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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
biofunktionellen Polymerzusammensetzung, die ein biofunktionelles
Material enthält,
das für
die Verwendung in, oder in Verbindung mit, einem biologischen Kontext
(biolocus), wie z.B. einem menschlichen oder tierischen Körper oder kultivierter
oder nicht kultivierter lebender Materie, adaptiert ist. Sie betrifft
weiterhin Polymerzusammensetzungen und Apparate zu deren Herstellung. Im
einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung das Verfahren, die
Polymerzusammensetzungen und ihre Polymerzusammensetzungen sowie
Apparate zu deren Herstellung, wobei das biofunktionelle Material
für die
Freisetzung von biofunktionellem Material in den menschlichen oder
tierischen Körper
oder lebende Materie adaptiert ist und bzw. oder für die Inserierung
in menschliche oder tierische aufnehmende Strukturen adaptiert ist.
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Die
Verwendung von überkritischen
fluiden Medien als quellendes, schäumendes oder reinigendes Mittel
ist aus verschiedenen Quellen bekannt. Überkritische fluide Medien
dienen zur Steigerung der Mobilität eines Harzes oder Kunststoffs,
wodurch das Mischen und die Verarbeitung erleichtert werden. Sie
bewirken weiterhin eine Erniedrigung der Glasübergangstemperatur eines Polymers
durch Quellen und ermöglichen
eine Verarbeitung des Polymers bei niedrigeren Temperaturen und
wirken als Lösungsmittel
für Verunreinigungen
(mit Einschluss von nicht umgesetzten Monomeren und restlichen üblichen
Lösungsmitteln),
die während
der Verarbeitung entfernt werden können, so dass sehr reine Produkte
erhalten werden. Überdies
können
die überkritischen
Medien verwendet werden, um das Polymer durch Übergang in den nicht kritischen,
gasförmigen
Zustand aufzulockern, wodurch ein poröses Material erzeugt werden kann. Überkritische
fluide Medien haben bei der Einführung
von Farbstoffen und anderen, anorganischen Materialien, die in dem überkritischen
fluiden Medium unlöslich
sind, wie z.B. anorganische Carbonate und Oxide, in Polymere Verwendung
gefunden und verbessern durch eine gute Dispergierung dieser Stoffe
die Qualität,
insbesondere durch gute Dispergierung in Produkten, wie z.B. Beschichtungsmittel für Spritzbeschichtung
und ähnliche
Produkte.
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Polymere
sind auch schon in biomedizinischen Anwendungen verwendet worden,
um Materialien zu entwickeln, in denen die Biokompatibilität beeinflusst
werden kann, um die Verträglichkeit
mit Geweben zu verbessern und gleichzeitig Materialien zu produzieren,
die akzeptable mechanische und Oberflächeneigenschaften besitzen.
Biofunktionelle Verbundwerkstoffe, wie z.B. in verschiedenen Polymeren
dispergierte Calciumhydroxyapatite, sind gut eingeführt für orthopädische,
dentale und andere Anwendungen. Diese Materialien werden in Form
von Pulvern mit sehr hohen Anteilen, nämlich bis zu 80%, an biofunktionellen
Stoffen hergestellt, und ein Composite wird einerseits durch energisches
Einmischen des pulverförmigen
Stoffs in das feste oder geschmolzene Polymer oder andererseits
durch Polymerisation der Monomeren in Gegenwart des anorganischen
pulverförmigen
Stoffs hergestellt. In beiden Fällen
wird der Stoff innerhalb der Polymermatrix eingeschlossen. Die Teilchengröße wird
ausgewählt mit
dem Ziel einer höheren
mechanischen Festigkeit (ca. 25 m) oder der Polierbarkeit der Oberfläche (ca. 1
bis 8 m). Diese Herstellungsverfahren neigen jedoch dazu, ungenügend und
ungeregelt gemischte Materialien unter Bildung von großen Aggregaten
zu ergeben, wodurch das Material leicht brechen und ungeeignet für eine kommerzielle
Verarbeitung sein kann.
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Die
Verfahren haben überdies
nur begrenzte Anwendung gefunden für die Einarbeitung von Materialien,
die hinsichtlich ihrer Löslichkeit
und ihrer Empfindlichkeit gegenüber
Verfahrensbedingungen Beschränkungen
unterliegen.
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Es
besteht daher Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von biofunktionellen
Polymeren mit geeigneten Eigenschaften für eine kommerzielle Verarbeitung
und zur Verwendung in, oder in Verbindung mit, dem menschlichen
oder dem tierischen Körper oder
lebender Materie als ein Stoff, der biofunktionelles Material freisetzt
oder gegen Toxizität
abschirmt oder eine Barriere bildet oder als ein Implantat in eine menschliche
oder tierische aufnehmende Struktur dient, wie z.B. in Knochen oder
Knorpel, dentale oder Gewebestrukturen, in die sie chirurgisch als
orthopädische
Knochen und Implantate implantiert werden, für prothetische Anwendungen,
für dentale
füllende oder
restaurative und ähnliche
Zwecke.
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Weiterhin
besteht ein Bedarf an biofunktionellen Polymeren mit den gewünschten
mechanischen Eigenschaften sowohl für eine kommerzielle Verarbeitung
als auch hinsichtlich ihrer Eignung als Implantat in eine menschliche
oder tierische aufnehmende Struktur, wie z.B. Knochen oder Knorpel,
in die sie chirurgisch als orthopädische Knochen und Implantate
implantiert werden, für
prothetische Anwendungen, für
dentale füllende
oder restaurative und ähnliche
Zwecke.
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US 5,340,614 , WO 91/09079
und
US 4,598,006 betreffen
ein verbessertes Verfahren zur Bereitstellung eines biofunktionellen
Materials in einem abbaubaren Polymer, bei dem überkritische fluide Medien
(ÜFM) verwendet
werden, um während der
Verarbeitung des Materials Porösität zu erzeugen.
Es wird verstanden werden, dass eine Reduzierung der Bedingungen
vom überkritischen
oder nahe dem überkritischen
Zustand nach dem Quellen des Polymers eine Diffusion des überkritischen
fluiden Mediums aus dem Polymer heraus ermöglicht.
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US 5,340,614 beschreibt
ein Verfahren, bei dem man ein Additiv in einem Trägerlösungsmittel (eine
Flüssigkeit,
wie z.B. Wasser oder Alkohol) löst. Ein überkritisches
fluides Medium (ÜFM)
wird dann verwendet, um die Lösung
des Additivs in der Trägerflüssigkeit
in das Polymer eindringen zu lassen.
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WO
91/09079 offenbart die Verwendung von ÜFM zur Einführung von Porösität in biologisch
abbaubare Polymere. Wenn ein bioaktives Material eingebaut werden
soll, ist ein im einzelnen beschriebenes Trägerlösungsmittel erforderlich, um
das bioaktive Material zu lösen
und das Polymer zu imprägnieren.
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US 4,598,006 offenbart das
Verfahren zum Imprägnieren
eines thermoplastischen Polymers mit einem Imprägniermittel in einem flüchtigen
Quellmittel, das sich im oder nahe dem überkritischen Zustand befindet,
das Quellen des Polymers und die Reduzierung der Bedingungen, so
dass das Quellmittel aus dem Polymer heraus diffundiert. Dieses Verfahren
macht es erforderlich, das Additiv in dem ÜFM zu lösen.
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Wir
haben nun überraschend
gefunden, dass die Eigenschaften von überkritischen fluiden Medien
ausgenutzt werden können,
um die Herstellung von biofunktionellen Polymeren weiter zu verbessern,
und zwar im Hinblick auf eine verbesserte Verarbeitbarkeit der Materialien
und ihre Qualität,
in einem Verfahren, das bemerkenswert unabhängig ist von Einschränkungen
hinsichtlich der Löslichkeit
und der Empfindlichkeit von biofunktionellen Materialien.
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Dementsprechend
wird nach einem ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Zusammensetzung, die ein biofunktionelles Polymersubstrat und ein
biofunktionelles Materialsubstrat enthält, und adaptiert ist zur Verwendung
in, oder in Verbindung mit, dem menschlichen oder tierischen Körper, mit
kultivierter oder nicht kultivierter lebender Materie zur Verfügung gestellt,
wobei das biofunktionelle Materialsubstrat wahlweise im wesentlichen
unlöslich
in dem Polymersubstrat und/oder einem überkritischen fluiden Medium
ist und wobei das Verfahren Stufen umfasst, in denen man eine Mischung
der Substrate oder ihrer Vorläuferstoffe
mit einem überkritischen
fluiden Medium unter den überkritischen Bedingungen
einer verminderten Viskosität
in Berührung
bringt, um das Polymer zu plastifizieren und quellen zu lassen und
unter den Bedingungen einer physikalischen Mischung das biofunktionelle
Materialsubstrat innerhalb des Polymers zu verteilen, und das fluide
Medium unter unterkritischen Bedingungen freisetzt, wobei die Substrate
so angepasst sind, dass sie in Form einer festen Mischung isoliert
werden können,
in der das biofunktionelle Materialsubstrat in im wesentlichen unveränderter
chemischer Form und wahlweise in im wesentlichen unveränderter
physikalischer Form vorliegt.
