Komponente
kann betrachtet werden als das Zusammenbinden von Strukturelementen,
die aus den Drucken individueller Bindertropfen in ein Pulverbett
resultieren. Diese Elemente werden mikrostrukturelles Rohmaterial
genannt. Die Dimensionen des Rohmaterials geben die Längenskala
vor, über
welche die Mikrostruktur geändert
werden kann. D. h. der kleinste Bereich über den die Konzentration des
aktiven Agents variiert werden kann, liegt in der Grössenordnung
der individuellen Rohmaterialtropfen. Rohmaterialtropfen haben Dimensionen,
die sehr ähnlich
sind der Breite von Linienrohmaterial, das durch nacheinander folgendes
Drucken von Tropfen entlang einer einfachen Linie in einem Pulverbett
geformt worden sind. Die Dimensionen des Linien-Rohmaterials hängen von
den Pulverpartikeldimensionen und der pro Linieneinheitslänge gedruckten
Bindermenge ab. Eine Rohlinie von 500 μm Breite wird erzeugt, wenn
eine Düse
1,1 qcm/min Methylenchlorid auf einem Weg von 8 inch/sec auf der
Oberfläche
eines Polycaprolacton (PCL) Pulverbettes mit einer Partikelgrösse von
45 bis 75 μm
ablagert. Höhere
Druckkopfgeschwindigkeiten und kleinere Partikelgrössen erzeugen
feinere Linien. Die Dimensionen des Rohmaterials haben eine Skalierung,
die der Skalierung entspricht, die berechnet worden ist, unter der
Annahme, dass das von dem Druckkopf ausgegebene Flüssigkeitsvolumen
die Poren des das Rohmaterial formenden Bereiches des Pulvers ausfüllt.
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Feinere Eigenschaften-Grössen können durch
das Drucken polymerer Lösungen
anstatt reiner Lösungen
erreicht werden. Z. B. eine 10 Gew.% PCL Lösung in Chloroform erzeugt
200 μm Linien
unter den gleichen o. g. Bedingungen. Eine höhere Viskosität der Lösung verlangsamt
die Migration des Lösungsmittels
weg vom Zentrum des Rohmaterials.
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5.2.3 Einbindung von Aktiva
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Es gibt zwei Hauptverfahren zur Einbindung
von Aktiva (z. B. einem Medikament). Bei dem ersten Verfahren wird
eine Schicht eines verteilten Polymer Pulvers selektiv durch das
Drucken einer Lösung
auf die Polymer Partikel, die das Polymer löst, gebunden. Dieser Prozess
wird für
nachfolgende Schichten wiederholt, um die gewünschte Form aufzubauen, indem
direkt auf die Oberfläche
der vorhergehenden Schicht gedruckt wird, bis die gewünschte Form
erreicht ist. Falls gewünscht
wird, eine Matrix mit konstanter Freigaberate zu erzeugen, wird
das Aktiva in Lösung
gelöst
oder dispergiert (z. B. Micellar), wodurch das Medikament gleichmässig in
der Matrix dispergiert ist. Für
diesen Fall wird der Druckprozess dann Schicht für Schicht fortgesetzt, bis
die gewünschte
Form erzielt worden ist. Bei dem zweiten Verfahren werden Mittel
für eine
gepulste Freigabe von Medikamenten durch die Bildung aktiv reicher
Bereiche innerhalb der Polymer Matrix vorbereitet. In diesem Fall
werden Mehrfach-Druckköpfe
verwendet, um Aktiva enthaltene Lösung in ausgewählten Bereichen des
Pulverbettes zu deponieren. Das restliche Volumen des gewünschten
Mittels wird mit einem Placebobinder gebunden, der durch einen separaten
Druckkopf deponiert wird.
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Signifikante Materialmengen können in
ausgewählten
Bereichen einer Komponente in einem 100 μm Maßstab durch das Drucken fester
Dispersionen oder durch feste Vorläufer durch einen Druckkopf
deponiert werden. Darüber
hinaus ist die Verwendung einiger hundert Düsen möglich. Die grosse Anzahl individuell
geregelter Düsen
ermöglicht
durch den 3DP Prozess eine hohe Herstellungsrate.
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Die Oberflächenbeschaffenheit der erfindungsgemässen Dosierungsform
wird sowohl durch die physikalischen Eigenschaften der Materialien
als auch der Auftrageparameter bestimmt. Diese Faktoren schliessen
ein: Partikelgrösse, Pulverpackung,
Oberflächeneigenschaften
der Partikel und des gedruckten Binders (d. h. Kontaktwinkel), Ausströmgeschwindigkeit
des Binders aus der Düse,
Bindersättigung,
Schichthöhe
und Zeilenabstand. Insbesondere kann die Zusammenwirkung der Binderflüssigkeit
mit der Pulveroberfläche
sorgfältig
gesteuert werden, um die Oberflächenrauhigkeit
zu minimieren. In den Fällen,
in denen der Binder in einem grossen Bereich ausfällt, kann
die Kontrolle der Grösseneigenschaft
schwierig werden, woraus rauhe Oberflächen resultieren.
-
Zahlreiche Materialien werden üblicherweise
verwendet, um, eine Matrix zur Freisetzung von aktiven Agenzien
zu erzeugen. Wenn es nicht anders spezifiziert ist, wird der Begriff „Biomaterial" benutzt, um alle
Materialien einzuschliessen, die verwendet werden, die Matrix aktiven
Agens zu bilden, einschliesslich Polymeren und Monomeren, die polymerisiert
oder verklebt werden können,
um eine integrale Einheit zu bilden. Bei einer Ausführungsform
der Erfindung sind die Partikel aus einem Polymer geformt, z. B.
einem synthetischen thermoplastischen Polymer, z. B. Äthylen-Vinyl-Acetat,
Poly (Anhydriden), Polyorthoester, Polymeren der Milchsäure und
Glycolsäure
und anderen Hydroxysäuren
und Polyphosphazenen, einem Eiweispolymer, z. B. Albumin oder Collagen
oder einem Polysaccharid, das Zuckereinheiten wie z. B. Lactose
enthält.
-
Das Biomaterial kann biologisch abbaubar
oder biologisch nicht abbaubar sein, üblicherweise durch Hydrolyse
oder Enzymspaltung. Zur Bildung der Matrix können auch nicht-polymerische
Materialien verwendet werden; sie werden in den Begriff „Biomaterial" eingeschlossen,
wenn es nicht anders spezifiziert ist. Beispiele schliessen organische
und anorganische Materialien wie z. B. Hydroxyapatit, Calcium-Carbonat,
Puffer-Agens und auch andere Formulierungen ein, die durch die Anwendung
eines Klebers anstelle eines Lösungsmittels verfestigt
sind.
