DE69833330T2

DE69833330T2 - Resorbierbare blockcopolymere und daraus hergestellte chirurgische gegenstände

Info

Publication number: DE69833330T2
Application number: DE69833330T
Authority: DE
Inventors: Mark Killingworth ROBY; Ying North Haven Jiang
Original assignee: United States Surgical Corp
Current assignee: United States Surgical Corp
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2018-09-25
Also published as: US6136018A; CA2311477A1; CA2311477C; EP1032310A1; US6007565A; WO2000016699A1; AU749381B2; EP1032310A4; AU9579898A; EP1032310B1; DE69833330D1; ES2256962T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Absorbierbare Blockcopolymere mit einem der Blöcke, der aus statistisch polymerisiertem Glycolid und Lactid hergestellt ist, und einem anderen Block, der im wesentlichen vollständig aus Glycolid hergestellt ist, werden beschrieben. Verfahren zur Herstellung der Copolymere und chirurgische Artikel, die vollständig oder teilweise aus solchen Copolymeren hergestellt sind, einschließlich Nahtmaterialien, werden ebenso beschrieben.
HINTERGRUND
Bioabsorbierbare chirurgische Instrumente, wie beispielsweise Nahtmaterialien, die aus Copolymeren hergestellt sind, die sich von Glycolid und Lactid ableiten, sind in der Technik bekannt.
Eine wünschenswerte Eigenschaft eines bioabsorbierbaren Nahtmaterials ist seine Fähigkeit, gewünschte Zugeigenschaften für einen gegebenen Zeitraum zu zeigen und aufrechtzuerhalten, gefolgt von schneller Absorption der Nahtmaterialmasse (nachfolgend "Massenverlust").
Absorbierbare Multifilament-Nahtmaterialien, wie DEXON^®-Nahtmaterialien (hergestellt aus Glycolid-Homopolymer und kommerziell erhältlich von Davis & Geck, Danbury, Connecticut), VICRYL^®-Nahtmaterialien (hergestellt aus einem Copolymer von Glycolid und Lactid und kommerziell erhältlich von Ethicon, Inc., Sommerville, New Jersey) und POLYSORB^®-Nahtmaterialien (ebenso hergestellt aus einem Copolymer von Glycolid und Lactid und kommerziell erhältlich von United States Surgical Corporation, Norwalk, Connecticut) sind in der Industrie als kurzzeitabsorbierbare Nahtmaterialien bekannt. Die Klassifikation kurzzeitabsorbierbarer Nahtmaterialien bezeichnet allgemein chirurgische Nahtmaterialien, die mindestens 20 Prozent ihrer ursprünglichen Festigkeit drei Wochen nach der Implantation beibehalten, wobei die Nahtmaterialmasse innerhalb von 60 bis 90 Tagen nach der Implantation im wesentlichen im Körper absorbiert wird.
Frühe Versuche, die in vivo-Festigkeitsbeibehaltung zu vergrößern, haben zu Monofilament-Nahtmaterialien geführt, die allgemein als langzeitabsorbierbare Nahtmaterialien klassifiziert werden, die mindestens 20 Prozent ihrer ursprünglichen Festigkeit für sechs oder mehr Wochen nach der Implantation beibehalten, wobei die Nahtmaterialmasse innerhalb von etwa 180 Tagen nach der Implantation im wesentlichen im Körper absorbiert wird. Beispielsweise sind PDS II^®-Nahtmaterialien (kommerziell erhältlich von Ethicon, Inc., Sommerville, New Jersey) synthetisch absorbierbare Monofilament-Nahtmaterialien, die sechs Wochen nach der Implantation angeblich mindestens 20 bis 30 Prozent ihrer ursprünglichen Festigkeit beibehalten. PDS II^® zeigt jedoch angeblich minimalen Massenverlust bis 90 Tage nach der Implantation, und die Nahtmaterialmasse wird etwa 180 Tage nach der Implantation im wesentlichen im Körper absorbiert. MAXON^®-Nahtmaterial (kommerziell erhältlich von Davis & Geck, Danbury, Connecticut) ist ein weiteres absorbierbares synthetisches Monofilament, das angeblich in dieses Absorptionsprofil passt.
Spätere Versuche, akzeptabel absorbierbare Monofilament-Nahtmaterialien bereitzustellen, führten zu MONOCRYL^®-Nahtmaterialien, ein von Ethicon, Inc. erhältliches Nahtmaterial.
Vor kurzem hat United States Surgical Corporation BIOSYN^®-Monofilament-Nahtmaterialien eingeführt, die gute Flexibilität, Handhabungseigenschaften, Knotenfestigkeit und Absorptionseigenschaften zeigen, die denen von gegenwärtig erhältlichen kurzzeitabsorbierbaren Multifilament-Nahtmaterialien ähnlich sind.
