DE69834790T2

DE69834790T2 - Hysteresehyperthermie zur Behandlung eines Gewebes

Info

Publication number: DE69834790T2
Application number: DE69834790T
Authority: DE
Inventors: Bruce Nathaniel Claremont Gray; Stephen Keith Scarborough Jones
Original assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Current assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2018-10-28
Also published as: ES2264188T3; JPH11197257A; EP0913167B1; DE69834790D1; EP0913167A2; KR19990037497A; JP3677399B2; TW426532B; CN1217219A; CA2252199A1; EP0913167A3; ATE328641T1; AUPP008197A0; US6149576A

Description

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Patientengewebe mittels gezielter Hysteresetherapie, insbesondere mit der stellengerichteten Freisetzung von Hysteresewärme.
Krankheiten des menschlichen Körpers, wie maligne Tumore, werden gewöhnlich durch Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Kombination dieser Ansätze behandelt. Diese unterliegen jeweils Einschränkungen, die sich auf die klinische Verwendbarkeit auswirken. Eine Operation ist nicht geeignet, wenn sich die Erkrankung als diffuse Masse präsentiert oder sie sich an einer chirurgisch inoperablen Stelle befindet. Chemotherapeutische Mittel sind gewöhnlich nicht spezifisch, so dass normale und kranke Zellen sterben. Die Strahlentherapie ist entsprechend der Chemotherapie ebenfalls nicht spezifisch, und sie führt zum Tod von normalen Geweben, die der ionisierenden Strahlung ausgesetzt sind. Darüber hinaus können einige Krankheiten, wie Tumore, gegenüber ionisierender Strahlung relativ beständig sein. Dies ist ein besonderes Problem des Kerns einer Tumormasse.
Hyperthermie wurde als Krebsbehandlung vorgeschlagen. Es gibt viele veröffentlichte Beweisen, die bestätigen, dass Hyperthermie bei der Behandlung von Krankheiten, wie Krebswachstum, wirksam ist. Der therapeutische Vorteil der Hyperthermietherapie wird über zwei prinzipielle Mechanismen vermittelt: (1) eine direkte tumorizide Wirkung auf Gewebe durch Erhöhen der Temperaturen auf mehr als 42°C, was Krebszellen irreversibel schädigt; und (2) die Hyperthermie sensibilisiert bekanntlich Krebszellen für die Wirkungen der Strahlentherapie und für bestimmte chemotherapeutische Medikamente. Das Fehlen jeglicher gehäuften Toxizität bei der Hyperthermie-Therapie im Gegensatz zur Strahlentherapie oder Chemotherapie ist eine weitere Rechtfertigung zur Entwicklung verbesserter Systeme für die Hyperthermietherapie.
Säugetierzellen halten einem Hyperthermieschaden auf eine zeit- und temperatur- sowie zellzyklusabhängige Weise stand. Diese Zellreaktion auf Wärme wird wiederum durch eine Anzahl intra- und extrazellulärer Umgebungsfaktoren modifiziert. Die intrazellulären Faktoren, die die hyperthermische Zellschädigung beeinflussen, umfassen eine intrinsische Variation zwischen verschiedenen Spezies, Organen und sogar Zelllinien. Die extrazellulären Faktoren umfassen den Sauerstoff und den Ernährungszustand der Zellen, den pH-Wert der extrazellulären Umgebung, den absoluten Temperaturanstieg und die Hyperthermiedauer.
Es gibt zwar einen gewissen Beweis, dass neoplastische Zellen empfindlicher als ihre normalen Gewebeentsprechungen auf die Wirkungen der Hyperthermie reagieren, jedoch ist dies kein universeller Befund, und verschiedene neuere Untersuchungen haben ergeben, dass die Gewebeanfälligkeit gegenüber Hyperthermieschaden nicht strikt an den neoplastischen Normalstatus einer Zelle gebunden ist.
Eine Reihe von Untersuchungen hat bestätigt, dass Hyperthermie und Strahlentherapie synergistisch sind. Selbst kleine Bruchteile eines Grades Temperaturabweichung können die Aussicht von Zellen, einen Strahlungsinsult zu überleben, signifikant verändern.
Faktoren, die die synergistische Wirkung der Hyperthermie und Strahlentherapie beeinträchtigen, umfassen den Grad der Dauer der Hyperthermie, die Abfolge von Hyperthermie und Strahlentherapie, die fraktionierte und Gesamtdosis der Strahlung, den pH-Wert der extrazellulären Umgebung, den oxischen Zustand und den Ernährungszustand der Zellen sowie den histologischen Typ und den malignen Zustand der Zellen.
Zellen im zentralen avaskulären Kompartiment von Tumoren sind unverändert azidotisch hypoxisch und in einem Zustand der Unterernährung. All diese Faktoren scheinen die Wirkung der Hyperthermie unabhängig zu potenzieren. Ebenso sind schwer hypoxische Zellen gegenüber ionisierender Strahlung etwa dreimal resistenter als oxische Zellen. Von großer Bedeutung ist die Tatsache, dass diese hypoxischen Zellen zwar die Wirkungen der Strahlung überleben, eine Hyperthermie diese Strahlenbeständigkeit aber teilweise bewältigen kann und die strahlentherapeutische Abtötung azidotischer und hypoxischer Zellen potenzieren kann.
Die derzeit verfügbaren Verfahren zur Induktion der klinischen Hyperthermie haben viele Probleme. Normale Körpergewebe und Organe sind wärmeempfindlich, und bei Temperaturen von mehr als 42°C werden viele Gewebe irreversibel geschädigt. Die derzeit verfügbaren Verfahren zum Herbeiführen klinischer Hyperthermie sind nicht spezifisch und erwärmen normale Gewebe sowie Tumorzellen. Fast alle Erwärmungstechniken erzeugen Wärme über einen breiten Zielbereich mit wenig Spezifität für krankes Gewebe, obwohl mittlerweile Fokussierungsgeräte für Ultraschall- und Elektromagnetwärmeerzeugung entwickelt werden, mit denen die Konzentration der Wärmeerzeugung in stärker umgrenzten Zielbereichen verbessert wird.
Es gibt derzeit mehrere Techniken, mit denen eine klinische Hyperthermie entweder regional in ausgewählten örtlichen Bereichen spezifischer Organe oder über den gesamten Körper induziert wird. Einige dieser Techniken werden nachstehend erörtert.
Die Ganzkörperhyperthermie kann durch endogene oder exogene Wärmequellen induziert werden, wird aber gewöhnlich nicht über 42°C ohne Anästhesie toleriert. Regionale Hyperthermietechniken umfassen Organperfusion, verschiedene Formen von elektromagnetischer Strahlung oder Ultraschall.
Eine Erwärmung durch einfache elektromagnetische oder Ultraschallwellen ist durch schlechte Gewebedurchdringung und eine rasche Abnahme der Energie mit steigender Tiefe eingeschränkt.
Ultraschall bei Frequenzen von 0,3 bis 3 MHz wird durch die Störungen eingeschränkt, die an den Gewebe-Grenzflächen, wie Luft, Knochen usw., induziert werden. Es werden jedoch verbesserte Fokussierungsgeräte entwickelt, die dies zu einer annehmbareren Form der Erwärmung für tiefe Gewebe machen.
Es wird die Mikrowellenerwärmung bei Frequenzen zwischen 434 und 2450 MHz verwendet, die jedoch gewöhnlich mit einer schlechten Gewebedurchdringung einhergeht. Phasenanordnungsvorrichtungen können die Mikrowellenenergie in tiefe Gewebe fokussieren, aber eine Veränderung des Erwärmungseffektes bleibt ein Problem.
Strahlenfrequenzwellen bei Frequenzen bis zu 434 MHz werden mit einigem Erfolg verwendet. Diese Erwärmungstechniken umfassen dielektrische als auch induktive Modalitäten und können zu einer relativ gleichmäßigen Gewebeerwärmung führen. Das Fokussieren der Wärme auf tiefliegende Organe mittels Induktionsstrom bleibt jedoch ein Problem.
Es gibt zwei grundlegende Maßgaben, damit solche Therapien wirksam sind. Erstens muss man die Behandlung auf die Zielstelle richten. Zweitens muss man die Erwärmung in dem kranken Gewebe maximieren, während zugleich die Hyperthermietherapie in sicheren Arbeitsgrenzen für den Patienten gehalten wird.
EP 040512 offenbart ein Keramikmaterial zum Behandeln von Tumoren über lokalisierte Hyperthermie. Das Keramikmaterial hat eine niedrige magnetische Wärmeeffizienz und wird direkt in den Tumor injiziert.
EP 361797 offenbart Verfahren zur Erzeugung eines anorganischen Keramikmagnetmaterials, das mit einer biologisch aktiven Hydroxyapatit-Oberflächenschicht überzogen ist.
US 4574782 offenbart ein Verfahren zum Reduzieren der Tumormasse mit einer magnetisch gekoppelten Hyperthermie.
Es wurde zwar erheblicher Erfolg bei der Behandlung oberflächlicher Tumore mittels Hyperthermie-Therapie erzielt, jedoch bedarf es weiterhin eines Verfahrens zur selektiven Anzielung und Behandlung von krankem Gewebe in einem Patienten. Größere Einschränkungen aufgrund der unzureichenden Durchdringungstiefe und schlechten Fokussierungsfähigkeiten extern angelegter Mikrowellen- oder Ultraschallstrahlen schränken die Fähigkeit des Arztes, eine angemessene Wärmelast auf tiefliegendes krankes Gewebe zu übertragen, ohne dass zugleich das umgebende gesunde Gewebe in nicht annehmbarem Maße geschädigt wird, stark ein. Die Erfindung versucht zumindest die Probleme zu verbessern, die mit der Durchdringungstiefe und unangemessenen Lokalisierung von Wärme bei der Verwendung der Hyperthermietherapie einhergehen.
Die Begriffe "umfassen" oder Abwandlungen davon, wie "umfasst" oder "umfassend", beinhalten in der Beschreibung durchweg wenn nicht anders angegeben selbstverständlich die Einbeziehung einer angegebenen ganzen Zahl oder einer Gruppe von ganzen Zahlen, jedoch nicht den Ausschluss einer beliebigen anderen ganzen Zahl oder einer Gruppe von ganzen Zahlen, wie u.a. Verfahrensschritte.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines Magnetmaterials zur Herstellung eines Medikamentes für ein Verfahren zur Behandlung von biologischem Gewebe nach Anspruch 1 bereitgestellt.
Das erfindungsgemäß hergestellte Medikament kann zur Behandlung von einem beliebigen Gewebe verwendet werden, das gegenüber Thermotherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie oder eine Kombination von Thermotherapie und Chemotherapie oder Strahlentherapie empfindlich ist. Die Erfindung wird vorzugsweise zur Behandlung von kanzerösem Wachstum oder Gewebe eingesetzt, das ein oder mehrere Tumore enthält.
Im folgenden wird zwar die Verwendung des Verfahrens für eine Krebs- bzw. Tumorbehandlung erörtert, jedoch ist man sich darüber bewusst, dass die Anwendungen des Verfahrens weiter führen als bloß bis zur Behandlung von Krebs bzw. Tumoren. Jeder Krankheitszustand, der sich durch Abtöten kranker Zellen heilen lässt, kann durch das Verfahren behandelt werden. In diesem Zusammenhang ist das Verfahren nicht eingeschränkt auf das Abtöten der Zellen nur durch die Erzeugung der Hysteresewärme.
Das vorstehende Verfahren kann, je nachdem ob das zu behandelnde erkrankte Gewebe aus dem Patient entfernt werden kann, entweder in vitro oder in vivo durchgeführt werden,. Das Verfahren wird vorzugsweise in vivo durchgeführt. Die Bezugnahme auf die Behandlung eines Patienten sollte selbstverständlich nicht auf die Behandlung von Menschen eingeschränkt sein. Eine solche Bezugnahme beinhaltet die Behandlung von jedem Tier.
Das Verfahren erfolgt vorzugsweise so lange, dass die von dem verabreichten Magnetmaterial erzeuget Wärme die Tumortemperatur über etwa 42°C erhöht. Man ist sich darüber bewusst, dass die Dauer der Behandlung eines Tumors zum Großteil abhängt von Größe, Position und der physikalischen Struktur des Tumors. Am stärksten bevorzugt wird das Verfahren so oft wiederholt, bis das kranke Gewebe zerstört wird oder es hinreichend behandelt wird, dass die Krankheit gelindert wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Magnetmaterialien sind vorzugsweise in einer Matrix gebunden, so dass Mikrokapseln gebildet werden. Die Mikrokapseln können zwar verschieden groß sein, jedoch sind sie vorzugsweise so groß, dass sie durch das Netzwerk des Gefäßsystems eines Patienten passen und im erkrankten Gewebe dispergiert und embolisiert werden. Die in diesem Verfahren verwendeten Mikrokapseln können beispielsweise so präpariert werden, dass sie nur dann eine bestimmte therapeutische oder toxische Chemikalie freisetzen, wenn die Hysteresewärme eine bestimmte festgelegte Temperatur erreicht.
Das in dem Verfahren eingesetzte Magnetmaterial muss eine magnetische Heizleistung (MHE) von mindestens 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. aufweisen, wenn die Rotationsmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz kleiner gleich 5 × 10⁸ A/ms ist. Es wird vorzugsweise ein Magnetmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 7 × 10^–8 J.m./A.g ist, wenn die Rotationsmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz kleiner gleich 5 × 10⁸ A/ms ist. Am stärksten bevorzugt wird ein Magnetfeldmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 1 × 10^–7 J.m./A.g. ist, wenn die Rotationsmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz kleiner gleich 5 × 10⁸ A/ms ist.
Vorteile, die durch Verwendung eines Magnetmaterials mit einer großen MHE erzielt werden, sind:

