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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberDE69828436 T2
Publication typeGrant
Application numberDE1998628436
Publication date5 Jan 2006
Filing date21 Oct 1998
Priority date3 Nov 1997
Also published asCA2307190A1, CA2307191A1, DE69828436D1, DE69830072D1, DE69830072T2, EP1028757A1, EP1028757A4, EP1028757B1, EP1028758A1, EP1028758A4, EP1028758B1, US6015541, US6168777, US6214315, US6562317, US20010009656, USRE39456, WO1999022774A1, WO1999022775A1
Publication number1998628436, 98628436, DE 69828436 T2, DE 69828436T2, DE-T2-69828436, DE1998628436, DE69828436 T2, DE69828436T2, DE98628436
InventorsJ. Richard GREFF, George Wallace
ApplicantMicro Therapeutics, Inc., Irvine
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: DPMA, Espacenet
Radioaktive embolisierende zusammensetzungen Radioactive embolizing compositions translated from German
DE 69828436 T2
Abstract  available in
Claims(12)  translated from German
  1. Verwendung einer Zusammensetzung, die umfasst: (a) ein nicht-vernetztes, biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Polymer; Use of a composition comprising: (a) a non-crosslinked biocompatible non-biodegradable polymer; (b) ein biokompatibles Lösungsmittel, bei dem es sich um ein organisches Material handelt, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch ist; (B) a biocompatible solvent, wherein it is an organic material which is liquid at least at body temperature of the mammal in which the biocompatible polymer is soluble and in the quantities used in the substantially non-toxic; und (c) 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops, das eine Radioaktivität von 0,5 bis 100 Millicurie aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines festen Massentumors in einem Säugetier. and (c) 0.1 to 25 wt .-% of a water insoluble radioisotope having a radioactivity of 0.5 to 100 millicuries for the manufacture of a medicament for treating a solid mass tumor in a mammal.
  2. Verwendung einer Zusammensetzung, die eine ausreichende Menge einer embolischen Zusammensetzung enthält, die umfasst ein nicht-vernetztes, biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Polymer; Use of a composition containing a sufficient amount of an embolic composition comprising a non-crosslinked biocompatible non-biodegradable polymer; ein biokompatibles Lösungsmittel, bei dem es sich um ein organisches Material handelt, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch ist; a biocompatible solvent, wherein it is an organic material which is liquid at least at body temperature of the mammal in which the biocompatible polymer is soluble and in the quantities used in the substantially non-toxic; und ein in Wasser unlösliches Radioisotop, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Embolisierung eines Blutgefäßes, das zu einem oder in einen festen Massentumor in einem Säugetier führt und in einem Teil des festen Massentumors eine Nekrose hervorruft, wobei diese Zusammensetzung unter solchen Bedingungen in das Blutgefäß injizierbar ist, dass ein Präzipitat entsteht, welches das Blutgefäß embolisiert und bei der außer dem das Radioisotop in einer Menge verwendet wird, die wirksam ist, um eine Nekrose mindestens eines Teils eines Tumors zu bewirken. and a water insoluble radioisotope, for the manufacture of a medicament for embolizing a blood vessel leading to or into a solid mass tumor in a mammal and in a part of the solid mass tumor induces necrosis, said composition injected under such conditions into the blood vessel is that a precipitate is formed which embolizes the blood vessel and in addition to the the radioisotope is employed in an amount which is effective to cause necrosis of at least part of a tumor.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das biokompatible Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton. Use according to claim 1 or 2, wherein said biocompatible solvent is selected from the group consisting of dimethylsulfoxide, ethanol and acetone.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist. Use according to claim 1 or 2, wherein said biocompatible solvent is dimethylsulfoxide.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das nicht biologisch abbaubare, biokompatible Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetaten, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren, Hydrogelen, Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Urethan/Carbonat-Copolymeren, Styrol/Maleinsäure-Copolymeren und Mischungen davon. Use according to claim 1, wherein the non-biodegradable, biocompatible polymer is selected from the group consisting of cellulose acetates, ethylene / vinyl alcohol copolymers, hydrogels, polyacrylonitrile, polyvinylacetate, cellulose acetate butyrate, nitrocellulose, urethane / carbonate copolymers, styrene / maleic copolymers and mixtures thereof.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das nicht biologisch abbaubare biokompatible Polymer ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer ist. Use according to claim 5, wherein said non-biodegradable biocompatible polymer is an ethylene / vinyl alcohol copolymer.