Es wäre vorteilhaft, ein bioabsorbierbares synthetisches chirurgisches Multifilament-Nahtmaterial bereitzustellen, das Zugeigenschaften und Handhabungscharakteristika zeigt und aufrechterhält, die kommerziell erhältlichen kurzzeitabsorbierbaren Multifilament-Nahtmaterialien vergleichbar sind, während sie eine erhöhte Festigkeitsbeibehaltung in vivo haben, ohne dass die Zeit wesentlich vergrößert wird, in der die Nahtmaterialmasse im Körper absorbiert wird.
GB-A-2 008 135 offenbart Blockcopolymere von Lactid und Glycolid, die in Filamente extrudiert werden können, die verwendbar sind für die Herstellung absorbierbarer Nahtmaterialien, wobei das Copolymer 50 bis 75 Gew.-% von Glycolid abgeleiteten Einheiten enthält, welches ein erstes Copolymer von Lactid und Glycolid, das mindestens 60 Gew.-% von Lactid abgeleitete Einheiten enthält, und ein zweites Copolymer von Lactid und Glycolid, das mindestens 80 Gew.-% von Glycolid abgeleitete Einheiten enthält, umfasst.
ZUSAMMENFASSUNG
Es wurde nun überraschend gefunden, dass absorbierbare chirurgische Artikel, die gebildet sind aus einem Blockcopolymer mit einem der Blöcke, hergestellt aus einem statistischen Copolymer von Glycolid und Lactid und einem weiteren Block, der aus einer überwiegenden Menge Glycolid, kombiniert mit Lactid, hergestellt ist, erhöhte Festigkeitsbeibehaltung in vivo zeigen, ohne eine nennenswerte Abnahme der Rate der Bioabsorption, gemessen durch den Massenverlust, zu zeigen. Die bei der Bildung chirurgischer Artikel verwendeten Blockcopolymere schließen einen Block, der zwischen 55 und 65 mol-% Glycolsäureestereinheiten und zwischen 45 und 35 mol-% Milchsäureestereinheiten einschließt, ein, und Glycolsäureestereinheiten machen 75 bis 95 mol-% der Blockcopolymere insgesamt aus.
Die Copolymere werden hergestellt, indem zuerst Glycolid und Lactid copolymerisiert wird, um ein statistisches Präpolymer zu bilden. Glycolid wird dann zum Reaktionsgefäß hinzugefügt und verbindet sich mit dem statistischen Präpolymer und unreagiertem Restmonomer, um ein Blockcopolymer zu bilden.
In besonders nützlichen Ausführungsformen können die Blockcopolymere in Fasern versponnen werden. Die Fasern können vorteilhaft in umflochtene ("braided") Multifilament-Nahtmaterialien verarbeitet werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Illustration eines Geräts, das geeignet ist für die Herstellung von Multifilamentgarnen in Übereinstimmung mit dieser Offenbarung.
2 ist eine Perspektivansicht eines Nahtmaterials, das gefertigt ist unter Verwendung der hier beschriebenen Copolymere und an einer Nadel befestigt ist.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es wurde gefunden, dass ein Blockcopolymer mit zwei speziellen Typen von Blöcken, einem Block "A" mit einem Anteil von Glycolsäureesterverknüpfungen, die statistisch kombiniert sind mit Milchsäureesterverknüpfungen, und einem Block "B", der Glycolsäureesterverknüpfungen einschließt, vorteilhaft kombiniert werden kann, um ein Blockcopolymer zu bilden, das für die Bildung chirurgischer Elemente verwendbar ist.
Die Blockcopolymere schließen einen Block A ein, der gebildet ist aus einem Copolymer, das aus Glycolid abgeleitete Repetiereinheiten hat, die statistisch mit von Lactid abgeleiteten Repetiereinheiten kombiniert sind. Von Glycolid abgeleitete Repetiereinheiten machen zwischen 55 bis 65 mol-% des ersten Blocks aus. Am meisten bevorzugt macht Glycolid 55 bis 60 mol-% des ersten Blocks aus. Copolymere von Glycolid und Lactid mit einer inhärenten Viskosität von 0,6 bis 1,7 dl/g, gemessen bei 30°C und bei einer Konzentration von 0,25 g/dl in Chloroform oder HFIP, können allgemein als der erste Block verwendet werden.
Der Block B des Copolymers umfasst Glycolid. Vorzugsweise macht Glycolid mindestens 80 mol-% und mehr bevorzugt größer als 85 mol-% des Blocks B aus. Am meisten bevorzugt umfasst Block B mehr als 90 mol-% Glycolid.
