DE69838485T2

DE69838485T2 - Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium

Info

Publication number: DE69838485T2
Application number: DE69838485T
Authority: DE
Inventors: Charles B. Atlanta NEMEROFF; Clinton D. Atlanta KILTS
Original assignee: Emory University
Current assignee: Emory University
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2018-10-10
Also published as: EP1030560A1; EP1030560B1; CA2308489A1; US6375990B1; EP1030560A4; ATE373957T1; DE69838485D1; WO1999018797A1; AU9794798A; US20020160056A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Als stimmungsstabilisierendes Mittel besitzt Lithium eine lange Historie dokumierter Wirksamkeit, wie auch über die Risiken, die mit dessen Verwendung assoziiert sind. Lithium hat den geringsten Abstand zwischen therapeutischen und toxischen Konzentrationen irgendeines routinemäßig verschriebenen Medikaments in der psychiatrischen Medizin, und wird von einem Drittel oder mehr der behandelten Patienten schlecht toleriert. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Toxizität, der mit dessen Verwendung assoziiert ist, hängt mit der Plasmakonzentration an Li⁺ und dessen Anstiegsrate nach der konventionellen oralen Verabreichungen der Dosis ab. Lithium kann in einer Überdosis lethal sein, und es gibt kein spezifisches Antidot für eine Li⁺-Vergiftung. Die Sicherheit und Tolerierbarkeit von Li+ könnte durch Verwendung eines kontinuierlichen, kontrollierten Li⁺-Verabreichungssystems dramatisch verbessert werden.
Die Anmelder haben den transdermalen Weg der Verabreichung als geeignetes Mittel zur Vermeidung oraler Dosierungs-„Gipfel” und symptomatischer Depressionen, der Minimierung der Notwendigkeit für eine Überwachung der routinemäßigen Blutkonzentration, und zur Absenkung der gesamten täglichen Dosierungen, die Medikamenteninteraktionen und Dosierungshäufigkeit entdeckt. Diese Vorteile ermöglichen eine verbesserte Verträglichkeit und Lebensqualität bei Patienten, die mit Li⁺ behandelt werden. Die gut anerkannten medizinisch-rechtlichen Anfälligkeiten, die mit einer Li⁺-Behandlung assoziiert sind, werden wesentlich geändert, und das erlaubt eine erweiterte Verwendung von Li⁺ als wirksames Medikament bei der Behandlung von störenden Gemütserkrankungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen.
Lithium ist ein fixiertes monovalentes Kation und das leichteste der Alkalimetalle (Gruppe 1a des Elementen-Periodensystems). Von Relevanz für den Entwurf dieser Vorrichtungen ist, dass Li⁺ die stärkste Hydratierungsenergie der Alkalimetallsalze besitzt, und als solches kann es Na⁺ (und in geringerem Ausmaß K⁺) hinsichtlich des Innentransports bei biologischen Systemen substituieren. Lithium ist sowohl elektroaktiv als auch hydrophil. Lithium wird häufig in einigen Alkalimetall-Quellwassern gefunden und hat zahlreiche industrielle Anwendungen. Spurenmengen von Lithium werden in menschlichen Geweben gefunden; und die typischen menschlichen Blutplasmakonzentrationen von Li⁺ sind 17 μg/l.
Lithium hat bekannte physiologische Wirkungen beim Menschen. Anders als andere psychotropten Medikamente hat Li⁺ keine erkennbaren psychotropen Wirkungen bei normalen Menschen. Die therapeutische Wirksamkeit von Lithium bei der Behandlung von akuten Manien und der prophylaktischen Handhabung von bipolaren (manisch/depressiven) Störungen ist umfangreich bewiesen worden. Lithium, zusammen mit der kürzlichen Zugabe von Valproinsäure (Depakote^®, Handelsmarke von Abbot Laboratories, Inc.) sind die einzigen Medikamente, die gegenwärtig von der U.S. Fond and Drug Administration zur Behandlung akuter Manien zugelassen sind. Manisch-depressive Störungen (bipolare Störungen) sind chronische, zyklische Erkrankungen, die ungefähr 1–1,8% der Bevölkerung betreffen. Manische Symptome schließen Hyperaktivität, gestörte Wahrnehmung, Schlaflosigkeit, Größenwahn und andere Wahnvorstellungen ein. Betroffene Individuen weisen schwere funktionale Störungen auf, die durch eine Entfernung von Familien, Freunden und Mitarbeitern Verschuldung; Arbeitsverlust, Scheidung und andere Lebensprobleme belegt werden. Lithiumsalze wurden in der Psychiatrie 1949 zur Behandlung von Manien eingeführt und wurden für diese Verwendung in den Vereinigten Staaten 1970 anerkannt. Beweise für die Wirksamkeit von Lithiumsalzen zur Behandlung von Manien und der Prävention wiederkehrender Symptome manischdepressiver Erkrankungen sind nun sehr umfangreich. Die zusätzliche Verwendung der gemeinsamen Lithium-Verabreichung bei Steigungsstrategien ist als Mittel zur Verstärkung der Reaktion auf die Behandlung bei einem weiten Spektrum psychischiatrischer Medikamente verwendet worden. Sowohl Lithiumcarbonat und Lithiumcitrat werden gegenwärtig therapeutisch in den USA verwendet.