  7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Radioisotop ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht Use according to claim 1 or 2, wherein the radioisotope is selected from the group consisting aus 90 Yttrium, 192 1ridium, 198 Gold, 125 Iod, 137 Cäsium, 60 Kobalt, 55 Kobalt, 56 Kobalt, 57 Kobalt, 57 Magnesium, 55 Eisen, 32 Phosphor, 90 Strontium, 81 Rubidium, 206 Wismuth, 67 Gallium, 77 Brom, 129 Cäsium, 73 Selen, 72 Selen, 72 Arsen, 103 Palladium, 203 Blei, 111 Indium, 52 Eisen, 167 Thulium, 57 Nickel, 62 Zink, 51 Kupfer, 201 Thallium und 123 Iod. 123 and iodine.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung außerdem ein nicht radioaktives Kontrastmittel umfasst. Use according to claim 1 or 2, wherein the composition further comprises a non-radioactive contrast agent.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das nicht radioaktive Kontrastmittel wasserlöslich ist. Use according to claim 8, wherein said non-radioactive contrast agent is water soluble.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der das wasserlösliche nicht radioaktive Kontrastmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Metrizamid, Iopamidol, Iothalamat-natrium, Iodomid-natrium und Meglumin. Use according to claim 9, wherein the water-soluble non-radioactive contrast agent is selected from the group consisting of metrizamide, iopamidol, iothalamate sodium, Iodomid-sodium and meglumine.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das nicht radioaktive Kontrastmittel in Wasser unlöslich ist. Use according to claim 8, wherein said non-radioactive contrast agent is water insoluble.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der das in Wasser unlösliche Kontrastmittel Tantal, Tantaloxid, Bariumsulfat, Wolfram, Gold und Platin ist. Use according to claim 11, wherein said water insoluble contrast agent tantalum, tantalum oxide, barium sulfate, tungsten, gold and platinum.
Description  translated from German
  • Gebiet der Erfindung Field of the Invention
  • [0001] [0001]
    Diese Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen, die in vivo zugeführt werden, vorzugsweise zu Gefäßstellen. This invention relates to novel compositions which are supplied in vivo, preferably to vessel sites. Diese Zusammensetzungen sind besonders geeignet für die Behandlung von festen Massentumoren durch Zuführung der Zusammensetzung mittels eines Katheters zu einer Gefäßstelle, die zu dem festen Massentumor gehört oder in denselben hinein führt, und zur anschließenden Embolisierung dieser Gefäßstelle. These compositions are particularly suitable for treating solid mass tumors by delivery of the composition via a catheter to a vascular site, which belongs to the solid tumor mass, or into the same into, and subsequent embolization of the vascular site.
  • [0002] [0002]
    Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen insbesondere ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein radioaktives Agens, das therapeutische Strahlungsdosen abgibt. The compositions of the invention comprise in particular a biocompatible polymer, a biocompatible solvent and a radioactive agent which delivers therapeutic doses of radiation.
  • Literaturhinweise References
  • [0003] [0003]
    Die folgenden Publikationen sind in der nachfolgenden Beschreibung an den angegebenen Stellen zitiert: The following publications are cited in the following description where indicated:
    • 1 Mandai et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:497-500 (1992) . 1 Mandai et al, "Direct Thrombosis of Aneurysms with cellulose acetate polymer", published in 77 "J. Neurosurg.": 497-500 (1992)
    • 2 Kinugasa et al., "Direct Thrombois of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:501-507 (1992) . 2 Kinugasa et al, "Direct thrombin Bois of Aneurysms with cellulose acetate polymer", published in 77 "J. Neurosurg.": 501-507 (1992)
    • 3 "Casarett and Doull's Toxicology", Amdur et al., Herausgeber, Pergamon Press, New York, Seiten 661-664 (1975) 3 "Casarett and Doull's Toxicology", Amdur et al., Eds, Pergamon Press, New York, pp 661-664 (1975)
    • 4 Greff et al., US-Patent Nr. 5 667 767 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", publiziert am 16. Sep. 4 Greff et al., US Pat. No. 5,667,767 for "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", published on Sep 16, 1997 1997