Die Blockcopolymere können hergestellt werden unter Verwendung einer beliebigen Technik, die Fachleuten bekannt ist. So kann beispielsweise jeder Block einzeln als ein Präpolymer gebildet werden und dann können die Präpolymere zur Bildung des gewünschten Blockcopolymers umgesetzt werden. In einer besonders nützlichen Ausführungsform wird das Copolymer hergestellt, indem zuerst ein aus Glycolid und Lactid erzeugtes statistisches Präpolymer hergestellt wird. Das Präpolymer kann hergestellt werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken. Beispielsweise können Monomere getrocknet, in einem Reaktionsgefäß mit einem Initiator (entweder ein einfach- oder multifunktioneller Initiator) und einem geeigneten Polymerisationskatalysator vermischt und auf Temperaturen von 160°C bis 180°C für einen Zeitraum, der von 4 Stunden bis 6 Stunden reicht, erhitzt werden. Dann wird Glycolid direkt zu dem Reaktor hinzugegeben und reagiert mit dem Präpolymer und jeglichem Restmonomer, und bildet so das Blockcopolymer. Vorzugsweise wird Glycolid hinzugefügt und polymerisiert bei Temperaturen von 190°C bis 220°C für einen Zeitraum, der zwischen 1 und 3 Stunden vom Zeitpunkt, an dem der Zusatz des Glycolids vollständig ist, variiert. Es versteht sich, dass eine Kombination von Glycolid und Lactid hinzugefügt werden kann, um den zweiten Block zu bilden, vorausgesetzt, die Gesamtzusammensetzung des Blockcopolymers ist wie hier beschrieben.
Bei der Bildung der Blockcopolymere kann der Block A in einer Menge von 10 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des endgültigen Blockcopolymers vorliegen. Der Block B kann in einer Menge von 40 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des endgültigen Blockcopolymers vorliegen. Vorzugsweise macht der Block A zwischen 25 und 40 Gew.-% des Blockcopolymers aus. In einer besonders nützlichen Ausführungsform macht der Block A etwa 30 Gew.-% aus, und der Block B macht etwa 70 Gew.-% des endgültigen Blockcopolymers aus. Die Copolymere können ein solches Molekulargewicht haben, dass ihre inhärente Viskosität von 1,1 bis 2 dl/g und vorzugsweise von 1,3 bis 1,6 dl/g ist, gemessen bei 30°C bei einer Konzentration von 0,25 g/dl in Hexafluoroisopropanol (HFIP).
Die Blockcopolymere können repetierende Blockeinheiten haben, wie AB, BAB und eine beliebige Kombination davon, wie z. B. BABAB, wobei AB bevorzugt ist.
Die Blockcopolymere können unter Verwendung jeder bekannten Technik in chirurgische Artikel geformt werden, wie beispielsweise Extrusion, Formen und/oder Lösungsmittelgießen ("solvent casting"). Die Copolymere können alleine, vermischt mit anderen absorbierbaren Zusammensetzungen oder in Kombination mit nicht-absorbierbaren Komponenten verwendet werden. Eine große Vielzahl chirurgischer Artikel kann aus den hier beschriebenen Copolymeren hergestellt werden. Diese schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Klammern und andere Befestigungsmittel, Krampen, Nahtmaterialien, Nadeln, Schrauben, prothetische Vorrichtungen, Wundverbände, Arzneimittelabgabevorrichtungen, Anastomoseringe und andere implantierbare Vorrichtungen. Aus den vorliegenden Copolymeren hergestellte Fasern können gestrickt, gewebt oder in Vliesmaterialien mit anderen Fasern, entweder absorbierbaren oder nicht-absorbierbaren, unter Bildung von Geweben, wie Netzen oder Filzen, verarbeitet werden. Zusammensetzungen, die diese Blockcopolymere einschließen, können auch als eine absorbierbare Beschichtung für chirurgische Instrumente verwendet werden. Vorzugsweise werden die Copolymere jedoch in Fasern versponnen, um bei der Herstellung von Nahtmaterialien verwendet zu werden.
1 zeigt schematisch einen Filament-Fertigungsvorgang, der geeignet ist für die Verwendung bei den hier beschriebenen Polymeren. Extrudereinheit 10 ist von einem bekannten oder herkömmlichen Typ und ist mit Reglern für die Steuerung der Temperatur des Zylinders 11 in unterschiedlichen Zonen davon, z.v B. stufenweise höheren Temperaturen in drei aufeinanderfolgenden Zonen A, B und C entlang der Länge des Zylinders, ausgestattet. Pellets oder Pulver des Harzes, das in Filamente versponnen werden soll, werden durch Trichter 12 in den Extruder eingefüllt. Beliebige polymere Harze, die verwendbar sind für die Bildung von Fasern, können hier verwendet werden.