-
5.2.4 Medikamenten-Ausgabemittel
-
Erodierende Ausgabemittel sind eine
der üblichsten
Ausgabeformen medizinischer Mittel. Erodierende Ausgabeformen können in
einer oralen Ausgabeform (z. B. pharmazeutische Tabletten oder Kapseln)
oder in einer implantablen Form (z. B. Mikropartikeln) verwendet
werden, abhängig
von der gewünschten
Art der Freisetzung des spezifischen aktiven Agens. Sie unterscheiden
sich in der Rate und der Zeit in der das aktive Agents ausgeliefert
wird und die bei der Mittelherstellung verwendeten Arzneistoffträger.
-
In gleicher Weise kann bei der Anwendung
eines SFF Prozesses z. B. eines 3DP Prozesses, der Binder ein Lösungsmittel
für Polymere
und/oder bioaktive Agens oder ein Kleber sein, das die Polymerpartikel
bindet. Lösungsmittel
für die
meisten thermoplastischen Polymere sind dem Stand der Technik bekannt,
z. B. Methylen Chlorid oder andere organische Lösungsmittel. Der Stand der
Technik kennt auch organische und wässrige Lösungsmittel für die Protein
und Polysaccharid Polymere, obwohl eine wässrige Lösung bevorzugt wird, wenn es
erforderlich ist eine Denaturierung des Proteins zu vermeiden. In
einigen Fällen
wird jedoch die Bindung am besten durch Denaturierung des Proteins
erreicht.
-
In dem 3DP Prozess kann als Binder
das gleiche Material verwendet werden, dass in konventionellen Pulver-Verarbeitungsverfahren
verwendet wird; oder der 3PD Prozess kann so ausgelegt werden, dass
bis zum Ende der gleiche Binder ausgebracht wird, bedingt durch
chemische oder physikalische Änderungen,
die nach dem Drucken in dem Pulverbett stattfinden, z. B. als Ergebnis
von Heizung, Photopolymerisation oder Katalyse.
-
Die Auswahl der Lösungsmittel für die aktiven
Agens hängt
von dem gewünschten
Ausgabeverfahren ab. Im Falle eines erodierbaren Mittels wird entweder
ein Lösungsmittel
ausgewählt,
das die Matrix auflöst, oder
es wird ein Lösungsmittel
ausgewählt,
das ein zweites Biomaterial enthält,
das zusammen mit dem Medikament deponiert wird. Im ersten Fall löst der gedruckte
Tropfen das Polymerpulver und beginnt zu verdampfen. Das Medikament
wird nach der Verdampfung effektiv in dem Polymerpulver abgelagert,
da das gelöste Biomaterial
zusammen mit dem Medikament abgelagert wird. Der Fall in dem sowohl
das Medikament und ein Biomaterial in der gedruckten Lösung gelöst sind,
ist nützlich
in den Fällen,
bei denen die Pulverschicht nicht in dem Lösungsmittel lösbar ist.
In diesem Fall wird die Bindung durch die Ablagerung des Medikament-Biomaterial-Verbundes
in den Kehlen zwischen den Pulverpartikeln erreicht, so dass sie
effektiv miteinander verbunden werden.
-
Aggressive Lösungsmittel neigen dazu nahezu
alle Partikel zu lösen
und nach dem Trocknen dichtes Biomaterial abzusetzen. Die Trocknungszeit
ist primär
abhängig
von dem Dampfdruck des Lösungsmittels.
Der Biomaterial Lösungsbereich,
z. B. über
30 Gew.% Löslichkeit
gestattet eine sehr schnelle Lösung
des Biomaterials innerhalb der Zeit die erforderlich ist, eine Schicht
zu drucken, im Vergleich zu einem Biomaterial mit einer niedrigeren
Löslichkeit.
Der Grad, mit dem die Partikel angeheftet werden, hängt von
der Partikelgrösse und
der Löslichkeit
des Biomaterials in dem Lösungsmittel
ab.
-
Es gibt im wesentlichen keine Einschränkungen
für die
Aktiva, die in die Mittel eingeschlossen werden können, obwohl
diejenigen Materialien, die durch Sprühtrocknung, Zerstäubung, Malen,
oder andere Standardverfahren zu Partikeln verarbeitet werden können, oder
andere Materialien, die zu Emulsionen, Mikropartikeln, Liposomen,
oder anderen kleinen Partikeln geformt werden können, und die in einer Polymer-Matrix chemisch
stabil bleiben und biologische Aktivität behalten, bevorzugt werden.
-
Diejenigen Aktiva, die direkt in
einem biokompatiblen Lösungsmittel
gelöst
werden können,
werden besonders bevorzugt. Die Aktiva können sein, sind jedoch nicht
darauf beschränkt:
Proteine und Peptide, Polysaccharide, Nukleinsäuren, Lipide, und nicht-protein
organische und inorganische Zusammensetzungen, die hier als „bioaktive
Agens" bezeichnet
werden, wenn es nicht anders spezifiziert ist. Die Aktiva schliessen
ein, aber sind nicht beschränkt
auf: Neuropharmazeutika, gefässaktive
Agens, Entzündungshemmer,
Antimikroben-Mittel, Antikrebs-Mittel, Antiviren-Mittel, Hormone,
Antioxidations-Mittel, Kanalblocker (channel blocker), Wachstumshormone, „cytokines", „lymphokines", und Impfstoffe.
Diese Materialien haben biologische Wirkung einschliesslich auf,
aber nicht begrenzt auf: Wachstumsfaktoren, Differenzierungsfaktoren
(differentiation factors), Steroid Hormone, Immunomodulation, und
Angiogenese Förderung
oder Verhinderung. Es ist auch möglich
Materialien einzulagern, die keine biologische Wirkung zeigen, wie
z. B. Luft, Röntgenstrahlen
undurchlässige
Materialien, z. B. Barium, oder andere abbildende Agents.
-
Eine Verbesserung des dem Stand der
Technik gemässen
dreidimensionalen Druckens ist es, die lösbare Phase selektiv abzulagern,
um interne lösbare Muster
vor dem Aufbau aller externen Eigenschaften zu bilden. Wasserlösliche Materialien,
wie z. B. Polyethylen Glykol, können
auf einer ebenen Oberfläche
vor dem Aufbringen einer neuen Pulverschicht abgelagert werden.
Dies ermöglicht
es, Wände
lösbaren
Materials aufzubauen. Loses Pulver kann nach der Komplettierung
des Musters ausgebreitet werden. Die externen oder unlöslichen
Charakteristika des Musters können
durch Drucken mit einem Binderlösungsmittel
geformt werden. Den erforderlichen Iterationen des Musterbildungs-
und Druckprozesses folgend wird ein Mittel produziert, das komplizierte
interne Eigenschaften besitzt und das leicht gelöst werden kann, wenn es in
ein geeignetes Lösungsmittel
eingetaucht wird. Dieses Konzept kann verwendet werden, um Komponenten
mit kontrollierten internen Poren oder Kanälen herzustellen. Mittel, die
in physiologischen Fluids relativ unlösbar sind, können mit
internen lösbaren
Poren oder Kanälen
entworfen und kontrolliert hergestellt werden.
