DE69837894T2

DE69837894T2 - Implantierbare Verabreichungsvorrichtung mit einer selbstjustierenden Ausgangsöffnung

Info

Publication number: DE69837894T2
Application number: DE69837894T
Authority: DE
Inventors: Juan C Santa Clara Gumucio; Keith A Cambridge Dionne; James E Los Gatos Brown
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Intarcia Therapeutics Inc
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2018-03-11
Also published as: KR20010005657A; KR100572188B1; HK1067077A1; AU738417B2; DE69828157T2; CN1251036A; CA2284929C; US5997527A; CN1504242A; TW369419B; DE69828157D1; US6217906B1; ES2232940T3; HK1025049A1; CO5021220A1; EP0969820A2; WO1998042317A2; AU6547298A; CN1290590C; PT969820E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen eine implantierbare Abgabevorrichtung, und insbesondere einen Austrittsschlitz, beispielsweise eine Schlitzöffnung, für eine implantierbare osmotische Abgabevorrichtung, die eine variable Größe aufweist.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Die gesteuerte Abgabe von Heilmitteln, beispielsweise Medikamenten, im Bereich der Medizin und der Veterinärmedizin erfolgt mit vielen verschiedenen Verfahren. Bei einer Vorgehensweise zum Abgeben eines Heilmittels werden implantierbare Diffusionssysteme angewandt. Beispielsweise sind subdermale Implantate zur Empfängsnisverhütung beschrieben von Philip D. Darney in Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1991, 3:470-476. Bei Norplant^® ist das Einbringen von 6 mit Levonorgestrel gefüllten Silicongummikapseln unter die Haut erforderlich. Es wird ein Schutz bis zu 5 Jahren vor der Empfängnis erzielt. Die Implantate wirken durch einfache Diffusion, d.h. der Wirkstoff diffundiert durch das polymere Material hindurch in einer Menge, welche durch die Eigenschaften der Wirkstoff-Formulierung und des polymeren Materials gesteuert wird.
Bei einem anderen Verfahren zur gesteuerten Langzeit-Abgabe eines Heilmittels wird ein implantierbares osmotisches Abgabesystem verwendet. Osmotische Abgabesysteme verabreichen das Heilmittel sehr zuverlässig über einen längeren Zeitraum. Der von einer osmotischen Pumpe erzeugte osmotische Druck erzeugt auch eine Abgabemenge des Heilmittels in den Körper, der im Vergleich zu anderen Arten von Abgabesystemen verhältnismäßig konstant ist.
Im Allgemeinen wirken osmotische Systeme durch das Aufsaugen eines Fluids aus der äußeren Umgebung und die Abgabe entsprechender Mengen des Heilmittels. Osmotische Abgabesysteme, gewöhnlich als "osmotische Pumpen" bezeichnet, umfassen im Wesentlichen eine Art einer Kapsel mit Wänden, die wahlweise Wasser ins Innere des Kapsel hindurchlassen, die ein Wasser anziehendes Mittel enthält. Durch die Aufnahme von Wasser durch das Wasser anziehende Mittel innerhalb des Kapselreservoirs wird in der Kapsel ein osmotischer Druck geschaffen, der bewirkt, dass das Heilmittel aus der Kapsel heraus abgegeben wird. Das dem Patienten zu verabreichende Heilmittel kann zwar das Wasser anziehende Mittel sein, jedoch wird in den meisten Fällen ein ge sondertes Mittel wegen der Fähigkeit desselben zum Einsaugen von Wasser in die Kapsel verwendet.
Wird ein gesondertes osmotisches Mittel verwendet, kann das osmotische Mittel durch ein bewegbares Trennglied oder einen Kolben von dem Heilmittel in der Kapsel getrennt sein. Die Konstruktion der Kapsel ist derart, dass sich die Kapsel nicht ausdehnt, wenn das osmotische Mittel Wasser aufnimmt. Wenn sich das osmotische Mittel ausdehnt, bewirkt es, dass sich das bewegbare Trennglied oder der Kolben bewegt, was wiederum dazu führt, dass das Heilmittel durch eine Öffnung hindurch mit der gleichen Volumenrate abgegeben wird, mit welcher das Wasser durch Osmose in das osmotische Mittel eintritt.
Durch die Öffnung wird das Zusammenwirken des Heilmittels mit dem äußeren Fluidmilieu gesteuert. Die Öffnung dient der wichtigen Funktion, das Heilmittel von der äußeren Umgebung des Fluids zu isolieren, da sich eine Kontaminierung des Heilmittels durch äußere Fluids nachteilig auf den Nutzen des Heilmittels auswirken kann. Beispielsweise kann durch den nach innen gerichteten Fluss des äußeren Fluidmilieus auf Grund von Diffusion oder Osmose der Innenraum der Kapsel kontaminieren und die Formulierung des Heilmittels destabilisiert, verdünnt oder in anderer Weise verändert werden. Eine andere wichtige Funktion der Öffnung besteht darin, den Diffusionsfluss des Heilmittels durch die Öffnung hindurch in das äußere Fluidmilieu zu steuern oder zu beschränken.
Bei bekannten osmotischen Verabreichungssystemen werden diese Funktionen typischerweise durch Flussmoderatoren verrichtet. Ein Flussmoderator kann aus einem rohrförmigen Kanal mit einer speziellen Querschnittsfläche und Länge bestehen. Die Querschnittsfläche und die Länge des Flussmoderators sind derart gewählt, dass die lineare Durchschnittsgeschwindigkeit des austretenden Heilmittels auf Grund der Diffusion oder Osmose höher als diejenige des linearen Flusses von Materialien nach innen in die äußere Umgebung ist, wodurch eine Rückdiffusion und deren schädlichen Wirkungen, die Kontaminierung des Innenraums der osmotischen Pumpe, gedämpft oder gemäßigt werden.
Des Weiteren können die Abmessungen des Flussmoderators derart gewählt werden, dass der Diffusionsfluss des Heilmittels aus der Öffnung heraus im Vergleich zu dem Konvektionsfluss gering ist. 1 ist ein Diagramm, welches die Beziehung zwischen den Abmessungen der Öffnung und der Diffusion des Medikaments als Prozentsatz der gepumpten oder verbindenden Abgabe für eine Gruppe von Pumpmengen und die Diffusionsfähigkeit des Medikaments zeigt. 1 zeigt beispielsweise, dass der Diffusionsfluss des Heilmittels durch Verwendung einer Öffnung mit einem Durchmesser von 130 Mikrometern (5 Mils) und einer Länge von wenigstens 0,6cm oder einer Öffnung mit einem Durchmesser von 260 Mikrometern (10 Mils) und einer Länge von wenigstens 2,4cm auf weniger als 10% des Konvektionsflusses gehalten werden kann.
Ein Problem bei Flussmoderatoren besteht jedoch darin, dass der Kanal verstopft oder durch Teilchen blockiert werden kann, die in dem Heilmittel oder Fluid aus der äußeren Umgebung suspendiert sind. Eine solche Verstopfung lässt sich verringern oder beseitigen, wenn der Durchmesser des Kanals beispielsweise auf 130 Mikrometer (5 Mils) oder mehr vergrößert wird. Wie jedoch in 1 gezeigt ist, führt diese Vergrößerung zu einer größeren Diffusionsmenge des Heilmittels aus der osmotischen Pumpe heraus. Eine entsprechende Zunahme tritt auch in der Rückdiffusion des äußeren Fluids in die osmotische Pumpe ein, welche das Heilmittel kontaminieren und sich auf die gewünschte Abgabemenge des Heilmittels nachteilig auswirken kann. Durch Toleranzen während der Herstellung wird auch häufig dafür gesorgt, dass der Öffnungsdurchmesser größer als etwa 130 Mikron (5 Mils) wird.
Systeme mit einem langen, geraden Flussmoderator sind auch für Implantierungszwecke unpraktisch, da sie die Größe des Implantats sehr stark erhöhen, wodurch das System schwer zu implantieren wird.
Derzeitige Flussmoderatoren führen auch zu einer Entmischung von Heilmitteln, die Suspensionen bioaktiver Makromoleküle (Proteine, Gene usw.) enthalten. Wenn solche Suspensionen entlang einer eingeengten Stelle in derzeitigen Flussmoderatoren laufen, entmischt sich die Suspension, und die Abgabekonzentration der bioaktiven Makromoleküle verändert sich.
In US-A-5 318 558 ist eine osmotisch betätigte Abgabevorrichtung mit einer dehnbaren Öffnung für eine pulsierende Abgabewirkung offenbart.
In WO93/06819 ist eine osmotisch betätigte Medikamentenabgabevorrichtung vorgesehen, bei welcher das Medikament mit einem Osmosemittel oder Osmopolymer gemischt wird und die entstandene Mischphasenschicht auf Grund der unterschiedlichen Viskositäten der Phasenschichten von einer benachbarten Phasenschicht getrennt ist, welche eine osmotisch aktive Verbindung ohne Medikament enthält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Abgabevorrichtung geschaffen, mit einer Kammer, die ein abzugebendes Heilmittel enthält;
einem biegsamen Element, das eine Schlitzöffnung aufweist, die in Fluidkommunikation mit dem Inneren der Kammer steht, wobei das biegsame Element Folgendes umfasst:
einen ersten Abschnitt stromaufwärts der Schlitzöffnung, wobei der erste Abschnitt eine kegelförmige Vertiefung hat; und
einen zweiten Abschnitt, in dem sich die Schlitzöffnung befindet; und Mittel zum Anlegen eines Drucks an das Heilmittel, um das Heilmittel durch die Vertiefung und die Schlitzöffnung zu forcieren.