Die motorangetriebene Dosierpumpe 13 liefert extrudiertes Harz mit einer konstanten Geschwindigkeit durch Spinndüse 15, die eine oder mehrere Auslassöffnungen gewünschten Durchmessers besitzt, und liefert so mehrere geschmolzene Filamente 16. Während die Spinndüse 15 in 1 schematisch als solche gezeigt ist, die drei Filamente extrudiert, versteht es sich, dass die Spinndüse gleichzeitig irgendwo von 1 bis 200 oder mehr Filamente extrudieren kann.
Die Filamente 16 bewegen sich nach unten und werden durch Führung 19 zusammengefasst und erzeugen so ein Garn 17. Den Abstand, welchen die Filamente 16 zurücklegen, nachdem sie aus der Spinndüse 15 austreten, bis zu dem Punkt, wo sie die Führung 19 berühren, d.h. der Luftspalt, kann variieren und vorteilhaft von 0,5 m bis 10 m und vorzugsweise von 1 m bis 2 m sein. Ein Kamin 18 oder Abschirmung kann vorgesehen sein, um die Filamente 16 vom Kontakt durch Luftströmungen zu isolieren, die andernfalls die Kühlung oder Bewegung der Filamente in nicht vorhersehbarer Weise beeinflussen könnten. Im allgemeinen variiert die Temperatur der Zonen A, B und C des Zylinders 11 abhängig von einer Zahl von Faktoren, wie beispielsweise der Größe des Pulvers oder der Pellets und der Geschwindigkeit der Zufuhr.
Sobald die Filamente 16 durch Führung 19 zusammengefasst sind und ein Garn 17 erzeugen, kann, falls gewünscht, unter Verwendung einer beliebigen bekannten Technik ein Spinnfinish aufgebracht werden.
Wie in 1 gezeigt ist, kann das Garn um eine geschmierte Galette ("lub godet") 22 und eine oder mehrere zusätzliche Galetten, beispielsweise Galette 23, herumgeführt werden, um das Garn aufzunehmen und die Spannung auf ihm einzustellen. Das Garn 17 kann dann zu einem geheizten Streckwerk 25 geführt werden. Streckwerk 25 kann einen beliebigen Aufbau haben. Wie in 1 gezeigt ist, kann das Streckwerk 25 drei Paare von Galetten einschließen, die verwendet werden können, um das Garn zu verstrecken oder um die Relaxation und vielleicht Schrumpfung des Garns 17 zu erlauben. Die Geschwindigkeit, mit der die Galetten rotieren, und die Temperatur, bei der das Streckwerk gehalten wird, geben die Stärke der Verstreckung und/oder Relaxation, die auftritt, vor. Das Einstellen der unterschiedlichen Geschwindigkeiten und Temperaturen, um ein gewünschtes Resultat zu erzielen, ist innerhalb des fachmännischen Bereichs.
Tabelle I liefert geeignete Bereiche von Werten für Parameter für das Spinnen und Strecken, die verwendbar sind bei der Herstellung von Garnen aus den vorliegenden Copolymeren.
Tabelle I SCHMELZSPINNAPPARAT UND VERFAHRENSBEDINGUNGEN
Nach dem Strecken kann das Garn zu einem Wickler geführt werden, wo es auf Garnrollen angeordnet werden kann für die Lagerung, während es auf weitere Behandlung und/oder das Umflechten wartet. Ein Spinnfinish kann durch Waschen von dem Garn entfernt werden.
Aus den hier beschriebenen Copolymeren hergestellte Nahtmaterialien können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Flechtkonstruktionen und Verfahren, die zur Herstellung von Multifilament-Nahtmaterial unter Verwendung der hier beschriebenen Copolymere geeignet sind, schließen diejenigen ein, die offenbart sind in den US-Patenten 5,059,213 und 5,019,093. Die Eigenschaften des umflochtenen Nahtmaterials, das gemäß dieser Offenbarung hergestellt wurde, können, abgesehen von dem Material seines Aufbaus, einschließen:

(1) Gesamt-Denier des Nahtmaterials;
(2) Muster der ineinandergreifenden Garne, ausgedrückt als Schußfadendichte ("pick count"), d.h. die Zahl von Überkreuzungen der einzelnen Umhüllungsgarne pro Linearinch des Nahtmaterials;
(3) die Zahl von Umhüllungsgarnen, welche die Litze ausmachen;
(4) das Denier der Einzelfilamente, die das jeweilige Umhüllungsgarn ausmachen; und
(5) das Denier der Seele, wenn sie existiert.