-
Durch Wände begrenzte Kanäle, die
aus weitgehend geraden Durchgangswegen einer definierten Breite,
Länge und
Orientierung bestehen, sind mikroarchitektonische Eigenschaften
der Erfindung. Gestaffelt angeordnete Kanäle, die sich durch das Mittel
erstrecken und in verschiedenen Schichten des Mittels um 90° versetzt
sind, sind eine besondere erfindungsgemässe Ausführungsform. Staffelung der
Kanäle
und Wände erhöht die Festigkeit
des Mittels relativ zu einem direkten Durchgangskanal Design. Die
Breite der Kanäle
kann im Bereich von ungefähr
150 bis 500 μm
liegen, wobei 200 μm
bevorzugt werden, um die Oberfläche
zu maximieren, die zur Zellenimpfung zur Verfügung steht, ohne die strukturelle
Integrität
oder Homogenität
der Gewebebildung zu gefährden.
-
Die Lösungsmittel-Trocknungsrate
ist eine bedeutende Variable bei der Produktion von Polymer-Teilen durch
3DP. Sehr schnelles Trocknen des Lösungsmittels kann zur Verformung
der gedruckten Komponente führen.
Viele der Verformungen, aber nicht alle, können durch die Wahl eines Lösungsmittels
mit niedrigem Dampfdruck eliminiert werden. D. h. PCL-Teile, die
durch Chloroform-Drucken vorbereitet werden, weisen eine nahezu
undetektierbare Verformung auf, während grosse Teile die mit
Methylen-Chlorid hergestellt wurden signifikante Verformungen zeigen.
Es hat sich gezeigt, dass es oft von Vorteil ist, Lösungsmittel
zu kombinieren, um eine minimale Verformung und eine adäquate Bindung
zwischen den Partikeln zu erzielen. D. h. ein aggressives Lösungsmittel
kann in kleinen Anteilen mit einem Lösungsmittel eines niedrigeren
Dampfdruckes gemischt werden.
-
Synthetische Polymere, die besonders
geeignet für
die Produktion medizinischer Mittel für Gewebe-Chirurgie (engineering)
und gleichzeitige aktive Freigabe befunden wurden, schliessen ein:
Poly(Alpha)Ester, wie z. B.: Poly(Tactic Säure) (PLA) and Poly (DL-Lactic-co-Glycol
Säure)
(PLGA). Andere geeignete Materialien schliessen ein: Poly (ε-Caprolacton)
(PDL). Polyanhydride, Polyarylate und Polyphosphazene. Natürliche Polymere,
die geeignet sind, schliessen ein: Polysaccharide; Cellulose-Dextrans,
Chitin, Chitosan, Glycosaminoglycan; Hyaluronic-Säure, oder
Ester, Chondroitin-Sulfat und Heparin; und natürliche und syntetische Proteine
oder Proteinoide: Elastin, Collagen, Agarose, Calcium-Alginat, Fibronectin,
Fibrin, Laminin, Gelatin, Albumin, Casein, Silk-Protein, Proteoglycan,
Prolastin, Pronectin oder BetaSilk. Mischungen jeder Kombination
von Polymeren können
auch verwendet werden. Andere, die geeignet sind schliessen ein:
Poly (Hydroxy Alkanoate), Polydioxanon, Polyamino-Säuren Poly
(Gammaglutamin-Säure),
Poly (Vinyl-Acetat),
Poly (Vinyl-Alkohol), Poly (Äthylene-Imine),
Poly (Orthoester), Polypohosphoester, Poly (Tyrosinecarbonat), Poly (Ethylene-Glycol),
Poly (Trimethlene-Carbonat), Polyiminocarbonat, Poly (Oxyethylene-Polyoxypropylen), Poly
(Alpha-Hydroxy-Carboxylic-Säure/Polyoxyalkylen),
Polyacetal, Poly (Propylene fumarates) und Carboxymethylcellulose.
-
Die Gewebe aufbauenden Mittel können Aktiva
enthalten, die während
des Fabrikationsprozesses oder im Nach-Fabrikationsprozess eingelagert
werden. Die Aktiva können
bioaktive Agens der o. g. Definition oder Zusammensetzungen, die
prinzipiell eine strukturelle Funktion haben, einschliessen. Bioaktive
Komponenten die prinzipiell eine strukturelle Funktion haben sind
z. B. Hydroxyapatit Kristalle in einer Matrix zur Knochenregeneration.
Die Partikel können
eine Grösse
besitzen, die grösser
ist oder kleiner ist als die Partikelgrösse oder der Polymer Partikel,
die zur Herstellung der Matrix verwendet werden. Es ist auch möglich, Materialien
einzubinden, die keine biologische Wirkung ausüben, wie z. B. Luft, Röntgenstrahlen
undurchlässige Materialien,
z. B. Barium oder andere abbildende Agens, um das Mittel in vivo
zu überwachen.
-
5.2.6 Verwendung der „Solid
Free Form Fabrication" zur
Herstellung von Prototypen und zur Fertigung
-
Die erfindungsgemässen Verfahren bieten eine
Gelegenheit zur wesentlichen Erhöhung
des Wirkungsgrades bei der Entwicklung von Formulierungen und damit
zu einer erhöhten
Geschwindigkeit bei dem Übergang
zur Fertigung und damit einer evtl. schnellen Einführung des
Produktes in den Markt. Es ist möglich, Prototypen
für Stabilitätsstudien
innerhalb einiger Arbeitstage nach Erhalt der Medikamenten Substanz
zu liefern. Wenn dann die Stabilitätsproben bewertet sind, ist
es vorstellbar, innerhalb kurzer Zeit die Dosierungsformulierungen
mit unterschiedlichen Stärken
und Medikamenten Freisetzungsprofilen unter GMP Bedingungen herzustellen.
Dadurch wird die Formulierungsentwicklung stark beschleunigt und
mit einer erhöhten
Wirksamkeit erreicht. Die Grundschritte des Verfahrens werden nachstehend
anhand 2 schematisch
beschrieben:
- 1. Die zu formulierende Zusammensetzung
wird ausgewählt
und verschiedene Prototyp-Auslegungen werden entwickelt, um die
gewünschte
Medikamenten-Feisetzungscharakteristiken zu erreichen. Die chemische
Struktur und die Eigenschaften der Zusammensetzung sind nicht wesentlich,
aber wenn sie verfügbar sind,
helfen sie den Gesamtprozess zu beschleunigen. Physico-chemische
Parameter, die bei dem Formulierungs-Entscheidungs-Prozess nützlich sein
können,
sind: Löslichkeit,
Stabilität,
Reaktivitätsgruppen, pKa
und Flüchtigkeit.
- 2. Bei Verwendung eines multifaktorialen Designs auf statistischer
Basis werden mehrere Kopien verschiedener Stärken und Kompositionen hergestellt.