1) verbesserte therapeutische Wirksamkeit aufgrund der Tatsache, dass rascher höhere Tumortemperaturen erzielt werden können (die Wirksamkeit der Hyperthermietherapie verbessert sich merklich, wenn die Temperatur über 42°C erhöht wird);
2) reduzierte toxische Nebenwirkungen, weil: i. weniger Mikrokapseln zur Erzielung der therapeutischen Erwärmung in Tumoren (vorteilhaft, wenn die Mikrokapseln eine intrinsische Toxizität aufweisen) verwendet werden müssen, ii. eine niedrigere Magnetfeldstärke H verwendet werden kann, iii. eine raschere Erwärmung des Tumors erzielt werden kann, so dass das direkt den Tumor umgebende gesunde Tumorgewebe weniger beteiligt ist (je mehr Zeit zur Erwärmung des Tumors erforderlich ist, desto mehr direktes Nachbargewebe wird durch Wärmeleitung erwärmt);
3) eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Behandlung insbesondere für Tumore, von denen man ansonsten erwartet, dass sie nur einen geringfügigen Vorteil erhalten;
4) die Techniken haben eine breitere Anwendbarkeit zur Behandlung unterschiedlicher Krebsarten;
5) die Verwendung reduzierter Feldstärken erleichtert die Betriebsschwierigkeiten, die mit dem Gerätedesign einhergehen;
6) die Verwendung reduzierter Feldstärken bedeutet einen reduzierten Stromverbrauch und reduzierte Kühlauflagen während des Gerätebetriebs.

Die Auswahl des Magnetfeldmaterials, das sich zur erfindungsgemäßen Verwendung eignet, wird vorzugsweise von der MHE des Materials bestimmt. Die MHE des Materials kann berechnet werden mit der folgenden Formel:
worin ist:

P_hyst: die Heizleistung, die durch magnetische Hystereseverlusteffekte erzeugt wird (Einheiten W/g),
H: die Amplitude des angelegten Magnetfelds (Einheiten A/m) und
f: die Frequenz des angelegten Magnetfelds.