(1) Gesamt-Denier des Nahtmaterials
Das Gesamt-Denier des umflochtenen Nahtmaterials kann von 25 bis 4300 variieren. Innerhalb dieses Bereichs sind die Bereiche des Gesamt-Deniers für besondere Nahtmaterialien: von 25 bis 80 Denier; von über 80 bis 150 Denier; von über 150 bis 300 Denier; von über 300 bis 600 Denier; von über 600 bis 950 Denier; von über 950 bis 1500 Denier; von über 1500 bis 2300 Denier; und von über 2300 bis 4300 Denier.
(2) Muster der ineinandergreifenden Umhüllungsgarne (Schußfadendichte, "Pick Count")
Für ein Nahtmaterial eines beliebigen Bereichs von Gesamt-Denier kann die Schußfadendichte von 25 bis 100 Überkreuzungen/inch variieren, wobei 40 bis 85 Überkreuzungen/inch bevorzugt sind. Für Nahtmaterialien, die innerhalb eines beliebigen Bereichs von Gesamt-Denier konstruiert sind, nehmen, wenn größere Zahlen von Umhüllungsgarnen verwendet werden, die Schußfadendichte für akzeptable Nahtmaterialien ebenso innerhalb der obigen Bereiche zu.
Für ein Nahtmaterial eines bestimmten Bereichs von Denier und Zahl von Umhüllungsgarnen wird die Schußfadendichte vorteilhaft festgelegt, um eine Balance der gewünschten Eigenschaften zu erzielen. Im allgemeinen nimmt mit Erhöhung der Schußfadendichte die Oberflächenrauhigkeit des Nahtmaterials tendenziell zu und mit Verringerung der Schußfadendichte nimmt die Fähigkeit der extern umflochtenen Hülle, die Seele (wenn sie vorliegt) zu umfassen, tendenziell ab, selbst wenn der Punkt erreicht wird, wo die Litze so lose werden kann, dass dies dazu führt, dass die Seele hindurch hervorragt.
(3) Die Zahl von Umhüllungsgarnen
Die Zahl von Umhüllungsgarnen hat eine gewisse Beziehung zum Gesamt-Denier des Nahtmaterials; die Zahl steigt allgemein mit dem Gewicht des Nahtmaterials an. Somit kann über den oben angegebenen Bereich von Nahtmaterialgewicht (Denier) das erfindungsgemäße umflochtene Nahtmaterial mit 3 bis so vielen wie 36 einzelnen Umhüllungsgarnen aufgebaut werden, die aus Einzelfilamenten mit den unten diskutierten Denierwerten aufgebaut sind.
Tabelle II unten stellt breite und bevorzugte Bereiche für die Zahl von Umhüllungsgarnen zusammen, die geeignet sind für den Aufbau umflochtener Nahtmaterialien unterschiedlicher Bereiche von Gesamt-Denier. Die Schußfadendichten der Nahtmaterialien variieren von 50 bis 100 Überkreuzungen/inch und die Deniers der Einzelfilamente variiert von 0,2 bis 6,0 für den breiten Bereich der Zahl von Umhüllungsgarnen, und die Schußfadendichten variieren von 55 bis 80 und die Deniers der Einzelfilamente variieren von 0,8 bis 3,0 und vorteilhafterweise von 0,8 bis 1,6 für den bevorzugten Bereich der Zahl von Umhüllungsgarnen.
Tabelle II Umhüllungsgarne in Bezug auf das Denier des Nahtmaterials
Es ist allgemein bevorzugt, dass sie luftverwickelt ("air entangled") sind, um das Hängenbleiben während des Litzenaufbaus zu minimieren. Alternativ können die Umhüllungsgarne mit einer Drehung versehen sein, anstelle luftverwickelt zu sein.
(4) Denier der Einzelfilamente
Die Einzelfilamente, welche das jeweilige Umhüllungsgarn ausmachen, können in ihrer Größe von 0,2 bis 6,0 Denier, vorzugsweise von 0,8 bis 3,0 Denier und mehr bevorzugt von 1,0 bis 1,8 Denier variieren. Die Zahl solcher Filamente, die in einem bestimmten Umhüllungsgarn vorliegen, hängt vom Gesamt-Denier des Nahtmaterials sowie auch der Zahl von Umhüllungsgarnen ab, die bei dem Aufbau des Nahtmaterials benutzt werden. Tabelle III stellt einige typische Zahlen von Filamenten pro Umhüllungsgarn sowohl für die breiten als auch die bevorzugten Bereiche von Filament-Denier zusammen:
Tabelle III Zahl von Filamenten pro Umhüllungsgarn
(5) Seele (optional)
Für alle bis auf den niedrigsten Bereich von Gesamt-Denier kann das umflochtene Nahtmaterial hierin gegebenenfalls um eine filamentartige Seele aufgebaut werden, die selbst umflochten sein kann oder die in einer anderen Konfiguration bereitgestellt werden kann, wie beispielsweise Drehung, Lager, Kabel. Das (die) Filament(e), das (die) die Seele ausmacht (ausmachen) muss (müssen) nicht so fein sein wie diejenigen, welche die Umhüllungsgarne ausmachen. Es ist besonders für Materialien mit schwererem Denier vorteilhaft, eine Seele zu besitzen.