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Ein
hierin gegebener Hinweis auf Vorläuferstoffe für Polymere
und/oder Materialsubstrate bezieht sich auf Komponenten, die in
dem Verfahren nach der Erfindung zusammen mit dem überkritischen
fluiden Medium unter den definierten Verfahrensbedingungen miteinander
kombiniert werden können,
so dass die Vorläuferstoffe
in situ unter Bildung des Substrats oder der Substrate reagieren. Beispielsweise
können
funktionelle oder nicht funktionelle Vorläuferkomponenten des biofunktionellen Materials
in dem Verfahren nach der Erfindung gleichzeitig umgesetzt und gemischt
werden.
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Ein
hierin gegebener Hinweis auf eine feste Mischung bezieht sich auf
jede gewünschte
Morphologie. Beispielsweise kann das biofunktionelle Materialsubstrat
durch das biofunktionelle Polymer in Form einer Beschichtung eingekapselt
sein, was einer teilchenförmigen
Morphologie ähnelt,
oder das biofunktionelle Materialsubstrat kann innerhalb des Polymersubstrats
verteilt sein, was einer kontinuierlichen Morphologie ähnlich ist.
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In
einigen Fällen
ist der Übergang
von beschichteten oder eingekapselten Teilchen zu verteilten Mischungen
lediglich eine Abstufung in der Größenordnung, wobei Teilchen,
Pellets, Monolithe (monoliths) und ähnliche Formkörper eine
Mehrzahl von Teilchen aus biofunktionellem Material enthalten, die unabhängig beschichtet
sind mit, oder eingekapselt sind in, eine kontinuierliche Polymerphase.
Diese Anordnung wird der Einfachheit halber als eine teilchenförmige Morphologie
angesehen.
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Es
wurde überraschend
gefunden, dass gemäß der vorliegenden
Erfindung ein Verfahren zur Verfügung
gestellt worden ist, das sich eignen kann für die Herstellung von Zusammensetzungen, die
beliebige biofunktionelle Polymer- und Materialsubstrate enthalten,
unabhängig
von ihrer chemischen oder physikalischen Natur, wodurch klassische
Verfahrenserfordernisse, wie z.B. die Berücksichtigung oder Einstellung
(matching) von Löslichkeiten, Schmelz-Extrusion,
mechanisches Mischen und ähnliche
Parameter für
die Herstellung einer geeigneten Mischung, als nicht wichtig für die erfolgreiche
Verarbeitung der Zusammensetzung befunden wurden, was eine Vergiftung
durch Lösungsmittel
und Monomerrückstände zu vermeiden
gestattet.
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Das
Verfahren wird in Abwesenheit von zusätzlichen Trägerstoffen oder Lösungsmitteln
und mittels einer Auswahl eines biofunktionellen Materialsubstrats
durchgeführt,
das in dem Polymersubstrat und in dem überkritischen fluiden Medium
unlöslich ist.
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Um
eine Zusammensetzung herzustellen, die eine feste Mischung enthält, welche
ihrerseits das biofunktionelle Materialsubstrat in im wesentlichen unveränderter
chemischer und physikalischer Form einschließt, wird das Verfahren im wesentlichen
in Abwesenheit eines zusätzlichen
Trägerstoffs
oder Lösungsmittels
und unter Verwendung eines biofunktionellen Materialsubstrats durchgeführt, das
im wesentlich unlöslich
in dem Polymersubstrat und dem überkritischen
fluiden Medium ist. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise das
biofunktionelle Material die Form, in der es die geforderte Bioaktivität oder ähnliche
Eigenschaft zeigt, in der verarbeiteten Zusammensetzung beibehält.
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Das
Verfahren wird im wesentlichen in Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder Trägerstoffs durchgeführt, indem
man das Materialsubstrat in fester Phase in das in fluider oder
fester Phase vorliegende Polymer und in das in fluider Phase vorliegende überkritische
fluide Medium einmischt, wobei man infolge der Abwesenheit von Oberflächenspannung, die
mit in flüssiger
Phase vorliegendem biofunktionellen Material verbunden sein würde, eine
ausgezeichnete Dispergierung erzielt.
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Es
ist ein besonderes Merkmal des Verfahrens nach der vorliegenden
Erfindung, dass Bedingungen einer verminderten Viskosität und einer
physikalischen Mischung gewählt
werden, um die erforderliche Plastifizierung, Quellung und Verteilung
zu erreichen. Die Bedingungen werden je nach den verwendeten Substraten
ausgewählt,
und der Zustand der Mischung aus Polymer und Material in dem überkritischen
fluiden Medium wird überwacht,
um geeignete Zustände
der Plastifizierung und Quellung herauszufinden.
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Vorzugsweise
werden die Bedingungen während
des gesamten Verfahrens geregelt, um sicherzustellen, dass die Dichten
des fluiden Mediums und der Polymerkomponenten zueinander passen, was
zusammen mit wirksamem physikalischem Mischen zu einem homogenen
Einmischen des biofunktionellen Materials führt. Das Mischen kann ein physikalisches
Mischen, Pumpen oder auf andere Weise ein Imprägnieren oder eine Diffusion
des fluiden Mediums durch und in das System aus Polymer und Material
sein.
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Vorzugsweise
werden das Mischen und eine reduzierte Viskosität durch Bewegung und damit
verbundene Scherverdünnung,
beispielsweise durch Belüftung
oder einen fluidisierenden Gasstrom, Rühren oder ähnliche Maßnahmen, nach bekannten Techniken
erreicht, besonders bevorzugt gemäß dem Verfahren nach
US 5,548,004 (Ferro Corp.), dessen
Inhalt durch dieses Zitat in die vorliegende Offenbarung einbezogen
wird.
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Es
ist ein besonderer Vorteil des Verfahrens nach der vorliegenden
Erfindung, dass die Herstellung dieser Polymermischung gelingt,
ohne dass Lösungsmittel
oder Polymerschmelzen erforderlich sind, um die Komponenten zum
Mischen zu kombinieren. Überdies
ist es nicht erforderlich, Trägerstoffe oder
Lösungsmittel
zu entfernen, die zu Verunreinigungen, Toxizität, Deaktivierung usw. Anlass
geben könnten.
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Die
Komponenten der Polymerzusammensetzung können in jeder gewünschten
Reihenfolge vor oder während
der Einstellung des überkritischen Zustands
miteinander kombiniert werden.
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Das
fluide Medium kann in jeder wirksamen Menge in Bezug auf die Polymerzusammensetzung vorhanden
sein. Vorzugsweise werden die Substrate absatzweise (batchwise)
in das fluide Medium getaucht oder mit ihm in Berührung gebracht.
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Der Übergang
vom überkritischen
in den unterkritischen Zustand kann in situ bewirkt werden, d.h.
durch Druckentlastung eines Druckbehälters, in dem das Verfahren
durchgeführt
wird, wobei man gleichzeitig oder auf andere Weise das Mischen beendet,
wodurch ein geschäumter
monolithischer Polymerblock erhalten wird. Alternativ kann der Inhalt des
Druckbehälters,
in dem das Verfahren durchgeführt
wird, in einen zweiten Druckbehälter,
der unter niedrigerem Druck steht, entleert werden, wodurch mit
bekannten Mitteln ein homogenes poröses Polymerpulver, wie hierin
zuvor definiert, erhalten wird.
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Das
Verfahren kann auf eine Weise geregelt werden, die die Dimensionen
und die fraktionsweise Verteilung der Mikro- und Makroporen bestimmt.
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Das
System wird in geeigneter Weise vor oder nach der Freisetzung des
fluiden Mediums in der dritten Stufe in einen nicht-fluiden Zustand überführt, um
die mittels des fluiden Mediums induzierte poröse Struktur zu erhalten.
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In
manchen Fällen
kann es erwünscht
sein, einen Initiator oder Beschleuniger einzuführen, um eine (teilweise) Härtung vor
und/oder nach der Freisetzung des fluiden Mediums einzuleiten, und
die Einleitung kann gleichzeitig mit der Einführung verzögert oder durch eine Erhöhung der
Temperatur aktiviert werden. Alternativ kann man an Stelle des Härtungsschritts
vor oder gleichzeitig mit der Freisetzung des fluiden Mediums ein
Sprühtrocknungsverfahren anwenden.
In diesem Fall kann man eine nachträgliche Härtung durchführen. Dies
kann Vorteile bieten, weil es die Herstellung erleichtert, die dann
mit einfacheren Apparaten möglich
ist.
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Eine
Nachbehandlung des Polymers, beispielsweise eine zusätzliche
Extraktion mit überkritischem
fluiden Medium oder anderen Extraktionsmitteln, eine Nachpolymerisation
und Vernetzung, kann durchgeführt
werden, falls erforderlich, und wie in der Technik bekannt ist.
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Das
Verfahren nach der Erfindung kann unter Verwendung jeder bekannten
Technik durchgeführt
werden, die bei der Herstellung von Polymeren üblicherweise verwendet wird.