Diese verschiedenen Formulierungen können in dem gleichen Pulverbett
entweder sequentiell oder gleichzeitig hergestellt werden; das erste
Verfahren liefert eine grosse Probenzahl für jede Formulierung, während das
zweite Verfahren weniger Proben, diese aber in einer wesentlichen
kürzeren
Zeit liefert. Diese Prototyp-Formulierungen werden dann auf Löslichkeit
und Physico-mechanische Eigenschaften getestet. Die Anzahl der besten
Kandidaten wird dann auf einige tausend (oder mehr) Einheiten für den Stabilitätstest erhöht.
- 3. Zusätzlich
zur Durchführung
der von der FDA geforderten Langzeitstabilitäts-Studien unter kontrollierten Temperatur-
und Feuchtigkeits-Bedingungen, die oft einige Jahre dauern, können hochsensitive
Instrumente, wie z. B. isothermische Mikrocalorimeter eingesetzt
werden, um innerhalb von Wochen frühe Voraussagen über die
Produktstabilität
zu erhalten.
- 4. Nach der Stabilitätsbewertung
der Prototypen wird die beste Formulierung für klinische Versuche ausgewählt; sie
kann unter Verwendung des gleichen Programms der Maschineninstruktionen
reproduktiv hergestellt werden.
- 5. Die Herstellung einer klinischen Charge des endgültigen Produktes
kann innerhalb weniger Tage komplettiert werden.
-
Die Fähigkeiten des Computer geführten Fertigungsprozesses
zur schnellen Herstellung von Prototypen reduzieren die erforderliche
Zeit zur Formulierungs-Entwicklung
und Fertigung um mehrere Wochen oder Monate im Vergleich zu dem
Stand der Technik gemässen
Verfahren wie z. B. Tablettenkompression. Das gilt insbesondere
für die
Entwicklung von Dosierungsformen der gleichen Aktiva in verschiedenen
Stärken,
z. B. Dosierungsformen, die 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; und 2,5 mg eines
aktiven Agens für
ein Dosierungsband für
klinische Studien enthalten. Die Zeitersparnis und die Kostenersparnis
können
weiter verstärkt
werden, wenn weitere Informationen von den Operateuren gesammelt
und in das Expertensystem eingegeben werden.
-
5.2.7 Anwendung eines
Exgertensystems in Verbindung mit dem schnellen Prototypen-Herstellungsverfahren
-
Expertensysteme sind Computer Programme
die darauf abzielen, die Informationen und die Erfahrung eines „Experten" in einem speziellen
technischen Gebiet oder Beruf zu sammeln. Das Expertensystem besteht daher
aus Daten, die generell bekannt sind oder in einem Kontext bekannt
sind, und kann Regeln verwenden oder Regeln ableiten, die diese
Daten nutzen können.
Damit ist das Expertensystem ein Wissenssammel- und Anwendungs- Werkzeug. Das Expertensystem
nutzt sein Wissen um Schlussfolgerungen durchzuführen; der Schlussfolgerungs-Prozess
kann als automatisiert, fallbezogen, regelbezogen oder modellbezogen
charakterisiert werden.
-
4 zeigt
ein Flussdiagramm eines Expertensystem-Prozesses. Bei einer Ausführungsform
der Erfindung wirkt das Expertensystem mit dem Prototypenentwurf
zusammen, um die Ausgangsmaterialien auszuwählen. Als besonders nützlich hat
sich in diesem Hinblick ein Expertensystem erwiesen, dass regelbezogene
Schlussfolgerungen mit einer „Fuzzy-Logik" durchführt. Auf
diese Weise müssen
die mit dem Materialverhalten verbundenen Eigenschaftsbereiche im
Zusammenhang mit dem 3DP Prozess nicht absolut spezifiziert werden;
das System kann aus der Erfahrung lernen und darüber hinaus kann es qualitative
Messungen nutzen. D. h., dass regelbezogene Schlussfolgerungssystem
besitzt Fähigkeiten
Vorwärts-
und Rückwärts-Verknüpfungen
durchzuführen.
-
Eine Ausführungsform des Expertensystems
kann aus den folgenden sechs Datenbanken bestehen:
- 1. Benutzer
- 2. Maschine
- 3. Inaktive, d. h. Arzneistoffträger, Geschmacksstoffe, Farbstoffe
o. dgl.
- 4. Aktive
- 5. Lösungsmittel
- 6. Prozess Parameter und Performance Parameter.
-
Das System besitzt einen gewissen
Interaktivitätsgrad,
insofern als der Wissenschaftler einige der Parameter eingeben kann.
Darüber
hinaus erfolgt die Datensammlung für die Datenbanken des Expertensystems in
einem strukturierten Näherungsverfahren
und sie erzeugt Informationen, die mit den einzigartigen Eigenschaften
der SFF-Technik kompatibel sind. Für den 3DP Prozess, dessen Ziel
die Produktion oraler Dosierungsformen und anderer medizinischer
Mittel, die biokompatibel sind, ist, schliesst die Liste der zu untersuchenden
Pulver diejenigen Materialien ein, die pharmazeutisch akzeptabel
sind, sie ist jedoch nicht darauf beschränkt.
-
Wenn ein neues Material mit dem Pulvertestprotokoll
getestet oder in einer 3DP Maschine verwendet wird, wird ein Berichtsblatt
ausgefüllt
mit allen zu diesem Zeitpunkt verfügbaren wichtigen Informationen.
Das Berichtsblatt ist so ausgelegt, dass ein einzelner Bericht für ein mit
mehreren Bindern getestetes Pulver ausgegeben werden kann. Wenn
mit dem Material nachfolgende Experimente ausgeführt werden und neue Informationen
gesammelt werden oder bereits vorhandene Informationen revidiert
werden, kann ein neues Berichtsblatt erstellt werden, dass das Material
zusammen mit den zusätzlichen
oder geänderten
Daten identifiziert. Ein System Manager speichert die Daten des
Datenblattes in die Datenbank des Expertensystems.
-
Die gesammelten Daten können die
folgende Form haben:
-
1. Materialidentifikation
und Beschreibung
-
- a. Der Name des Materials kann ein Polymer-Gattungsname
(oder Anfangsbuchstabe) sein, wie z. B. Polycaprolacton oder PLGA:
Wenn das Material einen Handelsnamen besitzt, sollte dieser Name
ebenfalls angegeben werden. Für
Polymer Materialien sollte das Molekulargewicht angegeben sein,
als auch das Komponentenverhältnis
für Co-Polymere.
Der Hersteller und seine Chargennummer sollten ebenfalls angegeben
sein. Falls die Materialien nach dem Empfang weiter verarbeitet
wurden, sollte dies unter Nennung der Berichte, die die Weiterverarbeitung
beschreiben, angegeben werden.
- b. Daten über
die Zusammensetzung des Pulverbettes und des Binders werden in die
entsprechenden Felder eingegeben. Wenn das Pulver oder der Binder
eine Materialmischung ist, wird das Mischungsverhältnis angegeben.