Tabelle IV unten liefert einige typische Seelen-Deniers für Nahtmaterialien unterschiedlicher Deniers.
Tabelle IV Seelen-Denier in Bezug auf Nahtmaterial-Denier
Ein Nahtmaterial 101 kann mit im Fachgebiet gut bekannten Verfahren an einer chirurgischen Nadel 100 befestigt werden, wie in 2 gezeigt ist. Wunden können zugenäht werden, indem das mit Nadel versehene Nahtmaterial durch Gewebe geführt wird, um den Wundenverschluss zu erreichen. Die Nadel wird dann vorzugsweise von dem Nahtmaterial entfernt und das Nahtmaterial festgezogen.
Es wird ferner in Erwägung gezogen, dass eine oder mehrere klinisch verwendbare Substanzen in Zusammensetzungen eingearbeitet werden können, die die hier beschriebenen Copolymere enthalten oder in Verbindung mit diesen verwendet werden können. Beispiele solch klinisch verwendbarer Substanzen schließen beispielsweise solche ein, welche den Heilungsprozess beschleunigen oder günstig modifizieren, wenn sie auf eine chirurgische Reparaturstelle aufgebracht werden. So kann das Nahtmaterial beispielsweise ein Therapeutikum tragen, welches sich an der Reparaturstelle abscheidet. Das Therapeutikum kann aufgrund seiner antimikrobiellen Eigenschaften, seiner Fähigkeit für die Förderung der Reparatur oder Rekonstruktion und/oder neues Gewebewachstum ausgewählt werden. Antimikrobielle Mittel, wie Breitspektrumantibiotika (Gentamycinsulfat, Erythromycin oder derivatisierte Glycopeptide), die langsam in das Gewebe freigesetzt werden, können auf diese Weise aufgebracht werden, um bei der Bekämpfung klinischer und subklinischer Infektionen an einer Gewebereparaturstelle zu helfen. Um die Reparatur und/oder das Gewebewachstum zu fördern, können ein oder mehrere wachstumsfördernde Faktoren in die Nahtmaterialien eingearbeitet werden, z. B. Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Knochen-Wachstumsfaktor, Epidermis-Wachstumsfaktor, Blättchen-Wachstumsfaktor, Makrophagen-Wachstumsfaktor, alveolarer Wachstumsfaktor, Monozyten-Wachstumsfaktor, Magainin. Einige therapeutische Indikationen sind: Glycerol mit Gewebe- oder Nieren-Plasminogen-Aktivator, um Thrombose zu verursachen, Superoxiddimutase, um gewebsschädigende freie Radikale einzufangen, Tumor-Nekrose-Faktor für die Krebstherapie oder koloniestimulierender Faktor und Interferon, Interleukin-2 oder andere Lymphokine zur Verstärkung des Immunsystems.
Es kann wünschenswert sein, die hergestellten Nahtmaterialien einzufärben, um die Sichtbarkeit des Nahtmaterials im Operationsfeld zu verbessern. Farbstoffe, die bekanntermaßen für den Einbau in Nahtmaterialien geeignet sind, können verwendet werden. Solche Farbstoffe schließen Ruß, Knochenkohle, D & C Green Nr. 6 und D & C Violet Nr. 2, wie beschrieben im Handbuch US Colorants for Food, Drugs and Cosmetics von Daniel M. Marrion (1979), ein. Vorzugsweise werden die Nahtmaterialien eingefärbt durch Zusatz von bis zu ein paar Prozent und vorzugsweise etwa 0,2 % Farbstoff, wie D & C Violet Nr. 2 zu dem Harz vor der Extrusion.