    • 5 Greff, et al., US-Patent Nr. 5 580 568 für "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", publiziert am 3. Dez. 1996 5 Greff, et al., US Pat. No. 5,580,568 for "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", published on December 3, 1996
    • 6 Kinugasa et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm", publiziert in "J. Neurosurg.", 83:34-41 (1995) . 6 Kinugasa et al, "Subarachnoid Hemorrhage After Treatment of Early Preventing Rerupture of at Aneurysm", published in 83 "J. Neurosurg.": 34-41 (1995)
    • 7 Kinugasa et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery", publiziert in "Neurosurg.", 36:661 (1995) . 7 Kinugasa et al, "Prophylactic to Prevent Thrombosis and Bleeding New to delay Aneurysm Surgery", published in, 36 "Neurosurg." 661 (1995)
    • 8 Taki et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:37-24 (1992) . 8 Taki et al, "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", published in 77 "J. Neurosurg.": 37-24 (1992)
    • 9 Evans et al., US-Patentanmeldung Nr. 08/802 252 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 19. Feb. 1997 9 Evans et al., US patent application Ser. No. 08/802 252 for "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", filed on February 19, 1997
    • 10 Castaneda-Zuniga et al., "Interventional Radiology", publiziert in "Vascular Embolotherapy", Teil 1, 1:9-32, Williams & Wilkins, Publishers (1992) . 10 Castaneda-Zuniga et al, "Interventional Radiology", published in "Vascular embolotherapy", Part 1, 1: 9-32, Williams & Wilkins Publishers (1992)
    • 11 Rabinowitz et al., US-Patent Nr. 3 527 224 für "Method of Surgically Bonding Tissue Together", publiziert am 8. Sep. 11 Rabinowitz et al., US Pat. No. 3,527,224 for "Method of surgically bonding tissue Together", published on September 8 1970 1970
    • 12 Hawkins et al., US-Patent Nr. 3 591 676 für "Surgical Adhesive Compositions", publiziert am 6. Juli 6 1971 12 Hawkins et al., US Pat. No. 3,591,676 for "Surgical Adhesive Compositions", published on 6 July 6 1971
    • 13 "Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation", JG Webster, Herausgeber, (1988) 4:2456 13 "Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation", JG Webster, Editor, (1988) 4: 2456
    • 14 Tanabe, US-Patent Nr. 5 443 454 für "Catheter for Embolectomy", publiziert am 22. Aug. 1995 14 Tanabe, US Pat. No. 5,443,454 for "Catheter embolectomy for", published on August 22, 1995
    • 15 Sitton, "Early and Late Radiation-Induced Skin Alterations Part I:Mechanisms of Skin Changes", publiziert auf dem "Oncology Nursing Forum", 19 (5):801-807 (1992) 15 Sitton, "Early and Late Radiation-Induced Skin Alterations Part I: Mechanisms of Skin Changes", published in the "Oncology Nursing Forum", 19 (5): 801-807 (1992)
    • 16 Dunn et al., US-Patent Nr. 4 938 763 für "Biodegradable In-Situ Forming Implants and Methods of Producing Same", publiziert am 3. Juli 1990 16 Dunn et al., US Pat. No. 4,938,763 for "Biodegradable in-situ forming implants and Methods of Producing Same", published July 3, 1990
    • 17 Hellman, "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4. Auflage, Band 1, Kapitel 15, "Principles of Radiation Therapy", Seiten 248-250 (1993) 17. Hellman, "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4th Edition, Volume 1, Chapter 15, "Principles of Radiation Therapy", pages 248-250 (1993)
    • 18 "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4. Auflage, Band 1, "Cancer Treatment", Seiten 545-548 (1993) 18 "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4th Edition, Volume 1, "Cancer Treatment", pages 545-548 (1993)
  • Stand der Technik State of the art
  • [0004] [0004]
    Zu den derzeit angewendeten therapeutischen Verfahren zur Behandlung von festen Massentumoren in Säugetieren gehören die Strahlungstherapie, die Gefäßembolisierung (der Gefäßverschluss), die Chemotherapie mit zytotoxischen Agentien, die offene Chirurgie und dgl. sowie Kombinationen von zwei oder mehr der oben genannten Verfahren. Among the currently used therapeutic methods of treating solid mass tumors in mammals include radiation therapy, which Gefäßembolisierung (the vascular occlusion), the chemotherapy with cytotoxic agents, open surgery, and the like., As well as combinations of two or more of the above methods.