- c. Für
Materialien, die als Pulver verwendet werden, werden die folgenden
Informationen gesammelt: Dichte, Abstichdichte, obere und untere
Partikelgrösse,
Farbe, Oberfläche
(falls verfügbar), Vorsichtsmassregeln
für die
Lagerung (hygroskopisch, toxisch usw.) und Lösbarkeit in üblichen
Lösungsmitteln
(Wasser, Äthanol,
Aceton, Chloroform). Für
Materialien die für
den Binder benutzt werden, werden die folgenden Informationen gesammelt:
Dichte, Farbe, Lösbarkeit
in üblichen
Lösungsmitteln,
Vorsichtsmassnahmen für die
Lagerung, Viskosität
der Lösung
(sowohl die Viskosität
als auch die Konzentration der Lösung
sollten eingetragen werden), Durchflussmenge durch eine Düse, Behälterdruck,
Strömungsstabilität und Filtrieranforderungen.
-
2. Materialtests
-
- a. Streutest. Die Dicke der dünnsten gestreuten
Schicht, eine qualitative Beurteilung der Streuung (gut, durchschnittlich,
schlecht, unbrauchbar), welche Oberfläche wurde zum Streuen des Pulvers
benutzt (Edelstahlplatte, Aluminiumplatte, doppelseitiges Klebeband
(double stick tape) usw.), jedes Problem mit elektrostatischen Effekten
und die relative Luftfeuchte im Labor während des Streutests.
- b. Tropftest. Die verwendeten Binder, Tropfenvolumen, Benetzungs-
und Einsickerungszeit (>1
sec, 1–10 sec, <10 sec) der Abblutegrad
und der Durchmesser des durch den Tropfen veränderten Bereiches des Pulverbettes.
Das Ausgangsmaterial wird wiedergewonnen; seine Festigkeit, Härte und
Grösse
werden bewertet und berichtet.
- c. Linientest (line test). Die Tiefe des Pulverbettes für den Test,
die verwendeten Binder, der Mengenstrom des Binders, die Druckkopfgeschwindigkeit
der Maschine, eine Bewertung des Ausblutens und der Umfang des ballistischen
Ausstosses. Nachdem die Linien getrocknet sind, wird das Ausgangsmaterial
der Linien aus dem Pulverbett zurückgewonnen. Die Linienfestigkeit
wird qualitativ berichtet und der Durchmesser wird unter Verwendung
von SEM (falls verfügbar
gemessen). Der Grad der Verwerfung des Linienausgangsmaterials wird
angezeigt und auch wann die Verwerfung aufgetreten ist (während des
Druckens oder beim Trocknen).
- d. Bandtest (ribbon test). Die Tiefe des Pulverbettes für den Test,
die verwendeten Binder, der Mengenstrom des Binders, die Druckkopfgeschwindigkeit
der Maschine, der Zeilenabstand, eine Bewertung des Ausblutens und
des Umfanges der Zeilenpaarbildung. Nachdem das Band getrocknet
ist, werden die Bandausgangs-Materialien
aus dem Pulverbett wieder gewonnen. Es wird sowohl die Banddicke
als auch eine qualitative Bewertung der Bandfestigkeit registriert.
Der Verwerfungsgrad der Bandausgangsmaterialien wird angezeigt und
auch wann die Verwerfung aufgetreten ist (während des Druckens oder beim
Trocknen).
- e. Wandtest (wall test). Die Tiefe des Pulverbettes für den Test,
die verwendeten Binder, der Mengenstrom des Binders, die Druckkopfgeschwindigkeit
der Maschine, der Zeilenabstand in dem Basisband und die Schichtdicke
jeder Wandschicht. Nachdem die Wände
getrocknet sind, wird das Ausgangsmaterial der Wände wieder gewonnen. Die Wanddicke
wird registriert. Die Wandfestigkeit wird qualitativ registriert
unter der Bewertung der Schichtung. Der Grad der Verwerfung des
Wandrohmaterials wird angezeigt und auch die aufgetretene Verwerfung
(während
des Druckens oder beim Trocknen).
- f. Zersetzung/Auflösung.
Wenn ein Mittel aus identifizierten neuen oder bekannten Materialien
aufgebaut worden ist und geprüft
worden ist, in bezug auf die Auflösungseigenschaften (für orale
Doesierungsformen) oder in Bezug auf die Zersetzung (orale Dosierungsformulierungen,
implantierbare Dosierungsformulierungen oder Gewebegerüste), sollten
die folgenden Informationen gesammelt und in ein neues Berichtformular eingetragen
werden: Zeit in der das Mittel in kleine Stücke zerbricht, Zeit bis das
Mittel vollständig
zersetzt oder aufgelöst
ist. Die vollständigen
detaillierten Daten der Mittelkonstruktion sollten eingegeben werden, als
auch: Grösse,
Pulverbett, Binder, Durchflussmenge, Druckergeschwindigkeit, Schichtdicke
und Linienabstand
-
Alternativ ist die Verwendung der
Material-Testergebnisse und der Erfahrungen nicht darauf beschränkt, Daten
für die
Verwendung in dem Expertensystem zu generieren; sie können auch
von einem menschlichen Experten, einem Wissenschaftler oder einer
Gruppe von Wissenschaftlern angewendet werden, um Materialien auszuwählen, die
in dem ersten Prototypen Durchlauf verwendet werden sollen. Der
erste Prototypen Durchlauf besteht typischerweise aus einer Reihe
von Prototypen (1–9.000,
abhängig
von der Grösse jeden
Prototyps und der Anzahl der benötigten
Muster) auf einem einzelnen 6 inch mal 12 inch Pulverbett (Entwicklung
auf einer 3DP Maschine). Zusätzlich
wird die gewünschte
Variation zwischen den Prototyp-Zusammensetzungen typischerweise
durch eine Änderung
der Fluid-Niederschlags-Parameter erreicht. Üblicherweise werden mehr Pulvermaterialien
variiert, um von einem Fabrikationslauf auf einen anderen zu wechseln.
D. h. es kann vorkommen, dass eine ungewöhnlich grosse Anzahl verschiedener
Prototypen in einem einzigen Fabrikationsschritt hergestellt wird.
-
Ferner ist das Hochfahren der Produktion
kein Problem, da die Prototypen unabhängig von der Anzahl in der
gleichen Weise hergestellt werden. Hochfahrprobleme können auftreten,
wenn die gleichen Materialien oder Mischungen von Materialien, die
in Kleinmengen-Herstellungsprozessen verwendet wurden, in ähnlichen Prozessen
aber in grösseren
Mengen und unter der Verwendung grösserer Maschinen verarbeitet
werden, die andere Kräfte,
Mischungseigenschaften und Wärmeleitungs-Effekte
aufbringen. Bei SSF Techniken insbesondere bei der 3DP Fertigung ändern Hochfahrprozesse
jedoch nicht die Art und Weise in der Materialien in dem Prozess
zur Erzeugung eines Prototyps zusammenwirken, wenn der erfindungsgemässe Prozess
verwendet wird.