Während spezielle physikalische Charakteristika von der Litzenstruktur, dem Filament-Denier und Prozessparametern abhängen, können aus den hier beschriebenen Copolymeren hergestellte Nahtmaterialien die folgenden überlegenen Eigenschaften für Nahtmaterial der folgenden Größe haben:
Damit Fachleute besser in der Lage sind, die hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren in die Praxis umzusetzen, wird das folgende Beispiel als eine Illustration der Herstellung von Blockcopolymeren sowie auch der Herstellung und der überlegenen Eigenschaften von aus den Copolymeren hergestellten Nahtmaterialien gegeben. Es ist anzumerken, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details beschränkt ist, die in den Beispielen verkörpert sind, und ferner, dass alle angegebenen Verhältnisse oder Teile gewichtsbezogen sind, wenn nicht anders angegeben.
BEISPIELE
Lactid (7.000 g) und Glycolid (7.000 g) wurden zusammen mit 3,8 g Zinn(II)octoat und 28,3 g Dodecanol in einen Reaktor gegeben. Die Mischung wurde für etwa 6 Stunden mit Rühren unter Stickstoffstrom getrocknet. Die Reaktortemperatur wurde dann auf 170°C eingestellt und die Polymerisation mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre für etwa 5 Stunden durchgeführt. Eine Probe des statistischen Glycolid/Lactid-Copolymers wurde dann entnommen.
Glycolid (3.000 g) wurde zu dem Reaktor gegeben und die Einstellung für die Temperatur des Reaktors wurde dann auf 220°C erhöht. Wenn die Temperatur des Reaktors etwa 200°C erreichte, wurden unter fortgesetztem Rühren zusätzliche 33.000 g trockenes Glycolid hinzugesetzt. Die Polymerisation wurde nach dem obigen Zusatz der 33.000 g Glycolid für etwa 140 Minuten fortgesetzt. Das Copolymer wurde dann extrudiert, in Pellets geformt und unter Vakuum erhitzt, um Restwasser, Restlösungsmittel und/oder nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Das resultierende Blockcopolymer enthielt etwa 90 mol-% Glycolid und etwa 10 mol-% Lactid.
Garn, das 23 Filamente enthielt mit einem Denier im Bereich von 34,9 bis 38,6 wurde durch Verspinnen des Copolymers hergestellt. Die Filamente wurden mit etwa 0,2 % D & C Violet Nr. 2 eingefärbt. Die Spinnbedingungen, die verwendet wurden, um solche Filamente herzustellen, waren wie folgt:
Tabelle V Bedingungen bei der Herstellung von Multifilament-Nahtmaterialien aus den Blockcopolymeren von Beispiel 2
Verstreckungs- (Orientierungs-) Operation
Nachbehandlungs-/Temperungsoperation
Acht Garne, die jeweils aus 23 Filamenten hergestellt waren, wurden umflochten, um ein Multifilament-Nahtmaterial mit einer Größe 5/0 herzustellen. Die Litze wurde in pyrogenfreiem Wasser gewaschen, unter Erhitzen auf etwa 135°C um etwa 4 % gestreckt und dann unter Vakuum mit einem Stickstofffluss erhitzt, um jegliche flüchtigen Restmonomere oder Verunreinigungen zu entfernen. Die Litze wurde dann erneut mit Wasser und mit einem Lösungsmittel gewaschen, um jeglichen überschüssigen Farbstoff oder Verunreinigungen zu entfernen. Eine Beschichtungslösung aus gleichen Teilen Calciumstearoyllactylat und 10/90 Glycolid-Caprolacton wurde auf die Litze aufgebracht, um ein Beschichtungsniveau von etwa 3,5 %, bezogen auf das Gewicht der Litze, bereitzustellen.
Das Nahtmaterial der Größe 5/0 dieses Beispiels und kommerziell erhältliche VICRYL^®-Nahtmaterialien wurden untersucht, um die Festigkeitsbeibehaltung in vivo zu bestimmen. Der Test wurde wie folgt durchgeführt: jeder Typ Nahtmaterial der Größe 5/0 wurde verknotet und in weibliche Sprague Dawley-Ratten implantiert. Modifizierte U.S.P.-Knoten wurden unter Verwendung steriler Technik festgezogen. Nahtmaterialschleifen wurden um Glasstifte (Durchmesser = 7 mm) herum gebildet und mit einem rechteckig festgezogenen (2 = 1) chirurgischen Knoten befestigt. Die Laschen des Knotens waren so abgeschnitten, dass sie 25 mm lang waren. Die Schleife wurde von dem Stift entfernt und bis zur Implantation in eine geeignet beschriftete sterile Petrischale gegeben.
Ratten wurden in Wochenabständen eingeschläfert, die Nahtmaterialproben gesammelt und ihre Restfestigkeit bestimmt. Die Nahtmaterialfestigkeit in den unterschiedlichen Analyseintervallen wurde mit der anfänglichen Festigkeit der Knoten vor der Implantation verglichen. Die Resultate der in vivo-Festigkeitsbeibehaltungstests sind in Tabelle VI zusammengefasst.