Es wird auch ein Verfahren zum Bilden einer Abgabevorrichtung geschaffen, welches die folgenden Schritte umfasst:
Füllen einer Kammer der Abgabevorrichtung mit einem Heilmittel, das eine bekannte Viskosität hat;
Bereitstellen eines Ausgangsdurchgangs, durch welchen das Heilmittel abgegeben wird, wobei der Ausgangsdurchgang einen ersten Abschnitt umfasst, der eine Wand hat, die in einem Winkel zu einer Richtung des Flusses des Heilmittels steht, wobei der Ausgangsdurchgang auch eine Schlitzöffnung stromabwärts des ersten Abschnitts aufweist, und
Auswahl des Winkels der Wand in Bezug auf die Flussrichtung des Heilmittels auf der Grundlage der Viskosität des Heilmittels.
Wenn ein Fluss vorhanden ist, drückt das Heilmittel durch den Schlitz und öffnet einen Kanal zur Abgabe des Heilmittels. Da die Schlitzöffnung bei Fehlen eines Flusses geschlossen bleibt, ist eine Rückdiffusion äußerer Fluids ausgeschlossen, wenn der Schlitz geschlossen ist, wodurch eine Kontaminierung des Heilmittels durch äußere Fluids verhindert wird. Ebenso wird eine Vorwärtsdiffusion des Heilmittels aus der Kapsel heraus verhindert.
Des Weiteren ermöglicht die Schlitzöffnung, dass sich um ein Hindernis in der Schlitzöffnung herum ein Flussweg öffnet. Falls sich in der Schlitzöffnung ein suspendiertes Teilchen festsetzt, wird um das Hindernis herum ein neuer Flussweg geschaffen, wodurch eine Verstopfung verhindert wird. Die Schlitzöffnung ist auch sehr kompakt und passt leicht in die Abgabevorrichtung hinein, was vorteilhaft ist, wenn die Abgabevorrichtung subkutan implantiert wird.
Mit dieser Kombination werden die komplexen Probleme angesprochen, die sich in den langsam fließenden, stark osmolaren Medikamentenabgabesystemen präsentieren.
Zu diesen Problemen gehören die Diffusion von Medikamenten aus der Öffnung heraus, die Rückdiffusion von Flüssigkeit aus dem Nutzmilieu in die Öffnung und Verstopfung der Öffnung, insbesondere dann, wenn die Öffnung klein genug ist, um Medikamentendiffusion und Rückdiffusion zu beseitigen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorstehenden sowie weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden leichter verständlich bei der Lektüre der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen, in denen:
1 ein Diagramm einer Medikamentendiffusion als Funktion des Durchmessers und der Länge der Öffnung einer Abgabevorrichtung ist;
2 eine Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung enthält;
3 eine Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung und einen Katheter gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung darstellt;
4 ein Diagramm ist, welches die Freigabemengen der Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3 als Funktion der Zeit zeigt;
5 eine Abgabevorrichtung darstellt, die eine Schlitzöffnung und eine kegelförmige Vertiefung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung enthält;
6 ein Diagramm ist, welches die Freigabemenge der Abgabevorrichtung gemäß 5 als Funktion der Zeit zeigt;
7 eine Abgabevorrichtung darstellt, welche eine Schlitzöffnung und ein starres inneres Zylinderglied gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung enthält;
8 eine Abgabevorrichtung darstellt, die mehrere Schlitzöffnungen gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält; und
9 ein Diagramm ist, welches einen Vergleich der Freigabemengen der zwei osmotischen Abgabevorrichtungen mit einer Öffnung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit den Freigabemengen der zwei osmotischen Abgabevorrichtungen mit einem Spiralflussmoderator darstellt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Definitionen
Der Begriff "Heilmittel" umfasst jeden physiologisch oder pharmakologisch wirksamen Stoff oder Stoffe, wahlweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und wahlweise mit zusätzlichen Bestandteilen, beispielsweise Antioxidationsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Permeationsverstärkern usw.
Der Begriff "undurchlässig" bezeichnet ein Material, das für Umweltfluids ausreichend undurchlässig ist, sowie Bestandteile, die derart in der Spendevorichtung enthalten sind, dass die Migration solcher Materialien in die Vorrichtung oder daraus heraus durch das undurchlässige Material hindurch so gering ist, dass sie im Wesentlichen keinen nachteiligen Einfluss auf die Funktion der Vorrichtung hat.
Der Begriff "halbdurchlässig" bezeichnet ein Material, das für äußere Fluids durchlässig, jedoch für andere Bestandteile, die in der Spendevorrichtung und der Nutzumgebung enthalten sind, im Wesentlichen undurchlässig ist.
Wasser anziehende Mittel, die zum Antreiben des osmotischen Flusses einer osmotischen Abgabevorrichtung verwendet werden, werden hier als "osmotische Mittel" bezeichnet.
2 stellt ein Beispiel für eine osmotische Abgabevorrichtung 10 gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die osmotische Abgabevorrichtung 10 umfasst im Wesentlichen eine erste Kammer 20, einen Kolben 30 und eine zweite Kammer oder ein Reservoir 40, die alle in einer lang gestreckten, im Wesentlichen zylindrischen Kepsel 15 eingeschlossen sein können. Die lang gestreckte Kapsel 15 besteht aus einem Material wie Titan, das ausreichend starr ist, um eine Ausdehnung eines osmotischen Mittels ohne Änderung von Größe oder Form auszuhalten Die lang gestreckte Kapsel 15 ist für Fluids und Gase in der Umgebung und für die darin enthaltenen Bestandteile undurchlässig.
Die erste Kammer 20 enthält ein osmotisches Mittel 25, das Wasser anzieht und die Form einer Tablette aufweisen kann. Das osmotische Mittel 25 kann beispielsweise ein nichtflüchtiges, wasserlösliches osmotisches Mittel, ein bei Kontakt mit Wasser aufquellendes Osmopolymer oder ein Gemisch der beiden sein. Die zweite Kammer 40 enthält ein Heilmittel, beispielsweise ein abzugebendes Medikament. Die zweite Kammer 40 ist durch einen bewegbaren Kolben 30 von der ersten Kammer 20 getrennt. Der bewegbare Kolben 30 ist ein im Wesentlichen zylindrisches Glied, der derart ausgebildet ist, dass es abgedichtet in die Kapsel 15 passt und sich entlang einer Längsachse im Innern der Kapsel verschiebt. Der Kolben 30 besteht vorzugsweise aus einem undurchlässigen elastischen Material, das mit den Wänden der Kapsel 15 eine Abdichtung bildet.
Die Medikamentenabgabevorrichtung 10 enthält an ihrem Einlassende 12 eine Membran 60, die wenigstens einen Abschnitt einer Wand der ersten Kammer 20 bildet. Die Membran 60 besteht aus einem halbdurchlässigen Material, durch welches ein Fluid durch Osmose aus einem äußeren Fluidmilieu in die erste Kammer 20 laufen kann, um das osmotische Mittel aufquellen zu lassen. Die Membran 60 kann die Form eines halbdurchlässigen Stopfens aufweisen, der in der in 2 gezeigten Weise in ein offenes Ende 12 der Kapsel 15 eingesetzt ist. Die Membran 60 ist für die Materialien in der ersten Kammer 20 undurchlässig, so dass diese nicht durch die Membran 60 hindurch aus der Kapsel 15 heraus fließen.
Materialien, aus denen die Membran 60 hergestellt werden kann, sind solche, die halbdurchlässig sind und sich bei Benetzung an die Form der Kapsel 15 anformen kön nen und an der starren Fläche der Kapsel 15 haften. Die Membran 60 dehnt sich aus, wenn sie nass wird, so dass zwischen der Oberfläche der Membran 60 und der Kapsel 15 eine Abdichtung erzeugt wird. Die Materialien, aus denen die Membran 60 besteht, können basierend auf gewünschten Pumpmengen und Gestaltungserfordernissen für die Vorrichtung verschieden sein und umfassen, wenn auch nicht darauf beschränkt, welch gemachte Cellulosematerialien, verstärkte Polymethylmethacrylate wie Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und elastomere Materialien wie Polyurethane und Polyamide, Polyether-Polyamid-Copolymere, thermoplastische Copolyester und dergleichen.
In Betrieb, wenn sich die Abgabevorrichtung 10 in einem wässrigen Milieu befindet, wird durch Osmose Wasser durch die Membran 60 in die erste Kammer 20 mit dem osmotischen Mittel darin gesaugt. Das osmotische Mittel quillt auf und schafft in der ersten Kammer 20 einen osmotischen Druck, der über den Kolben 30 auf die zweite Kammer 40 ausgeübt wird. Der Kolben 30 wird von der Membran 60 weg geschoben und drückt das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 zur Abgabe durch wenigstens eine Öffnung 50 in der zweiten Kammer. Die osmotische Pumpe sorgt für eine verhältnismäßig gleich bleibende Wasseransaugmenge, die verwendet werden kann, um eine gewünschte Menge des Heilmittels sicher über die Zeit abzugeben.
Die Öffnung 50 gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist in einem Stopfen 52 eines elastischen oder halbelastischen Materials wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan oder eines elastomeren thermoplastischen Polymers wie C-FLEX ausgebildet. Der Stopfen 52 wird in einem Austrittsende 14 der Kapsel 15 gehalten. Die Öffnung 50 umfasst einen durch den elastischen oder halbelastischen Stopfen 52 hindurch ausgebildeten Schlitz 54, der mit einem in dem Stopfen 52 angeordneten Flussmoderator 56 in Fluidverbindung stehen kann. Der Schlitz 54 und der Flussmoderator 56 verbinden den Innenraum der zweiten Kammer 40 fließend mit dem äußeren Fluidmilieu.
Wie in 2 gezeigt ist, kann der Stopfen 52 zwei Abschnitte aufweisen. Der erste Abschnitt 57 weist einen Außendurchmesser auf, der klein genug ist, damit der Stopfen 52 in das Austrittsende 14 der Kapsel 15 eingeführt werden kann. In dem ersten Abschnitt 57 ist der Flussmoderator 56 angeordnet. Der zweite Abschnitt 53 enthält wenigstens einen Abschnitt des Schlitzes 54 und ragt über das Austrittsende 14 der Kapsel 15 hinaus.