In den nahezu 50 Jahren akkumulierter klinischer Erfahrung mit Li⁺ ist kein anderes verbessertes Mittel zur Behandlung der Erkrankungen und der Sterblichkeit an bipolaren Störungen in Erscheinung getreten. Während es die Therapie der ersten Wahl für bipolare Erkrankungen bleibt, ist die orale Verabreichung von Li⁺ vorsehbarerweise mit einem großen und diversen Spektrum an Nebenwirkungen assoziiert, die die Verträglichkeit und Sicherheit des Patienten negativ beeinflussen. Diese Ereignisse sind wiederum mit der Pharmacokinetik oral verabreichter Formulierungen verbunden. Symptomatische Zustände, die mit Zwischendosiskonzentrations-Depressionen oder einer unvorhersehbaren Unverträglichkeit in Beziehung stehen, weiten die Unverträglichkeit weiter aus. Nur ein Drittel der Patienten in einer kürzlich untersuchten Gruppe wurden als akzeptabel eingeschätzt. Die Entwicklung von fortgesetzten oder langsam freigesetzten Li⁺-Präparaten stellt eine direkte Reaktion auf die Beschränkungen der oralen Wege der Lithiumsalzverabreichung dar. Jedoch variiert die Leistungsfähigkeit dieser Präparate zwischen den Herstellern und zwischen den Batches und sie werden häufig in aufgeteilten täglichen Dosierungsstrategien verwendet, die ähnlich nicht verzögerten Freisetzungspräparaten sind. Extrem langsam freisetzende Präparate sind weiter mit verstärkten GI-Reizungen assoziiert. Verfügbare Formulierungen zur fortgesetzten Freisetzung stellen eine nicht perfekte Lösung der Begrenzung der oralen Lithiumverabreichung dar. Es gibt daher eine klinische Notwendigkeit für eine alternative Dosierungsstrategie für Li⁺, die nicht von gegenwärtig verfügbaren Präparaten erfüllt wird. Das Mittel und die Verfahren der vorliegenden Erfindung bieten eine neue Strategie zur transdermalen Li⁺-Verabreichung, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments dokumentierter Wirksamkeit und des Wertes in der psychiatrischen Praxis zu verbessern.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung wurde entwickelt, um pharmacokinetische Unzulänglichkeiten der Verwendung konventioneller oraler Dosierungsstrategien zu befriedigen, die die therapeutischen Anwendungen Lithium in der klinischen Medizin begrenzen. Solche Begrenzungen schließen akute und Langzeit-toxische Reaktionen ein, das Auftreten von Durchbruch-Symptomen, schlechte Patientenverträglichkeit, die Notwendigkeit einer therapeutischen Medikamentenüberwachung und das Fehlen der Sicherheit im Falle einer Überdosis. Ein transdermales Verabreichungssystem für Lithium gemäß der vorliegenden Erfindung ist für diese Zwecke geeignet.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Ein Dermalpflaster zur Verabreichung von Li⁺ an einen Patienten in einer wesentlichen konstanten Rate ohne die Verursachung signifikanter Schmerzen oder Gewebeschäden wird offenbart. Die Verwendung des Pflasters schließt die Anheftung des Dermalpflasters an den Patienten ein, wobei das Pflaster Li⁺ infolge von Strom verabreicht, welcher wünschenswerterweise Direktstrom ist, noch mehr gewünscht ein pulsierter direkter Strom, vermutlich durch Iontophorese. Das Pflaster ist für die Behandlung einer akuten Manie, bipolare (manisch/depressive) Störungen und andere psychiatrische Erkrankungen geeignet, die für die Behandlung mit Lithium empfänglich sind, und ist besonders anpassbar an die Langzeitverabreichung und -behandlung.
Die transdermale Verabreichung von Lithium an die systemische Zirkulation basiert auf der Anwendung der Pflastertechnologie, welche die iontophoretische Form elektrisch assistierter Medikamentenverabreichung einschließt. In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet die Vorrichtung direkten Strom (dc), vorzugsweise die pulsierende, anodale iontophoretische Lithiumverabreichung, wobei die Pflasterplatzierung typischerweise an einer Stelle durchgeführt wird, die reich an Schweißdrüsen ist, wie beispielsweise die Achselhöhle. Die kontrollierte Lithiumfreisetzung ist Dosis-einstellbar und als Funktion der ausgeübten Stromdichte programmierbar. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht die Verabreichung von Lithiumionen in den Blutstrom, wobei das therapeutische Fenster ohne Peaks (welche eine Toxizitätsschädigung erzeugt) und Depressionen (welche das Risiko von Durchbruch-Symptomen und verminderte Patiententolerierbarkeit bedingt), welche mit konventionellen Verfahren der Lithiumverabreichung gefunden wird. Lithium wird kontrolliert mindestens über das Stratum corneum verabreicht, und gegebenenfalls durch andere Schichten der Epidermis, indem eine nicht obstruktive Vorrichtung verwendet wird, die minimale Verträglichkeitsanforderungen von Seiten des Patienten erfordert.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist ein Graph, welcher das typische Profil der Blut-Li⁺-Konzentration in Patienten zeigt, die konventionelle orale Dosierungen verwenden und die stark variable Konzentration darstellt, welche die Quelle der vielen bekannten toxischen Phänomene bei Patienten sind.
2 stellt schematisch eine Ausführungsform des Dermalpflasters der vorliegenden Erfindung im Querschnitt dar.
3 ist eine Oberansicht einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, welche die Anordnung der Stromverteilungsteile darstellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dermalpflaster zur Verabreichung von Lithium an einen menschlichen Patienten in einer im Wesentlichen konstanten Rate ohne die Verursachung signifikanter Schmerzen oder Gewebeschädigungen, wobei das Pflaster umfasst:
eine Quelle für Lithium zur iontophoretischen Verabreichung;
einen Träger dieser Lithiumquelle;
ein Stromverteilungsteil zur Verabreichung eines pulsierenden Direktstroms, der ausreicht, um iontophoretisch Lithium über die Stratum corneum-Schicht der Epidermis des Menschen zu verabreichen, wobei das Stromverabreichungsteil einen electrochemisch aktiven Bestandteil in elektrischer Verbindung mit einer Batterie, einem Spannungspulsgenerator und einem Präzisionswiderstand umfasst.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der elektrochemisch aktive Bestandteil des Dermalpflasters ein Ag/AgCl-Netz. Dies hilft ebenfalls dabei, die Hautreizungen und/oder Entfärbungen zu minimieren.
In einer anderen Ausführungsform des dermalen Pflasters der vorliegenden Erfindung ist die Quelle des Lithiums LiCl, Lithiumcarbonat oder Lithiumnitrat, oder eine Kombination daraus.
In einer anderen Ausführungsform des Dermalpflasters der vorliegenden Erfindung umfasst der Träger der Lithiumquelle ein Medikamentenreservoir, eine manipuliersichere verschlossene Rückseite, ein Leitgel und eine Membran, die für Li⁺ durchlässig ist, welche für den Kontakt mit der Haut geeignet ist, und gegebenenfalls ein Haftmittel. Das Haftmittel ist für die reversible Anheftung dieses Pflasters an die Epidermisschicht der Haut des Patienten geeignet.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform des Dermalpflasters ist die Lithiumquelle nicht gepuffert. Dies hilft Verringerungen des transdermalen iontophoretischen Medikamentenflusses aufgrund kompetitiver Ionen zu reduzieren.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform des Dermalpflasters ist eine wirksame Menge eines Komplexierungsmittels zur Entgiftung oder Neutralisierung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus EDTA, EGTA, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon im Pflaster enthalten. Dieses Komplexierungsmittel ist typischerweise in der abschließenden Rückseite enthalten, so dass es das Lithium entgiftet und neutralisiert, falls der Verschluss beschädigt oder zerrissen wird.
In einer anderen Ausführungsform des Dermalpflasters der vorliegenden Erfindung ist das Pflaster im Wesentlichen frei von Verstärkern der Hautpermeabilität, einschließlich organischer Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylenglycol. Jedoch können Hautpermeabilitätsverstärker verwendet werden, wenn dies gewünscht ist, obwohl es nicht notwendig ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Dermalpflaster zur Verabreichung von Lithium an einen menschlichen Patienten in einer im Wesentlichen konstanten Rate ohne die Verursachung signifikanten Schmerzes oder Gewebeschäden, wobei das Pflaster umfasst:
eine Quelle für Lithium zur iontophoretischen Verabreichung;
einen Träger dieser Lithiumquelle;
einen Stromverteilungsteil zur Verabreichung eines pulsierten Direktstroms, der ausreicht, um iontophoretisch Lithium über die Stratum corneum-Schicht der Epidermis dieses Menschen zu verabreichen, wobei das Stromverteilungsteil einen elektrochemisch aktiven Bestandteil in elektrischer Verbindung mit einer Batterie, einem Spannungspulsgenerator und einem Präzisionswiderstand umfasst; und
eine entgiftende oder neutralisierende wirksame Menge eines Komplexierungsmittels, ausgewählt aus EDTA oder EGTA oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon;
worin die Lithiumquelle nicht gepuffert ist; und
wobei das Pflaster im Wesentlichen frei von irgendwelchen Hautpermeabilitätsverstärkern ist.