Die Haupteinschränkungen in Bezug auf die Erzeugung von Wärme durch magnetische Hysterese zur Behandlung von krankem Gewebe ergeben sich aus der Wirkung, die ein über die Zeit variierendes Magnetfeld auf lebendes Gewebe hat. Im allgemeinen steigen diese Auswirkungen mit steigendem Produkt von f und H. Folglich ist es essentiell, dass P_hyst in Abhängigkeit von der Minimierung des Produktes von f und H maximiert wird.
P_hyst wird gemessen durch die Verwendung einer bekannten Menge Magnetpulver (beispielsweise 125 mg) und dessen Dispergierung in 5 ml Agargel (3% Agar, gelöst in warmem Wasser, beispielsweise 5 ml). Eine Temperatursonde wird dann in das Gel eingeführt und das Ganze wird einem Rotationsmagnetfeld der gewünschten Frequenz und Stärke ausgesetzt. Aus der resultierenden Kurve von Temperatur vs Zeit lässt sich P_hyst bei dieser bestimmten Frequenz und Feldstärke ausrechnen.
Jedes Magnetmaterial, das Hysterese zeigt, und dessen MHE größer als 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. ist, wenn die Drehmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt von Feldstärke und Frequenz kleiner gleich 5 × 10⁸ A/ms ist, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Die Magnetmaterialien sind vorzugsweise ferromagnetische oder ferrimagnetische Materialien. Ferrimagnetische oder ferromagnetische Materialien können Elemente umfassen, wie Eisen, Nickel, Kobalt, Mangan, Arsen, Antimon und Wismut, sind aber nicht auf diese Elemente eingeschränkt. Klassen von Materialien, aus denen das Magnetmaterial ausgewählt werden kann, umfassen CrO₂, Gamma-Eisenoxid (sowohl kobaltbehandelt als auch nicht-behandelt) und metallisches Eisen, Kobalt oder Nickel. Auch sind Ferrite mit der allgemeinen Form MO.Fe₂O₃, wobei M ein bivalentes Metall, beispielsweise Mg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd oder Li ist, kobaltbehandelte Ferrite oder Magnetoplumbit-artige Oxide (M-Typ) der allgemeinen Form MO.6Fe₂O₃, wobei M ein großes divalentes Ion ist, wie Ba, Sr oder Pb, alle potentiell geeignete Magnetmaterialien bei dieser Anwendung. Zudem können superparamagnetische, Einzeldomänenteilchen als Magnetmaterial verwendet werden. Am stärksten bevorzugt wird das ferromagnetische Material ausgewählt aus der Klasse der ferromagnetischen Materialien, die als Gamma-Eisenoxid (γFe₂O₃) bekannt sind.
Beispiele für geeignete Magnetmaterialien, aus denen die Magnetmaterialien ausgewählt werden können, umfassen Co-behandeltes Gamma-Eisenoxid, einige nicht-kobaltbehandelte Gamma-Eisenoxide, kobaltbehandelte Ferrite und Chromdioxid.
Das erfindungsgemäß verwendete Verfahren umfasst eine Vorrichtung zur Steigerung der Temperatur in dem Bereich des kranken Gewebes auf mehr als 41°C, damit die Lebensfähigkeit der malignen Zellen sinkt. Eine Abnahme der Lebensfähigkeit der malignen Zellen führt entweder zum Zelltod oder zu einer gesteigerten Zellempfindlichkeit gegenüber den Wirkungen der Ionisierenden Strahlung oder chemotherapeutischen Medikamente.
Während der Behandlung werden die Patienten in einem Gerät untergebracht, das ein Drehmagnetfeld der Stärke H und der Frequenz f erzeugt. Ein Drehmagnetfeld kann mathematisch beschrieben werden als die Überlagerung zweier orthogonaler linearer alternierender Magnetfelder mit einer Phasendifferenz von π/2, d.h.: H = HxSin(2πft) + HySin(2πft + π/2) (3)wobei H_x und H_y lineare alternierende Magnetfelder sind, die zusammen H ergeben, und f ihre Alternierungsfrequenz ist. Ein Vorteil der Verwendung eines Drehmagnetfeldes verglichen mit einem linearen Wechselmagnetfeld der gleichen Frequenz und Amplitude ist, dass es zu einer höheren MHE der Magnetmaterialien führt. Dies wiederum bedeutet, dass niedrigere Frequenz und Feldstärken in dem Verfahren verwendet werden können. Die Gründe für diese verbesserte MHE sind wie folgt:

(i) Bei kleinen Feldern kann die Wirkung eines rotierenden Feldes nicht verlässlich von gesonderten Messungen der alternierenden Hysteresewirkungen in den beiden orthogonalen Richtungen hergeleitet werden. In diesem Fall ist die von dem Drehfeld erzeugte Hysteresewärme mindestens doppelt so hoch wie die Wärme, die von einem linearen Wechselfeld der gleichen Amplitude erzeugt wird. Die orthogonalen Komponenten können nicht als unabhängig voneinander angenommen werden, und es ist lehrreicher, wenn man die Rotationshysterese als Drehmoment mit einer Phasenverzögerung zwischen dem angelegten Magnetfeld und der Probenmagnetisierung annimmt (siehe Gleichung (4) unten).
(ii) Das dem kranken Gewebe zugeführte Magnetmaterial besteht gewöhnlich aus einer großen Anzahl statistisch orientierter nadelförmiger Ferromagnetpartikel mit Submikrongröße. Geht man davon aus, dass die Bestandteil-Ferromagnetpartikel jeweils unabhängig voneinander wirken, dann sind diejenigen Partikel, die zur Richtung eines linearen alternierenden Magnetfeldes ausgerichtet wird, weniger von der Form-Entmagnetisierung betroffen als diejenigen, die in einem schiefen Winkel zu einem linearen alternierenden Magnetfeld ausgerichtet sind, dessen Wert kleiner ist als das Sättigungsfeld. Somit werden bei einem linearen alternierenden Magnetfeld die ausgerichteten Partikel wirksamere Wärmeerzeuger als die schiefen Partikel. Das Aussetzen dieser Teilchen gegenüber einem rotierenden Feld (beschrieben durch Gleichung (3) oben) führt zu einer effizienteren Nutzung des Wärmepotentials aus allen Teilchen, da die Form-Entmagnetisierungswirkung eliminiert wird.