Die Öffnung 50 funktioniert als Ventil, das sich unter dem Druck des Heilmittels öffnet. Der Schlitz 54 der Öffnung 50 kann unter leichtem Kompressionsdruck stehen, beispielsweise durch die Druckkräfte, die eine Abdichtung zwischen der Außenseite des Stopfens 52 und der Innenseite des Reservoirs 15 bilden, so dass der Schlitz 54 dann, wenn kein Fluss besteht, ein geschlossenes Ventil bildet, das den Fluss des Fluids in beiden Richtungen verhindert. Als Alternative können die verwendeten Materialien und die Stopfenabmessungen derart gewählt werden, dass der Schlitz ohne Notwendigkeit eines äußeren Kompressionsdrucks abgedichtet oder verschlossen wird. Der Schlitz 54 ist vorzugsweise in dem zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 ausgebildet, der über die Kapsel 15 hinaus ragt, so dass die Wände der Kapsel 15 keine größere Schließkraft auf den Schlitz 54 ausüben.
Ist ein Fluss vorhanden, drückt das Heilmittel durch den Schlitz 54 hindurch und öffnet einen Kanal zur Abgabe des Heilmittels. Ist kein Fluss vorhanden, bleibt der Schlitz 54 verschlossen. Wenn der Schlitz verschlossen ist, kommt es zu keiner Rückdiffusion von äußerem Fluid, wodurch das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 nicht durch äußere Fluids kontaminiert wird. Des Weiteren wird eine Vorwärtsdiffusion des Heilmittels aus der Kapsel 15 heraus verhindert. In kontinuierlich fließenden osmotischen Abgabesystemen bleibt der Schlitz 54 im Allgemeinen während der gesamten Abgabe des Heilmittels offen. Pulsierende und bolusartige Abgabesysteme bewirken jedoch im Allgemeinen, dass der Schlitz 54 während der abgabefreien Zeiträume verschlossen ist.
Wenn der osmotische Druck hoch genug ist, um den Schlitz 54 in der Öffnung 50 zu öffnen, stellt der Schlitz 54 einen Strömungskanal mit variablen Abmessungen bereit. Der Stopfen 52, in welchem der Schlitz 54 sitzt, umfasst vorzugsweise ein elastisches oder halbelastisches Material. Der osmotische Druck ist groß genug, um die Elastizität des Stopfens 52 zu überwinden und den Schlitz 54 aufzudrücken. Da der Stopfen jedoch 52 elastisch ist, ist der entstandene Strömungskanal vorzugsweise gerade groß genug, damit das Heilmittel hindurch laufen kann. Der durch den Schlitz 54 verlaufende Strömungskanal kann einen Größenbereich annehmen, der beispielsweise auf der osmotischen Pumpmenge und der Viskosität des Heilmittels beruht.
Der Schlitz 54 öffnet sich im Wesentlichen auf den kleinsten erforderlichen Durchmesser oder auf eine ebensolche Öffnung, der/die einen Fluss des Heilmittels durch denselben zulässt. Dieser/diese ist viel kleiner, als auf Grund des Bearbeitens und der Toleranzbeschränkungen und/oder des Verstopfens eines solchen kleinen, starren Kanals durch Teilchen mit einem starren Kanal erreicht werden könnte.
Wie der Fachmann erkennen wird, lassen sich die Abmessungen und die Zusammensetzung des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 derart einstellen, dass der Schlitz 54 bei Verwendung mit einem speziellen Heilmittel und einer osmotischen Pumpe eine Öffnung mit einer gewünschten Größe bildet. Wenn beispielsweise die Länge des Schlitzes 54 zunimmt, kann die Größe der von dem Schlitz 54 geschaffenen Öffnung zunehmen. Ebenso widersteht dann, wenn die Dicke des Stopfens 52 entlang einer Längsrichtung der Kapsel 15 zunimmt, der Stopfen 52 besser der Bildung einer Öffnung aus dem Schlitz 54. Die Zusammensetzung des Stopfens 52 wirkt sich auch auf die Neigung des Schlitzes 54 aus, sich zu einer Öffnung zu öffnen. Ein elastischeres Material bildet leichter eine Öffnung oder kann eine breitere Öffnung als ein starreres Material bilden. Durch Variieren dieser Eigenschaften des Stopfens 52 und des Schlitzes 54 kann die Öffnung zum Öffnen zu einem gewünschten Grad konfiguriert werden, wenn die Parameter der Abgabevorrichtung wie die Viskosität des Heilmittels, die Flussmenge der osmotischen Pumpe und der Druck der osmotischen Pumpe gegeben sind. Durch Variieren der oben aufgeführten Parameter kann man eine Öffnung zustande bringen, die sich bei einem vorgegebenen Innendruck "öffnet", beispielsweise bei 206kPa (30lbs/Quadratzoll).
Die Fähigkeit, die Öffnung 50 zu variieren, hat den Vorteil, dass die Querschnittsfläche der Öffnung 50 unter den Funktionsbedingungen der Abgabevorrichtung klein gestaltet werden kann, wodurch die Diffusion des Heilmittels aus der Abgabevorrichtung heraus in der in 1 gezeigten Weise vermindert und die Rückdiffusion äußerer Fluids in die. Abgabevorrichtung verringert wird. Im Wesentlichen ist das System derart ausgelegt, dass der Schlitz 54 auf den kleinstmöglichen Grad aufgedrückt wird, um die Formulierung durch die Öffnung desselben sickern zu lassen.
Des Weiteren besteht nicht mehr die in älteren Abgabevorrichtungen vorhandene Notwendigkeit einer fest bemessenen Öffnung ausreichender Größe zum Hindurchlassen von Mikroanhäufungen, da der Schlitz 54 einen Flussweg um ein Hindernis in der Öffnung 50 herum ermöglicht. Falls sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 50 festsetzt, wird ein neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen und dadurch eine Verstopfung verhindert. In Betrieb kann der aktive Strömungskanal sehr viel kleiner sein, als das bei einem Öffnungskanal mit festem Durchmesser erforderlich ist, um eine Verstopfung zu verhindern.
Ein anderer Vorteil der in 2 gezeigten Öffnung 50 ist, dass die Öffnung sehr kompakt ist und im Vergleich zu einem herkömmlichen Flussmoderator, der beispielsweise 2 bis 7cm lang sein kann, leicht in die Abgabevorrichtung 10 passt. Die kleine Größe der Öffnung 50 ist von Vorteil, wenn die Abgabevorrichtung 10 subkutan implantiert wird.
Der Flussmoderator 56 kann ein Rohr umfassen, das aus einem starren oder halbstarren Material wie beispielsweise Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall bestehen kann. Der Flussmoderator 56 bildet eine halbstarre Öffnung und ermöglicht die Anwendung eines Kompressionsdrucks zum Ausbilden einer Abdichtung zwischen der Außenseite des Stopfens 52 und der Innenseite des Reservoirs 15, ohne den Schlitz 54 in die Schließstellung zusammenzudrücken. Mithin kann der Schlitz 54 in der in 2 dargestellten Weise in dem nicht zusammengedrückten Abschnitt 53 des Stopfens 52 derart angeordnet werden, dass auf den Schlitz keine Druckkräfte einwirken, welche die Abdich tung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden. Ebenso kann der Schlitz 54 derart in den ersten Abschnitt 57 reichen, dass der Schlitz diesen Druckkräften unterworfen wird.
Daher funktioniert der Flussmoderator 56 so, dass er die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 verbessert. Wie in 2 gezeigt ist, kann der Stopfen 52 mehrere Abdichtrippen 62 aufweisen, die jeweils eine Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 bilden, um das Heilmittel in der zweiten Kammer 40 wirksam von dem Bereich des Fluidmilieus zu isolieren. Da der Flussmoderator 56 aus einem starren Material bestehen kann, kann er eine nach außen gerichtete Radialkraft auf den Stopfen 52 ausüben, der vorzugsweise weniger starr als der Flussmoderator 56 ist. Durch diese außen gerichtete Radialkraft nimmt der Druck zu, der von den Abdichtrippen 62 gegen die Innenseite der Kapsel 15 ausgeübt wird, wodurch sich die Abdichtung zwischen dem Stopfen 52 und der Kapsel 15 verbessert. Des Weiteren erhöht sich durch die nach außen gerichtete Radialkraft der Widerstand des Stopfens 52 gegen das Herausdrücken aus der Kapsel 15 durch den von der osmotischen Pumpe erzeugten osmotischen Druck. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann durch die nach außen gerichteten Radialkräfte auch der Fluss des Heilmittels reguliert und die Rückdiffusion äußerer Fluids in die Kapsel 15 verhindert werden.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der in 2 dargestellte Schlitz 54 durch Einführen einer subkutanen Kanüle, eines Stifts oder Blatts durch den ersten und den zweiten Abschnitt 57, 53 des Stopfens 52 ausgebildet. Beispielsweise wird eine subkutane Kanüle mit einem vorgegebenen Durchmesser durch den Körper der Öffnung 20 hindurch entlang der Mittelachse der Öffnung (parallel zu der Längsachse der Kapsel 15) eingeführt. Danach wird die Kanüle aus der Öffnung 50 entfernt. Nachdem der Schlitz 54 in der Öffnung 50 ausgebildet ist, wird der Flussmoderator 56 in den ersten Abschnitt des Stopfens 52 eingeführt. Abhängig von dem Material des Stopfens 52 sowie den Abmessungen des Schlitzes 54 und des Flussmoderators 56 kann es notwendig sein, in den ersten Abschnitt 57 eine zylindrische Ausnehmung zum Aufnehmen des Flussmoderators zu bohren, zu meißeln, zu stanzen oder zu formen. Auf jeden Fall wird der Flussmoderator 56 vorzugsweise in dem ersten Abschnitt 57 positioniert und über einen Festsitz an dem ersten Abschnitt 57 gesichert, obwohl auch Klebstoffe, Gewinde und andere Mittel zum Befestigen des Flussmoderators in dem ersten Abschnitt des Stopfens 52 verwendet werden können. Ein Ende des Flussmoderators 56 kann aus dem ersten Abschnitt 57 vorstehen, in dem ersten Abschnitt liegen oder derart in den ersten Abschnitt eingeführt werden, dass es mit dem ersten Abschnitt bündig ist.