Wünschenswerterweise verursacht das beschriebene Pflaster keine Hautirritation oder eine Entfärbung oder reduziert diese, oder beides. Dies kann durch die Verwendung eines Ag/AgCl-Netzes als Stromverteilungsteil erreicht werden.
1. Klinische Parameter der Lithiumtherapie bei der Behandlung von manischer Depression und verwandten Erkrankungen
Die Wahrscheinlichkeit des Erzielens einer therapeutischen Reaktion auf Li⁺ hängt mit dem Erzielen von Blut-Li⁺ Konzentration innerhalb eines „therapeutischen Fensters" von 0,6–1,4 mEq/l (bestimmt als Dauerzustand 9–12 Stunden nach der vorhergehenden Dosierung während der Nacht) zusammen. Blutserumkonzentration an Li⁺ von weniger als 0,6 mEq/l sind mit einer signifikant höheren Rate eines Rückfalls der Symptome bei bipolaren Erkrankungen und einer schlechteren psychosozialen Funktionsfähigkeit assoziiert, während Konzentrationen von mehr als 1,4–1,5 mEq/l mit einem höheren Auftreten von Nebenwirkungen assoziiert sind. Die Lithiumprophylaxe zur Behandlung der bipolaren Erkrankung wird typischerweise durch die Vermutung initiiert, dass eine Behandlung lebenslang ablaufen wird. Die Unterbrechung der Lithiumprophylaxe ist nicht nur mit einer sozusagen Sicherheit eines Rückfalls assoziiert, sondern kann auch mit anschließender Refrakturität der Symptome gegenüber Li+ assoziiert sein. Typische therapeutische Dosen der Lithiumsalze reichen von ungefähr 300 bis ungefähr 2.400 mg/Tag (ungefähr 55–440 mg Li⁺), vorzugsweise ungefähr 300 bis ungefähr 1.800 mg/Tag und sie werden häufig in zwei oder drei täglich geteilten Dosen verabreicht. Höhere Dosierungen werden bei der Handhabung akuter manischer Symptome verwendet. Tägliche Dosierungen von weniger als den, die bei der Behandlung akuter Manien verwendet werden, werden häufig bei der prophylaktischen Symptomeinstellung und in Steigerungsstrategien verwendet. Verfügbare orale Formulierungen für Lithiumsalze schließen Sirup und sowohl sofortige und langsam freisetzende Pillenformen ein.
2. Toxikologie
Die klinische Verwendung von Li⁺ ist mit einem sehr geringen Sicherheits-Grenzbereich assoziiert. Das Verhältnis (therapeutischer Index) zwischen Li⁺-Konzentrationen, die mit toxischen und therapeutischen Wirkungen assoziiert sind, unterscheiden sich nur durch einen Faktor von 2 oder 3. Lithium hat Auswirkungen auf viele Organe, einschließlich der Wirkung auf die Funktion des Hirns, der Schilddrüse, die Niere und des Herzens. Die Lithiumtoxizität hängt mit einer maximalen Plasmakonzentration (C_max) und dessen Anstiegsrate nach der oralen Verabreichung zusammen. Eine akute Vergiftung wird durch Erbrechen, übermäßig Durchfall, heftiges Zittern, Ataxie, Koma und Krämpfe charakterisiert. Symptome geringerer Toxizität, die mit einem Absorptions-Peak von Li⁺ assoziiert sind, schließen Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerzen, Sedierung und leichten Tremor ein. Lithium-induzierte Polydipsie und Polyurie sind häufig. Ernsthafte Nebenwirkungen, die mit Li⁺-Wirkungen auf das Nervensystem zusammenhängen, schließen Verwirrtheit, Überreaktivität, starken Tremor, Dysarthrie, Krämpfe, Koma und Tod ein. Diese Wirkungen zeigen die vorsichtige Verwendung von Li⁺ beim medizinisch Kranken an. Nebenwirkungen von Li⁺ steigen stark an, wenn die Serumkonzentration 1,5 mEq/l überschreitet. Plasma-Li⁺-Konzentration, die 3,5 mEq/l überschreiten, sind mit einer lebensbedrohenden Vergiftung assoziiert. Der niedrige therapeutische Index für Li⁺ und die bekannte Beziehung zwischen zirkulierenden Li⁺-Konzentrationen und therapeutischen und toxischen Wirkungen macht die regelmäßige Überwachung der Serum- oder Plasma-Li⁺-Konzentrationen notwendig. Eine zusätzliche Limitierung in der Verwendung der oralen Lithiumverabreichung ist das Auftreten von „Durchbruch" manischen Symptomen, die mit Depressions-Li⁺-Konzentrationen in späteren Stadien der Medikamenteneliminierung assoziiert sind.
Medikamenteninteraktionen, die bei der gleichzeitigen Verabreichung anderer Medikamente mit Li⁺ assoziiert sind, betreffen im großen Umfang die Veränderung des Natriumgleichgewichts.
3. Pharmacokinetik
Die Pharmacokinetik von Lithiumsalzen nach ihrer oralen Verabreichung als deren Fest- oder Flüssigdosierungsformen ist gut charakterisiert.
Bezüglich der Absorptionseigenschaften von Lithiumsalzen tritt eine vollständige Dissoziierung der Lithiumsalze in deren Ionen nach der oralen Verabreichung auf. Li⁺ wird leicht und nahezu vollständig durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert. Für Formulierungen zur sofortigen Freisetzung tritt der Zeitpunkt der maximalen Plasma-Li⁺-Konzentration (T_max) 1–4 Stunden nach der oralen Dosierung ein und erreicht C_max-Werte von ungefähr 3–20 mEq/l.
Bei der Verteilung von Lithiumsalzen bindet Li⁺ nicht an Blutproteine. Das Endvolumen der Verteilung (V_d) beträgt 0,7–0,9 l/kg und nähert sich der des gesamten Körperwassergehalts an.
Bei der Eliminierung von Lithiumsalzen wird Li⁺ hauptsächlich (< 90%) durch die Nieren ausgeschieden und die Li⁺-Reinigung korreliert mit der Nierenfunktion. Die Eliminierung von Li+ durch Schweiß, Speichel und Fäzes macht weniger als 5% der oralen Dosierung aus. Die Halbwertszeit von Li⁺ reicht von 18 bis 36 Stunden. 80% der filtrierten Menge an Li⁺ wird gemeinsam mit Na⁺ in den Nierennebenröhrchen reabsorbiert.
Li⁺ wird nicht biologisch umgewandelt und ist keiner metabolischen Umwandlung unterworfen.