-
Die obige Beschreibung dargestellter
Ausführungsformen
der Erfindung ist nicht als erschöpfend zu betrachten; sie beschränkt die
Erfindung nicht auf die präzise
beschriebene Ausführungsform.
Obwohl spezifische Ausführungsformen
und Beispiele der Erfindung hier zu Veranschaulichungszwecken beschrieben
wurden, sind im Rahmen der Erfindung zahlreiche gleichwertige Modifikationen
möglich,
wie die mit dem Stand der Technik Vertrauten erkennen werden. Hier
beschriebene erfindungsgemässe
Prinzipien können
auf andere Fabrikations- Prozesse
angewendet werden, wobei der oben beschriebene exemplarische Computer
geführte Fabrikationsprozess
nicht unbedingt notwendig ist.
-
Die verschiedenen oben beschriebenen
Ausführungsformen
können
kombiniert werden, um zusätzliche
Ausführungsformen
zu schaffen. Alle o. g. U.S. Patente und Patentanmeldungen werden
durch den Bezug hiermit eingeschlossen. Aspekte der Erfindung können, falls
erforderlich, modifiziert werden, um Komponenten und Mittel der
o. g. verschiedenen Patente und Patentanmeldungen zu verwenden,
um weitere Ausführungsformen
der Erfindung zu schaffen.
-
5.2.8 Beispiele
-
Beispiel 1:
-
Entwicklung
der Basis Formulierung für
schnell-lösbare
Dosierungsformen
-
Die Aufgabe dieses Experimentes war
es, eine Basisformulierung für
orale schnell-auflösbare
Dosierungsformen zu entwickeln. Bei der Entwicklung der Basisformulierung
können
verschiedene Aktiva eingeschlossen und optimiert werden, um verschiedene
Produkte herzustellen. Diese Dosisformen müssen zur Entfaltung ihrer therapeutischen
Wirkung nicht geschluckt werden; sie benötigen daher kein Wasser oder
andere Flüssigkeiten
für ihre
Anwendung. Diese Dosierungsformen sollen sich innerhalb von Sekunden
im Mund auflösen,
nachdem sie auf der Zunge plaziert worden sind. Da die Zugabe von
Aktiva zu der Basisformulierung die Zerlegungszeit erhöhen könnte war
es nicht wünschenswert,
dass die Basisformulierung eine Zerlegungszeit von mehr als fünf Sekunden
hatte.
-
Unter Benutzung der gleichen Pulvermischung
wurden fünf
verschiedene Formulierungen hergestellt, es wurden jedoch verschiedene
Mengen des bindenden Agens durch das Druckfluid deponiert. Bei diesem
Experiment wurden zwanzig Dosierungsformen jeder der fünf Formulierungen
gleichzeitig auf dem selben Pulverbett hergestellt. Die Zusammensetzung
wurde bei konstanter Fluid Durchflussmenge variiert; es wurden bei der Überquerung
des Druckkopfes über
die verschiedenen Sätze
der Dosierungsformen verschiedene Druckkopfgeschwindigkeiten von
1,00; 1,25; 1,50; 1,75 und 2,00 m/s benutzt.
-
Die Fabrikations-Parameter und die
Eigenschaften der fertigen Dosierungsform sind nachstehend aufgelistet
und mit einer U.S Patent Application Serial No. 09/027.183 eingereicht
Februar 20, 1998 genannt, die hierin eingeschlossen ist:
-
-
Tabelle
1
Physikalische Eigenschaften der Dosierungsformen (Durchschnitt
aus 5 Dosierungsformen)
-
Eine Erhöhung der Druckgeschwindigkeit
von 1,0 m/s auf 2,0 m/s reduziert das Gesamtvolumen des durch den
Druckkopf in die Dosierungsformen deponierten Fluids um die Hälfte. Aus
Tab. 1 ist ersichtlich, dass, wenn die Druckkopf-Geschwindigkeit erhöht wird, das Schüttgewicht
(theoretisch, aus dem Gewicht und den Dimensionen der Dosierungsform
berechnet) abnimmt. Es ist eine gleichzeitige Abnahme der Dimensionen und
des Gewichtes der Dosierungsform zu erkennen. Dies ist durch die
Tatsache zu erklären,
dass eine Abnahme des Gesamtvolumens der auf dem Pulver deponierten
Tropfen in einer Abnahme des in das Pulver verteilten, Binder enthaltenden
Lösungsmittels
resultiert. Vorhersage gemäss
wird durch eine Erhöhung
der Druckgeschwindigkeit auch die Dispersionszeit und die Härte der
Dosierungsform reduziert, während
die Sprödigkeit
erhöht
wird. Der Anteil von Kollidon 25 in der Dosierungsform nimmt mit
einer Erhöhung
der Druckgeschwindigkeit ab, da die Anzahl der Fluid Tropfen, die
das Pulverbett pro Flächeneinheit
berühren,
entsprechend abnimmt, wie aus den Daten aus Tabelle 2 ersichtlich
ist.
-
Tabelle
2
Zusammensetzung der Dosierungsformen
-
Dieses Beispiel demonstriert deutlich
die Fähigkeit
des 3DP Prozesses Prototypen verschiedener Zusammensetzungen zur
schnellen Optimierung im gleichen Pulverbett herzustellen. Ein kritischer
Parameter, die Druckgeschwindigkeit konnte variiert werden, um Formulierungen
mit der gewünschten
Charakteristik, einer Dispersionszeit von weniger als 5 sec herzustellen.
-
Beispiel 2
-
Pseudoephedrin
HCL und Chlorpheniramin Maletat Entwicklung einer schnell-löslichen Dosierungsform
-
Aufgabe dieses Experimentes war es,
eine Formulierung einer schnell-löslichen Dosierungsform, die 30
mg Pseudoephedrin HCL und 2 mg Chlorpheniramin Maletat enthält, mit
einer Härte
grösser
als 3,0 kp und einer Sprödigkeit
von weniger als 10% zu entwickeln, die sich innerhalb von 10 sec
(vorzugsweise 3 sec) lösen sollte.
-
Formulierungen mit unterschiedlichen
Zusammensetzungen und/oder Dimensionen wurden schnell mittels des
3DP Prozesses entworfen und gefertigt; diese Formulierungen sind
nachstehend und in U.S. Patent Anmeldung Serien No. 09/027,183 eingereicht
am 20. Februar 1989, die hierin eingeschlossen wird, beschrieben:
-
Tabelle
3
Druckgeschwindigkeit/Bestandteile in Di-Wasser zur Preparation
verschiedener Lösungen
für Fluid
2
-
In all diesen Entwürfen wurde
durch Doppeldrucken der zwei obersten und der zwei untersten Schichten
mit Fluid Nr. 1 mehr Binder Agens (Polyvenyl Porolidon) eingebettet
als in die Mittelschichten. Durch diese Strategie erhielten die
Dosierungsformen stärkere
obere und untere Schichten mit einer erhöhten Härte und einer reduzierten Sprödigkeit
und einen grossen Mittelteil mit geringerer Härte, wodurch die Dosierungsform schnell
lösbar
ist. Tabelle 4 zeigt die physikalischen Eigenschaften der Dosierungsformen.