Der Schlitz 54 kann auch nach dem Einführen des Flussmoderators 56 in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 ausgebildet werden. Gemäß diesem Verfahren wird der Flussmoderator 56 zuerst in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 eingeführt. Danach wird eine Kanüle oder eine Vorrichtung zum Ausbilden des Schlitzes 54 vollständig durch den zylindrischen Kanal des rohrförmigen Flussmoderators 56 und durch den zweiten Abschnitt 53 des Stopfens 52 hindurch eingeführt, um den Schlitz auszubilden.
Beispielsweise kann eine Öffnung 50, wie sie beispielsweise in 2 dargestellt ist, zuerst durch Einführen eines 1,5mm langen Abschnitts einer subkutanen Kanüle Nr. 21 (mit annähernd 0,8mm Durchmesser) in den ersten Abschnitt 57 eines Stopfens 52 aus Styrol-Ethylen-Butadien-Styrol-Blockcopolymer (C-FLEX LS 55A, im Handel erhältlich von CONSOLIDATED POLYMER TECHNOLOGIES), ausgebildet werden. Der 1,5mm lange Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21 ist wenigstens halb so lang wie der auszubildende fertige Schlitz 54. Für dieses Beispiel werden auch die folgenden Abmessungen des Stopfens 52 und der Kapsel 15 bevorzugt: (1) Der C-FLEX-Stopfen 52 ist (gemessen an einer Achse, die parallel zu der Längsachse der Kapsel ist, in welche die Öffnung 50 einzubringen ist) annähernd 3,85mm lang, obwohl nach der Herstellung der Öffnung 50 nur 3,13mm des Stopfens in die Kapsel 15 eingeführt werden; (2) Der Stopfen 52 enthält vier gleich beabstandete Abdichtrippen 62, die jeweils einen Außendurchmesser von annähernd 3,24mm und jeweils eine Dicke von 0,26mm aufweisen (gemessen an einer Achse, die parallel zu der Längsachse der Kapsel ist, in welche die Öffnung 50 einzubringen ist); (3) Der Durchmesser des zylindrischen Körpers des Stopfens 52 an der Basis der Abdichtrippen 62 beträgt annähernd 2,98mm; und (4) Der Innendurchmesser der Kapsel 15, welche den Stopfen 52 aufnimmt, beträgt annähernd 3,00mm.
Nach dem Einführen des 1,5mm langen Abschnitts der subkutanen Kanüle Nr. 21 in den ersten Abschnitt 57 des Stopfens 52 wird eine zweite subkutane Kanüle mit einem kleineren Durchmesser als der Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21 in den Abschnitt der subkutanen Kanüle Nr. 21 und vollständig durch die ersten und zweiten Abschnitte 57, 53 des Stopfens 52 hindurch eingeführt. Durch diesen Schritt entsteht der Schlitz 54, und alles Stopfenmaterial im Innern des Abschnitts der subkutanen Kanüle Nr. 21 wird ebenfalls entfernt, um den Flussmoderator 56 auszubilden. Wenn die zweite subkutane Kanüle derart bemessen ist, dass sie straff durch den Flussmoderator 56 Nr. 21 hindurch passt, ist der entstandene Schlitz 54 annähernd 0,4mm breit, gemessen senkrecht zu der Mittelachse der Öffnung 50. Eine Öffnung 50 mit den obigen Abmessungen soll sich insbesondere zur Abgabe von hochviskosen Formulierungen von Heilmitteln wie beispielsweise einer 3%-igen Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser eignen.
9 ist ein Diagramm zu der Freigabemenge eines Heilmittels über der Zeit und vergleicht zwei osmotische Abgabesysteme mit einem Spiralflussmoderator mit zwei osmotischen Abgabesystemen oder –vorrichtungen 10 mit einer Öffnung 50 gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise der in 2 dargestellten. Die in 9 getesteten osmotischen Abgabevorrichtungen 10 umfassten die Kapsel 15 und die Öffnung 50, die oben bemessen und beschrieben sind, mit dem Stopfen 52 C-FLEX LS 55A mit dem Schlitz von 0,4mm und dem Flussmoderator 56 Nr. 21.
Wie in 9 dargestellt, wurden die zwei osmotischen Abgabesysteme mit einem Spiralflussmoderator und die zwei osmotischen Abgabesysteme 10 mit der Öffnung 50 gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung getestet. Die jeweiligen Systeme wurden so ausgebildet, dass sie ein Heilmittel, in diesem Fall Wasser mit blauem Farbstoff, über einen einmonatigen und einen einjährigen Zeitraum abgaben.
Das osmotische Abgabesystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung, das zum Abgeben des Heilmittels über einen einjährigen Zeitraum ausgebildet war, gab annähernd 0,4 μl/Tag des Heilmittels ab. Im Vergleich dazu gab das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator darin und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einjährigen Zeitraum ebenfalls annähernd 0,4 μl/Tag des Heilmittels ab. Mithin veranschaulicht 9, dass das osmotische Abgabesystem 10 mit der Öffnung 50 darin und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einjährigen Zeitraum genauso gut wie das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator darin funktionierte.
Das osmotische Abgabesystem 10 gemäß der vorliegenden Erfindung, das zum Abgeben des Heilmittels über einen einmonatigen Zeitraum ausgebildet war, gab etwa 1,3 μl/Tag des Heilmittels ab. Im Vergleich dazu gab das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator darin und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einmonatigen Zeitraum ebenfalls etwa 1,3 μl/Tag des Heilmittels ab. Mithin stellt 9 dar, dass das osmotische Abgabesystem 10 mit der Öffnung 50 darin und mit Ausbildung zum Abgeben des Heilmittels über einen einmonatigen Zeitraum genauso gut wie das osmotische Abgabesystem mit dem Spiralflussmoderator darin funktionierte. Zusammenfassend veranschaulichen die in 9 beschriebenen Ergebnisse, dass die getesteten Öffnungen bei der Abgabe eines Heilmittels mit unterschiedlichen Freigabemengen so effektiv wie die Spiralflussmoderatoren waren.
3 stellt eine andere Ausführungsform der Erfindung dar, in der ein Katheter 156 in Fluidkommunikation zwischen dem Schlitz 154 und der Kapsel 115 vorgesehen ist. Wie in 3 gezeigt ist, enthält die Abgabevorrichtung 110 eine Membran 160, welche die Form eines Diffusionsstopfens aufweisen kann, eine erste Kammer 120 mit ei nem osmotischen Mittel 125 darin, eine zweite Kammer 140 mit einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 130, welcher die erste Kammer 120 von der zweiten Kammer 140 trennt. Die osmotische Pumpe mit den ersten und zweiten Kammern, dem Kolben und der Membran funktioniert in der gleichen Weise wie die Pumpe gemäß 2.
Wie in 3 gezeigt ist, umfasst die Abgabevorrichtung 110 einen Stopfen 142, in dem ein Katheter 156 befestigt ist. Der Stopfen 142 passt in das Austritts-ende 114 der Kapsel und kann mehrere Rippen 162 zum Abdichten des Stopfens 142 an der Kapsel 115 umfassen. Der Stopfen 142 kann einen ersten Abschnitt 147, der in die Wände der Kapsel 115 passt, und einen zweiten Abschnitt 143 besitzen, der sich über das Austrittsende 114 der Kapsel 115 hinaus erstreckt. Der Stopfen 142 kann aus einem elastischen oder halbelastischen Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan usw. ausgebildet sein.
Der Katheter 156 ist in dem Stopfen 142 angeordnet und steht mit dem Heilmittel in der zweiten Kammer 140 in Fluidkommunikation. Der Katheter 156 besteht vorzugsweise aus einem starren oder halbstarren Material wie Teflon, HDPE, LDPE oder einem Metall, so dass er eine radial nach außen gerichtete Kraft auf den Stopfen 142 ausübt, um den Druck der Rippen 162 auf die Innenwand der Kapsel 115 zu erhöhen. Durch den erhöhten Druck verbessert sich die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 und vergrößert sich der Widerstand des Stopfens 142 dagegen, dass er durch den von der osmotischen Pumpe erzeugten osmotischen Druck aus der Kapsel 115 herausgedrückt wird.
Der Katheter 156 steht auch in Fluidkommunikation mit einem Schlitz 154, der in einem biegsamen Glied 152 ausgebildet ist. Das biegsame Glied 152 umfasst vorzugsweise ein elastisches oder halbelastisches Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan usw. Das biegsame Glied 152 kann zwei Abschnitte, einen ersten Abschnitt 157, in welchem das Ende des Katheters 156 angeordnet ist, und einen zweiten Abschnitt 153 aufweisen, in welchem sich der Schlitz 154 befindet. Der Schlitz 154 fungiert sehr in der gleichen Weise wie der Schlitz 54 gemäß 2. Der Schlitz 154 unterliegt jedoch nicht den Druckkräften, welche die Abdichtung zwischen dem Stopfen 142 und der Kapsel 115 schafft.
Der Schlitz 154 ist derart ausgelegt, dass der Schlitz 154 dann, wenn kein Fluss vorhanden ist, ein geschlossenes Ventil bildet, so dass in keiner von beiden Richtungen ein Fluid fließen kann. Wenn ein Fluss vorhanden ist, drückt das Heilmittel durch den Schlitz 154 und öffnet einen Kanal zur Abgabe des Heilmittels. Abmessungen und Zusammensetzung des biegsamen Glieds 152 und des Schlitzes 154 können derart ge wählt werden, dass der Schlitz 154 unter den Betriebsparametern der Abgabevorrichtung, d.h. der Viskosität des Heilmittels, der Durchflussmenge der osmotischen Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung einer gewünschten Größe bildet.