  • [0005] [0005]
    Die Strahlungstherapie umfasst sowohl die Bestrahlung des Tumors mit ionisierender Strahlung von außen und von innen, um eine Tumornekrose zu bewirken. The radiation therapy includes both the irradiation of the tumor with ionizing radiation from the outside and from the inside to cause tumor necrosis. In erster Linie wird die Anwendung von äußeren Strahlungsquellen, bekannt als Teletherapie, zur Behandlung von festen Massentumoren eingesetzt. In the first place, the application of external sources of radiation, known as teletherapy, used for treating solid mass tumors. Zu diesen äußeren Strahlungsquellen gehören Röntgenstrahlen aus einem Linearbeschleuniger, Gammastrahlen, die aus Isotopen stammen, wie zB Kobalt-60 (die mittels einer Telekobalt-Vorrichtung verabreicht werden) und Elektronenstrahlen, die von speziellen Radiotherapie-Vorrichtungen oder Hochenergie-Linearbeschleunigern erzeugt werden. To these external sources of radiation include X-rays from a linear accelerator, gamma rays that originate from isotopes such as cobalt-60 (which are administered by means of a telephoto cobalt device) and electron beams, which are generated by special radiotherapy devices or high-energy linear accelerators. Die Anwendung von äußeren Strahlungsquellen erfordert eine sorgfältige Vorplanung, sodass der Patient in genau die Position gebracht wird, die erforderlich ist, um den festen Massentumor zu behandeln. The use of external radiation sources requires careful pre-planning so that the patient is placed in the exact position required to treat the solid mass tumor. Die genaue Positionierung des Patienten und die Anwendung von Strahlung sind wichtig, um die Strahlungs- und Gewebeschäden in nicht beabsichtigten Bereichen des Körpers zu minimieren. The exact positioning of the patient and the application of radiation are important in order to minimize the radiation and tissue damage in unintended areas of the body. Dennoch führt die Bestrahlung des Tumors von außen zu einer Hautschädigung an der Haut, die der Strahlung ausgesetzt ist 15 und diese ist nicht durchführbar für tief im Innern liegende Tumoren, weil die von außen zugeführte Strahlung in unerwünschter Weise durch das Gewebe, das den Tumorbereich umgibt, absorbiert wird. However, the irradiation of the tumor from the outside leads to skin damage to the skin that is exposed to the radiation 15, and this is not feasible for deep inside tumors because the externally applied radiation in an undesired manner through the tissue surrounding the tumor area is absorbed.
  • [0006] [0006]
    Eine andere Technik, die Brachytherapie (Kurzzeit-Strahlentherapie) ist eine interne (innere) Radiotherapie bei festen Massentumoren in einem Säugetier mittels der Anordnung von radioaktiven Quellen in vivo nahe bei dem Tumor oder in dem Tumor, bei der die Zerstörung von nicht-cancerösem Gewebe begrenzt ist 17 . Another technique, the brachytherapy (short-term radiotherapy) is close to an internal (inner) radiotherapy for solid mass tumors in a mammal by means of the array of radioactive sources in vivo in the tumor or in the tumor, wherein the destruction of non-cancerösem tissue limited is the 17th Insbesondere wird die Strahlendosisverteilung durch das quadratische Entfernungs-Gesetz bestimmt und dementsprechend sind die Bestrahlungseffekte auf Gewebe in einem Abstand von der radioaktiven Quelle begrenzt. In particular, the radiation dose distribution is determined by the square-law distance and accordingly, the radiation effects are limited to tissue at a distance of the radioactive source. Beispiele für die Brachytherapie sind die intestitielle oder intrakavitäre Bestrahlung, die für die Behandlung vieler urologischer, Lungen-, gynäkologischer und Oral-Tumoren angewendet wird. Examples for brachytherapy are the intestitielle or intracavitary irradiation, which is used for the treatment of many urological, pulmonary, and oral gynecological tumors. Bei einem Beispiel dieser Technik wird ein wiederentfernbarer Applikator verwendet, um die Strahlung in die gewünschten Bereiche zu lenken, während gleichzeitig die Einwirkung auf andere Gewebe begrenzt wird. In one example of this technique, a wiederentfernbarer applicator is used to direct the radiation in the desired regions, while the action is limited to other tissues. Dennoch ist die Brachytherapie nicht anwendbar auf Tumore, die durch konventionelle chirurgische Methoden nicht zugänglich sind. However, the brachytherapy is not applicable to tumors that are not accessible by conventional surgical methods.