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Das
Polymer kann aus allen bekannten Polymeren ausgewählt werden,
die sich für
die Einführung
in den oder in Verbindung mit dem menschlichen oder tierischen Körper oder
lebender) Materie in nicht toxischer Weise eignen. Geeignete Polymermaterialien
werden ausgewählt
aus synthetischen biologisch abbaubaren Polymeren, wie sie in „Polymeric Biomaterials", herausgegeben von
Severian Dumitriu, ISBN 0-8247-8969-5, Publ. Martin Dekker, New York,
USA, 1994 beschrieben sind; synthetischen nicht biologisch abbaubaren
Polymeren; und natürlichen
Polymeren. Vorzugsweise wird das Polymer ausgewählt aus Homopolymeren, Block-
und statistischen Copolymeren, Polymermischungen und Composites
aus Monomeren, die geradkettig ((hyper)verzweigt oder vernetzt sein
können.
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Zu
den Polymeren können
die folgenden, lediglich zur Erläuterung
aufgeführten
Polymere zählen.
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Synthetische,
biologisch abbaubare Polymere können
ausgewählt
werden aus:
Polyestern mit Einschluss von Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure), Copolymeren
von Milchsäure
und Glykolsäure,
Copolymeren von Milchsäure
und Glykolsäure
mit Poly(ethylenglykol), Poly(epsilon-caprolacton), Poly(3-hydroxybutyrat),
Poly(p-dioxanon), Poly(propylenfumarat);
Poly(orthoestern),
einschließlich
von Polyol/Diketenacetal, Additionspolymeren, wie von Heller in
ACS Symposium Series 567, 292-307, 1994 beschrieben;
Polyanhydriden,
einschließlich
von Poly(sebacinsäureanhydrid)
(PSA), Poly(carboxybiscarboxyphenoxyphenoxyhexan) (PCPP), Poly[bis(p-carboxyphenoxy)methan]
(PCPM), Copolymeren von SA, CPP und CPM, wie von Tamada und Langner
in Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 3, 315-353, 1992
und von Domp im Kapitel 8 des Handbook of Biodegradable Polymers,
Herausgeber Domb A.J. und Wiseman R.M., Harwood Academic Publishers,
beschrieben;
Poly(aminosäuren);
Poly(pseudoaminosäuren) mit
Einschluss von denen, die von James und Kohn auf den Seiten 389
bis 403 von Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies,
American Chemical Society, Washington, DC. beschrieben wurden;
Polyphosphazenen,
einschließlich
von Derivaten von Poly[(dichlor)phosphazen], Poly[(organo)phosphazenen]
und Polymeren, die von Schacht in Biotechnology and Engineering,
52, 102-108, 1996 beschriebenen wurden; und
Azopolymeren, einschließlich derjenigen,
die von Lloyd in International Journal of Pharmaceutics 106, 255-260,
1994 beschrieben wurden.
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Synthetische,
nicht biologisch abbaubare Polymere können ausgewählt werden aus:
Vinylpolymeren,
einschließlich
von Polyethylen, Polyethylen-co-vinylacetat), Polypropylen, Poly(vinylchlorid),
Poly(vinylacetat), Poly(vinylalkohol) und Copolymeren aus Vinylalkohol
und Vinylacetat, Poly(acrylsäure),
Poly(methacrylsäure),
Poly(acrylamiden), Poly(methacrylamiden), Poly(acrylaten), Poly(ethylenglykol),
Poly(dimethylsiloxan), Polyurethanen, Polycarbonaten und Derivaten.
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Natürliche Polymere
können
ausgewählt werden
aus Kohlenhydraten, Polypeptiden und Proteinen, einschließlich von:
Stärke, Zellulose
und Derivaten mit Einschluss von Ethylzellulose, Methylzellulose,
Ethylhydroxymethylzellulose, Natriumcarboxyrnethylzellulose; Kollagen; Gelatine;
Dextran und Derivaten; Alginaten, Chitin und Chitosan.
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Vorzugsweise
wird ein nicht biologisch abbaubares Polymer ausgewählt aus
Polymeren, wie z.B. Esterurethane oder Epoxy-bis-maleinimide, Methacrylate,
wie z.B. Methyl- oder Glycidylmethacrylat, Tri-methylen-carbonat,
Di-methylen-tri-methylen-carbonat; biologisch abbaubare synthetische
Polymere, wie z.B. Glykolsäure,
Glykolid, Milchsäure,
Lactid, p-Dioxanon, Dioxepanon, Alkyloxalate; und Caprolactone wie
z.B. gamma-Caprolacton.
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Das
Polymer kann beliebige weitere polymere Komponenten enthalten, die
eine verstärkende oder
regelnde Wirkung haben, z.B. auf den Grad und die Art der Vernetzung
mit dem Ziel einer verbesserten Durchlässigkeit für Körperflüssigkeiten oder pharmazeutische
Wirkstoffe oder besserer Biege- und mechanischer Eigenschaften.
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Das
biofunktionelle Material kann aus allen Materialien ausgewählt werden,
die adaptiert sind, um eine Funktion an einem gewünschten
biologischen Ort auszuüben,
einschließlich
in oder in Verbindung mit lebender Materie, wie hierin zuvor definiert.
Ein biofunktionelles Material kann bioaktiv, bioinert oder biozid
sein, oder ähnlich
wirken.
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Vorzugsweise
wird ein biofunktionelles Material adaptiert, um Wachstum zu induzieren,
eine gewünschte
menschliche, tierische oder in lebender Materie befindliche aufnehmende
Struktur zu stärken,
zu unterstützen
oder zu verbessern, oder Bedrohungen der aufnehmenden Strukturen
oder ganz allgemein des menschlichen oder tierischen Körpers entgegen
zu wirken oder vor ihnen zu schützen.
Das Material kann aus allen anorganischen oder organischen Materialien
ausgewählt werden,
die wahlweise in einem überkritischen
fluiden Medium im wesentlichen unlöslich sind, und zwar sowohl
im überkritischen
oder im unterkritischen Zustand des Mediums als auch in beiden genannten
Zuständen.
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Insbesondere
schließen
die biofunktionellen Materialien ein, sind aber nicht beschränkt, auf
die folgenden Beispiele, die typischerweise als (pharmazeutische)
Arzneimittel und Veterinärprodukte;
Agrochemikalien; Schädlingsbekämpfungsmittel
und Wachstumsregulatoren; Produkte für die menschliche und tierische
Gesundheit; menschliches und tierisches Wachstum fördernde
Stoffe, strukturelle (structural) oder kosmetische Produkte mit
Einschluss von Produkten für
das Wachstum, die Wiederherstellung oder Formgebung des Knochengerüsts, von
Organen, dentale Strukturen und ähnliche Zwecke;
oder Gifte, Toxine und ähnliche
Stoffe absorbierende biofunktionelle Materialien klassifiziert werden.
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Pharmazeutika
und Veterinärprodukte
können
definiert werden als alle pharmakologisch aktiven Stoffe, die physiologische
Prozesse mit dem Ziel verändern,
eine Krankheit zu verhindern, heilen, lindern oder diagnostizieren.
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Arzneimittel
können
aus anorganischen oder organischen Stoffen, Peptiden, Proteinen,
Enzymen, Oligosacchariden, Kohlenhydraten, Nukleinsäuren und ähnlichen
Stoffen zusammengesetzt sein.
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Arzneimittel
können
einschließen,
sind aber nicht beschränkt
auf Verbindungen, die das folgende behandeln:
Infektionen,
z.B. antivirale Arzneimittel, antibakterielle Arzneimittel, gegen
Pilze oder Protozoen wirksame Arzneimittel, Anthelmintika;
das
kardiovaskuläre
System, z.B. positive inotropische Arzneimittel, Diuretika, Antiarrhythmika,
beta-Adrenorezeptoren blockierende Arzneimittel, Calciumkanalblocker,
Sympathomimetika, Antikoagulantien, Antithrombosemittel, fibrinolytische
Arzneimitteln, Lipidsenker;
das gastro-intestinale System,
z.B. Antacide, Spasmolytika, Mittel gegen Magengeschwüre, Mittel
gegen Diarrhoe, Laxativa, Mittel für das zentrale Nervensystem,
Hypnotika und Anxiolytika, Antipsychotika, Antidepressiva, Stimulantien
für das
zentrale Nervensystem, Appetitzügler,
Mittel zur Bekämpfung
von Übelkeit
und Erbrechen, Analgetika, Antiepileptika, Mittel gegen Parkinson,
Mittel zur Bekämpfung
von Abhängigkeiten;
maligne
Krankheiten mit immunosuppressiven Mitteln, z.B. cytotoxische Arzneimittel,
die Immunantwort modulierende Mittel, Sexualhormone und Antagonisten
von malignen Krankheiten;
das Atmungssystem mit Mitteln, wie
z.B. Bronchodilatoren, Kortikosteroide, Cromoglykate (cromoglycate)
und damit verbundene Therapien, Antihistaminika, atmungsstimulierende
Mittel, oberflächenaktive Stoffe
für die
Lunge (pulmonary surfactants), systemische einer Nasenverengung
entgegen wirkende Mittel (systemic nasal decongestants);
Muskulär-skeletale
und damit verbundene Erkrankungen mit Mitteln, wie z.B. Mittel zur
Behandlung von rheumatoiden Erkrankungen, Mittel gegen neuromuskuläre Störungen;
und
immunologische Produkte und Vakzine.