Da das biegsame Glied 152 elastisch ist, ist der entstandene Flusskanal vorzugsweise gerade groß genug, um das Heilmittel hindurch fließen zu lassen. Dass die Größe der Öffnung veränderlich ist, hat den Vorteil, dass die Querschnittsfläche der Öffnung klein (d.h. sehr viel kleiner als ein Flussmoderator mit festem Durchmesser) ist, wodurch sich die Diffusion des Heilmittels aus der Abgabevorrichtung heraus in der in 1 gezeigten Weise vermindert und die Diffusion des äußeren Fluids in die Abgabevorrichtung abnimmt. Auf Grund des Schlitzes 154 kann sich auch ein Flussweg um ein Hindernis in dem Schlitz 154 herum öffnen.
Der Katheter 156 kann derartige Abmessungen besitzen, dass er nötigenfalls als Flussmoderator fungiert, um die Diffusion des Heilmittels aus dem Schlitz 154 heraus und die Rückdiffusion äußerer Fluids in die zweite Kammer 140 weiter zu vermindern.
Der Katheter 156 ist auch von Nutzen, wenn der gewünschte Abgabepunkt für das Heilmittel schwer zugänglich ist. Beispielsweise kann es therapeutisch vorteilhaft sein, das Heilmittel an einer Stelle abzugeben, in welcher sich die Kapsel 115 nicht unterbringen oder hinnehmen lässt. In dieser Situation kann die Kapsel 115 an einer besser hinnehmbaren Stelle implantiert werden, während der Katheter 156 das Heilmittel zu dem Schlitz 154 an der Abgabestelle transportiert. Diese Ausführungsform kann auch verwendet werden, um die Kapsel 115 für einen behandelnden Arzt besser zugänglich zu machen, anstatt an einer Stelle implantiert zu werden, die einen invasiven Vorgang erfordert. Beispielsweise kann die Kapsel 115 nahe an der Hautoberfläche implantiert werden, während der Katheter 156 das Heilmittel zu einer weiter entfernten Stelle abgibt.
Die verbesserte Leistung der beispielhaften Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3 ist in 4 gezeigt. 4 ist ein Diagramm der Freigabemenge. in Mikrolitern pro Tag über der Zeit für die Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3. 4 zeigt auch die Freigabemenge einer Abgabevorrichtung mit einer rohrförmigen Öffnung des Flussmoderators in Form einer Spirale. Die in 4 verwendeten Daten wurden durch Einbringen jeder Abgabevorrichtung in ein Freigabemengenbad erhalten. Die Abgabevorrichtungen wurden mit einer 1%-igen Lösung eines blauen Farbstoffs in entionisiertem Wasser gefüllt. An festen Punkten in der Zeit wurde die Konzentration des blauen Farbstoffs in dem Freigabemengenbad gemessen. Das Experiment wurde fünf Mal ausgeführt, und die in 4 gezeigten Fehlerbalken stellen die standardmäßige Abweichung der Messungen dar.

Der Vorgang und die Materialien, die zum Erhalt der in 4 gezeigten Daten verwendet wurden, sind folgende:

ABDECKTUCH:	0,117", flache Oberseite
GRANULIERUNG:	80,0% NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75%
	Magnesiumstearat
TABLETTENGEWICHT:	0,0841g
TABLETTENHÖHE:	6,27mm (0,245 Zoll)
PRESSUNG:	500 Ibs

Tabletten-Nr.	Tablettengewicht (g)	Tablettenhöhe mm (Zoll)
1	0,0955	7,85 (0,309)
2	0,0877	7,21 (0,284)
3	0,0848	6,93 (0,273)
4	0,0914	7,48 (0,294)
5	0,0825	6,73 (0,265)
Durchschnitt	0,0884	9,78 (0,385)

ABLAUF:

1. Großen Flanschkolben mit medizinischem Fluid 100cs CODE 80036 CONTROL 258887 schmieren.
2. Kapsel präparieren (Membranende)
3. Großen Flanschkolben mit Hilfe des eingeführten Kolbens in Celanese-Kapsel von Hoechst einführen.
4. Kolben mit Hilfe eines Stabs nach oben und unten schieben.
5. Osmotische Wirktablette vom Membranende aus in die Kapsel schieben und Wirktablette nach unten drücken.
6. Den Membranstopfen auf halbem Wege einsetzen.
7. In jede Seite des Membranstopfens zwei Tropfen Leim einbringen.
8. Über gesamte Zeit auf den Membranstopfen drücken und Leimrest mit Papierhandtuch abwischen.
9. Fest über gesamte Zeit das Heilmittel in die Kapsel einbringen.
10. Öffnung einbringen.
11. Öffnung auf halbem Wege einbringen und in jede Seite des Öffnungsstopfens zwei Tropfen Leim eingeben (alle Öffnungen wurden mit Ausnahme der Systeme 26–30 verleimt)

Formulierung #1:	1%-iger blauer Farbstoff in entionisiertem Wasser
Membran:	Schnellwirkung, "K", 100% Hytrel 8171
Wirktablette.	80,0% NaCl, 5,0% NaCMC 7H4F, 14,25% Povidon, 0,75%
	Magnesiumstearat
Kolben:	Groß, mit Santopren-Flansch
Öffnung:	1–5, Schneckenspirale
Öffnung:	11–15, äußerer Flussmoderator (Figur 3)
Öffnung:	21–25, innerer 1-mm-Entenschnabel (Figur 2)

Wie in 4 gezeigt wird, ist die Freigabemenge der Abgabevorrichtungen gemäß den 2 und 3 mit den Schlitzöffnungen sehr viel konstanter als die Freigabemenge der Abgabevorrichtung mit einem spiralförmigen Flussmoderator. Diese Eigenschaft ist natürlicherweise sehr wichtig, wenn die Abgabevorrichtung zum Einbringen von Medikamenten in Menschen über einen längeren Zeitraum verwendet wird. Die Schlitzöffnung kann zur Änderung des anfänglichen Abgabeprofils des Heilmittels durch Änderung des Drucks, mit welchem sich die Öffnung öffnet, und/oder durch Minderung des anfänglichen Diffusionsstoßes von dem Flussmoderator her verwendet werden.
Beim Zusammenfügen der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Heilmittel auch mit der Kapsel eingegeben werden, nachdem die Öffnung in die Kapsel eingebracht ist. Bei einer solchen Montage wird eine Kanüle derart durch die Öffnung hindurch und in die Kapsel eingeführt, dass das Heilmittel über die Kanüle in die Kapsel abgegeben wird. Dieses Verfahren ist von Vorteil, da die Luft durch die Schlitzöffnung aus der Kapsel entweichen kann, wenn das Heilmittel die Kapsel füllt. Mithin braucht das osmotische Mittel nach dem Einführen der Abgabevorrichtung in das Nutzmilieu in dem Heilmittel keine Luftblasen zusammendrücken, die gewöhnlich den Beginn der Abgabe des Heilmittels verzögern.
5 stellt eine andere Ausführungsform der Erfindung dar, die einen Mechanismus zum Variieren des Drucks umfasst, der zum Öffnen der Öffnung erforderlich ist. Wie in 5 gezeigt ist, befindet sich die Öffnung 250 am Austrittsende 214 einer Kapsel 215. Die Abgabevorrichtung 210 umfasst auch eine Membran 260, eine erste Kammer 220 mit einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 240 mit einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 230, welcher die erste Kammer 220 von der zweiten Kammer 240 trennt. Die Membran 260, das osmotische Mittel, der Kolben 230 und eine zweite Kammer 240 bilden eine osmotische Pumpe, die in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen Weise funktioniert.
Die Öffnung 250 umfasst gemäß einer beispielhaften Ausführungsform drei Abschnitte. Ein erster Abschnitt 257 liegt zwischen dem Schlitz 254 und der zweiten Kammer 240 und steht mit beiden in Fluidkommunikation. Ein zweiter Abschnitt 253 enthält den Schlitz 254. Ein dritter Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Zwischenraum zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 215 ein.
Der Schlitz 254 ist in dem zweiten Abschnitt 253 untergebracht. Der zweite Abschnitt weist eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halbelastischen Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan usw. Auf Grund der Elastizität des zweiten Abschnitts 253 kann sich der Schlitz 254 unter einem Druck von dem Heilmittel öffnen.
Stromaufwärts von dem Schlitz 254 und dem zweiten Abschnitt 253 befindet sich der erste Abschnitt 257. Der erste Abschnitt 257 weist ebenfalls eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besitzt eine innere Vertiefung 252. Der äußere Radius des ersten Abschnitts 257 kann größer als der äußere Radius des zweiten Abschnitts 253 sein, so dass eine Schulter 251 gebildet wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Abgabevorrichtung 210 zu sichern. Die ersten und zweiten Abschnitte können als einziges Materialstück einstückig ausgebildet sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die innere Vertiefung 252 des ersten Abschnitts 257 wenigstens eine Wand 258, die in einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 255 des Heilmittels liegt. Vorzugsweise weist die innere Vertiefung 252 die Form eines Kegels auf, so dass ihre gesamte Wand 258 in einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 255 des Heilmittels liegt. Wenn das Heilmittel in die innere Vertiefung 252 gedrückt wird, übt das Heilmittel eine Kraft, die eine radiale Komponente aufweist, auf die Wand 258 der inneren Vertiefung 252 aus. Die Radialkraft wirkt derart, dass sie den Schlitz 254 in dem zweiten Abschnitt 253 der Öffnung öffnet. Da die ersten und zweiten Abschnitte aus einem elastischen oder halbelastischen Material bestehen, öffnet sich der Schlitz 254 durch die Kraft des Heilmittels gerade weit genug, um das Heilmittel mit einer sehr geringen, wenn überhaupt einer, Vorwärtsdiffusion des Heilmittels oder einer Rückwärtsdiffusion äußerer Fluids in die zweite Kammer 240 abzugeben.