Tabelle VI Mittlere Knotenfestigkeit (kg), modifizierte U.S.P.-Knoten
Die Nahtmaterialien der Größe 5/0 wurden ebenso auf ihren in vivo-Massenverlust hin getestet. Die Details der Testprozedur waren wie folgt: Der Typ Nahtmaterial mit der Größe 5/0 wurde in weibliche Sprague Dawley-Ratten durch ihre Bauchmuskeln (3 Schleifen auf jeder Seite der Mittellinie) implantiert.
Ratten wurden eingeschläfert und Proben jeweils von 8, 10, 12 und 15 Wochen genommen. Alle Proben wurden in Formalin fixiert und das Volumen von im Gewebe verbliebenem Nahtmaterial wurde bestimmt. Ein kalibriertes Okularmikrometer wurde verwendet, um den Nahtmaterialdurchmesser zu bestimmen. Eine Schätzung des Prozentsatzes des absorbierten Nahtmaterials wurde vorgenommen durch visuellen lichtmikroskopischen Vergleich von Filamenten, die nach einer Woche verblieben (die genommen wurden, um die Ausgangs-Nahtmaterialgröße zu repräsentieren) mit Filamenten, die nach unterschiedlichen Testintervallen verblieben.
Tabelle VII liefert die Resultate des in vivo-Massenverlusts. Zum Vergleich werden auch die in vivo-Massenverlustdaten für kommerziell erhältliche VICRYL^®-Nahtmaterialien der Größe 5/0 gegeben.
Tabelle VII Prozentsatz von absorbiertem Nahtmaterial über die Zeit
Wie die vorhergehenden Daten zeigen, weisen die 5/0-Nahtmaterialien, die hergestellt sind aus dem Copolymer des Beispiels, erhöhte Zugfestigkeitsbeibehaltung auf, zeigten jedoch keine wesentliche Abnahme der Rate des Massenverlusts im Vergleich zu den gegenwärtig erhältlichen VICRYL^®-Nahtmaterialien.
Modifikationen und Variationen der hier offenbarten Zusammensetzungen und Verfahren sind im Licht der obigen Lehre möglich. Es versteht sich folglich, dass Änderungen in bestimmten beschriebenen Ausführungsformen, die innerhalb des vollen beabsichtigten Bereichs der Erfindung, wie er durch die Ansprüche definiert ist, liegen, gemacht werden können.

Claims

Blockcopolymer, das folgendes umfasst: (a) einen ersten Block, der 55 bis 65 mol-% von Glycolid abgeleitete Repetiereinheiten, statistisch kombiniert mit 45 bis 35 mol-% von Lactid abgeleiteten Repetiereinheiten, enthält; und (b) einen zweiten Block, der von Glycolid abgeleitete Repetiereinheiten und von Lactid abgeleitete Repetiereinheiten enthält, wobei der zweite Block einen höheren Anteil an von Glycolid abgeleiteten Repetiereinheiten enthält als der erste Block, wobei die von Glycolid abgeleiteten Einheiten 75 bis 95 mol-% des gesamten Blockcopolymers ausmachen.
Blockcopolymer gemäss Anspruch 1, in dem der erste Block 40 bis 45 mol-% von Lactid abgeleitete Einheiten enthält.
Blockcopolymer gemäss Anspruch 1 oder 2, in dem der erste Block 10 bis 60 Gew.% des gesamten Copolymers ausmacht.
Blockcopolymer gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem das Blockcopolymer ein Triblock-Copolymer ist.
Faser, hergestellt aus dem Copolymer gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4.
Nahtmaterial, das eine sterile Faser umfasst, die aus einem Blockcopolymer gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt ist.
Nahtmaterial der Grösse 1 gemäss Anspruch 6 mit einer anfänglichen U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit von grösser als 8,1 kg.
Nahtmaterial der Grösse 2/0 gemäss Anspruch 6 mit einer anfänglichen U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit von grösser als 4,8 kg.
Nahtmaterial der Grösse 5/0 gemäss Anspruch 6 mit einer anfänglichen U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit von grösser als 1,2 kg.
Nahtmaterial der Grösse 1 gemäss Anspruch 6 mit einer U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit nach drei Wochen Implantation in vivo von grösser als 3,0 kg.
Nahtmaterial der Grösse 2/0 gemäss Anspruch 6 mit einer U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit nach drei Wochen Implantation in vivo von grösser als 1,9 kg.
Nahtmaterial der Grösse 5/0 gemäss Anspruch 6 mit einer U.S.P. modifizierten Knotenfestigkeit nach drei Wochen Implantation in vivo von grösser als 0,5 kg.