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Agrochemikalien
und Pflanzenschutzmittel können
definiert werden als alle Pestizide oder Wachstumsregulatoren, Mittel
zur Kontrolle von Pflanzenkrankheiten, Bodenverbesserungsmittel und ähnliche
Produkte. Beispielsweise schließen Pestizide
ein Insektizide, Mitizide, Rhodentizide, Molluskizide, Slugizide,
Vermicide (Nematoden, Anthelmintika), Bodendesinfizierungsmittel,
Schädlinge
abwehrende oder anziehende Stoffe, wie z.B. Pheromone usw., chemische
Kampfstoffe und biologische Kontrollmittel, wie z.B. Mikroorganismen,
Schädlinge fressende
Tiere (predators) und Naturprodukte;
das Wachstum von Pflanzen
regulierende Stoffe schließen
ein Herbizide, Unkrautbekämpfungsmittel, Entlaubungsmittel,
Mittel gegen Fruchtabfall, Wurzeln kontrollierende Mittel (rooting
compounds), Keimung verhindernde Mittel, Wachstumsstimulatoren und
-verzögerer,
Algen- und Flechtenbekämpfungsmittel,
genetische Kontrollmittel für
Pflanzen;
Pflanzenschutzmittel schließen ein Fungizide, Viricide,
Holzschutzmittel und Bakterizide, und
Bodenverbesserungsmittel
schließen
ein Düngemittel,
Spurenmetallzusätze,
Stimulantien für
bakterielle Tätigkeit
und Bodenverfestigungsmittel.
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Produkte
für die
menschliche oder tierische Gesundheit oder das Wachstum können definiert werden
als alle obigen Produkte, die allgemeinen Gesundheitszwecken dienen,
einschließlich
von Vitaminen, Nahrungsergänzungsstoffen,
Steroiden und ähnlichen
Stoffen.
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Bevorzugte
das menschliche oder tierische Wachstum fördernde Stoffe, strukturelle
oder kosmetische Produkte, wie zuvor definiert, schließen ein
die Klasse der Apatitderivate, wie z.B. Calciumhydroxyapatit, der
als Knochen- oder dentale Komponente fungiert; Siliziumdioxid, das
als eine Gewebe modellierende Komponente dient, und analoge Stoffe,
Vorläuferstoffe
oder deren funktionelle Derivate, bioaktive Spezies, wie z.B. Kollagen,
biologische Gläser
(bioglasses) und biologische Keramiken sowie Komponenten, die man
in einen Meniskus, Knorpel, Gewebe usw. implantiert, vorzugsweise
zur Förderung
des Wachstums, zum Modellieren, zur Verbesserung oder Verstärkung von
Kollagen, Fibroblasten und anderen natürlichen Komponenten dieser
aufnehmenden Strukturen.
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Gifte,
Toxine und ähnliche
Stoffe absorbierende biofunktionelle Materialien können definiert werden
als alle natürlichen
und synthetischen Produkte, die durch Absorption, Interaktion, Reaktion oder
auf andere Weise natürlich
vorkommende oder künstlich
eingeführte
Gifte oder Toxine zu immobilisieren vermögen.
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Das
biofunktionelle Material kann in jeder gewünschten Form vorliegen, die
für die
Funktion, die es ausüben
soll, geeignet ist, z.B. als Feststoff, halbfest, wie z.B. als thixotropes
Gel, halbflüssig
oder flüssig,
wie z.B. als Paste von flüssiger
Beschaffenheit, und kann mit dem Polymer mischbar oder nicht mischbar,
muss aber darin und in dem überkritischen Medium
unlöslich
sein. Es kann zweckmäßig sein, die
Form des biofunktionellen Materials anzupassen, um es in eine bevorzugte
Form für
die Verarbeitung und die Funktion zu bringen, die es ausüben soll.
Das Material liegt vorzugsweise in Form von festen Teilchen mit
einer Teilchengröße vor,
die je nach der gewünschten
Anwendung gewählt
wird. Bevorzugt ist die Teilchengröße von ähnlicher oder von kleinerer Größenordnung
wie bzw. als die Form der Zusammensetzung, und wahlweise von derjenigen
der Poren, vorzugsweise von 10-9m bis 10-2m, beispielsweise in der Größenordnung
von Nanometern, Mikrometern, Millimetern oder Zentimetern. Beispielsweise kann
eine verzögerte
Freisetzung des Materialsubstrats erreicht werden, wenn man relativ
große
Pellets aus Monolithen verwendet, im Vergleich zu einer schnellen
Freisetzung, die man bei Verwendung von relativ kleineren Teilchen
erzielt.
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Die
Bezeichnung „fluides
Medium" im Sinne dieser
Erfindung kann alle bekannten fluiden Medien umfassen, die in den überkritischen
Zustand überführt werden
können,
wie sie dem Fachmann üblicherweise
bekannt sind. Wie in der Technik bekannt ist, können solche Medien Bedingungen
der Temperatur und des Drucks unterworfen werden bis zu einem Punkt,
an dem die Gleichgewichtsgrenze zwischen flüssiger und Gasphase verschwindet. Überkritische
fluide Medien sind durch Eigenschaften gekennzeichnet, die sowohl
denjenigen von Gasen als auch denjenigen von Flüssigkeiten entsprechen. Insbesondere ähneln Dichte
und Lösungseigenschaften jenen
von Flüssigkeiten,
während
Viskosität,
Oberflächenspannung
und Diffusionsrate in andere Medien jenen von Gasen ähnlich sind,
so dass man eine gasartige Durchdringung des Mediums beobachtet.
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Zu
den bevorzugten fluiden Medien zählen Kohlendioxid,
Distickstoffoxid, Kohlenstoffdisulfid (Schwefelkohlenstoff); aliphatische
C2- bis C10-Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Ethan, Propan, Butan, Pentan, Hexan, Ethylen und halogenierte
Derivate, wie z.B. Kohlenstofftetrafluorid oder -chlorid und Kohlenstoffmonochloridtrifluorid
sowie Floroform und Chloroform; C6- bis
C10-Aromaten, wie z.B. Benzol, Toluol, und
Xylol, C1- bis C3-Alkohole,
wie z.B. Methanol und Ethanol; Schwefelhalogenide, wie z.B. Schwefelhexafluorid;
Ammoniak, Xenon, Krypton usw. Typischerweise können diese fluiden Medien bei
Temperaturen zwischen 0°C
und 300°C
und unter Drücken von
7 × 105 Nm-2 bis 1 × 108 Nm-2, vorzugsweise
von 12 × 105 Nm-2 bis 8 × 107 Nm-2 (7 bis 1000
bar, vorzugsweise 12 bis 800 bar) in den überkritischen Zustand überführt werden.
Es wird verstanden werden, dass die Wahl des fluiden Mediums seinen
Eigenschaften entsprechend erfolgt, beispielsweise nach dem Diffusions-
und Lösevermögen. Vorzugsweise wirkt
das fluide Medium als Lösungsmittel
für restliche
Komponenten einer Polymerzusammensetzung, aber nicht für biofunktionelles
Material, wie hierin zuvor definiert. Die Wahl des fluiden Mediums
kann auch im Hinblick auf die kritischen Bedingungen getroffen werden,
die die kommerzielle Herstellung des Polymers, wie hierin zuvor
definiert, erleichtern.
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Vorzugsweise
umfasst das fluide Medium Kohlendioxid, wahlweise in Mischung mit
einem anderen fluiden Medium, wie hierin zuvor definiert, oder gemischt
mit einem üblichen
Lösungsmittel,
einem so genannten „Modifizierungsmittel".
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung zur
Verfügung
gestellt, die ein biofunktionelles Polymersubstrat und ein biofunktionelles
Materialsubstrat umfasst, welches adaptiert ist zur Verwendung in
oder im Zusammenhang mit dem menschlichen oder tierischen Körper oder
kultivierter oder nicht kultivierter lebender Materie, wobei das
biofunktionelle Materialsubstrat im wesentlichen unlöslich in
dem Polymersubstrat und in einem überkritischen fluiden Medium
ist und wobei die Polymerzusammensetzung durch physikalisches Mischen der
Substrate in einem überkritischen
fluiden Medium unter Bedingungen einer verminderten Viskosität, im wesentlichen
in Abwesenheit eines zusätzlichen
Lösungsmittels,
und Isolierung in Form einer festen Mischung erhalten wurde, die
das biofunktionelle Materialsubstrat in im wesentlichen unveränderter
chemischer Form und in im wesentlichen unveränderter physikalischer Form
in dem biofunktionellen Polymersubstrat enthält.