Damit genug Hysterese-Wärmeenergie von den Mikrokapseln zum Erwärmen des kranken Gewebes erzeugt wird, muss das im Verfahren verwendete Drehmagnetfeld eine relativ hohe Frequenz aufweisen. Je höher die Frequenz, desto größer ist die Erwärmungsrate in den Geweben, die das Magnetmaterial enthalten. Die physiologische Reaktion auf Magnetfelder mit einer hohen Amplitude und hoher Frequenz schränkt jedoch die Feldamplitude und die Frequenz, die sich in einer beliebigen klinischen Anwendung verwenden lassen, ein. Diese Einschränkungen beruhen auf einer Nervenmuskelaktivierung und Wirbelstromerwärmung, die u.a. von der elektrischen Leitfähigkeit des Gewebes abhängt. Beide werden aufgrund der elektrischen Felder in dem Gewebe durch das Magnetfeld induziert.
Für ein lineares alternierendes Feld ist die Größe dieser potentiell schädlichen induzierten elektrischen Felder proportional zum Quadrat des Produktes aus H, f und dem Radius r des exponierten Bereichs, senkrecht zur Richtung des Feldes. Das Produkt aus H, f und r definiert zum Großteil die Magnetfeldbedingungen. Das Produkt aus H, f und r sollte wünschenswerterweise nicht über einen Wert von 7,5 × 10⁷ A/s steigen, d.h. H.f.r ≤ 7,5 × 10⁷ A/s. Zur Veranschaulichung dieses Punkts berücksichtigt man den Fall eines linearen alternierenden Feldes, das senkrecht zur Körperachse angelegt wird. In diesem Fall ist r gewöhnlich 0,15 m, so dass das Produkt von f und H nicht über 5 × 10⁸ A/ms sein sollte.
Diese Feldbedingungen gelten sogar für ein angelegtes Drehmagnetfeld, indem man ein Drehfeld als Überlagerung der beiden orthogonalen linearen Felder, wie durch Gleichung (3) beschrieben, ansieht. In diesem Fall sollten die orthogonalen linearen Feldkomponenten des Drehfeldes jeweils gesondert an das Produkt von H, f und r angepasst werden, das einen Wert von 7,5 × 10⁷ A/s nicht übersteigt.
Das erfindungsgemäß verwendete Magnetmaterial kann durch eine Vorrichtung des Standes der Technik an das kranke Gewebe in einem Patienten verabreicht werden. Geeignete Verabreichungswege umfassen intratumorale, peritumorale und intravaskuläre Verabreichungen (beispielsweise intraarterielle, intraperitoneale, subkutane oder intrathekale Injektionen). Die Magnetmaterialien werden vorzugsweise über die arterielle oder venöse Blutzufuhr an das kranke Gewebe abgegeben.
Das Magnetmaterial wird vorzugsweise in einer flüssigen Emulsion gemischt oder zu Mikrokapseln geformt, die dann zur Verabreichung an einen Patienten mit einem geeigneten biokompatiblen Medium gemischt werden können. Das Magnetmaterial ist am stärksten bevorzugt in einem Matrixmaterial gebunden, so dass man eine Mikrokapsel erhält. Die meisten Magnetpartikel selbst sind gewöhnlich zu klein und zu dicht, als dass sie optimal an die Stelle des kranken Gewebes gelangen. Daher werden sie wünschenswerterweise in Mikrokapseln eingekapselt. Wichtige Eigenschaften der Mikrokapseln sind ihre Dichte und ihr Durchmesser. Die Dichte beeinflusst die Effizienz ihres Transports durch den Blutstrom zur Immobilisierungsstelle in dem Gefäßnetzwerk der kranken Gewebes, wohingegen die Größe die Nähe der Immobilisierungsstelle zum kranken Gewebe bestimmt.
Das Magnetmaterial ist vorzugsweise von einem Matrixmaterial umgeben, das die Hysterese- oder die Wirbelstrom-Erwärmungseigenschaften der Magnetpartikel nicht beeinträchtigt. Das nicht-toxische Bindemittel oder Matrixmaterial kann beliebige geeignete nicht-toxische Materialien umfassen, die es auf dem Gebiet der Mikroeinkapselung gibt. Geeignete Materialien umfassen beispielsweise Proteine, Polymerharze, wie Styrol-Divinylbenzol, Biopol, Albumin, Chitosan, usw.
Bei einer bevorzugten Form der Erfindung werden die Mikrokapseln so angepasst, dass sie ein cytotoxisches Material binden, absorbieren oder enthalten, das beim Erhitzen der Mikrokapsel freigesetzt wird. Zum Beispiel kann die Mikrokapsel aus einem porösen wärmeempfindlichen Material bestehen, das gegenüber einem Tiergewebe nicht toxisch und vorzugsweise inert oder kompatibel ist, und in dem ein geeignetes Magnetmaterial eingebettet ist. Die Poren in dem Material werden wünschenswerterweise mit der cytotoxischen Verbindung gefüllt. Beim Hystereseerwärmen können sich die Mikropartikel ausdehnen, wodurch die cytotoxische Verbindung freigesetzt werden kann. Solche Partikel sollten jedoch bei der Hystereseerwärmung schmelzbeständig sein. Somit stellt die Verwendung solcher Partikel in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine einzelne Vorrichtung bereit, mit der eine kombinierte Chemotherapie und Thermotherapie zur Behandlung des kranken Gewebes in einem Patient erzielt werden kann.
Eine weitere alternative Abgabetechnik kann Injektion oder intravaskuläre Infusion eines geeigneten Ferrokolloids sein, das beispielsweise aus einer Suspension der Magnetmikropartikel in einem flüssigen Medium, wie Lipiodol, besteht. In diesem Fall reicht die Größe der Magnetpartikel von Subdomänen-Nanometergröße bis zu mehreren Mikron.
Eine Kombination verschiedener Arten von Mikrokapseln kann ebenfalls zum Zeitpunkt der Behandlung verabreicht werden, so dass man eine multimodale Behandlung erhält. Die Mikrokapseln können entweder radioaktive oder chemotherapeutische Mikrokapseln sein, zusammen mit den beschriebenen hyperthermischen Mikrokapseln.
Die gezielte Hyperthermietherapie kann zusammen mit einer herkömmlichen Strahlentherapie und/oder Chemotherapie verwendet werden. Die Auswahl der Behandlungen hängt von den spezifischen Einzelheiten jedes veranschaulichten Falles ab.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform kann eine ionisierende Strahlungsquelle zusammen mit einem Magnetfeld auf der kranken Gewebestelle eingesetzt werden, wobei das Gewebe wie hier beschrieben Mikrokapseln enthält. Die Strahlungsquelle kann Mikrokapseln sein, die eine radioaktive Verbindung, wie Yttrium 90, enthalten, oder kann von einer externen Strahlungsquelle abgegeben werden.
EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden nicht-einschränkenden Figuren, Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Zeichnungen zeigt:
1 eine typische Form von Rotationsarbeit pro Zyklus W als Funktion des angelegten Feldes H;
2 eine Schaltung, die zur Erzeugung eines Drehmagnetfeldes verwendet wird;
3 die berechnete Magnetfeldgleichförmigkeit für 3 verschiedene Polstückkonfigurationen;
4 ein Schema eines Systems mit orthogonalen Wicklungen zur Erzeugung eines Drehmagnetfeldes zum Messen der Rotationshysterese in magnetischen Proben (die Wicklungen sind hochkant gezeigt).
5 einen Vergleich der Erwärmung; Rotationsmagnetfeld gegen lineares alternierendes Magnetfeld für S11-Magnetmaterial.
6 einen Vergleich der Erwärmung; Rotationsmagnetfeld gegen lineares alternierendes Magnetfeld für PCF35HT4-Magnetmaterial.
7 einen Vergleich der magnetischen Heizleistung (MHE) als Funktion des angelegten Feldes für ein Drehmagnetfeld und ein lineares alternierendes Magnetfeld für PCF35HT4-Magnetmaterial.
8 die stellenspezifische Erwärmung des Gewebes mittels Drehmagnetfeld mit injizierten Magnetpartikeln.
Die Erzeugung von Wärme in einem Bereich von 41°C bis 42°C oder höher (Hyperthermie) schädigt kranke Zellen irreversibel. Somit kann das kranke Gewebe behandelt werden durch Erhöhen der Temperatur des kranken Gewebes (Thermotherapie) als Folge eines Hysteresewärmeverlustes aus geeigneten Magnetmaterialien. Die durch Hystereseerwärmung erzeugte Wärme reicht vorzugsweise von 42°C bis etwa 60°C.
Wird eine Magnetsubstanz einem Drehmagnetfeld mit einer Stärke ausgesetzt, die sich zyklisch verändert, wird etwas Wärme aufgrund von magnetischem Hystereseverlust erzeugt. Die pro Zyklus erzeugte Wärmemenge hängt vom Hystereseverlust ab, der jeweils für verschiedene Ferromagnetmaterialien und für verschiedene Magnetfeldbedingungen variiert. Magnetpartikel, die um eine Tumorstelle eingebettet sind und die in einem Drehmagnetfeld untergebracht sind, erwärmen sich bis zu einer Temperatur, die von den Magneteigenschaften des Materials, der Stärke des Magnetfelds, der Rotationsfrequenz und der Kühlkapazität des Blutstroms an der Tumorstelle abhängt.
Energie in der Form von Wärme wird als Folge eines magnetischen Hystereseverlusts in einer ferromagnetischen Probe erzeugt, wenn sie einem Drehmagnetfeld unterworfen wird. Die durch die Hysteresewirkungen erzeugte Wärmeleistung wird somit gegeben durch:
worin ist:

ρ: die Dichte des ferromagnetischen Materials;
T: die Rotationsdauer (= 1/f) des angelegten Magnetfeldes,
H: das angelegte Magnetfeld und
M: die Magnetisierung der ferromagnetischen Probe:

1

Zur Bestimmung der Mindestmenge von Wärme, die aus den magnetischen Mikrokapseln erzeugt werden muss, damit diese ein wirksames Therapeutikum sind, muss P_Tumor (W/cm³) bestimmt werden. P_Tumor ist gegeben durch: PTumor = f·Wc·ρ·v·n (W/cm3) (5)worin ist:

f: Frequenz des angelegten Magnetfeldes in Hz;
W_c: Menge der Wärmeenergie, die bei jedem Drehmagnetfeldzyklus durch Hystereseeffekte in den injizierten Magnetmikrokapseln erzeugt wird, Einheiten J/g;
ρ: Dichte der injizierten Mikrokapseln in Einheiten g/cm³,
v: Volumen der jeweiligen Mikrokapseln in Einheiten cm³,
n: Anzahl der Mikrokapseln pro cm³ Tumorgewebe.