Form und Zusammensetzung der ersten und zweiten Abschnitte 257 und 253 und des Schlitzes 254 können derart angepasst werden, dass Heilmittel unterschiedlicher Viskositäten untergebracht werden oder der zum Öffnen des Schlitzes 254 erforderliche Druck eingerichtet wird. Beispielsweise wird ein Heilmittel mit einer verhältnismäßig niedrigen Viskosität durch eine kleinere Öffnung des Schlitzes 254 fließen als ein Heilmittel mit einer hohen Viskosität. Zum Ausgleichen dieses Zwiespalts kann der Winkel zwischen der Wand 258 und der Flussrichtung 255 auf das viskose Heilmittel eingestellt werden, so dass sich der Schlitz leichter öffnet. Der Winkel zwischen der Wand 258 und der Flussrichtung 255 kann ebenfalls derart eingestellt werden, dass sich der Druck ändert, bei welchem sich der Schlitz für ein Heilmittel mit gegebener Viskosität öffnet und schließt. Des Weiteren lassen sich die Abmessungen und Zusammensetzungen des zweiten Abschnitts 253 derart einstellen, dass der Schlitz 254 unter den Betriebsparametern der Abgabevorrichtung, d.h. der Viskosität des Heilmittels, der Durchflussmenge durch die osmotische Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung gewünschter Größe bildet.
Der dritte Abschnitt 259 nimmt den ringförmigen Zwischenraum zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 215 ein. Der dritte Abschnitt 259 kann Nuten 272 aufweisen, die mit entsprechenden Rippen 274 zusammenpassen, die von der Innenwand der Kapsel 215 vorstehen. Die Nuten 272 und die Rippen 274 können kreisförmig sein oder können die Form von Schraubengewinden derart aufweisen, dass der dritte Abschnitt 259 in das Aus-trittsende der Kapsel 215 geschraubt werden kann. Die Rippen und die Nuten sind vorgesehen, um den dritten Abschnitt 259 trotz des osmotischen Drucks, welchen die osmotische Pumpe erzeugt, in dem Ende der Kapsel 215 zu sichern.
Der dritte Abschnitt 259 umfasst auch einen nach innen verlaufenden Flansch 276, der mit der zwischen den ersten und zweiten Abschnitten 257 und 253 gebildeten Schulter 251 in Kontakt steht. Der Flansch 276 berührt die Schulter 251, um die ersten und zweiten Abschnitte in der Kapsel 215 zu halten. Der Flansch 276 kann auch wirken, um einen leichten, nach innen gerichteten Radialdruck derart auf den zweiten Abschnitt 253 auszuüben, dass der Schlitz 254 bei Fehlen eines Flusses geschlossen bleibt.
Die Öffnung 250 bietet den Vorteil, dass der Flusskanal sehr viel kleiner sein kann, als in einer Öffnung mit festem Durchmesser erforderlich ist, da sich der Flusskanal gerade weit genug öffnet, um das Heilmittel abzugeben. Des Weiteren wird in dem Fall, dass sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 250 festsetzt, ein neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen. Die Öffnung 250 ist auch sehr kompakt, wie in 5 veranschaulicht ist.
Die verbesserte Leistung der beispielhaften Abgabevorrichtung gemäß 5 ist in 6 gezeigt. 6 ist ein Diagramm der Freigabemenge in Mikrolitern pro Tag über der Zeit bei der Abgabevorrichtung gemäß 5. 6 zeigt auch die Freigabemenge einer Abgabevorrichtung mit einer Flussmoderatoröffnung in Form einer Spirale. Die in 6 verwendeten Daten erhielt man durch Einbringen jeder Abgabevorrichtung in ein Freigabemengenbad. Die Abgabevorrichtungen wurden mit einer 1%-igen Lösung eines blauen Farbstoffs in entionisiertem Wasser gefüllt. An festen Stellen wurden in der Zeit Messungen der Konzentration des blauen Farbstoffs in dem Freigabemengenbad vorgenommen.
Wie in 6 gezeigt wird, ist die Freigabemenge der Abgabevorrichtungen gemäß 5 mit der Schlitzöffnung sehr viel konstanter als die Freigabemenge der Abgabevorrichtung mit einem spiralförmigen Flussmoderator.
7 stellt eine weitere Ausführungsform einer Öffnung dar, die eine innere Vertiefung 352 und ein zylindrisches Innenglied 359 umfasst. Wie in 7 gezeigt ist, befindet sich die Öffnung 350 an dem Austrittsende 314 der Kapsel 315. Die Abgabevorrichtung 310 umfasst auch eine Membran 360, eine erste Kammer 320 mit einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 340 mit einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 330, welcher die erste Kammer 320 von der zweiten Kammer 340 trennt. Die Membran 30, das osmotische Mittel, der Kolben 30 und eine zweite Kammer 30 bilden eine osmotische Pumpe, die in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen Weise funktioniert.
Die Öffnung 30 umfasst gemäß einer beispielhaften Ausführungsform drei Bestandteile. n erster Abschnitt 37 liegt zwischen dem Schlitz 34 und der zweiten Kammer 30 und steht mit beiden in Fluidkommunikation. Ein zweiter Abschnitt 33 enthält den Schlitz 34. Ein dritter Abschnitt 39 liegt in dem ringförmigen Zwischenraum zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 315.
Der Schlitz 354 ist in dem zweiten Abschnitt 353 untergebracht. Der zweite Abschnitt weist eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besteht vorzugsweise aus einem elastischen oder halbelastischen Material wie Silicon, Kautschuk, Santopren, Polyurethan oder einem elastomeren thermoplastischen Polymer wie C-FLEX. Auf Grund der Elastizität des zweiten Abschnitts 353 kann sich der Schlitz 354 unter einem Druck von dem Heilmittel öffnen.
Stromaufwärts von dem Schlitz 354 und dem zweiten Abschnitt 353 befindet sich der erste Abschnitt 357. Der erste Abschnitt 357 weist ebenfalls eine im Wesentlichen zylindrische Form auf und besitzt eine innere Vertiefung 352. Der äußere Radius des ersten Abschnitts 357 kann größer als der äußere Radius des zweiten Abschnitts 353 sein, so dass eine Schulter 351 gebildet wird, um den ersten und den zweiten Abschnitt in der Abgabevorrichtung 310 zu sichern. Die ersten und zweiten Abschnitte können als einziges Materialstück einstückig ausgebildet sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt die innere Vertiefung 352 des ersten Abschnitts 357 wenigstens eine Wand 358, die in einem spitzen Winkel zu der Flussrichtung 355 des Heilmittels liegt. Vorzugsweise weist die innere Vertiefung 352 die Form eines Kegels auf, so dass ihre gesamte Wand 358 in einem spitzen Winkel in Be zug auf die Flussrichtung 355 des Heilmittels liegt. Wenn das Heilmittel in die innere Vertiefung 352 gedrückt wird, übt das Heilmittel eine Kraft, die eine radiale Komponente aufweist, auf die Wand 358 der inneren Vertiefung 352 aus. Die Radialkraft wirkt derart, dass sie den Schlitz 354 in dem zweiten Abschnitt 353 der Öffnung öffnet. Da die ersten und zweiten Abschnitte aus einem elastischen oder halbelastischen Material bestehen, öffnet sich der Schlitz 354 durch die Kraft des Heilmittels gerade weit genug, um das Heilmittel mit einer sehr geringen, wenn überhaupt einer, Vorwärtsdiffusion des Heilmittels oder einer Rückwärtsdiffusion äußerer Fluids in die zweite Kammer 340 abzugeben. Die Form der inneren Vertiefung 352 (beispielsweise der Winkel der Wand 358) kann derart angepasst werden, dass Heilmittel unterschiedlicher Viskositäten untergebracht werden oder der zum Öffnen des Schlitzes 354 erforderliche Druck eingerichtet wird. Des Weiteren lassen sich die Abmessungen und Zusammensetzungen des zweiten Abschnitts 353 derart wählen, dass der Schlitz 354 unter den Betriebsparametern der Abgabevorrichtung, d.h. der Viskosität des Heilmittels, der Durchfluss-menge durch die osmotische Pumpe und dem Druck der osmotischen Pumpe, eine Öffnung gewünschter Größe bildet.
Der dritte Abschnitt 359 liegt in dem ringförmigen Zwischenraum zwischen den ersten und zweiten Abschnitten und der Innenwand der Kapsel 315. Der dritte Abschnitt 359 besteht vorzugsweise aus einem starren Material, beispielsweise Titan. Der dritte Abschnitt kann im Wesentlichen die Form eines zylindrischen Innenglieds oder "Bechers" mit einem Loch 380 in seinem Boden aufweisen. Der dritte Abschnitt 359 ist vorzugsweise mit einem Außendurchmesser ausgebildet, der klein genug ist, damit der dritte Abschnitt 359 in das Austrittsende 314 der Kapsel 315 gedrückt werden kann. Der Außendurchmesser des dritten Abschnitts 359 ist jedoch vorzugsweise groß genug, damit der dritte Abschnitt 359 bei Bestehen des von der osmotischen Pumpe erzeugten osmotischen Drucks reibschlüssig in dem Austrittsende 314 der Kapsel 315 gehalten wird. Bei richtiger Bemessung reicht die Reibkraft zwischen dem dritten Abschnitt 359 und der Kapsel 315 aus, um den dritten Abschnitt 359 dauerhaft in der Kapsel 315 zu halten.