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Die
Polymerzusammensetzung kann in der gewünschten Form vorliegen, die
sich für
die hierin zuvor erwähnten
Verwendungen eignet. Zur Anwendung an oder bei lebender Materie
kann die Zusammensetzung als trockener oder nasser Spray, Pulver, Pellets,
Granula, Monolithe oder in ähnlicher
Form verwendet werden. Darin enthalten ist das biofunktionelle Materialsubstrat,
das durch Auflösen,
Verdampfen oder auf ähnliche
Weise freigesetzt werden kann, beispielsweise für die hierin zuvor aufgeführten agrochemischen,
insektiziden und ähnlichen
Verwendungen. Zur Anwendung in der Gesundheitsfürsorge, als Arzneimittel oder
für ähnliche
Zwecke am oder im menschlichen oder tierischen Körper kann die Zusammensetzung
in geeigneter Weise nach üblichen
Verfahrensweisen formuliert werden.
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Zur
Verwendung als pharmazeutische Produkte oder Veterinärprodukte,
die gemäß dem Verfahren
nach der Erfindung hergestellt wurden, können die Zusammensetzungen
umfassen Cremes, Gele, Sirupe, Pasten, Sprays, Lösungen, Suspensionen, Pulver,
Mikroteilchen, Granula, Pillen, Kapseln, Tabletten, Pellets, Suppositorien,
Pessare, kolloidale Matrices, Monolithe und große Pillen usw. für topische,
orale, rektale, parenterale, epikutane, mucosale, intravenöse, intramuskuläre, intrarespiratorische oder ähnliche
Anwendungen.
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Zur
Verwendung als Sperr- oder Barrieremittel für menschliches oder tierisches
lebendes Material kann die Zusammensetzung in einer geeigneten Form
vorliegen, die das biofunktionelle Materialsubstrat homogen verteilt
in der Polymermatrix enthält. Diese
kann geformt oder zu geformten Produkten imprägniert sein, so dass man das
Produkt in Form eines Barriere- oder Sperrfilms, einer Schicht,
eines Abschlusses (clothing) oder eines Blatts erhält, geeignet
um den Körper
oder die zu schützende
Materie einzuschließen
oder schützend
zu umgeben.
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Zur
Verwendung als strukturelle Komponenten, die z.B. das Polymer und
wahlweise zusätzliche Bestandteile
aus synthetischen oder natürlichen Stoffen,
Metalle, Kunststoffe, kohlenstoff- oder glasfaserverstärkte Gittergewebe
(mesh), laminierte Gewebe (scrim), Stäbe (rod) o.ä. zur Verstärkung bei medizinischer oder
chirurgischer Anwendung enthalten, kann die Zusammensetzung zur
trockenen oder nassen Inserierung in die gewünschte aufnehmende Struktur
angepasst werden. Beispielsweise kann sie in Form von Pulver, Pellets,
Granula oder von Monolithen vorliegen, geeignet für die Inserierung
als fester Monolith in Knochen, als Füllstoffe oder Zemente zur nassen
Inserierung in Knochen oder Zähne
oder als feste Aggregate oder Monolithe für orthopädische Implantate, wie z.B.
Stifte, oder dentale Implantate, wie z.B. Kronen usw.
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Eine
Zusammensetzung für
die stufenweise Freisetzung (staged release) eines biofunktionellen Materialsubstrats
enthält
vorzugsweise ein oder mehrere biofunktionelle Materialsubstrate,
wie hierin zuvor definiert, in Form von einer oder mehreren Schichten,
die dadurch erhalten wurden, dass man das Verfahren nach der Erfindung,
wie hierin zuvor definiert, wiederholt oder die Zusammensetzung
in üblicher
Weise beschichtend aufbringt.
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Die
Polymerzusammensetzung kann jede gewünschte Teilchengröße aufweisen,
von Pulvern mit Teilchengrößen unterhalb
des Mikrometerbereichs bis zu Monolithen in der Größenordnung
von Zentimetern. Es ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden
Erfindung, dass die Polymerzusammensetzung in der gewünschten
Form in einheitlicher Teilchengröße erhalten
wird, beispielsweise als Pulver, Pellets und dergleichen. Wenn es
erwünscht
ist, eine statistische oder diskrete Verteilung der Teilchengröße der Polymerzusammensetzung
zu erzielen, kann man sie dementsprechend mahlen oder Ansätze mit verschiedenen
Teilchengrößen mischen.
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Die
Teilchengröße kann
nach bekannten Techniken durch kontrollierten Abzug des überkritischen
fluiden Mediums geregelt werden. Wenn es gewünscht wird, eine Zusammensetzung
von bestimmter Teilchengröße herzustellen,
wird das Verfahrensgemisch in geeigneter Weise unter überkritischen
Bedingungen aus der Mischkammer in einen anderen Behälter, in
dem unterkritische Bedingungen herrschen, durch eine Düse oder ähnliche Öffnung mit
der gewünschten
Weite abgezogen, wobei man die Differenz der Bedingungen und die
Abzugsrate so wählt,
dass die gewünschte
Teilchengröße erreicht wird.
Apparate und Techniken der Sprühtrocknung können üblicherweise
für diese
Arbeitsweise verwendet werden. Es ist ein Merkmal der einheitlichen
festen Mischung, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt
wird, und der einheitlichen Verteilung des geeigneten überkritischen
fluiden Mediums innerhalb der Mischung, dass sie verantwortlich
für die
einheitliche Teilchengröße in der
endgültigen
Polymerzusammensetzung ist.
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Nicht-Newtonsche
Flüssigkeiten,
die eine niedrige Viskosität
ergeben, so dass die Zusammensetzung durch Rohre oder Öffnungen
fließen
kann und eine Scherverdünnung
erfährt,
sind besonders geeignet.
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Wenn
es erwünscht
ist, eine Polymerzusammensetzung in Form von Monolithen herzustellen, wird
das überkritische
fluide Medium in geeigneter Weise nach Techniken entfernt, die für das Schäumen von
Polymeren bekannt sind. Dementsprechend wird die Polymermischung
in einem Mischgefäß zurückbehalten,
und die Bedingungen werden mit der gewünschten Geschwindigkeit von überkritisch
zu unterkritisch verändert,
um die Entfernung des fluiden Mediums aus der Polymermischung zu
bewirken. Je nach der Natur des Polymers ist es möglich, den
Monolithen in porösem,
geschäumtem
Zustand mit untereinander verbundenen Poren und Kanälen zu erhalten,
die durch die Entfernung des überkritischen
fluiden Mediums entstanden sind. Dazu wählt man eine Konsistenz des
Polymers, die so angepasst ist, dass es seinen geschäumten Zustand
beibehält.
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Alternativ
kann man mit einer niedriger viskosen Polymerkonsistenz arbeiten,
wodurch man einen im wesentlichen nicht geschäumten, also nicht porösen Monolithen
herstellen kann, indem man die Polymermischung nach der Entfernung
des überkritischen
fluiden Mediums entspannt (relaxation).
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Monolithe
können
während
ihrer Verarbeitung die gewünschte
Form erhalten, beispielsweise durch Entfernung des fluiden Mediums
aus einem Mischgefäß mit der
gewünschten
Form. Alternativ kann der Monolith aus dem Mischgefäß entnommen und
in die gewünschte
Form geschnitten werden.
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Es
ist ein besonderes Merkmal der Erfindung, dass die Eigenschaften
der Polymerdichte und der Porösität sowie
der biologischen Abbaubarkeit ausgenutzt werden können, um
in günstiger
Weise die Freisetzung von funktionellem Materialsubstrat, wie z.B.
eines Arzneimittels o.ä.,
in Verbindung mit dem menschlichen oder tierischen Körper oder
lebender Materie u.ä.
zu bewirken und/oder als strukturelle Implantate in oder in Verbindung
mit dem menschlichen oder tierischen Körper oder lebender Materie
verwendet zu werden, um hinsichtlich der strukturellen Eigenschaften
mit dem Ort der Implantation verträglich zu sein.
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Die
Natur und die Form der Zusammensetzung können ebenfalls je nach der
gewünschten
Beladung des Polymers mit einem biofunktionellen Materialsubstrat
ausgewählt
werden. Es ist gefunden worden, dass das biofunktionelle Materialsubstrat
bis zu einer maximalen Beladung eingeführt werden kann, bei der die
Kohäsion
des Polymers nicht mehr wirksam ist. Es ist gefunden worden, dass
nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in vorteilhafter Weise
eine höhere
Beladung erreicht werden kann als bei bekannten Verfahren, und zwar
infolge der einheitlichen Morphologie der biofunktionellen Polymer-
und Materialsubstrate. Beladungen mit biofunktionellem Materialsubstrat
bis zu und im Bereich von 0,01 bis 99,9 Prozent, z.B. von mehr als
50 Gewichtsprozent oder von mehr als 80 Gewichtsprozent sind erreicht
worden.
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Demgemäß kann die
Polymerzusammensetzung nach der Erfindung mittels der erhaltenen
Morphologie charakterisiert werden, die durch Analyse ihres Querschnitts
bestimmt werden kann.