Unter den getesteten, Aktiva enthaltenden Prototypen enthält die Formulierung
Nr. 5 Dosierungsformen grösserer
Dimensionen; sie wurde daher mit einer niedriger konzentrierten
Medikamentenlösung
gefertigt, um die gleiche Medikamentenmenge zu enthalten; sie zeigt
eine signifikant geringere Dispersionszeit und einen geringeren
Sprödigkeitsverlust.
Diese Formulierung wurde als eine optimierte Formulierung akzeptiert;
es wurde eine Stabilitäts-Charge mit 2400 Dosierungsformen
unter Verwendung des gleichen Computer Programmes gefertigt. Stichprobentests
der Dosierungsformen zeigten, dass die experimentiellen Chargen
und die Stabilitäts-Chargen
reproduzierbare Eigenschaften und Medikamenteninhalte zeigten, wodurch
die problemlose Erhöhung
der Fertigungsstückzahl
des 3DP Prozesses demonstriert wurde.
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Tabelle
4
Eigenschaften der verschiedenen Formeln
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Beispiel 3:
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Gleichzeitige
Fertigung unterschiedlicher Implantat Prototypen
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Es wurden mehrere Prototypen biologisch
abbaubarer Implantate für
die ungedämpfte
Freigabe von Äthynil
Estradiol zur Hormonersatz-Therapie hergestellt. Der 3DP gestattete
ein schnelles Entwickeln und eine schnelle Fertigung dieser Implantate
aus unterschiedlichen Polymer Zusammensetzungen, Medikamenten Plazierung
und Dimensionen. Jede der unterschiedlichen Prototypen hat unterschiedliche
Medikamentenfreigabe und Polymer Resorptionsraten gezeigt. Ferner
wurden für
jeden der Prototypen das Placebo (Kontrollmittel) und die das Medikament
enthaltenden Implantate gleichzeitig in dem gleichen Pulverbett
hergestellt. Diese gleichzeitige Fabrikation hat die Entwicklungszeit
signifikant reduziert und ermöglichte
eine schnelle Auswahl und Optimierung des Endproduktes. 3 zeigt die gleichzeitige
Fertigung eines Aktiva enthaltenden Mittels und eines Placebo Mittels
in einem Fertigungs Zyklus.
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Beispiel 4
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Prototypherstellung
von Dosierungsformen mit Multianreicherung unter Verwendung einer
einzigen Düse
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Aufgabe des Experimentes war es,
Prototyp Dosierungsformen zu entwickeln, die unterschiedliche Aktiva
Mengen enthalten. Fünf
unterschiedliche Anreicherungsgrade des aktiven Inhalts wurden gleichzeitig in
einem einzelnen Fertigungsprozess getestet. Eine Modell Aktiva Zusammensetzung,
in der Drucklösung
gelöste
Salycilsäure,
wurde im Epizentrum der Dosierungseinheit deponiert; dabei wurde
der Fluid Mengenstrom konstant gehalten, während die Geschwindigkeit und
das Bewegungsmuster des Druckkopfes variiert wurden, so dass die
deponierte Aktiva Menge in jeder Prototyp Dosierungsform geändert wurde.
Z. B. verdoppelte sich die per Flächeneinheit deponierte Aktiva
Menge, wenn die Druckkopf Geschwindigkeit auf die Hälfte reduziert wurde.
Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung des Vergleichs der aus den
Fabrikations Parametern vorher berechneten Aktiva Inhalte mit den
in jeder der fünf
Prototyp Dosierungsformen gemessenen Werten, die gleichzeitig hergestellt
wurden. Die Korrelation zwischen den vorher berechneten und den
gemessenen Durchschnitts Inhalten betrug 96,5% über alles mit einem R2 Wert von 0,997. Die relative Standardabweichung
der Messungen der Dosierungsformen von jedem Prototyp war kleiner
als 2% (5).
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Tabelle
5
Vergleich des geplanten und des gemessenen μ = 20) aktiven
Anteiles in mehrschichtigen aktiven Dosierungs-Beispielen
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Beispiel 5
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Prototypherstellung von
Dosierungsformen mit Multianreicherung unter Benutzung von Mehrfachdüsen
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Mehrere Sätze von Prototyp Formulierungen
für schnell
dispergierende, Pseudo-Ephedrin Hydrochlorid (PEH) entnaltende,
orale Dosierungsformen wurden unter Verwendung eines Mehrdüsen Druckkopfes gleichzeitig
auf dem selben Pulverbett hergestellt. Die Zusammensetzungen des
Pulvers und der Drucklösung wurden
konstant gehalten, während
die Durchflussmenge der Drucklösung
durch jede der Düsen
variiert wurde. Es wurden acht verschiedene Düsen verwendet, um die Aktiva
enthaltende Drucklösung
mit unterschiedlichen Durchflussraten auszubringen, so dass Dosierungsformen
mit acht ausgeprägten
Aktiva Inhalten und physikalischen Eigenschaften erzeugt wurden.
Dieses ist Vorgehen bei der Prototyp Entwicklung nützlich zur schnellen
Bestimmung des optimale Verhältnisses
Pulver zu Fluid und Binder, um beste physikalische Eigenschaften
zu erreichen. Tabelle 6 zeigt die Mengenströme, die auf der Basis der Mengenströme berechnete
Dosis und die in den Proben der Prototyp Dosierungsformen gemessenen
Dosen. Die durchschnittlich gemessene Dosis pro Dosierungsform (n
= 3) enthielt 101,2% der berechneten Dosis (6). Die lineare Übereinstimmung zwischen den
beiden Zahlensätzen
hat einen R2 Wert von 0,8725.
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Tabelle
6
Vergleich des Mengenstromes, berechneten und gemessenen aktiven
Anteiles in mehrfach starken Dosierungsform-Beispielen
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Beispiel 6:
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Nutzung des Experten Systems
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Das Experten System wurde verwendet,
um ein schnelles Prototypen Herstellungsexperiment für ein Aktiva,
das bis dahin noch nicht unter Verwendung des erfindungsgemässen 3DP
Prozesses hergestellt wurde, zu entwerfen und durchzuführen.
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Diphenhydramin wurde in die Datenbank
des Experten Systems aufgenommen, zusammen mit seinen physikalischen
Eigenschaften einschliesslich Dichte, Lösbarkeit und Dosierung. Das
Experten System Programm wurde betrieben; es empfahl eine Formulierung
auf der Basis vorheriger Formulierungen, die für andere ähnliche Aktiva entwickelt wurden.