4. Vorteile der transdermalen Lithiumverabreichung an die systemische Zirkulation
Die allgemeinen Vorteile der transdermalen Medikamentenverabreichung gegenüber der oralen Dosierung schließt die kontrollierte Medikamentenkonzentration im Blutstrom ein, die Umgehung des Gastrointestinaltrakts und des Leberstoffwechsels beim ersten Durchlauf, die Kontrolle der Absorption, die Verfügbarkeit vieler Hautstellen, um lokale Reizungen und Vergiftungen zu vermeiden und eine verbesserte Patientenannehmlichkeit aufgrund einfacher Dosierungspläne. Viele mögliche Wege der transdermalen Verabreichung sind ebenfalls abhängig von der Größe, Ladung und Polarität sowie der Leistung des Medikaments, das verabreicht werden soll, verfügbar. Die klinische Verwendung von Lithium wird eindeutig von der Kontrolle von Li+ Konzentration im Blutkreislauf profitieren, um orale Dosierungs-„Gipfel” zu vermeiden und die systemische Toxizität zu senken, GI-abhängige Nebenwirkungen, und die Patientenannehmlichkeit zu verbessern. Spezifische Eigenschaften von Li⁺ und menschlicher Haut sind für einen wirksamen Mechanismus der transdermalen Verabreichung von Li⁺ in die systemische Zirkulation geeignet.
5. Die Haut als Barriere für die transdermale Medikamentenverabreichung
Menschliche Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers, welche einen Bereich von ungefähr 2 m² bedeckt und ein Sechstel des Gesamtkörpergewichts ausmacht. Die Haut stellt die primäre Verteidigung gegen eindringende Mikroorganismen, chemische und mechanische Verletzungen und UV-Strahlung dar. Die Haut ist ebenfalls zum Schutz der inneren Flüssigkeit und der Elektrolytumgebung des Körpers wesentlich. Die Haut ist ebenfalls eine hervorragende Barriere gegenüber der transcutanen Verabreichung von Medikamenten. Menschliche Haut variiert in ihrer Dicke von 0,5–6 mm, abhängig von dem Teil des Körpers, die es bedeckt. Eine dichte vasculäre Versorgung der Haut ist ungefähr 0,2 mm unter deren Oberfläche vorhanden und ist an den wesentlichen homöostatischen Funktionen, wie beispielsweise der Thermoregulierung, beteiligt. Menschliche Haut hat einen pH von 3–4 und besitzt daher eine negative Nettoladung bei physiologischem pH-Wert. Das relevante Ergebnis dieser negativen Nettoladung ist, dass die Haut permselektiv ist, d. h. sie ermöglicht den Transport positiv geladener Spezies wie Li⁺, welches, aufgrund des Ausschlusses von Co-Ionen nach Donnan, mit weniger Widerstand eindringt als ein negativ geladenes Molekül.
Die Verwendung der menschlichen Haut als großes permselektives Oberflächengebiet in naher Beziehung zur systemischen Zirkulation für die transdermale Li⁺-Verabreichung wird von der äußeren Schicht oder Epidermis der Haut beeinträchtigt. Die Epidermis ist eine avasculäre gestreifte Zellschicht, die ungefähr 0,1–0,2 mm dick ist. Die innerste Schicht der Haut, die Dermis, ist mit einer hohen Dichte an Capillarschlaufen direkt unter der dermalepidermalen Verbindung in der Papillarschicht vascularisiert. Durch die raue parallele Dermis und die Epidermis hindurch ragen Anhängsel, wie beispielsweise Haarfollikel und Schweißdrüsen, deren Dichte über die Oberfläche des Körpers variabel ist.
Die tatsächliche Grenze für den transdermalen Transport von Li⁺ (und anderer Medikamente) ist das Stratum corneum, die äußere Schicht der Epidermis. Bezogen auf das Stratum corneum nähern sich der Transport von Ionen in die unterliegende Epidermis und die Dermis frei diffundierbaren Bedingungen an. Das Stratum corneum hat eine Dicke von nur ungefähr 10–20 μm und besteht aus 15 bis 20 Schichten dicht gepackter hexagonaler scheibenartiger Zellen (ungefähr 1 pro 30 μm, ebenfalls bekannt als Corneocyten), welche durch dünne multilamelläre Lipid-Doppelschichten getrennt werden, die Cholesterin, freie Fettsäuren und Seramide enthalten. Corneocyten bestehen aus unlöslichen Alpha-Keratin-Filamenten und sind unter hydratierten Umständen zu 50% Wasser-gefüllt. Die lamellären Doppelschichtbereiche, die die Corneocyten trennen, sind ungefähr 50 nm dick und besitzen eine geringe Menge gebundenen Wassers. In Kombination funktionieren die dicht gepackten hexagonalen, scheibenartigen Zellen (oder Corneocyten) „Ziegelsteine" und die Doppelschicht-Lipidregion „Mörtel" bei der Verhinderung des transdermalen Transports sowohl lipophiler und hydrophiler Substanzen.
Zusätzlich zu diesen strukturellen Eigenschaften weist das Stratum corneum der menschlichen Haut relative elektrische Eigenschaften eines Widerstands (10⁴–10⁶ Ohm/cm²) und einer Kapazität (1–50 nF/cm²) auf, welches die Hautpermeabilität beeinflusst.
Die molekulare Größe eines Medikaments ist eine Haupteigenschaft eines iontophoretischen Flusses. Die Ladung und molekulare Größe von Li⁺ und elektrischen Eigenschaften des Stratum corneum erleichtern den transdermalen iontophoretischen Fluss von Li⁺ entlang elektrischer und Konzentrationsgradienten-Felder, welche ebenfalls durch einen elektroosmotischen Fluss unterstützt werden. Verschiedene Medikamente und verschiedene Formen eines transdermalen Transports benutzen einen oder bestenfalls mehrere der verfügbaren Wege für die transdermale Verabreichung. Als Medikament für die transdermale Verabreichung ist Li+ möglicherweise einzigartig in der Hinsicht, dass es Substrat darstellt, das für nahezu jeden verfügbaren Weg der interzellulären/Shunt- oder Transcorneocytenwege zur Verabreichung durch die Epidermis zur Verfügung steht. Diese Eigenschaften von Li⁺ machen möglich, dass ein großer iontophoretischer Fluss erreicht wird, der für die therapeutische Dosierung unter Verwendung des transdermalen Mittels notwendig ist.
6. Eigenschaften eines transdermalen Lithium-Verabreichungsmittels (des Lithiumpflasters)
Die lange Historie klinischer Erfahrungen mit der oralen Dosierung von Lithiumsalzen stellt klare Richtlinien für die gewünschte Leistung eines transdermalen Li⁺-Verabreichungsmittels dar. Wirkungslose, therapeutische und toxische zirkulierende Li⁺-Konzentrationen sind identifiziert worden und definieren das Fenster der gewünschten Li⁺-Verabreichung. Getrennte Dosierungsanforderungen an die Verwendung von Li⁺ in der Behandlung akuter manischer Symptome und der Langzeithandhabung bipolarer Störungen sind definiert worden. Pflasterartige transdermale Medikamenten-Verabreichungsmittel der vorliegenden Erfindung schließen in ihr Design die gewünschte Leistungseigenschaften eines iontophoretisch assistierten transdermalen Li⁺-Pflasters ein.