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Weitere
Komponenten, die während
der Herstellung der Polymerzusammensetzung inkorporiert werden können, wie
z.B. Initiatoren, Beschleuniger, Härter, Stabilisatoren, Antioxidantien,
Haftpromotoren, Füller
und ähnliche
Stoffe, können
in dem Polymer enthalten sein. Markierende und kennzeichnende Komponenten
und ähnliche
Stoffe können
ebenfalls in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet werden, um
ihrer Spur zu folgen oder die Anwendung oder den Verbrauch der Zusammensetzung
nach bekannten Methoden zu entdecken.
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Wenn
es gewünscht
wird, einen Haftpromotor in die Polymerzusammensetzung einzuführen, kann
der Promotor verwendet werden, um die Teilchen des biofunktionellen
Materials vor ihrer Einführung
in die Polymerzusammensetzung mittels einfachen Mischens, Sprühens oder
anderer bekannter Beschichtungsverfahren, in Anwesenheit oder Abwesenheit
eines fluiden Mediums, wie zuvor hierin definiert, zu imprägnieren
oder zu beschichten. Vorzugsweise wird das Beschichten in Verbindung
mit dem Mischen mit dem fluiden Medium, wie hierin zuvor definiert,
durchgeführt,
wodurch eine ausgezeichnete Beschichtung erreicht wird. Beispielsweise
wird der Haftpromotor in dem fluiden Medium, wie hierin zuvor definiert,
gelöst,
und die Lösung
wird mit den Teilchen des biofunktionellen Materials, wie hierin
zuvor definiert, in Berührung
gebracht. Alternativ wird der Haftpromotor während des Mischens und/oder
der Polymerisation in den Autoklaven eingeführt, wodurch er an den Teilchen
des biofunktionellen Materials in der gewünschten Weise haftet.
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Vorzugsweise
liegt die gesamte Menge an Füllstoffen,
einschließlich
des biofunktionellen Materials, im Bereich von 0,01 bis 99,9 Gewichtsprozent, zweckmäßig im Bereich
von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent und insbesondere im Bereich von mehr
als 50 oder 60 Gewichtsprozent und beispielsweise bis zu 70 oder
80 Gewichtsprozent.
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Das
biofunktionelle Material kann vor oder während seiner Einführung in
das Polymer mit geeigneten Materialien behandelt werden, die adaptiert sind,
um dessen Wirksamkeit oder mechanische Eigenschaften zu verbessern.
Das biofunktionelle Material kann behandelt werden mit Komponenten,
wie z.B. mit Bindemitteln, welche adaptiert sind, um die Haftung
des Materials an und in dem Polymer zu verbessern; mit Dispergiermitteln,
die die Dispergierung innerhalb des Substrats fördern und die Entstehung von
Aggregaten verhindern und die Dispergierung als eine Suspension
innerhalb des überkritischen
fluiden Mediums verbessern; mit Aktivatoren, die die biologische
Wirkung in situ beschleunigen; und mit ähnlichen Komponenten. Vorzugsweise
kann ein biofunktionelles Material, das Hydroxyapatit enthält, mit einem
Bindemittel, wie z.B. einem Silan oder ähnlichen Bindemittel, behandelt
werden, um eine verbesserte Haftung der Teilchen an und in dem Polymersubstrat
zu erreichen.
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Ohne
auf diese Theorie festgelegt werden zu wollen, nehmen die Erfinder
an, dass der Haftpromotor an dem biofunktionellen Material haftet
und dabei eine Bindungsstelle auswählt, die an das Polymer oder
an Komponenten bindet.
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Der
Haftpromotor ist vorzugsweise in dem fluiden Medium, wie hierin
zuvor definiert, löslich,
wodurch überschüssiger Promotor,
der nicht an das biofunktionelle Material oder an das Polymer gebunden wird,
durch Extraktion aus dem Polymerprodukt mittels des fluiden Medium
oder des Abgases entfernt wird.
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Nach
einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Harz, ein fluides Medium
oder ein biofunktionelles Material, wie hierin zuvor definiert,
oder werden Komponenten davon zur Verwendung bei der Herstellung
einer Polymerzusammensetzung, wie hierin zuvor definiert, zur Verfügung gestellt.
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Nach
einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Anlage zur Verwendung
bei der Herstellung eines biofunktionellen Polymers, wie hierin
zuvor definiert, zur Verfügung
gestellt. Die Anlage umfasst in geeigneter Weise ein oder mehrere
Druckgefäße, die für die Erhöhung der
Temperatur und des Drucks eingerichtet sind und über Vorrichtungen zum Mischen des
Inhalts verfügen.
Die Druckgefäße können über Vorrichtungen
zur Druckentlastung oder zum Abziehen des Inhalts in ein zweites
Druckgefäß mit niedrigerem
Druck verfügen.
Die Anlage schließt
eine Vorrichtung oder Vorrichtungen zum Einführen von Reaktanten oder Komponenten
in das unter Druck stehende Druckgefäß ein, wie sie in der Technik
bekannt sind.
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Nach
einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung, wie
hierin zuvor definiert, zur Verwendung, wie hierin zuvor definiert,
zur Verfügung
gestellt, beispielsweise als pharmakologisch aktives Produkt, vorzugsweise
als pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Produkt, als
die menschliche oder tierische Gesundheit oder das Wachstum beförderndes
Produkt, als strukturelles oder kosmetisches Produkt, als agrochemisches oder
Pflanzenschutzmittel, als natürlicher
oder synthetischer Sperr- oder Barrierestoff, der natürlich vorkommende
oder künstlich
eingeführte
Gifte oder Toxine und ähnliche
Stoffe durch Absorption, Interaktion, Reaktion oder auf ähnliche
Weise zu immobilisieren vermag.
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In
geeigneter Weise kann eine trockene oder nasse Inserierung in eine
menschliche oder tierische aufnehmende Struktur nach jeder der bekannten
Methoden vorgenommen werden, z.B. in Knochen, Implantationen bei
orthopädischen
oder prothetischen Anwendungen, Implantationen als Zement oder Kronen
auf dem Dentalgebiet oder für
dentale Restrukturierungen oder für Implantationen in eine aufnehmende
Struktur als langsam freisetzendes Implantat. Die Verwendung des
Polymers kann kosmetischen, aesthetischen oder medizinischen Zwecken
dienen. Es ist ein besonderer Vorteil, dass ein Polymer, wie hierin
zuvor definiert, welches das biofunktionelle Material enthält, auf
bekannte Weise inseriert werden kann und das Einwachsen in die aufnehmende
Struktur fördert,
so dass das inserierte Teil ein integraler Bestandteil der aufnehmenden
Struktur wird.
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Man
macht in geeigneter Weise Gebrauch von der Polymerzusammensetzung
nach der Erfindung zur Freisetzung von biofunktionellem Material, wie
hierin zuvor definiert, indem man die Zusammensetzung in oder an
einen gewünschten
Ort einführt. Eine
nicht biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung kann Substrat
durch verzögerte
Penetration von Wasser oder verminderte Diffusionsraten des Substrats
durch die Hohlräume
in der Polymermatrix und ähnliche
Effekte freisetzen, mit Exkretion oder chirurgischer Entfernung
der Matrix aus dem menschlichen oder tierischen Körper oder
von jedem gewünschten
Ort, wie es gewünscht
wird. Ein biologisch abbaubares Substrat kann eine Freisetzung im Verlauf
des biologischen Abbaus bewirken, indem man das Substrat progressiv
dem Ort des progressiven Abbaus aussetzt.
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Die
Erfindung wird mit Hinweis auf spezifische Ausführungsformen näher beschrieben.
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In
einer ersten spezifischen Ausführungsform
wird eine biofunktionelle Polymermatrix zur Verfügung gestellt, die ein biofunktionelles
Material enthält,
welches im wesentlichen unlöslich
in einem überkritischen
fluiden Medium ist, wobei das Polymer eine variable Porosität aufweist,
wodurch das biofunktionelle Material in relativ kleineren und relativ größeren Poren
in der Polymermatrix verteilt und zwischen den Wänden von kleineren und größeren Poren
eingebettet ist. Dies kann man auch als partikuläre (particulate) Morphologie
bezeichnen.
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Es
ist ein Vorteil der Erfindung, dass die Polymermatrix durch verbesserte
mechanische Eigenschaften charakterisiert ist, wodurch die kommerzielle
Verarbeitung erleichtert wird und für kommerzielle Anwendungen
Produkte sowohl mit guter mechanischer Festigkeit als auch mit hoher
Flexibilität
erhalten werden. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass das Polymer
die Struktur von porösen
menschlichen oder tierischen aufnehmenden Strukturen nachahmt, z.B. von
Knochen, Meniskus und Knorpel, dentalen und Gewebestrukturen, wodurch
die Eignung als strukturelles oder freisetzendes Implantat verbessert
und gleichzeitig dessen Biokompatibilität erhöht wird.
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Die
Polymermatrix, wie zuvor definiert, enthält Poren von mindestens zwei
verschiedenen Größenordnungen,
z.B. vom Mikro- und vom Makrotyp, von denen jede in Anteilen zwischen
1 und 99% des gesamten Porenvolumens des Polymers vorhanden sein
kann.