P_Tumor veranschaulicht im Wesentlichen die Rate der Tumorgewebeerwärmung. Erfindungsgemäß sollte P_Tumor so groß sein, dass die Temperatur des Tumorgewebes von Körpertemperatur auf eine Temperatur steigt, die für die kranken Zellen über einen vernünftigen Zeitraum letal ist. Darüber hinaus sollte P_Tumor so groß sein, dass die Gewebekühlungseinflüsse, wie der Blutstrom und die Wärmeleitfähigkeit des Gewebes, überwunden werden. Vorzugsweise ist P_Tumor größer als 60 mW/cm³. Am stärksten bevorzugt ist es größer als 80 mW/cm³ und wünschenswerterweise größer als 100 mW/cm³.
Zur Erzielung von P_Tumor-Werten im bevorzugten Bereich, müssen geeignete Werte für die Variablen f, W_c, ρ, v und n ausgewählt werden.
Es gibt nur wenige experimentelle Daten bezüglich Humanreaktionen auf oszillierende Magnetfelder. Diese Daten ergeben einen optimalen Betriebsfrequenzbereich zwischen etwa 10 kHz und 100 MHz. Für Frequenzen, die kleiner als diese sind, besteht die Gefahr einer unfreiwilligen neuromuskulären Aktivierung, und für höhere Frequenzen ergeben sich insofern Einschränkungen, als dass die elektromagnetische Energie das Gewebe schlechter durchdringt. Daher sollte die Frequenz im Bereich von 10 kHz bis 100 MHz gehalten werden. Die Frequenz wird vorzugsweise im Bereich von 10 kHz bis 500 kHz gehalten. Am stärksten bevorzugt wird die Frequenz im Bereich von 10 kHz bis 100 kHz gehalten, und wünschenswerterweise ist sie nicht größer als 50 kHz. Die Frequenz kann beispielsweise 20 kHz betragen.
W (J/g) ist eine intrinsische Eigenschaft des in den Mikrokapseln eingebauten Magnetmaterials. Eine typische Kurve, die zeigt, wie W als Funktion von H variiert, ist in der 1 gezeigt. Es gibt jedoch Grenzen in Bezug auf das Ausmaß, um das H erhöht werden kann, wenn das Verfahren bei Patienten angewendet wird. Solche Grenzen hängen auch von der verwendeten Frequenz und der Fläche des dem Magnetfeld ausgesetzten Gewebes ab. Das zur Verwendung in den Mikrokapseln verwendete Magnetmaterial sollte eine MHE von mindestens etwa 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. haben, wenn die Drehmagnetfeldbedingungen innerhalb von sicheren Betriebsgrenzen für einen Patienten gehalten werden. Es wird vorzugsweise ein Magnetmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 7 × 10^–8 J.m./A.g. ist, wenn die Drehmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz kleiner gleich etwa 5 × 10⁸ A/ms ist. Am stärksten bevorzugt wird ein Magnetfeldmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 1 × 10^–7 J.m./A.g. ist, wenn die Drehmagnetfeldbedingungen derart sind, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz kleiner gleich etwa 5 × 10⁸ A/ms ist.
Die Anforderungen an die Magnetfeldstärke und die Frequenz hängen auch von den Eigenschaften der Mikrokapseln ab. Diese Eigenschaften sind durch die Parameter bedingt: ρ (g/cm³), v (cm³) und n pro cm³.
Mikrokapseln, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sollten vorzugsweise so groß sein, dass sie durch das Gefäß-Netzwerk eines Patienten passen und im kranken Gewebe dispergiert und embolisiert werden (und zwar mit oder ohne Unterstützung vasoaktiver Mittel). Diese Kapseln sollten dann in dem präkapillaren und kapillaren Netzwerk von Organen, Tumoren oder Geweben eingefangen werden, ohne dass sie zurück in den allgemeinen Venenkreislauf gelangen. Die Mikrokapseln sollten vorzugsweise einen Durchmesser größer als etwa 10 Mikron aufweisen, so dass sie in der Gefäßzufuhr des Tumors verweilen, aber sie sollten kleiner als etwa 500 Mikron sein, so dass sie nicht in den Blutgefäßen embolisieren, bevor sie den Tumor erreichen. Die Größe der Mikrokapseln reicht am stärksten bevorzugt von etwa 10 bis 100 Mikron, wobei 30 bis 40 Mikron am stärksten gewünscht ist.
Kleinere Mikrokapseln unter 10 Mikron können ebenfalls in dem Verfahren verwendet werden, wenn sie in die Tumorgewebe durch den Prozess der Endocytose aufgenommen werden.
Darüber hinaus ist die Dichte des ferromagnetischen Materials vorzugsweise derart, dass die Mikrokapseln durch den Blutstrom in einem Patienten befördert werden können. Die Mikrokapseln besitzen vorzugsweise eine Dichte im Bereich von 1 bis 5 g/cm³. Am stärksten bevorzugt sollte die Dichte zwischen 1,8 bis 3 g/cm³ sein. Sie ist wünschenswerterweise im Bereich von 1,8 bis 2,2 g/cm³, beispielsweise 2 g/cm³.
Natürlich kann jedes beliebige Teilchen in diesen Bereichen erfindungsgemäß eingesetzt werden.
Eine Reihe verschiedener Verfahren kann zur Herstellung der Mikrokapseln verwendet werden, wobei ein mannigfaltiger Bereich an Matrixmaterialien und Herstellungstechniken verwendet wird. Bei einer bevorzugten Form dieser Erfindung enthalten die Mikrokapseln kobaltbehandelte γFe₂O₃-Partikel als ferromagnetisches Material, die mit einer Biopol-Matrix (einem Copolymer von (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure) aneinander gebunden sind. Mit Hilfe dieser Matrix können Magnetmikrokapseln in einem Dichtebereich von 1,8 bis 2,2 g/cm³ und in einem Größenbereich von 20 bis 50 Mikron erhalten werden.
Die Magnetmikrokapseln können derart formuliert werden, dass die Temperatur des Tumors auf ein festgelegtes Maximum gesteuert wird. Dies kann durch Einbringen ferromagnetischer Materialien mit einer Curie-Temperatur, einer Kompensationstemperatur, einer Martensit-Transformation oder einer anderen geeigneten Magnettransformation bei der erforderlichen Temperatur, die als T_c bezeichnet wird, in die Mikrokapseln erzielt werden. Die Anforderung ist derart, dass eine geeignet große MHE für T < T_c und MHE = 0 für T > T_c verfügbar ist.
Die Mikrokapseln können durch biologisch abbaubares oder nicht biologisch abbaubares Material gebildet werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Mikrokapseln sind vorzugsweise nicht abbaubar und verweilen permanent in dem Tumorgefäßnetzwerk. Somit können sie wiederholt zur Erzeugung von lokalisierter Tumorerwärmung verwendet werden. Durch Unterwerfen des tumortragenden Organs einem Magnetfeld erwärmt sich das in den Mikrokapseln enthaltene ferromagnetische Material, was eine hochlokalisierte Tumorerwärmung verursacht, wobei gleichzeitig das normale Nachbar-Parenchym erhalten bleibt.
Mikrokapseln können durch ein beliebiges Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise "Encyclopedia of Chemical Technology" Kirk-Othmer Bd. 15 Wiley Interscience). Es können beispielsweise ferromagnetische Partikel zu einer Proteinlösung, wie einer Albuminlösung, gegeben werden. Die resultierende Proteinlösung sollte vorzugsweise dann zu einer Ölphase gegeben werden, die kontinuierlich gerührt wird, wodurch man eine Emulsion erhält. Das proteinhaltige Material kann dann durch Wärme oder chemische Reagenzien, wie Glutaraldehyd, vernetzt werden, so dass man Mikrokapseln erhält, in denen ferromagnetische Partikel eingeschlossen sind.
Bei einem alternativen Verfahren können ferromagnetische Partikel zu einer Lösung gegeben werden, die Biopol in Dichlormethan enthält. Das Gemisch wird dann vorzugsweise in einen Becher getropft, der Polyvinylalkohol oder dergleichen enthält, während es mit einem Homogenisierungsmischer gemischt wird. Das Gemisch sollte sich dann langsam über einen geeigneten Zeitraum mischen können, damit das Dichlormethan verdampfen kann. Die so gebildeten Mikrokapseln können dann gewaschen und größenfraktioniert werden, so dass Partikel einer bevorzugten Größe zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren selektiert werden. Das Präparat wird vorzugsweise auch dichtefraktioniert, so dass man auf Partikel der bevorzugten Dichte selektiert.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden Mikrokapseln, die aus einem Material bestehen, das nicht toxisch und vorzugsweise inert gegenüber einem Tier oder damit kompatibel ist, und in denen sich mindestens ein ferromagnetisches Material befindet, gezielt (und zwar entweder direkt oder indirekt) an ein krankes Gewebe in einem Patienten abgegeben. Das kranke Gewebe, das die Mikrokapseln enthält, wird dann einem Drehmagnetfeld ausgesetzt, so dass das Produkt aus f, H und r kleiner ist als 7,5 × 10⁷ A/s, und zwar solange, dass das kranke Gewebe behandelt wird. Die zur Behandlung eines solchen Gewebes erforderliche Zeit hängt von der in den Mikrokapseln erzeugten Wärme ab, die von dem verwendeten Magnetfeld und den Eigenschaften der eingesetzten Mikropartikel abhängt.
Es gibt eine Anzahl von Verabreichungswegen zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder Tierpatienten. Der jeweils ausgewählte Verabreichungsweg hängt natürlich von der jeweils behandelten Erkrankung und der Anzahl der Mikrokapseln ab, die zur therapeutischen Effizienz erforderlich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren kann allgemein ausgedrückt über einen beliebigen Verabreichungsmodus ausgeübt werden, der medizinisch annehmbar ist, der selektiv Mikrokapseln an krankes Gewebe abgeben kann, ohne dass klinische Nebenwirkungen hervorgerufen werden, und der Mikrokapseln an krankes Gewebe in einem Patienten abgeben kann, so dass die Mikrokapseln in einer im Wesentlichen gleichförmigen Weise über das kranke Gewebe verteilt werden. Solche Verabreichungsmodi können parenterale (beispielsweise subkutane, intramuskuläre, intraarterielle und intravenöse) Wege beinhalten.
Bei einer Ausführungsform werden die Mikrokapseln vorzugsweise durch Injektion einer Mikrokapselsuspension in die arterielle (oder über die Pfortader) Blutzufuhr des kranken Gewebes abgegeben. Zusammensetzungen, die sich zur parenteralen Verabreichung in geeigneter Weise eignen, umfassen ein steriles wässriges Präparat der Kapseln, das mit dem Blut des Empfängers vorzugsweise isotonisch ist. Das sterile Präparat kann als injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral-verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die sich verwenden lassen, gehören Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung.
Die Anzahl der Mikrokapseln pro Einheitsvolumen, die sich in dem Verfahren verwenden lässt, hängt ganz von der Menge an krankem Gewebe ab, die in einem Patient behandelt werden soll. Die Anzahl Mikrokapseln pro Gramm Gewebe reicht von 5000 bis 300000 (Mikrokapseln/g). Am stärksten bevorzugt ist der Bereich von 10000 bis 100000, wobei 40000 bis 70000 erwünscht sind. Der Wert n beträgt beispielsweise etwa 60000 Mikrokapseln pro Kubikzentimeter Tumorgewebe.
Wird die Erfindung beispielsweise zur Behandlung von Tumor- oder Krebsgewebe verwendet, sollten die Mikrokapseln in das Gefäßnetzwerk des tumorenthaltenden Gewebes embolisiert werden, so dass sich die Kapseln in dem Tumorkompartiment konzentrieren, wohingegen das umgebende normale Parenchym ausgelassen wird.
Das Gefäßsystem des Grenzbereichs zwischen normalem Gewebe und dem infiltrierenden Tumor besteht zum Großteil aus Arteriolen mit adrenergen Rezeptoren, wohingegen Gefäße in dem Tumor diese Eigenschaften verlieren. Das Tumorgefäßbett hat zwar eine geringe Blutflussregulation, jedoch unterliegt die arterioläre Versorgung zum Tumor, der sich in normalem Nachbargewebe befindet, der normalen vasomotorischen Kontrolle. Dieser Verlust der Blutflussregulation betont den prinzipiellen Grund, warum Tumore Wärme nicht mit der gleichen Rate abführen können, wie das normale Nachbargewebe, wenn sie Bedingungen des erhöhten Wärmeeingangs unterworfen werden, was somit zu einer bevorzugten Erwärmung des Tumorgewebes führt.
Progressives Tumorwachstum führt dazu, dass der zentrale Bereich der Tumore relativ avaskulär und hypoxisch wird. Diese Bereiche enthalten gewöhnlich noch kollabierte Blutgefäße, die den Blutfluss unter dem Einfluss einiger vasoaktiver Mittel übertragen können. Die Fähigkeit zur Aufnahme von Mikrokapseln, die ferromagnetisches Material enthalten, in das Gefäßbett des Tumorgewebes kann durch Manipulation des Blutstroms des Tumors und der umgebenden Gewebe mit vasoaktiven Mitteln gesteigert werden. Bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die Mikrokapseln vorzugsweise an das kranke Gewebe unter der Kontrolle vasoaktiver Medikamente verabreicht. Am stärksten bevorzugt wird normales Parenchym mit vasokonstriktiven Medikamenten behandelt, um zu verhindern, dass die Mikrokapseln in dieses Gewebe eintreten.
Die vereinigte Abgabe von Mikrokapseln, die beladen sind mit ferromagnetischen Materialien, und vasoaktiven Mitteln, wie Angiotensin II, Noradrenalin plus Beta- Blockierung, Vasopressin, Epinephrin oder anderen vasoaktiven Mitteln, kann die kollabierte Mikrozirkulation in den zentralen Teilen der Tumore öffnen und Zugang für die Verabreichung der Mikrokapseln in diese Bereiche schaffen. Bei der Beendigung der Wirkung des vasoaktiven Mittels würden die zentralen Teile der Tumore in einen hypovaskulären und hypoxischen Zustand zurückkehren, jedoch gegenüber Hyperthermieschädigung anfällig gemacht.
Das Phänomen der physiologischen Reaktionslosigkeit der Tumorblutgefäße kann somit derart manipuliert werden, dass Mikrokapseln selektiv zum Tumorgewebe geleitet werden. Die Infusion der Vasokonstriktor-Medikamente in die arterielle Zirkulation der tumortragenden Organe bewirkt jedoch eine transiente Vasokonstriktion der Gefäße, die das normale Gewebe versorgen, aber nicht derjenigen, die den Tumor versorgen. Werden Mikrokapseln direkt nach der Infusion vasoaktiver Medikamente in den arteriellen Kreislauf eingebracht, werden die Mikrokapseln vorzugsweise zum Tumorgefäßnetzwerk geleitet und dort eingefangen und nicht zu den normalen Geweben. Die Wirkung des vasoaktiven Medikamentes klingt innerhalb von wenigen Minuten ab. Bis dahin werden jedoch die Mikrokapseln fest in dem Tumorkapillarnetzwerk aufgenommen. Vasodilatatorische Medikamente können dagegen verwendet werden, um die Strahlen- oder Thermoschutzmittel selektiv zu den normalen Nicht-Tumorgeweben zu führen.
Die Vorteile der Abgabe ferromagnetischer Mikrokapseln über den vaskulären Weg verglichen mit der direkten Injektion sind zusammengefasst:

(i) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln in Kombination mit der vasoaktiven Medikamentenbehandlung ermöglicht eine gleichmäßige oder eine im Wesentlichen gleichmäßige Verteilung der Mikrokapseln über das kranke Gewebe ohne Abgabe der Mikrokapseln an das normale Parenchym. Die Injektion der Mikrokapseln direkt in das kranke Gewebe führt dagegen nicht zu einer gleichmäßigen oder im Wesentlichen gleichmäßigen Mikrokapselverteilung. Unter solchen Umständen konzentrieren sich die Mikrokapseln beim Injizieren in das kranke Gewebe in der höchsten Konzentration um die Injektionsstelle. Die Dichte der Mikrokapseln pro Einheitsvolumen des kranken Gewebes sinkt mit zunehmender Entfernung von der Konzentrationsstelle der Injektion.
(ii) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln reduziert die Gefahr, dass sekundäre Tumore verfehlt werden, wie es der Fall bei einer Mikrokapselabgabe über Injektion sein kann.
(iii) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln umgeht den Bedarf an einem operativen Zugang zu sämtlichen Tumoren.
(iv) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln vermeidet die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Tumorzellen verbreiten, was der Fall sein kann, wenn ein Tumor mit einer Nadel punktiert wird.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die Mikrokapseln, die mit ferromagnetischen Partikeln beladen sind, in einen Tumor oder in ein tumorhaltiges Gewebe zusammen mit einem oder mehreren vasoaktiven Mitteln eingebracht. Ein Drehmagnetfeld wird dann an die Tumorstelle angelegt, damit entweder durch Hystereseerwärmung oder durch Wirbelstromerwärmung der ferromagnetischen Partikel eine Erwärmung erfolgt.
Jedes Drehmagnetfeld, das die gewünschten Feldstärken und Frequenzen abgeben kann, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Ein Drehmagnetfeld ist mathematisch als Überlagerung von zwei orthogonalen linearen alternierenden Magnetfeldern mit einer Phasendifferenz von π/2 beschrieben, d.h. (aus der obigen Gleichung) H = HxSin(2πft) + HySin(2πft + π/2) (3)worin ist:
H_x/H_y lineare alternierende Magnetfelder, die zusammen H ergeben; und deren Wechselfrequenz W ist. Jede Vorrichtung, die in einem Raumbereich, der so groß ist, dass er einen Humantorso umgibt, ein Magnetfeld produzieren kann, das mathematisch durch die Gleichung (3) beschrieben ist, eignet sich zur Verwendung in der beschriebenen Anwendung.
Man geht davon aus, dass die Betriebsfrequenz und die Feldstärke, die in der Vorrichtung zum Erzeugen des Drehmagnetfelds eingesetzt werden, in Abhängigkeit von den Eigenschaften des ferromagnetischen Materials ausgewählt werden sollten, das in den Mikrokapseln eingekapselt ist. Die Feldstärke und die Frequenz müssen ebenfalls der Beschränkung genügen, dass das Produkt f.H ≤ 5 × 10⁸ A/ms ist (unter der Annahme einer Ganzkörper-Exposition) mit f ≤ 10 kHz. Die Drehmagnetfeld-Erzeugungsvorrichtung arbeitet vorzugsweise bei einem Feldwert, der dem Peak in W entspricht (siehe 1).
Die in diesem Verfahren verwendete Drehmagnetfeld-Erzeugungsvorrichtung kann die erforderlichen Drehmagnetfeldbedingungen in einem Raumbereich erzeugen, der so groß ist, dass er einen Teil oder den ganzen menschlichen Patient aufnimmt. Die Vorrichtung kann darüber hinaus die MHE der Mikrokapseln maximieren.
Nachstehend sind zwei verschiedene Beispiele von Konfigurationen von Drehmagnetfeld-Erzeugungsvorrichtungen beschrieben, die in dem beschriebenen Verfahren verwendet werden können, das Quadrupolgerät und das Gerät mit orthogonalen Wicklungen. Es gibt jedoch noch andere Möglichkeiten, die sich zur Verwendung in dem Verfahren eignen und die dem Fachmann bekannt sind.
Quadrupolgerät: Die Betriebsprinzipien und die Basis-Design-Konzepte des Quadrupolgeräts sind die gleichen wie bei der in 2 gezeigten Schaltung, die zum Messen der Rotationshystereseeigenschaften ferromagnetischer Proben verwendet wird. Das in dem Lückenbereich erzeugte Drehfeld zwischen den Polen muss so groß sein, dass er einen Humantorso umschließt, d.h. etwa 60 × 60 cm.
Die Vorteile dieser Konfiguration sind, dass man die Einwirkung des Magnetfeldes auf den Patienten steuern kann, durch vernünftiges Formen der Polstücke und ebenfalls durch Minimieren der Stromzufuhr-Anforderungen. Die Modellierung der Feldverteilung in der in 2 gezeigten Schaltung wurde durchgeführt mit einer begrenzten Elementmodellierungspackung (Elcut 3.0A, TOR Cooperative Enterprises) speziell für die Analyse magnetostatischer Probleme. Die 3 zeigt die Ergebnisse der Berechnungen von H_y für drei verschiedene Polkonfigurationen längs einer Kontur, die diagonal über den Lückenbereich läuft, für den Fall, dass die Größe des Magnetfeldes zwischen den unteren und oberen Polen maximal (H_y ist Maximum) und Null ist zwischen den beiden horizontalen Polen (H_x = 0). In der Konfiguration 1 waren die Polstücke nicht konisch und berührten sich an den Rändern, in der Konfiguration 3 waren die Seiten der Pole jeweils konisch, und in der Konfiguration 2 waren sie zusammen entfernt.
Bei der Verwendung des Quadrupolgeräts muss das Gesamtgewicht der Vorrichtung und die ungewünschte Wärmeerzeugung im Kernmaterial selbst berücksichtigt werden. Mehrere verschiedene Kernmaterialien können in diesen Vorrichtungen verwendet werden, wie u.a. ultradünne amorphe Legierungslaminierungen, ein maschinell bearbeitbares Metallkernmaterial, das für eine Hochfrequenzverwendung ausgelegt ist und das als Fluxtrol bekannt ist, und gesintertes Ferrit. Das gesinterte Ferritmaterial wird vorzugsweise als Kernmaterial verwendet. Zur Bekämpfung von ungewünschter Wärmeerzeugung kann man in das Gerät mindestens eine Vorrichtung zum Kühlen des Kernmaterials einbringen. Man kann beispielsweise Wasserkühlkanäle in der Struktur einbauen.
Gerät mit orthogonalen Wicklungen: Eine Alternative zum Quadrupolgerät ist das Gerät mit orthogonalen Wicklungen. Bei diesem Gerät werden zwei kurze Wicklungen mit großem Durchmesser, die einander rechtwinklig schneiden, verwendet, um das Drehmagnetfeld zu erzeugen (siehe beispielsweise 4). Der Patient muss im Inneren der Wicklungen untergebracht werden.
Die Vorteile dieses Systems sind das relative einfache Design und der potentiell größere Zugang zu den Patienten. Die Nachteile sind, dass es eine viel geringere Steuerung der Feldverteilung gibt, die zu einer größeren Patienteneinwirkung und schlechterer Feldgleichförmigkeit, gesteigerten Stromzufuhranforderungen gegenüber dem Quadrupolgerät und erhöhten Wirbelstromverlusten in demjenigen Teil jeder Wicklung führt, die sich in der anderen befindet. Dieses letzte Problem kann beispielsweise durch Verwendung wassergekühlter Drahtlitze (Bündel sehr dünner Drähte) anstelle einer festen Kupferleitung bewältigt werden. Die Frequenz und die Feldstärke sind genauso wie bei dem Quadrupolgerät. Der Betriebsstromverbrauch kann weiter reduziert werden, indem die Wicklungen aus hochtemperatursuperleitendem Material hergestellt werden und sie mit flüssigem Stickstoff gekühlt werden. Sogar das Kühlen der Kupferwicklungen mit flüssigem Stickstoff reduziert den Stromverbrauch gegenüber demjenigen bei Raumtemperatur um 60 bis 70%.
Ungewünschte Wärme und übermäßiger Stromverbrauch sind potentielle Probleme bei den beschriebenen Drehmagnetfeld-Erzeugungsvorrichtungen. Diese Probleme werden bewältigt, indem die Drehmagnetfeld-Erzeugungsvorrichtungen vorzugsweise mit Wicklungen hergestellt werden, die aus Drahtlitze und superleitendem Material bestehen, und die in flüssigem Stickstoff oder einem anderen Material gekühlt werden, das dem ungewünschten Wärmestau in der oder den Wicklungen standhalten kann.