A. Leistung
Die orale Dosierung mit Lithiumsalzen führt zum allseits anerkannten „Sägezahn"-Muster der Blut Li⁺-Konzentrations-Zeitfunktion (siehe 1). Solche Muster werden durch markante inter- und intra-individuelle Variabilitäten in T_max und C_max charakterisiert, welche pharmakokinetische Parameter sind, die mit der Häufigkeit und dem Ausmaß der Nebenwirkungen des Medikaments in Bezug stehen. Die transdermale Iontophorese von Li⁺ ermöglicht die kontrollierte Verabreichung einer fortgesetzten Li⁺-Konzentration in die systemische Zirkulation. Die resultierende Absenkung der intra- und inter-individuellen Variabilität der Li⁺-Pharmakokinetik senkt die systemische Toxizität und minimiert die Notwendigkeit therapeutischer Medikamentenüberwachung mit einer assoziierten Venipunktion. Das pharmakodynamische Ergebnis der klinischen Verwendung des transdermalen Li⁺-Pflasters liegt in signifikant geringeren Dosierungen pro Tag verglichen mit der oralen Dosierung von Li⁺.
Das transdermale Li⁺-Pflaster ermöglicht eine kontrollierte Verabreichung von 40 bis 240 mg Li⁺/Tag an die systemische Zirkulation. Die Dosierung ist in ungefähr 20 mg Steigerungen auf Grundlage des ausgeübten Stroms wählbar. Ein Bereich der gewählten Stromdichten von ungefähr 50 bis ungefähr 350 μA/cm² stellt die iontophoretische Antriebskraft dar. Jedes Pflaster würde eine Leistungs-Lebensdauer von 33 bis 200 Stunden haben, abhängig von der gewünschten Verabreichungsrate.
Es ist bevorzugt, eine Batteriequelle mit einer Lebensdauer zu haben, die etwas länger ist als die Lebensdauer der Leistungsfähigkeit, um jegliche Konfusion über die Eignung und die Möglichkeiten der Reapplizierung des Pflasters an den Patienten zu minimieren.
B. Pflaster-Bestandteile und ihr schematischer Aufbau
Die Bestandteile einer Ausführungsform des transdermalen Li⁺-Pflasters der Erfindung schließen die Elektrode, Batterie (konstante Spannungsquelle), das Medikamentenreservoir, das Klebmittel, eine Li⁺-permeable Membran, ein Leitgel und eine manipulationssichere Verschluss-Rückseite ein, welche ein Li⁺-Komplexmittel enthält. Die genaue Art des Klebmittels, des Leitgels und der Verschluss-Rückseite ist nicht kritisch für die vorliegende Erfindung, vorausgesetzt, dass es geeignete Materialien sind, die in dem Fachgebiet für transdermale Pflaster und für iontophoretische Verabreichungssysteme bekannt sind. Beispielsweise kann das Klebmittel jegliches druckempfindliche biomedizinische Klebmittel sein, das für die Anheftung an die Haut geeignet ist. Die abschließende Rückseite kann jedes geeignete Material zum Enthalten einer Lithium-Salzlösung in einer manipulationssicheren Weise, und kann beispielsweise ein Plastikmaterial sein. Das Leitgel und die poröse Membran kann jegliches geeignete Gel oder eine Membran zur Verwendung in der Iontophorese sein.
In einer Ausführungsform des Pflasters der vorliegenden Erfindung gibt es eine Quelle für Lithium, das iontophoretisch verabreicht wird, umfassend LiCl, Lithiumcarbonat oder Lithiumnitrat, oder eine Kombination daraus. Der Träger 1 gemäß 2 umfasst ein Medikamentenresevoir 2, eine verschließende Rückseite 3, vorzugsweise eine manipulationssicher verschließende Rückseite, ein Leitgel 4, eine Membran 5, die für Li⁺ durchlässig ist, um die Haut zu kontaktieren und gegebenenfalls ein Klebmittel 6, um das Pflaster auf die Haut des Patienten anzuheften. 1 zeigt das Medikamentenreservoir, welches gegenüber der elektrochemisch aktiven Komponente der Haut zu finden ist, jedoch wird bekannt sein, dass das Reservoir auf der „Hautseite" der elektrochemisch aktiven Komponente sein kann, z. B. zwischen der elektrochemisch aktiven Komponente und dem Leitgel und der permeablen Membran.
Ein Stromverteilungsteil in dem Pflaster umfasst einen elektrochemisch aktiven Bestandteil 7 und eine Batterie 8. Der elektrochemisch aktive Bestandteil 7 umfasst Silber oder Platin in einer Vielzahl von Konfigurationen, aber in einer Ausführungsform ist es vorzugsweise ein Ag/AgCl-Netz. Die Batterie 8 ist mit dem elektrochemisch aktiven Bestandteil typischerweise durch einen Spannungspulsgenerator und einen Widerstand (nicht gezeigt) verbunden.
Das Medikamentenreservoir hat ein Gesamtvolumen von zwischen ungefähr 5 ml und ungefähr 30 ml, vorzugsweise ungefähr 10 ml. Das Reservoir enthält eine ungepufferte elektroneutrale wässrige Lösung aus LiCl, Lithiumcarbonat oder Lithiumnitrat, vorzugsweise LiCl. Eine Ausgangsreservoir-Konzentration von 5 M LiCl ist innerhalb der Löslichkeitsgrenzen (d. h. 595 mg/ml) an LiCl, und stellt ein Konzentrationsgradienten-Feld bereit, und ermöglicht eine mehrtägige Lebensdauer von einem Pflaster. Als fixiertes Kation, ist der Oxidationsstatus (d. h. +1) von Li⁺ unabhängig von dem pH-Wert der Lösung. Daher ist die Zugabe von Pufferungsmitteln, um den Medikamentenladungszustand zu maximieren, durch Kontrolle des pH-Werts nicht notwendig, wodurch eine Absenkung des transdermalen iontophoretischen Medikamentenflusses durch kompetitierende Ionen vermieden wird, welche durch das Pufferungsmittel bereitgestellt werden und die Transportmenge des Li⁺ maximieren.
Die zu verwendende Elektrode für die anodale Iontophorese umfasst Silber oder Platin, vorzugsweise als Ag/AgCl-Elektroden-Netz. Die Auswahl diesen Anodenmaterials beruht auf dem Fehlen der pH-Änderung der Inhalte des Medikamentenreservoirs durch Elektrolyse während der Iontophorese. Eine lokale Hautreizung und Entfärbung wird minimiert und die Li⁺-Verabreichung wird aufgrund des Fehlens der Bildung von mehr iontophoretisch mobilen Hydroniumionen optimiert.