Der dritte Abschnitt 359 umfasst auch einen nach innen ragenden Flansch 376, der mit der zwischen den ersten und zweiten Abschnitten 357 und 353 gebildeten Schulter 351 in Kontakt steht. Der Flansch 376 berührt die Schulter 351, um die ersten und zweiten Abschnitte in der Kapsel 315 zu halten. Der Flansch 376 erstreckt sich vorzugsweise nicht gänzlich in den zweiten Abschnitt 353 hinein, so dass ein Zwischenraum 390 zwischen dem zweiten Abschnitt mit dem Schlitz 354 darin und dem Flansch 376 vorhanden ist. Der Zwischenraum 390 ist vorgesehen, damit der Flansch 376 keinen Druck auf den Schlitz 254 ausübt.
Die Öffnung 350 bietet den Vorteil, dass der Flusskanal, der sich unter dem Druck von dem Heilmittel öffnet, sehr viel kleiner sein kann, als in einer Öffnung mit festem Durchmesser erforderlich ist, da sich der Flusskanal gerade weit genug öffnet, um das Heilmittel abzugeben. Des Weiteren wird in dem Fall, dass sich ein suspendiertes Teilchen in der Öffnung 350 festsetzt, ein neuer Flussweg um das Hindernis herum geschaffen. Der starre dritte Abschnitt 359 hält auch sehr wirksam entgegen dem osmotischen Druck die Öffnung 350 in der Kapsel. Die Öffnung ist auch sehr kompakt, was für die subkutane Implantierung von Vorteil ist.
8 stellt eine andere Ausführungsform einer Öffnung 450 dar, die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält. Wie in 8 gezeigt ist, befindet sich die Öffnung 450 an dem Austrittsende der Kapsel 415. Die Abgabevorrichtung 400 umfasst auch eine Membran 460, eine erste Kammer 420 mit einem osmotischen Mittel darin, eine zweite Kammer 440 mit einem Heilmittel darin und einen bewegbaren Kolben 430, welcher die erste Kammer 420 von der zweiten Kammer 440 trennt. Die Membran 460, das osmotische Mittel, der Kolben 430 und die zweite Kammer 440 bilden eine osmotische Pumpe, die in der oben in Bezug auf die 2 und 3 beschriebenen Weise funktioniert.
Die Öffnung 450 umfasst gemäß einer beispielhaften Ausführungsform mehrere Schlitzöffnungen, die den oben an Hand der 2, 5 und 7 beschriebenen ähneln. Wie in 8 gezeigt wird, ist in dem Ende der Kapsel 415 gegenüber der Membran 460 ein zylindrisches Innenglied 459 positioniert. Bei dieser Ausführungsform ist in dem zylindrischen Innenglied 459 ein biegsames Glied 456 vorpositioniert, das die mehreren Schlitzöffnungen 454 und die inneren Vertiefungen 452 enthält. Ähnlich wie bei der in 5 dargestellten Ausführungsform kann das zylindrische Innenglied 459 aus einem Material bestehen, mit welchem die Abdichtung zwischen der Kapsel 415 und der Öffnung 450 besser aufrechterhalten wird. Das zylindrische Innenglied 459 kann beispielsweise aus weniger elastischem Material als das biegsame Glied 456 bestehen, welches die mehreren Schlitze 454 enthält. Bei einer weiteren, nicht dargestellten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das zylindrische Innenglied 459 nicht enthalten, und das biegsame Glied 456 ist derart angepasst und ausgebildet, dass es eine Dichtung mit der Kapsel 415 bildet.
Wie in 8 dargestellt ist, umfasst die Öffnung 450 mehrere Schlitzöffnungen 454 und innere Vertiefungen 452, die besonders zur Abgabe von Heilmitteln mit Suspensionen bioaktiver Makromoleküle wie Proteinen und Genen darin geeignet sind. Bekannte Abgabeöffnungen können bewirken, dass sich eine solche Suspensionsformulierung auflöst, wenn die Formulierung vor ihrer Freigabe in das Nutzmilieu in eine kleine Kammer, beispielsweise eine schneckenförmige Öffnung, gebracht wird. Bei der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die mehrere Schlitzöffnungen 454 enthält, können diese Suspensionsformulierung verhältnismäßig unbeschränkt laufen, wodurch sich der Auflösungsbetrag minimiert, bevor diese aus der Abgabevorrichtung 400 austreten. Dabei ermöglichen die mehreren Schlitzöffnungen 454 in Kombination mit den mehreren inneren Vertiefungen 452, dass eine nahezu konstante Front des Heilmittels, beispielsweise Suspensionen mit bioaktiven Makromolekülen darin, aus der Abgabevorrichtung 400 freigegeben wird und sich auch die Rückdiffusion äußerer Fluids in die Abgabevorrichtung minimiert. Weiterhin stellt die in 8 dargestellte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung auch die vielen Vorteile bereit, die oben an Hand der 1–7 beschrieben sind.
Falls eine oder einige von den Schlitzöffnungen 454 mit Makromolekülen oder Teilchen verstopft werden, geben die anderen, unverstopften Öffnungen der Abgabevorrichtung 400 das Heilmittel weiter frei. Mithin wirken die mehreren Schlitze 454 und Vertiefungen 452 als Sicherheitsvorrichtung und stellen sicher, dass die Abgabe des Heilmittels weitergeht.
Materialien, die für die Kapsel verwendet werden können, sollten ausreichend fest sein, um sicherzustellen, dass die Kapsel nicht ausläuft, reißt, bricht oder sich unter Spannungen verzieht, die auf Grund der während der Operation erzeugten Drücke beim Implantieren auf die Materialien einwirken. Die Kapsel kann aus chemisch reaktionsträgen und biokompatiblen, natürlichen oder synthetischen Materialien bestehen, die in der Technik bekannt sind. Das Material der Kapsel ist vorzugsweise ein biologisch nicht erodierbares Material, das nach Verwendung im Patienten verbleibt, beispielsweise Titan. Jedoch kann das Material der Kapsel als Alternative auch ein biologisch erodierbares Material sein, das nach der Abgabe des Heilmittels in dem Milieu biologisch erodiert. Im Wesentlichen sind die bevorzugten Materialien für die Kapsel die für menschliche Implantate akzeptablen.
Im Wesentlichen sind typische Konstruktionsmaterialien, die sich für die Kapsel gemäß der vorliegenden Erfindung eignen, nicht reaktionsfähige Polymere oder biokompatible Metalle oder Legierungen. Zu den Polymeren gehören Acrylnitrilpolymere, beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer und dergleichen; halogenierte Polymere wie Polytetrafluorethylen, Polychlortrifluorethylen, Copolymer von Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; Polyimid; Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acryl-Copolymer; Polycarbonat-Acrylnitril-Butadien-Styrol; Polystyrol; und dergleichen. Zu metallischen Materialien, die für die Kapsel geeignet sind, zählen rostfreier Stahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen sowie mit Gold plattierte Eisenlegierungen, mit Platin plattierte Eisenlegierungen; Cobalt-Chrom-Legierungen und mit Titannitrid beschichteter rostfreier Stahl.
Im Wesentlichen sind die Materialien, die zur Verwendung in dem Kolben geeignet sind, elastomere Materialien einschließlich der oben aufgeführten, nicht reaktionsfähigen Polymere sowie Elastomere im Allgemeinen, beispielsweise Polyurethane und Polyamide, chlorierte Kautschuke, Styrol-Butadien-Kauschuke und Chloroprenkautschuke.
Die osmotische Tablette ist ein osmotisches Mittel, das ein Fluide anziehendes Mittel ist, welches zum Antreiben des Flusses des Heilmittels verwendet wird. Das osmotische Mittel kann ein Osmosemittel, ein Osmopolymer oder ein Gemisch der beiden sein. Die Spezies, die in die Kategorie eines Osmosemittels fallen, d.h. die nicht flüchtigen Spezies, die in Wasser löslich sind und den osmotischen Gradienten schaffen, welcher den osmotischen Zulauf von Wasser antreibt, sind sehr verschieden. Beispiele sind in der Technik wohlbekannt und umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, d-Mannitol, Sorbitol, Inositol, Harnstoff, Magnesiumsukzinat, Weinsäure, Raffinose und verschiedene Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide wie Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose und Dextran sowie Gemische von beliebigen dieser verschiedenen Arten.
Spezies, die in die Kategorie eines Osmopolymers fallen, sind hydrophile Polymere, die bei Kontakt mit Wasser aufquellen, und diese sind ebenfalls sehr verschieden. Osmopolymere können planzlichen oder tierischen Ursprungs oder synthetisch sein, und Beispiele für Osmopolymere sind in der Technik wohlbekannt. Zu Beispielen gehören: Poly(hydroxyalkylmethacrylate) mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 5000 000, Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 360000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Poly(vinalalkohol) mit geringem Acetatrest, wahlweise vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30000, ein Gemisch von Methylcellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, ein Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Polymere von N-Vinyllactamen, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Gele, Blockcopolymergele von Polyoxybutylenpolyethylen, Johannisbrotgummi, Polyacrylgele, Polyestergele, Polyharnstoffgele, Polyetherele, Polyamidgele, Polypeptidgele, Polyaminosäuregele, Polycellulosegele, carbopolsaure Carboxypolymere mit Molekulargewichten von 250000 bis 4000000, Cyanamer-Polyacrylamide, venetzte Indenmaleinsäureanhydrid-Polymere, Good-Rite-Polyacrylsäuren mit Molekulargewichten von 80000 bis 200000, Polyox-Polyethylenoxidpolymere mit Molekulargewichten von 100000 bis 5000000, Stärkepfropfcopolymere und Aqua-Keeps-Acrylatpolymerpolysaccharide.
Abgabekapseln gemäß der vorliegenden Erfindung zur Abgabe von Heilmitteln können mit vielen verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen viele in der Technik bekannt sind.