Die Form und die Abmessungen der Wicklung (im Fall des Gerätes mit orthogonalen Wicklungen) oder die Form und die Abmessungen der Polstücke (im Fall des Quadrupolgeräts) können auch verfeinert und optimiert werden für verbesserte Feldverteilungs- und elektrische Eigenschaften, die vom verwendeten Magnetmaterial abhängen. Die Wicklungen müssen beispielsweise nicht genau zylindrisch sein, können jedoch stattdessen ellipsoid geformt sein.
Weitere Merkmale der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele eingehender beschrieben. Die folgenden Beispiele sind selbstverständlich nur zur Veranschaulichung der Erfindung aufgenommen. Sie sollten keinesfalls so aufgefasst werden, dass sie die umfassende Beschreibung wie sie oben beschrieben ist, einschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
Auswahl des Magnetmaterials
Dieses Beispiel vergleicht die Wärmeeffizienz einer Anzahl verschiedener Magnetmaterialien, die einem Drehmagnetfeld unterworfen werden.
Es wurden verschiedene Magnetmaterialien von verschiedenen Quellen erhalten (Tabelle 1). Die MHE wurde aus Messungen berechnet, die bei verschiedenen Drehmagnetfeldstärken mit einem Drehbeschleunigungsmagnetometer erhalten wurden. Die nachstehende Tabelle 1 listet die untersuchten Magnetmaterialien, die Materialquelle und die Maximal-MHE in Abhängigkeit von Magnetfeldbedingungen auf, so dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz 5 × 10⁸ A/ms bei einer Frequenz von mindestens 10 kHz nicht übersteigt.
Tabelle 1: Auswahl der Magnetmaterialien
(Das Drehbeschleunigungsmagnetometer arbeitet folgendermaßen: Eine kleine Menge (etwa 5 mg) des zu untersuchenden Magnetmaterials wird in einem Probenhalter am Ende eines dünnen nicht-magnetischen Stabes aufgebracht und zwischen den Polstücken eines Elektromagneten untergebracht. Der Stab mit dem Probenhalter wird dann derart gedreht, dass die Magnetprobe ein Drehmagnetfeld erfährt. Die Rate, mit der der Stab abbremst, wird mit einem optischen Auslesesystem gemessen. Die gemessene Rotationsverzögerung gibt den Rotationshysterese-Energieverlust pro Zyklus an. Mit diesem kann man P_hyst und somit MHE in der Gleichung (1) früher berechnen.)
Beispiel 2
Verbesserte Erwärmung mit einem Drehmagnetfeld gegenüber einem alternierenden Magnetfeld
Die in der 4 gezeigte Schaltung wurde zum Vergleichen der Magneterwärmungseffizienz in zwei Magnetmaterialien verwendet, und zwar bei Verwendung eines angelegten Drehmagnetfeldes verglichen mit einem linearen alternierenden Magnetfeld. Die Schaltung besteht aus zwei Wicklungen, die senkrecht zu einander stehen und einen gemeinsamen Mittelpunkt aufweisen. Wird ein Wechselstrom durch eine der Wicklungen geleitet, wird ein axial ausgerichtetes alternierendes Magnetfeld erzeugt. Werden beide Wicklungen gleichzeitig mit einem Wechselstrom mit der gleichen Frequenz und mit 90° Phasendifferenz betrieben, der zwischen den Energieströmen aufrecht gehalten wird, dann entsteht im Mittelbereich der Wicklungen ein Magnetfeld. Für diese Tests betrug die Frequenz 21 kHz, und die Magnetfeldamplitude betrug 24 kA/m.
Zwei Testproben wurden gemacht, eine bestand aus 20 mg S11-Magnetmaterial, das in 2 ml Agargel dispergiert war, und die zweite bestand aus 20 mg PCF35HT4-Magnetmaterial in 1 ml Agargel. Eine nicht-störende Temperatursonde (fluoroptische Sonden, Luxtron Corp.) wurde in die Mitte der zu untersuchenden Probe eingeführt. Die Testprobe wurde dann in dem Zentralbereich des orthogonalen Wicklungspaars untergebracht. Die Probentemperatur wurde für jedes Material aufgezeichnet, wobei zuerst nur eine Wicklung angeschaltet wurde, so dass man nur ein lineares Magnetwechselfeld erhielt, und dann beide Wicklungen angeschaltet wurden, so dass man ein Drehmagnetfeld erhielt. Die Probe konnte dann auf die Ausgangstemperatur zwischen jedem Test abkühlen.
Die 5 zeigt den aufgezeichneten Temperaturanstieg der S11-Probe für beide Magnetfeldtypen, und die 6 zeigt das gleiche für die PCF35HT4-Probe. Die verbesserte Erwärmung, die mit einem rotierenden Feld gegenüber einem linearen Wechselfeld erhalten wurde, ist klar ersichtlich.
Beispiel 3
Vergleich der Dreh- gegenüber der Wechsel-Magnet-Erwärmungseffizienz
Die Messungen der Rate des Temperaturanstiegs wurden für eine PCF35HT4-Probe bei drei verschiedenen Magnetfeldstärken gemacht, wobei die in Beispiel 2 beschriebene Methodik verwendet wurde. Aus diesen Daten bei jeder Feldstärke kann man P_hyst und somit MHE mittels Gleichung (1) berechnen. Wird die Magnetfeldstärke variiert, wird die MHE berechnet in Abhängigkeit von der Magnetfeldbedingungseinschränkung (d.h. das Produkt von f und H überschreitet 5 × 10⁸ A/ms nicht). Die Ergebnisse sind in der 5 für rotierende Felder und lineare alternierende Felder gezeigt. In diesem Beispiel bieten die rotierenden Felder eindeutig eine bessere Magneterwärmungseffizienz.
Beispiel 4
Stellenspezifische Erwärmung von Gewebe
Dieses Beispiel zeigt, dass mikroskopische Magnetmaterialpartikel zum Erwärmen von Gewebe auf stellenspezifische Weise verwendet werden können, und zwar über den Mechanismus der Rotationshysterese.
50 mg der PCF35HT4-Partikel wurde zuerst in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung dispergiert. Insgesamt 20% dieses Gemischs wurden mit einer 2 ml-Spritze in verschiedene Stellen in einer frisch ausgeschnittenen Rattenleber injiziert. Sämtliche Injektionsstellen lagen innerhalb von 2 mm zueinander. Eine Temperatursonde wurde an der Injektionsstelle in das Gewebe eingelassen, und eine weitere Sonde wurde in etwa 15 mm Abstand in das Gewebe eingelassen. Die Leber wurde dann in einem Bereich eines rotierenden Magnetfeldes untergebracht, das von der in 4 gezeigten Schaltung erzeugt wurde. Die Anstiege der Gewebetemperatur, die von jeder der Thermometersonden bei angelegtem Rotationsfeld aufgezeichnet wurden, sind in der 8 gezeigt. Die Daten zeigen, dass das Lebergewebe an der Injektionsstelle recht signifikant erwärmt wurde, wohingegen sich das Gewebe in 15 mm Abstand überhaupt nicht erwärmte. Dies zeigt klar, dass die Rotationshystereseerwärmung kleiner Magnetpartikel effizient Gewebe auf stellenspezifische Weise erwärmen kann. Es wird nur das Gewebe erwärmt, das die Magnetpartikel enthält.
Beispiel 5
Herstellung ferromagnetischer Mikrokapseln
1 g γFe2O3-Partikel (von Bayer Chemicals) wurde sorgfältig mit einer 6ml-Lösung gemischt, die 15% Biopol (Fluka Chemie, Schweiz) in Dichlormethan enthielt. Das Gemisch wurde dann in einen Becher getropft, der 150 ml 0,25% Polyvinylalkohol (2,5 g PVA 87–89% hydrolysiert, MW 124000 bis 186000, gelöst in 1 Liter Wasser) enthielt, unter Mischen eines auf 3900 bis 4000 U/min eingestellten Homogenisierungsmischer. Das Gemisch wurde dann für 10 min mischen gelassen, wonach es sehr langsam für 60 min gemischt wurde, so dass das gesamte Dichlormethan verdampfen konnte.
Die so gebildeten Mikrokapseln wurden nacheinander durch 63-, 45- und 20-Mikron-Siebe gewaschen. Die Fraktion zwischen 20 und 45 Mikron wurde aufbewahrt. Die Kapseln wurden dann auf Diiodmethan schweben gelassen, leicht mit Aceton verdünnt, so dass eine spezifische Dichte von 2,2 erhalten wurde. Alle sinkenden Mikrokapseln wurden verworfen. Der Rest wurde dann gewaschen und dann auf Diiodmethan, das auf eine spezifische Dichte von 1,8 verdünnt worden war, schweben gelassen. Die gesunkenen Mikrokapseln wurden zurück behalten und zum Gebrauch gewaschen.
Es ist selbstverständlich, dass die vorstehende Beschreibung der Erfindung, sowie die Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele, welche oben genannt sind, die Erfindung lediglich veranschaulichen, und ihren Schutzbereich keinesfalls einschränken.