Das pulsierende elektrische dc-Feld stellt die iontophoretische Antriebskraft für die Li⁺-Verabreichung dar und wird durch eine Batterie, einen Spannungspulsgenerator und einen Präzisionswiderstand erzeugt. Die Batterie stellt typischerweise eine konstante Quelle von zwischen ungefähr 0,25 V und ungefähr 10,0 V, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,5 V und ungefähr 2,5 V, am meisten bevorzugt für 1 V dar. Eine konstante Spannung erlaubt die Variierung des angewandten Stroms mit sich änderndem Widerstand der Haut. Die Auswahl von pulsierendem anstelle kontinuierlichem dc minimiert die Hautreizung, und maximiert den iontophoretischen Fluss während einer längeren Stromanwendung. Der Nachteil der kontinuierlichen dc für die transdermale Medikamenten-Iontophorese ist eine Hautpolarisierung und eine damit zusammenhängende Hautreizung und ein reduzierter Medikamentenfluss mit längeren Zeiträumen der Stromapplizierung. Der Aufbau dieses polarisierbaren Stroms kann durch die Verwendung von pulsierendem dc reduziert werden. Um die Pulsstromdichte zu minimieren, indem der gewünschte zeitliche Durchschnitt der ausgeübten Ströme erhalten wird, während die Hautdepolarisierung zwischen den Pulsen ermöglicht wird, sind die typischerweise benötigten Parameter eine Pulsfrequenz von zwischen ungefähr 1 und ungefähr 10 kHz, vorzugsweise ungefähr 4 kHz und ein Ein:Aus-Verhältnis-Arbeitszyklus von zwischen ungefähr 1 bis ungefähr 99%, vorzugsweise ungefähr 75%.
Das transdermale Li⁺-Pflaster hat einen Oberflächenbereich von zwischen ungefähr 15 cm² und ungefähr 40 cm², vorzugsweise ungefähr 25 cm² mit einer Dicke von zwischen ungefähr 15 mm und ungefähr 18 mm. Die vorgeschlagene Konfiguration der Pflasterbestandteile wird in einem Querschnitt in 2 gezeigt.
Die oben beschriebenen Elemente können in Verbindung mit einer Kathode verwendet werden, die elektrisch mit der Stromquelle über einen Kreislauf verbunden ist. Beispielsweise kann ein separates Kathodenpflaster auf die Haut aufgetragen werden, und dessen Elektrode mit der Stromquelle über einen elektrisch leitenden Draht oder eine Leitung durch die verschließende Rückseite verbunden werden.
Alternativ dazu kann die Kathode einen integralen Bestandteil des Dermalpflasters bilden, z. B. als runder Ring aus Ag/AgCl, welcher von der Anode getrennt ist und sie umgibt, und mit der Stromquelle über ein Leitkabel verbunden ist, welches in der Verschlussrückseite angebracht ist. Eine solche Anordnung ist in 3 gezeigt, welche den elektrochemisch aktiven Bestandteil 7 zeigt, welcher eine Anode 8 als inneren Teil umfasst, und eine Kathode 9 als äußeren Teil, und gegebenenfalls ein Isoliermaterial 10, welches zwischen der Anode und der Kathode bereitgestellt ist. Das Kathodenmaterial kann irgendein Material sein, was für eine iontophoretische Kathode geeignet ist, aber es ist wünschenswerterweise Ag/AgCl. Jedes geeignete Isoliermaterial kann als Isoliermaterial 10 verwendet werden. Es ist klar, dass der elektrochemisch aktive Bestandteil 7 auch mit der Kathode im Zentrum und der Anode, die dieses umgibt, angeordnet sein kann, so dass in 9 die Kathode durch die Bezeichnung 8 und die Anode durch das Nummernzeichen 9 dargestellt würde. Es ist ebenfalls klar, dass andere als rechteckige Formen für die Anode und Kathode verwendet werden können, einschließlich, beispielsweise runder oder ellipsoider Formen. Es ist ebenfalls klar, dass verschiedene Elektroden in verschiedenen Schichten des Dermalpflasters angeordnet sein können. Beispielsweise kann die Kathode in einer Schicht näher an der Haut lokalisiert sein als die Anode, z. B. auf der Hautseite des Leitgels oder der porösen Membran. In einer derartigen Anordnung kann ein Isoliermaterial 10 im Wesentlichen nicht notwendig sein.
Während nicht gewünscht ist, durch irgendeine Theorie daran gebunden zu sein, wird vermutet, dass die Ag/AgCl-Anode zu opfern ist, d. h. dass mindestens die metallenen Silberbestandteile in dem Reservoir als Silberionen gelöst werden. Diese Silberionen reagieren mit dem anionischen Gegenion des Lithiumsalzes im Reservoir, typischerweise dem Chloridion, um unlösliches Silberchlorid zu bilden. Die Abnahme der Chloridionen fördert die Diffusion der Li⁺-Kationen durch die Öffnungen in dem Anodennetz und in dem Leitgel, wobei das elektrische Feld, das zwischen der Anode aufgebaut ist, die Antriebsquelle zur Bewegung dieser Kationen über das Stratum corneum darstellt, und wünschenswerterweise in die Schweißdrüsen. Die konstante Migration von Lithium-Kationen aus dem Leitgel durch die poröse Membran und in die Haut erzeugt einen Konzentrationsgradienten über die Anode, welche ausreicht, um jegliche elektrostatische Kraft zu überwinden, die durch irgendeinen Bestandteil des elektrostatischen Felds auf die Lithium-Kationen ausgeübt wird, was dazu führen könnte, sie in das Reservoir zurück und von der Anode fort zu treiben. Das Ergebnis ist, dass die Lithium-Kationen aus dem Reservoir austreten und über die Anode durch Diffusion bewegt werden, was zu einem Konzentrationsgradienten über die Anode führt, und dass sie dann von der Anode und durch das Leitgel, die poröse Membran und die Epidermis durch elektrostatische Kräfte, die durch das elektrische Feld in der Nähe der Anode ausgeübt werden, angetrieben werden.
C. Dosierungseigenschaften
Der iontophoretische Fluss von Li⁺ (J_Li) im ausgeglichenen Zustand (Durchschnittswert) ist proportional zur ausgeübten Stromdichte, I_T: JLi = IttLi/ZLiF worin T_li sich auf die Transportanzahl für Li⁺ bezieht, Z_li die Ladung (+1) des Lithiumions ist und F die Faraday-Konstante.
Ein linearer Anstieg der iontophoretischen Verabreichungsrate von Li⁺ und von zahlreichen anderen anorganischen und organischen Bestandteilen, welcher in der ausgeübten Stromdichte ansteigt, ist nachgewiesen worden. Diese lineare Beziehung ermöglicht eine präzise Kontrolle des transdermalen iontophoretischen Li⁺-Flusses und erlaubt die vorprogrammierte Verabreichung von Li⁺ aus einem Hautpflaster.
D. Empfohlene Verwendung
Ein bevorzugtes transdermales Li⁺-Pflaster ist zum Austausch auf täglicher Grundlage beabsichtigt. Dieser empfohlene Zeitplan des täglichen Austauschs ist beabsichtigt, um eine Routine und eine zuverlässigere Verwendung durch den Patienten zu erleichtern, und um die lokalen Hautreaktionen zu minimieren. Ein viel längeres funktionales Leben des Pflasters erhöht die Wahrscheinlichkeit einer nicht regelmäßigen Pflasterauswechslung, ein Ergebnis, welches bei der Symptomhandhabung von Patienten mit dem Mittel vermieden werden sollte.