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Die
gewünschten
Größenordnungen
der mindestens zwei Typen von Poren können je nach der gewünschten
Verwendung und insbesondere im Hinblick auf das aufnehmende System,
in das das Polymer implantiert werden soll, gewählt werden. Gleichermaßen kann
die Verteilung der Poren vom Mikro- und Makrotyp im Hinblick auf
die gewünschten Verwendungen
und insbesondere auf die gewünschten
Eigenschaften der mechanischen Festigkeit und des Hohlraumanteils
des aufnehmenden Systems, in die das Polymer implantiert werden
soll, gewählt
werden.
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Das
biofunktionelle Material ist so adaptiert, dass es innerhalb des
Polymers, innerhalb einer aufnehmenden Struktur zurückgehalten
wird, entweder zeitweise oder dauernd. Beispielsweise kann das Material
ein „Skelett" enthalten, das in
die aufnehmende Struktur integriert wird, oder es kann während eines
gewünschten
Zeitraumes innerhalb der aufnehmenden Struktur frei gesetzt werden,
um die Funktion der aufnehmenden Struktur oder ganz allgemein des
Körpers
zu beeinflussen. In jedem Fall kann das Polymer wahlweise ein Polymer
umfassen, das aus allen bekannten Polymeren ausgewählt sein kann,
welche so beschaffen sind, dass sie in einem menschlichen oder tierischen
Körper
in nicht toxischer Weise abgebaut werden.
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In
der spezifischen Ausführungsform
kann das biofunktionelle Material ein biofunktionelles Material
einschließen,
das ausgewählt
ist aus Komponenten (oder deren Vorläuferstoffen, Derivaten oder funktionellen
Analoga) einer aufnehmenden Struktur, in die eine Implantation erwünscht ist.
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In
diesem Fall weisen die Mikroporen in geeigneter Weise eine Größe und eine
Verteilung auf, die es erlaubt, dass durch Einbettung von biofunktionellem
Material ein akzeptables Maß an
Biofunktionalität
entsteht, ohne die mechanischen Eigenschaften des Polymers zu beeinträchtigen.
Ohne auf diese Theorie beschränkt
werden zu wollen, nehmen die Erfinder an, dass ein feines Netzwerk
aus biofunktionellem Material, das auf diese Weise geschaffen wird,
die biomechanischen Eigenschaften des Polymer verbessern kann, im
Gegensatz zu den Eigenschaften von bekannten Polymeren, die eine
inhomogene Verteilung und große
Aggregate von anorganischem Material aufweisen. Beispielsweise wird
für orthopädische oder
dentale Zwecke durch Einbettung mit einer Apatit-Komponente als
biofunktionellem Material ein Knochen-„Skelett" synthetisch geschaffen.
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Ähnlich sind
die Makroporen in geeigneter Weise von einer Größe und einer Verteilung, die
es ermöglicht,
dass durch Einbettung von Porenwänden mit
einem biofunktionellen Material biofunktionelle Poren geschaffen
werden, die jene der aufnehmenden Strukturen nachahmen, wodurch
auf synthetischem Wege Implantate oder ähnliche Erzeugnisse geschaffen
werden, die funktionell identisch mit der natürlichen aufnehmenden Struktur
sind.
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In
der spezifischen Ausführungsform
kann das biofunktionelle Material andernfalls einen pharmazeutisch
wirksamen Stoff enthalten, der ausgewählt ist aus allen bekannten
Stoffen, die man in dem menschlichen oder tierischen Körper verzögert freizusetzen
wünscht.
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In
diesem Fall weisen die Mikroporen in geeigneter Weise eine Größe und eine
Verteilung auf, die es ermöglicht,
dass durch Einbettung mit dem pharmazeutisch wirksamen Stoff ein
Reservoir mit dem Wirkstoff geschaffen wird, aus dem dieser mittels
Diffusion aus dem Polymer oder durch dessen biologischen Abbau in
einheitlicher oder geregelter langsamer Weise frei gesetzt wird,
ohne dass die mechanischen Eigenschaften des Polymers beeinträchtigt werden.
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Ähnlich weisen
die Makroporen in geeigneter Weise eine Größe und eine Verteilung auf,
die es ermöglicht,
dass durch Einbettung mit einem pharmazeutisch wirksamen Stoff in
einer gewünschten
Dicke ein Freisetzungsraum geschaffen wird, in den hinein ein pharmazeutisch
wirksamer Stoff sich lösen
und aus dem er frei gesetzt werden kann, und wahlweise an den Wänden, von
denen der Abbau des biologisch abbaubaren Polymers stattfindet.
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Die
Bezugnahme auf Mikro- und Makroporen von verschiedenen Größenordnungen
ist hierin so zu verstehen, dass sie sich auf jede Einheitsdimension (unit
dimension) und ihr entsprechendes 10n-faches bezieht. Beispielsweise
können
Mikroporen die Größenordnungen
von 10-(10-7)m und Makroporen die entsprechenden
angrenzenden Größenordnungen
von 10-(7-5)m aufweisen, vorzugsweise von
10-(8-7)m bzw. 10-(6-5)m
und insbesondere von den Größenordnungen
Mikron und 102 Mikron. Die Poren können jede gewünschte Konfiguration
aufweisen. Vorzugsweise bilden die Poren ein gewundenes oder verwickeltes (tortuous)
Netzwerk aus miteinander verbundenen Kanälen, in dem insbesondere die
Makroporen durch die Mikroporen miteinander verknüpft sind.
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Bei
einer weiteren spezifischen Ausführungsform
der Erfindung kann das Polymerharzsystem restliche Mengen an (Co)monomeren,
(Co)oligomeren und bzw. oder Präpolymeren
enthalten, die in einem überkritischen
fluiden Medium gelöst
werden können.
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Dementsprechend
wird gemäß einer
weiteren spezifischen Ausführungsform
der Erfindung ein Verfahren für
die Herstellung einer biofunktionellen Polymerzusammensetzung, wie
hierin zuvor definiert, zur Verfügung
gestellt, bei dem man in einer ersten Stufe Substrate und fluides
Medium, wie hierin zuvor definiert, unter den Bedingungen einer
reduzierten Viskosität
bei einer Temperatur und einem Druck hält, die das fluide Medium in
den überkritischen
Zustand überführen; in
einer zweiten Stufe Substrat und fluides Medium unter den Bedingungen einer
physikalischen Mischung mischt; und in einer dritten Stufe das fluide
Medium in unter- oder überkritischem
Zustand der Temperatur und/oder des Drucks freisetzt, wodurch eine
Menge an in dem fluiden Medium gelösten (Co)monomeren, (Co)oligomeren
und/oder Präpolymeren
aus dem System entfernt und das biofunktionelle Materialsubstrat
innerhalb der Zusammensetzung verteilt niedergeschlagen wird.
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Es
ist ein besonders überraschendes
Merkmal der Erfindung, dass das Verfahren unabhängig von der Anwesenheit oder
dem Zusatz von restlichen (Co)monomeren und ähnlichen Stoffen ist und sogar von
deren Anwesenheit oder Zusatz profitieren kann, während diese
Stoffe üblicherweise
aus Gründen
der Reinheit und der Toxizität
vermieden werden müssen.
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Nach
einem weiteren Aspekt der spezifischen Ausführungsform der Erfindung wird
ein Harzsystem zur Verfügung
gestellt, das gehärtet
werden kann und dann ein Polymer, wie hierin zuvor definiert, umfasst,
welches (Co)monomere, (Co)oligomere, Präpolymere und deren Mischungen
im Gemisch mit einer fluiden Lösung
oder fluiden Dispersion von biofunktionellem Material, die im überkritischen
Zustand vorliegt oder in situ in den überkritischen Zustand überführt werden
kann, enthält,
wobei eine Menge der (Co)monomeren, (Co)oligomeren oder Präpolymeren
in dem fluiden Medium im überkritischen
Zustand löslich
ist und wobei das biofunktionelle Material, wie hierin zuvor definiert,
im wesentlichen unlöslich
in dem fluiden Medium ist, und zwar sowohl in dessen überkritischem
als auch in dessen unterkritischem Zustand.
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Nach
einem weiteren Aspekt der spezifischen Ausführungsform der Erfindung wird
ein gehärtetes
oder teilweise gehärtetes
oder anderweitig nicht fluides Harzsystem für die Herstellung eines Polymers,
wie hierin zuvor definiert, zur Verfügung gestellt, welches eine
Menge an restlichen (Co)monomeren, (Co)oligomeren und/oder Präpolymeren
in Mischung mit einer fluiden Lösung
oder fluiden Dispersion eines biofunktionellen Materials, wie hierin zuvor
definiert, enthält,
in überkritischem
Zustand oder in den überkritischen
Zustand überführbar, wodurch
die restlichen Komponenten in dem fluiden Medium löslich sind.
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Die
Erfindung wird nun mit Hinweis auf die folgenden Beispiele und Figuren
erläutert.