Claims

Verwendung eines magnetischen Materials zur Herstellung eines Medikaments für ein Verfahren zur Behandlung eines biologischen Gewebes, wobei das Verfahren umfasst das Einbringen von magnetischem Material in das biologische Gewebe und Aussetzen des magnetischen Materials einem Rotationsmagnetfeld, so dass im Gewebe Hysteresewärme entsteht, wobei das Rotationsmagnetfeld eine Frequenz von mehr als 10 kHz besitzt, das Produkt aus Frequenz, Feldstärke und Radius des exponierten Bereichs weniger als 7,5 × 10⁷ A/s ist, und das Magnetmaterial eine magnetische Heizleistung von mindestens 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. besitzt, sind die Rotationsmagnetfeldbedingungen derart, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz gleich oder weniger als 5 × 10⁸ A/m.s. ist.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 1, wobei das biologische Gewebe Krebswachstum von ein oder mehreren Tumoren enthält.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Magnetmaterial in einer Matrix gebunden ist und als Mikrokapseln ausgebildet ist.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 3, wobei die Mikrokapseln so groß sind, dass sie durch die Patienten-Vaskulatur passen und im erkrankten Gewebe dispergiert und embolisiert werden.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Mikrokapseln in Verbindung mit einem vasoaktiven Mittel verwendet werden.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 5, wobei die Mikrokapseln ausgelegt sind für ein Binden oder Absorbieren oder Enthalten von zytotoxischen Stoffen, welche beim Erwärmen der Mikrokapseln freigesetzt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei in dem Verfahren eine Anzahl unterschiedlicher Mikrokapselklassen eingesetzt werden und die Klassen unterschiedliche Magnetmaterialien mit unterschiedlichen MHE-Eigenschaften enthalten.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 7, wobei mindestens eine Klasse Mikrokapseln ausgelegt ist für ein Freisetzen von chemischen, chemotherapeutischen oder therapeutischen Substanzen.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial von einem Matrixmaterial gebunden ist, das die Hysterese oder Wirbelstrom-Erwärmungseigenschaften der Magnetpartikel nicht negativ beeinflusst.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial eine magnetische Heizleistung von mehr als 7 × 10^–8 J.m./A.g. besitzt, sind die Drehmagnetfeldbedingungen derart, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz gleich oder weniger als 5 × 10⁸ A/m.s ist, bevorzugt mehr als etwa 1 × 10^–7 Jm/Ag, sind die Drehmagnetfeldbedingungen derart, dass das Produkt aus Feldstärke und Frequenz gleich oder weniger als 5 × 10⁸ A/ms ist.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial ein ferromagnetisches oder ein ferrimagnetisches Material ist, das Elemente enthält, ausgewählt aus der Gruppe Eisen, Nickel, Kobalt, Mangan, Arsen, Antimon und Wismut.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Magnetmaterial ausgewählt ist aus zumindest einer der folgenden Materialklassen: CrO₂, Gamma-Eisenoxid, sowohl kobaltbehandelt als auch nicht-behandelt, metallisches Eisen, Kobalt oder Nickel; Ferrite der allgemeinen Form MO.Fe₂O₃, wobei M ein bivalentes Metall ist wie Mg, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Cd oder Li, kobaltbehandelte Ferrite oder magnetoplumbitartige Oxide der allgemeinen Formel MO.6Fe₂O₃, wobei M ein großes bivalentes Ion ist wie Ba, Sr oder Pb.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Frequenz des Magnetmaterials zwischen 10 kHz und 100 MHz ist, vorzugsweise 10 kHz und 500 kHz, besonders bevorzugt zwischen 10 kHz und 100 kHz.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 13, wobei die Frequenz 20 kHz ist.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Mikrokapseln eine Größe besitzen von 10 bis 500 Mikrometer im Durchmesser bevorzugt 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 20 bis 50 Mikrometer, höchst bevorzugt 30 bis 40 Mikrometer.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Dichte der Mikrokapseln so niedrig ist, dass die Mikrokapseln im Blutstrom des Patienten mitbewegt werden können.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Dichte der Mikrokapseln im Bereich 1 bis 5 g/cm³ ist, bevorzugt 1,8 bis 3 g/cm³, besonders bevorzugt 1,8 bis 2,2 g/cm³, höchst bevorzugt 2 g/cm³.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei für den Einsatz das Magnetmaterial in einer biokompatiblen flüssigen Emulsion gemischt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Magnetmaterialien mit einem Copolymer aus (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure gebunden sind.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 8, wobei die Mikrokapseln gebunden sind mit einem Copolymers aus (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure, einen Dichtebereich besitzen von 1,8 bis 2,2 g/cm³ und einen Größenbereich von 20 bis 50 Mikrometer.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Drehmagnetfeld von einem Qudrupol-Gerät erzeugt wird.
Verwendung eines Magnetfelds nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Drehmagnetfeld von einem Gerät mit orthogonalen Wicklungen erzeugt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Drehmagnetfeld eine Feldstärke H und eine Frequenz f besitzt und mathematisch beschrieben werden kann durch: H = HxSin(2πft) + HySin(2πft + π/2)wobei H_x und H_y linear alternierende Magnetfelder sind.