Ein Hauptweg für den transdermalen Li⁺-Fluss tritt über einen von den Hautanhangsgebilden abhängigen („appendageal") Weg auf, welcher aus einer iontophoretischen Verabreichung durch die Schweißdrüsen-Ducti und anschließenden intradermalen Transport durch Substituierung des Natriumtransports im Ductus besteht. Daher sind die Schweißdrüsen-reichen Achselregionen (d. h. > 200/cm²) eine empfohlene Stelle der Platzierung des Pflasters. Die Verwendung dieser unauffälligen Unterarmstelle sollte auch die Verwendung des Pflasters fördern.
Zur Überwachung der Li⁺-Konzentration wird die anfängliche Pflasteranwendung innerhalb von 48 bis ungefähr 72 Stunden durch Sammlung von venösen Blutproben gefolgt, um die Li⁺-Blutkonzentration zu bestimmen, welche mit dem anfänglich ausgeübten Strom assoziiert ist, und um die Stromdichte anzugleichen, falls notwendig. Eine zweite Bestimmung der Blut-Li⁺-Konzentration wird ungefähr mindestens 2 Wochen später durchgeführt, um eine zuverlässige Pflasterleistungsfähigkeit und Patientenverträglichkeit sicherzustellen, und danach nach Wunsch wiederholt. Das transdermale Li⁺-Pflaster beabsichtigt nicht, die klinische Überwachung von Symptomen und Medikamenten-Nebenwirkungen zu ersetzen.
E. Sicherheit und Tolerierbarkeit
Lithium kann in einer Überdosis letal sein und Lithium hat eine lange Historie an der Beteiligung an Selbstmord. Das Pflaster verbessert die Risiken, die mit der beabsichtigten oder unbeabsichtigten Li⁺-Überdosierung verbunden sind, durch Absenkung der Zugänglichkeit von Li⁺ bedeutend herab. Eine dauerhafte verschließende Rückseite hindert am Zugang zum Medikamentenreservoir. Des Weiteren ist es bevorzugt, ein Li⁺-Komplexiermittel einzuschließen, welches zwischen die Rückseite und das Medikamentenreservoir angebracht ist, so dass das Mittel in das Reservoir freigesetzt wird, wenn das Pflaster beschädigt wird.
Das Pflaster ist für die Langzeitverwendung in der Handhabung akuter Manien und der Prophylaxe bipolarer Störungen geeignet. Es ist ebenfalls geeignet zur Erhöhung der Wirkungen anderer psychiatrischer Medikamente. Die Tolerierbarkeit des Pflasters bei der Langzeitverwendung wird durch die Verwendung von biologisch annehmbaren Bestandteilen für die Elektrode, das Leitgel und den Klebstoff angegangen. Die Verwendung eines Leitgels hindert die Zerstörung der Haut aufgrund des direkten Elektrodenkontakts mit der Haut.
Hautreizungen oder Schädigungen werden ebenfalls durch die täglichen Veränderungen der Platzierung des Pflasters auf die eine oder andere Achselseite minimiert. Anders als viele andere verfügbare transdermale Medikamenten-Darreichungsvorrichtungen verwendet das Pflaster nicht, und ist im Wesentlichen frei von, hautreizenden organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Permeabilitätsverstärkern, einschließlich beispielsweise Ethylenglycol.
Eine bedeutende Beschränkung der Langzeittolerierbarkeit des Pflasters ist die lokalisierte Empfindung, Schmerzen oder Muskelstimulierung aufgrund der Aufbringung eines elektrischen Felds auf die Haut. Die angewandte Stromdichte und Frequenz, die als iontophoretische Antriebskraft für die transdermale Li⁺-Verabreichung verwendet wird, wird so ausgewählt, dass sie unterhalb annehmbarer Schwellenwerte für die Muskelstimulation, Empfindung oder Schmerzen bleibt. Die Stimulation von Nerven durch elektrische Felder, die einen Wahrnehmungs-Schwellenwert überschreiten, können zu schmerzlosen Empfindungen führen, die am Häufigsten als Kitzeln oder Jucken beschrieben werden; Schmerz-Schwellenwerte sind im Allgemeinen 3-215-fach höher als die Wahrnehmungs-Schwellenwerte. Eine Stromdichte von ungefähr 500 μA/cm² ist das ungefähre Grenzniveau einer tolerierbaren Empfindung. Siehe z. B. Prausnitz, M. R., Advance Drug Delivery Reviews 18, 395 (1996). Die größte Zeitdurchschnittliche Stromdichte, die zur Handhabung von akuten Manien mittels transdermaler Li⁺-Darreichung vorgeschlagen wird, stellt eine Dichte dar, die 70% dieses Grenzbereichs beträgt. Des Weiteren sollte der Einfluss lokalisierter Empfindungen, die mit der Iontophorese des Medikaments auf die Tolerierbarkeit des Pflasters zusammenhängen, durch einen Anstieg der Wahrnehmungs-Schwellenwerte über die Zeit und der Verwendung einer pulsierenden dc-Iontophorese vermindert werden. Die geringeren Stromdichten (< 200 μA/cm²) sind für die Langzeitprophylaxe und die Lithiumerhöhungs-Strategien der vorliegenden Erfindung geeignet.
F. Besondere Ausführungsformen, die die Sicherheit und Tolerierbarkeit betreffen.
In typischen Ausführungsformen der Pflastertechnologie der vorliegenden Erfindung werden keine Puffermittel für Li+ benötigt, da es nicht notwendig ist, Abnahmen des transdermalen iontophoretischen Medikamentenflusses durch kompetitierende Ionen zu vermindern. Ein weiteres alternatives Merkmal der vorliegenden Erfindung ist der Einbau von Komplexierungsmitteln, wie beispielsweise EDTA oder EGTA, zur Entgiftung oder Neutralisierung. Noch eine weitere Ausführungsform ist ein Pflaster ohne Hautpermeabilitäts-Verstärker. Die Auswahl des geeigneten organischen Lösungsmittels für ein derartiges Pflaster ohne Hautpermeabilitäts-Verstärker liegt innerhalb des Fachwissens.
G. Kosten
Lithium ist das günstigste Medikament, das in der psychiatrischen Praxis verwendet wird. Kosteneinsparungen können ebenfalls auftreten, wenn auswechselbare Medikamentenreservoirs mit einem Batterie-/Stromquellen-/Rückhaltesystem verwendet werden, um die Gesamtkosten des täglichen Austauschs des Pflasters zu verringern. Auch die Verwendung kontinuierlichen gegenüber pulsierendem cd als iontophoretische Antriebsquelle für die Li⁺-Verabreichung erleichtert das Design des Pflasters und reduziert die Kosten.