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Beispiel 1
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Polymerisation zu einem
Gel mit homogen dispergiertem anorganischen biofunktionellen Material
und nachfolgende Extraktion von löslichen monomeren oder oligomeren
Resten durch Behandlung mit einem überkritischen fluiden Medium
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Die
Ausgangmaterialien sind monomeres Methylmethacrylat und Hydroxyapatitpulver
mit 50 Volumenprozent. Die Materialien werden unter konstantem Rühren gemischt,
und ein Initiator AIBN) wird zugefügt. Durch Erhitzen auf eine
Temperatur oberhalb von 65°C
wird die Polymerisation gestartet, und die Polymerisationsreaktion
wird durch Kühlen abgebrochen,
wenn unter den angewandten Bedingungen bei einem Polymerisationsgrad
von 75 bis 90% eine Verdickung zu einem Gel beobachtet wird (Mw > 20.000).
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Das
polymerisierte Material wird dann aus dem Reaktor entfernt und in
einen Hochdruckautoklaven verbracht. Eine Extraktion mit überkritischem Kohlendioxid
(2,04 × 107 Nm-2(3.000 psi)/35°C) mit einer
Fließrate
von 1 bis 10 ml pro Minute während 30
Minuten führt
zu einer Entfernung von allen in Kohlendioxid löslichen Materialien, nämlich restlichen
Monomeren oder Oligomeren mit niedrigem Molekulargewicht, nicht
verbrauchtem Initiator und Nebenprodukten des Initiators.
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Die
Druckentlastung des Autoklaven führt
zu einem porösen
Material mit 50 Volumenprozent innerhalb der Poren verteiltem Hydroxyapatit.
Das Polymer ist in den 1a) und 1b) dargestellt,
das sind mit dem Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Bilder mit
Vergrößerungen
von 100 Mikron (Makroporen-„Kanal" sichtbar) bzw. 1
Mikron (Mikroporen-„Skelett" sichtbar). Der Hydroxyapatit
ist klar als einheitlich innerhalb des Polymers und der offenen
Porenstruktur verteilt zu erkennen, eingebettet in die Wände der
Poren in 1a) und in Form von in dem Polymersubstrat
eingeschlossenen Teilchen in der offenen porösen Struktur in 1b).
Zum Vergleich sind in den 2a) (Makroporen-„Kanäle") und 2b)
(Mikroporen-„Skelett") die entsprechenden
Strukturen gezeigt, die mittels Extraktion mit dem überkritischem
Medium CO2(sc CO2,
2,04 × 107 Nm-2(3.000 psi)/50°C) ohne Mitverwendung
von Hydroxyapatit gewonnen wurden.
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Beispiel 2
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Der in einer Umgebung
aus überkritischem
Kohlendioxid auszuführende
Schritt des Mischens und Polymerisierens
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Monomeres
Methylmethacrylat und Hydroxyapatit werden in einen Hochdruckautoklaven
eingefüllt.
Der Autoklav ist mit einem hochwirksamen Rührer und einer Temperaturregelung
versehen. Der Autoklav wird bei einer definierten Temperatur und definiertem
Druck mit Kohlendioxid beschickt (ca. 75°C, 2,04 × 107 Nm-2(3.000 psi)). Das Gefäß wird mit Initiator (AIBN)
beschickt, und die Polymerisation läuft ab und führt zu einem
Polymerisat, in dem Hydroxyapatit in polymerem Schaum eingekapselt
ist. Der Druck und die Temperatur in dem Gefäß werden geregelt, um sicher
zu stellen, dass die Dichten des Lösungsmittels Kohlendioxid und
des Polymers zueinander passen, und wirkungsvolles Rühren bewirkt eine
homogene Verteilung des Hydroxyapatits.
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Die Überführung des
Reaktorinhalts in einen zweiten Autoklaven bei niedrigem Druck führt zu einem
homogenen porösen
Pulver aus dem Polymer mit eingekapseltem Hydroxyapatit.
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Beispiel 3
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Man
verfährt
wie in Beispiel 2, setzt jedoch beim Start ein Polymer oder ein
Oligomer mit hohem Molekulargewicht ein. Der Autoklav wird mit Kohlendioxid
bei einer definierten Temperatur und einem definiertem Druck (ca.
75°C, 2,04 × 107 Nm-2(3.000 psi)) beschickt,
ausreichend um gleiche Dichten des Lösungsmittels Kohlendioxid und
des Polymers sicher zu stellen. Die Überführung des Reaktorinhalts in
einen zweiten Autoklaven bei niedrigem Druck führt zu einem homogenen porösen Pulver
aus dem Polymer mit eingekapseltem Hydroxyapatit.
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Beispiel 4
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Verwendung von überkritischem
fluiden Medium bei der Herstellung von Pharmazeutika
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In
einem spezifischen Beispiel für
die Anwendung der Erfindung werden Teilchen der Proteinkatalase
(mittlerer Durchmesser ca. 50 Mikron) mit dem biologisch abbaubaren
Polymer Poly(D,L-lactid-co-glykolid) (PLGA) wie in Beispiel 3 in
Anwesenheit von überkritischem
CO2 bei 45°C und 200 bar gemischt. Nachdem
30 Minuten gerührt
worden war, wurde der Autoklav von Druck entlastet, und man erhielt
eine feste Dispersion in Form von Monolithen, in denen Teilchen
der Katalsase innig mit dem biologisch abbaubaren Polymer gemischt
sind. Die 3a) und 3b) sind
Aufnahmen mit dem Rasterelektronenmikroskop bei höheren bzw.
niedrigeren Vergrößerungen
von 10 Mikron (Teilchen und Mikroporen sichtbar) bzw. 50 Mikron
(Teilchen in „Kanälen" eingebettet).
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Der
Prozentsatz der in die biologisch abbaubaren Matrices inkorporierten
Katalase wurde als das Gewichtsverhältnis der Katalase zu PLGA
bestimmt. Katalase-Gehalte von 1 bis 50% wurden routinemäßig eingestellt.
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Die
Freisetzung der Katalase aus der Matrix durch Abbau des Polymers
machte es möglich,
die Aktivität
des Enzyms zu quantifizieren, wozu ein Assay benutzt wurde, in dem
Wasserstoffperoxid zersetzt wird. Die Ergebnisse dieses Assays zeigten, dass
das Enzym durch das Verfahren mit einem überkritischen fluiden Medium
keinen nennenswerten Verlust an Aktivität erlitten hatte.
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Solche
Dispersionen können
als Mittel zur geregelten Freisetzung von Wirkstoffen verwendet werden,
die die Katalase mit einer Geschwindigkeit freisetzen, die durch
die Porösität der Polymermatrix oder
das Verhältnis
von Katalyse zu Polymer bestimmt wird.
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Beispiel 5
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Verfahren
zur Herstellung von Monolithen oder nicht pulverförmigen Composite-Materialien
-
Man
verfährt
wie in den Beispielen 2 und/oder 3 und erhält eine homogenisierte Schaumstruktur
innerhalb des ersten Autoklaven. In diesem Fall wird das Rühren eingestellt,
und der Autoklav wird vom Druck entlastet, was zu einem geschäumten Block
von Composite-Material führt.
Die weitere Ver- bzw. Bearbeitung (Extraktion, weitere Polymerisation
und Vernetzung) wird nach Bedarf durchgeführt.
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Beispiel 6
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Man
arbeitet wie in den Beispielem 2, 3 und/oder 5, setzt jedoch ein
Bindemittel (gamma-Methacryloxypropyl-trimethoxy-silan)
zu, um eine bessere Haftung der Hydroxyapatitteilchen an dem polymeren
Substrat zu erreichen. Das gamma-Methacryloxypropyl-trimethoxy-silan
ist in überkritischem
Kohlendioxid löslich
und kann während
des Mischens und/oder in der Polymerisationsstufe in den Autoklaven
injiziert werden. Die Siloxangruppe haftet an dem Hydroxyapatit
und lässt
eine Acrylatgruppe frei, die in das polymere Substrat inkorporiert
werden kann.
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Alternativ
können
die Hydroxyapatit-Teilchen vor dem Mischen mit einem solchen Siloxan
vorbehandelt werden. Die Vorbehandlung kann in einer überkritischen
Beschichtungsstufe geschehen. Die Lösung des Bindemittels Siloxan
in überkritischem CO2 mit nachfolgender Einwirkung auf die Teilchen des
Hydroxyapatits führt
zu einer Beschichtung dieser Teilchen. Die Teilchen können dann
behandelt werden wie in den Beispielen 2, 3 und 5 beschrieben ist.
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Die
Löslichkeit
dieses Bindemittels in CO2 stellt sicher,
dass restliches Material, das nicht an den Hydroxyapatit oder das
Polymersubstrat gebunden ist, aus dem Endprodukt entfernt wird.
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Es
wird aus den Beispielen ersichtlich sein, dass bei dem Verfahren
nach der Erfindung die Entfernung von restlichen Monomeren und ähnlichen Stoffen
in hohem Maße
zufrieden stellend ist. Dies ist ein besonderer Vorteil im Hinblick
auf Toxizität,
deretwegen die Freisetzung von Monomeren und ähnlichen Stoffen in den menschlichen
oder den tierischen Körper
in hohem Maße
unerwünscht
ist und vermieden werden muss.