Die vorgeschlagene Formulierung war:
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Die empfohlenen Fertigungsbedingungen
waren die folgenden: 700 μm
Tropfenabstand, 250 μm Schichtdicke,
1,16 g/min Mengenstrom, 800 Hz Tropfenfrequenz und 200 μs Pulsbreite.
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Es wurde ein schnelles Prototyp Herstellungsexperiment
unter Verwendung systematischer Variationen der Pulver-Zusammensetzung
und des Mengenstromes entworfen. Andere Prozess Parameter und Zusammensetzungen
wurden konstant gehalten. Es wurden die folgenden drei Pulver-Zusammensetzungen
gewählt:
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Es wurden vier Mengenströme gewählt: 1,12
g/min, 1,16 g/min, 1,24 g/min und 1,30 g/min. Jedes der drei Pulver
wurde mit den vier Mengenströmen
gedruckt. Die gefertigten Tabletten wurden entstaubt, von den Fertigungsplatten abgenommen
und auf Verdampfungs-(„Flashing") oder Dispersions-Zeit
getestet.
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Die Ergebnisse dieses Experiments
können
in die Datenbank des Experten Systems rückgeführt werden, um zukünftige Vorhersagen
für Formulierungen
zu verbessern. 7 zeigt
ein Diagramm der gemessenen Parameter: der Verdampfungs- bzw. Dispersions-
Zeit in Abhängigkeit
von dem Mengenstrom der Drucklösung,
die in Pulverbetten mit zwei verschiedenen PVP K25 (Poly Vinyl Pyrollidon)
Konzentrationen und keinem PVP gedruckt wurden. Die Resultate demonstrieren,
dass das Experten System eine PVP Konzentration ausgewählt hat,
bei dem die Dispersionszeit über
einen Mengenstrom Bereich weitgehend konstant war.
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Beispiel 7
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Entwicklung einer schnell-lösbaren „Captopril" Dosierungsform Es
wurden schnell-lösbare
Formulierungen für
Captopril unter Verwendung der 3DP Technologie entwickelt und getestet.
Es wurde ein schnelles Prototyp Experiment entwickelt unter Verwendung
systematischer Variation der Pulver-Zusammensetzung und des Mengenstromes.
Diese Experimente waren darauf ausgerichtet, die optimalen Bedingungen
der Pulverzusammensetzung und der Druck Parameter zu identifizieren.
Tabelle 9 zeigt eine Teilmenge der Experimente, die Mannitol und
Maltitol als Hauptpulver Bestandteile einschlossen. Es wurden Mengenströme gewählt, um verschiedene
Sättigungsstufen
des Pulvers für
das Drucken mit dem Binder Fluid auszuliefern. Andere Druck Parameter,
wie z. B. Düsenfrequenz,
Abstand zwischen den Tropfen und Schichtdicke wurden während des Experimentes
konstant gehalten. Diese Formulierungen wurden nach der Fabrikation
einer Platte von Dosierungsformen innerhalb von einigen Stunden
gesichtet. Danach wurde die Pulvermischung ausgetauscht, um für die nächste Formulierung
bereit zu sein.
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Tabelle
9
Unterschiede der Formulierungen und der resultierenden Eigenschaften
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Die o. g. Dosierungsform Dimensionen
wurden variiert, um das Gesamtdosierungs Niveau konstant zu halten
(bei 25 mg/Dosierungsform) unabhängig
von dem Mengenstrom. Dies wurde durch die Verwendung verschiedener „print
jobs" erreicht.
Ein Print Job ist ein Satz von Maschineninstruktionen, der in einer
Serie von „print
parts" kumuliert.
Die Praxis der Verwendung verschiedener Print Jobs um verschiedene
Prototypen herzustellen entspricht dem Öffnen verschiedener Bilddateien
und dem Senden der Print Jobs an den gleichen Drucker.
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Beispiel 8:
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Optimierung der Medikamentenfreisetzung
durch Prototyp Herstellung von oralen Dosierungsformen mit einer Antikrebs-Verbindung.
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Es wurden zylindrische Tabletten
zur Lieferung einer Antikrebs-Verbindung hergestellt: Camptothecin mit
einer Einheitsdosis von 0,5 mg. Wegen der hohen Toxicität der Verbindung
waren die Tabletten so ausgelegt, dass sie zwei Bereiche enthielten.
Das Medikament ist in einem Kernbereich eingebettet, der von einem Placebo
Mantelbereich umgeben ist. Die Dosierungsform war so ausgelegt,
um das Gefährdungspotential
für medizinisches
Personal und Patienten durch die Verhinderung einer direkten Aktiva
Aussetzung zu reduzieren. Die Tabletten können ferner in harten Kapseln
eingeschlossen sein, um den Formverschleiss zu verhindern. Durch
die Konstanthaltung der Fabrikations Parameter und der flüssigen Formulierungen
kann die Medikamenten Freisetzung durch Änderung der Pulverzusammensetzungen kontrolliert
werden. Es wurden Proben unter Verwendung unterschiedlicher Pulver
Formulierungen hergestellt (siehe Tab. 10) und die Medikamentenfreisetzung
jeder Formulierung wurde evaluiert unter der Verwendung von 0,1
N Hydrochloric Säure
mit 1% Sodium Lauryl Sulfat als Lösungsmedium. Die Herstellung
der fünf
Pulver Formulierungen kann in einem Tag durchgeführt werden. Die in 8 gezeigten Resultate demonstrieren
die Änderungen
der Lösungseigenschaften,
wenn die Menge und die Art der Excipients variiert werden. Z. B.
bewirkte die Hinzufügung
von mehr HPMC eine signifikante Reduktion der Freisetzungsrate,
wie aus den Unterschieden zwischen den Formulierungen A und B und
C und D ersichtlich ist. Wenn ein Teil (20%) der sprühgetrockneten
Lactose durch Avicel PH 301 (Microcrystalline Cellulose) (Formulierung
E) ersetzt wurde, wurde die Medikamentenfreisetzung durch die langsamere
Erosion der Matrix, einem Netzwerk aus microkristalliner Zellulose,
auch effektiv zurückgehalten.
In der Formulierung C wurde Laktose der Formulierung A durch 20%
Avicel CL-611 ersetzt; die Medikamentenfreisetzung wurde auch durch
die Anwesenheit von in dem Avicel CL-611 enthaltener Carboxymethyl
Cellulose gebremst, die als eine Art Binderfreigabe-Regelung für andere
Excipients in dem Pulverbett funktioniert. Die Formulierungen für ein spezifisches
Medikamenten-Freigabeprofil
können
durch diese Prototyp Strategie schnell identifiziert werden. Darüber hinaus
kann die Freisetzungsrate für
eine bestimmt Pulverformulierung weiter durch Variierung des Sättigungs-Niveaus
des Pulverbettes während
der Fabrikation oder Änderung
der Binder Formulierungen beeinflusst werden.
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Tabelle
10
Pulver-Formel für
Orale- Dosierungsformen mit 0,5 mg Camptothecin