7. Geistige Erkrankungen, die für die Behandlung durch die Pflastertechnologie geeignet sind.
Die typischen geistigen Erkrankungen, die für die Behandlung mit der Pflastertherapie der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen eine akute Manie und eine bipolare (manisch/depressive) Störung ein, wie in Frances, A. et al. (Hrsg.) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe, American Psychiatric Association 1994, definiert. Einige der signifikanten Eigenschaften der Technologie der vorliegenden Erfindung schließt die bessere Kontrolle der Medikamentenverabreichung und der Patienten-Annehmlichkeit ein, Merkmale, die die Technologie für die erweiterte Verwendung von Lithium in der Behandlung von behindernden Gemütserkrankungen und anderen psychiatrischen Erkrankungen geeignet machen.
Beispiel 1
Sherry F. ist eine 42-jährige Frau mit einer langen Historie einer manisch-depressiver Erkrankung. Ihre Gemütsschwankungen sind extrem, und wenn sie manisch sind, wird sie paranoid, hyperaktiv und verwickelt sie in eine Anzahl an Aktivitäten, die gefährlich für sie sind, einschließlich Kaufräuschen, Rasen beim Fahren und sexuelle Promiskuität. Obwohl sie auf eine Behandlung mit Lithium gut anspricht, ist sie unglücklicherweise nicht in der Lage, die Nebenwirkungen entweder der generischen sofortigen Freisetzungsform von Lithiumcarbonat oder die langsame Freisetzung von Lithiumpräparaten zu tolerieren. Sie erfährt dabei schwere gastrointestinale Störungen, Übelkeit und Durchfall, wenn ihre Lithiumdosis, die oral verabreicht wird, 900 mg pro Tag überschreitet. Jedoch benötigt sie 1.500–1.800 mg pro Tag, um ihre Symptome zu kontrollieren. Da sie nicht in der Lage ist, die Dosen an Lithium zu tolerieren, die benötigt werden, um ihre Symptome im Zaum zu halten, ist sie mit einer Vielzahl anderer Medikamente behandelt worden, einschließlich Carbamazepin, atypische Antipsychotica und Valproinsäure, alle mit ernsthaften Nachteilen im Hinblick auf die Nebenwirkungen. Die Anwendung eines Transdermal-Pflasters der vorliegenden Erfindung ist geeignet, um ausreichende Lithiumplasmakonzentrationen ohne die GI-Störungen zu erzielen.
Beispiel 2
Roger S. ist ein 20-jähriger Mann, der in einem Zentrum innerhalb eines Staatskrankenhaus-Systems für Kinder und Erwachsene institutionalisiert war, die entwicklungsgestört waren. Aufgrund eines Traumas, welches mit der Geburt vorhanden ist und einer damit einhergehenden Hypoxie, hat Roger S. beträchtliche Hirnschäden erlitten, und obwohl er physisch gesund ist, leidet er an einer Impuls-Kontroll-Störung, welche durch Selbstverletzungen und Verletzungen anderer charakterisiert ist. Aus diesem Grund ist er in den letzten 12 Jahren hospitalisiert worden. Er ist nicht willens zu kooperieren, wenn er orale Medikamente einnimmt, und obwohl Lithium sich als sein Gemüt stabilisierend erwiesen hat, und die Ausbrüche merklich reduziert, ist er nicht willens, mit dem Krankenhauspersonal zu kooperieren, um es einzunehmen. Das Transdermal-Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung, das einmal oder zweimal pro Woche angewendet wird, ist zur Behandlung dieses Patienten geeignet.
Beispiel 3
Peggy R. ist eine 37-jährige Frau mit einer langen Historie hartnäckiger und schwerer Depressionen. Bei ihr versagte eine Behandlung mit einer Vielzahl an Standard-Antidepressiva. Drei Selbstmordversuche sind bekannt. Lithium wandelt die antidepressiven nicht ansprechenden Patienten in ansprechende Patienten in ungefähr 50% der Patienten um, die nicht auf eine Antidepressivum-Monotherapie ansprechen. Die Anwendung des Transdermal-Pflasters der vorliegenden Erfindung ist geeignet, ihr derzeitiges Schema an Antidepressiva aufrecht zu erhalten, die Nebenwirkungen von Lithium zu minimieren und die Behandlungsreaktion auf die Antidepressiva zu verbessern.
Beispiel 4
Patty G. ist ein 11-jähriges Mädchen mit einer zweijährigen Historie einer bipolaren Störung in der Kindheit. Sie hat markante Wutanfälle, Reizbarkeit, gewalttätige Zornesausbrüche und wilde Gemütsschwankungen. Obwohl sie auf eine Behandlung mit Lithium angesprochen hat, ist sie unfähig, mit der oralen Aufnahme von Lithiumtabletten dreimal pro Tag fertig zu werden. Die Anwendung des Transdermal-Pflasters der vorliegenden Erfindung ist für die Bereitstellung von im Wesentlichen konstanten Niveaus an Lithium mit minimalen Nebenwirkungen geeignet.

Claims

Dermalpflaster für die iontophoretische Verabreichung von Lithium in konstanter Menge über das Stratum corneum einer menschlichen Epidermis, umfassend: – eine Lithiumquelle für die iontophoretische Verabreichung – einen Träger für die Lithiumquelle und – ein Verteilungselement zur Leitung eines Stroms, dadurch gekennzeichnet, dass das Stromverteilungselement einen elektrochemisch aktiven Bestandteil in elektrischer Verbindung mit einer Batterie, einem Spannungspulserzeuger und einem Präzisionswiderstand umfasst, um einen gepulsten Direktstrom zu verabreichen.
Dermalpflaster wie in Anspruch 1 beansprucht, welches ferner eine gegen Eingriffe gesicherte abschließende Verstärkung umfasst.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 und 2 beansprucht, welches ferner ein leitfähiges Gel umfasst.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 und 3 beansprucht, wobei der Strom in einem Dichtebereich zwischen 50 und 350 μA/cm² und vorzugsweise zwischen 50 und 200 μA/cm² zugeleitet wird.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 bis 4 beansprucht, wobei der pulsierende Direktstrom eine Frequenz zwischen 1 und 10 kHz hat und bevorzugt 4 kHz beträgt.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 bis 5 beansprucht, wobei das Pflaster ein An:Aus-Arbeitszyklusverhältnis („on:off ratio duty cycle") aufweist.
Dermalpflaster wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei das An:Aus-Arbeitszyklusverhältnis zwischen 1 und 99% liegt, aber vorzugsweise 75% beträgt.
Dermalpflaster wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Lithiumquelle Lithiumchlorid (Lid), Lithiumcarbonat, Lithiumnitrat oder eine Kombination daraus ist.
Dermalpflaster wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei die Lithiumquelle nicht gepuffert ist.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 und 9 beansprucht, wobei der Strom durch ein Ag/AgCl-Netz verteilt wird.
Dermalpflaster wie in Ansprüchen 1 und 10 beansprucht, wobei eine wirksame Menge eines Komplexierungsmittels bereitgestellt wird, um das Lithium zu neutralisieren, sollte das Pflaster beschädigt werden.
Dermalpflaster wie in Anspruch 11 beansprucht, wobei das Komplexierungsmittel ausgewählt ist aus EDTA oder EGTA.
Dermalpflaster wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Pflaster im wesentlichen frei von Hautdurchlässigkeitsverstärkern ist.