Bei einer solchen Ausführungsform der Erfindung sind die in der zweiten Kammer enthaltenen Heilmittel fließfähige Zusammensetzungen wie Flüssigkeiten, Suspensionen oder Aufschlämmungen und werden in die Kapsel gegossen, nachdem das osmotische Mittel und der Kolben eingeführt sind. Als Alternative können solche fließfähigen Zusammensetzungen mit einer Kanüle durch einen Schlitz in dem Stopfen eingespritzt werden, wodurch eine Füllung ohne Luftblasen erfolgen kann. Zu noch weiteren Alternativen kann jede der vielen verschiedenen, in der Technik bekannten Verfahren zur Ausbildung von in der pharmazeutischen Industrie verwendeten Kapseln gehören.
Zu Lebewesen, denen Medikamente mit Hilfe von Systemen gemäß der Erfindung verabreicht werden können, gehören Menschen und andere Lebewesen. Die Erfindung ist von besonderem Interesse für die Anwendung an Menschen sowie Haus-, Sport- und Bauernhoftieren, insbesondere Säugetieren. Zur Verabreichung der Heilmittel an Tiere lassen sich die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung subkutan oder intraperitoneal oder an jeder anderen Stelle in einem biologischen Milieu implantieren, in welchem wässrige Fluids zum Aktivieren der osmotischen Wirkung zur Verfügung stehen.
Die Vorrichtungen gemäß der Erfindung eignen sich auch in Milieus außerhalb physiologischer oder wässriger Milieus. Beispielsweise können die Vorrichtungen in intravenösen Systemen (beispielsweise an einer IV-Pumpe oder einem IV-Beutel oder an einer IV-Flasche befestigt) verwendet werden, um Heilmittel an Lebewesen, hauptsächlich an Menschen, abzugeben. Sie können beispielsweise auch bei Blutoxygenatoren, der Nierendialyse und der Elektrophorese genutzt werden. Des Weiteren können die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Biotechnologiebereich derart verwendet werden, dass sie Nährstoffe oder das Wachstum regulierende Verbindungen an Zellkulturen abgeben.
Die vorliegende Erfindung gilt für die Verabreichung von Heilmitteln im Allgemeinen, zu denen jeder physiologisch oder pharmakologisch wirkender Stoff gehört. Das Heilmittel kann jedes von den Mitteln sein, die bekanntlich in den Körper eines Menschen oder eines Tieres abgegeben werden, beispielsweise Arzneimittel, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe oder dergleichen. Das Heilmittel kann auch ein Mittel sein, das an andere Arten wässriger Milieus wie Teiche, Tanks, Reservoirs und dergleichen abgegeben wird. Zu den Arten der Mittel, welche diese Beschreibung erfüllen, zählen Biozide, Sterilisati onsmittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsergänzungsstoffe, Sexsterilisationsmittel, Fruchtbarkeitsinhibitoren und Fruchtbarkeitsförderer.
Zu Arzneimitteln, die durch die vorliegende Erfindung abgegeben werden können, gehören Medikamente, die auf die peripheren Nerven, die adrenergen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das Herz-Kreislauf-System, die glatte Muskulatur, das Blutkreislaufsystem, die synoptischen Stellen, die Veuroeffektor-Verbindungsstellen, das Endocrin- und das Hormonsysteme, das immunologische System, das Reproduktionssystem, das Skelettsystem, die Autakoidsysteme, das Verdauungs- und das Ausscheidungssystem, das Histaminsystem und das Zentralnervensystem einwirken. Geeignete Mittel können beispielsweise aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynucleotiden, Nucleoproteinen, Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden, Analgetika, Lokalanästhetika, Antibiotika, den entzündungshemmenden Korikosteroiden, Augenmedikamenten und synthetischen Analogmitteln dieser Spezies ausgewählt werden.
Beispiele für Medikamente, die durch Vorrichtungen gemäß der Erfindung abgegeben werden können, umfassen ohne Beschränkung darauf Prochlorperzinedisylat, Eisensulfat, Aminocapronsäure, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamidhydrochorid, Amphetaminsulfat, Methamphetaminhydrochlorid, Benzamphetaminhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolaminbromid, Isopropamidjodid, Tridihexethylchlorid, Phenforminhydrochlorid, Methylphenidathydrochlorid, Theophyllincholinat, Cephalexinhydrochlorid, Diphenidol, Meclizinhydrochlorid, Prochloeperzinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperzinmaleat, Anisindon, Diphenadionerythrityltetranitrat, Digoxin, Isofluorphat, Azetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpromaid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminiumaspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Hydrokortison, Hydrokortikosteronacetat, Kortisonacetat, Dexamethason und dessen Derivate wie Metamethason, Triamcinolon, Methyltestosteron, 17-S-estradiol, Ethinylestradiol, Ethinylestradiol-3-methylether, Prednisolon, 17α-hydroxyprogesteronacetat, 19-nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethisteron, Norethiederon, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Propanolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Theophyllin, Calciumgluconat, Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisenlactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Capropil, Mandol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenufen, Fluprofen, Tolmetin, Alclofenac, Mefenamic, Flufenamic, Difuinal, Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin, Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinolpril, Enalapril, Enalaprilat, Captopril, Ramipril, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat, Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und Peptide, die ohne Beschränkung darauf Insulin, Colchicin, Glucagon, schilddrüsenstimulierendes Hormon, Nebenschilddrüsen- und Hirnanhangdrüsenhormone, Calcitonin, Renin, Prolactin, Kortikotrophin, Schilddrüsenhormon, follikelstimulierendes Hormon, Choriongonadotropin, Gonadrotropin freisetzendes Hormon, Somatotropin vom Rind, Somatotropin vom Schwein, Oxytocin, Vasopressin, GRF, Prolactin, Somatostatin, Lypressin, Pancreozymin, Luteinisierungshormon, LHRH, LHRH-Agonisten und -antagonisten, Leuprolid, Interferone, Interleukine, Wachstumshormone wie menschliches Wachstumshormon, Rinderwachstumshormon und Schweinewachstumshormon, Fruchtbarkeitsinhibitoren wie beispielsweise die Prostaglandine, Fruchtbarkeitsförderer, Wachstumsfaktoren, Koagulierungsfaktoren, den das menschliche Bauchspeicheldrüsehormon freisetzenden Faktor, Analogstoffe und Derivate dieser Verbindungen sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen oder deren Analogstoffe oder Derivate umfassen.
Das Heilmittel kann in dieser Erfindung in einer großen Vielzahl chemischer und physikalischer Formen, beispielsweise als Feststoffe, Flüssigkeiten und Aufschlämmungen, vertreten sein. Auf der molekularen Ebene können die verschiedenen Formen ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe und pharmazeutisch akzeptable saure Additionssalze und basische Additionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Laurylat, Oleat und Salicylat umfassen. Für azidische Verbindungen können Metallsalze, Amine oder organische Kationen verwendet werden. Derivate wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls verwendet werden. Ein Wirkstoff kann allein verwendet oder mit anderen Wirkstoffen gemischt werden.
Gemäß anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Abgabevorrichtung verschiedene Formen annehmen. Beispielsweise kann der Kolben durch ein biegsames Glied, beispielsweise eine Membran, eine Trennwand, eine Einlage, eine ebene Folie, einen Sphäroid oder eine starre Metall-Legierung, ersetzt werden, und kann aus jeder Anzahl von Leinenmaterialien bestehen. Weiterhin kann die osmotische Vorrichtung ohne den Kolben funktionieren, indem sie einfach eine Trennfläche zwischen dem osmotischen Mittel/dem Fluidzusatzstoff und dem Heilmittel aufweist.

Claims

Abgabevorrichtung, aufweisend: eine Kammer, die ein abzugebendes Heilmittel enthält, ein biegsames Element, das eine Schlitzöffnung aufweist, die in Fluidkommunikation mit dem Inneren der Kammer steht, wobei das biegsame Element Folgendes aufweist: einen ersten Abschnitt stromaufwärts der Schlitzöffnung, wobei der erste Abschnitt eine kegelförmige Vertiefung hat, und einen zweiten Abschnitt, in dem sich die Schlitzöffnung befindet, und Mittel zum Anlegen eines Drucks an das Heilmittel, um das Heilmittel durch die Vertiefung und die Schlitzöffnung zu forcieren.
Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Kammer eine zylindrische Wand hat, wobei die Abgabevorrichtung ferner Folgendes aufweist: ein inneres zylindrisches Element, das innerhalb der zylindrischen Wand der Kapsel befestigt ist, wobei das innere zylindrische Element einen Flansch aufweist, der sich radial nach innen erstreckt, um das biegsame Element in dem inneren zylindrischen Element zu halten.
Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, wobei das innere zylindrische Element ein Metall aufweist.
Abgabeelement nach Anspruch 1, das ferner einen Flansch aufweist, der sich von einer Außenwand der Kapsel nach innen erstreckt, wobei der Flansch eine zentrale Öffnung definiert, wobei die zentrale Öffnung einen ersten Querschnittbereich hat, der kleiner ist als der Querschnittbereich des ersten Abschnitts des biegsamen Elements, und der größer ist als ein Querschnittbereich des zweiten Abschnitts des biegsamen Elements.
Verfahren zum Bilden einer Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte aufweist: Füllen einer Kammer der Abgabevorrichtung mit einem Heilmittel, das eine bekannte Viskosität hat, Bereitstellen eines Ausgangsdurchgangs, durch welchen das Heilmittel abgegeben wird, wobei der Ausgangsdurchgang einen ersten Abschnitt aufweist, der eine Wand hat, die in einem Winkel zu einer Richtung des Flusses des Heilmittels steht, wobei der Ausgangsdurchgang ferner eine Schlitzöffnung stromabwärts des ersten Abschnitts aufweist, und Auswahl des Winkels der Wand in Bezug auf die Flussrichtung des Heilmittels auf der Grundlage der Viskosität des Heilmittels.
Verfahren nach Anspruch 5, das ferner den Schritt des Bildens des ersten Abschnitts des Ausgangsdurchgangs in der Form eines Kegels aufweist, wobei die Schlitzöffnung einen Gipfelpunkt des Kegels schneidet.