  • [0007] [0007]
    Noch eine andere Methode zur Behandlung von festen Massentumoren ist die Gefäßembolisierung von Blutgefäßen, die den Tumor ernähren, um eine Nekrose des Tumorgewebes durch Unterbrechung seiner arteriellen Ernährung zu induzieren. Yet another method for the treatment of solid tumors is the mass Gefäßembolisierung of blood vessels that feed the tumor to induce necrosis of tumor tissue by interrupting its arterial diet. Ein bevorzugtes Beispiel für diese Methode ist die direkte Embolisierung von Blutgefäßen beispielsweise mittels Katheter-Verfahren, welche die selektive Anordnung des Katheters an der Gefäßstelle, die embolisiert werden soll, ermöglichen, die nur 1 mm im Durchmesser betragen kann. A preferred example of this method is the direct embolization of blood vessels, for example, via catheter techniques which permit the selective placement of the catheter at the vascular site to be embolized, which can be as low as 1 mm in diameter.
  • [0008] [0008]
    Bevorzugte embolische Zusammensetzungen für die Einführung mittels eines Katheters in die Gefäßstelle umfassen ein biokompatibles Lösungsmittel, ein biokompatibles Polymer und ein Kontrastmittel 1-8,14 . Preferred embolic compositions for the introduction of means of a catheter into the vascular site comprise a biocompatible solvent, a biocompatible polymer, a contrast agent and from 1 to 8.14. Das biokompatible Lösungsmittel ist mit Blut oder einer anderen Körperflüssigkeit mischbar oder darin löslich und solubilisiert auch das biokompatible Polymer während der Zuführung. The biocompatible solvent is miscible with blood or other body fluid or soluble therein and also solubilizes the biocompatible polymer during delivery. Das biokompatible Poly mer wird so ausgewählt, dass es in dem biokompatiblen Lösungsmittel löslich ist, jedoch im Blut oder in einer anderen Körperflüssigkeit unlöslich ist. The biocompatible poly mer is selected so that it is soluble in the biocompatible solvent, but in the blood or other body fluid insoluble. Das Kontrastmittel wird so ausgewählt, dass es den Arzt in die Lage versetzt, die Zuführung dieser Zusammensetzung fluoroskopisch sichtbar zu machen. The contrast agent is selected so that it allows the physician to be able to make the supply of this composition fluoroscopically visible. Beim Kontakt mit dem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten tritt das biokompatible Lösungsmittel aus der embolischen Zusammensetzung aus, wodurch das biokompatible Polymer in Gegenwart des in Wasser unlöslichen Kontrastmittels ausfällt und das Blutgefäß embolisiert (verschließt). Upon contact with the blood or other body fluids, the biocompatible solvent emerges from the embolic composition, whereby the biocompatible polymer precipitates in the presence of the water insoluble contrast agent and embolizes the blood vessel (closes).
  • [0009] [0009]
    Die Anwendung der Gefäßembolisierung selbst bei der Behandlung von festen Massentumoren ist kompliziert aufgrund des Umstandes, dass bei der Embolisierung des Blutgefäßes, welches den Tumor ernährt, alternative Gefäßwege durch den Tumor erzeugt werden können, welche die Ernährung des Tumors fortsetzen. The application of the Gefäßembolisierung itself in the treatment of solid mass tumors is complicated by the fact that in the embolization of the blood vessel which feeds the tumor vascular alternative paths can be generated by the tumor, which continue the nutrition of the tumor.
  • [0010] [0010]
    Ein anderes Beispiel für Embolisierungsverfahren für die Behandlung von festen Massentumoren wird als "Chemoembolisierung" bezeichnet, bei der die Anwendung einer intraarteriellen Hochdosis-Chemotherapie in Kombination mit dem Verschluss des Tumorgefäßbettes angewendet wird zur Erzielung eines Zangen-Angriffs auf den Tumor 17 . Another example of embolization for the treatment of solid mass tumors is called "chemoembolization", in which the application of an intra-arterial high-dose chemotherapy in combination with the closure of the tumor vascular bed is applied for achieving a pliers attack on the tumor 17th Das chemotherapeutische Agens wird aus dem abgeschiedenen Embolisierungsmittel ausgelaugt, um eine längere Einwirkungszeit des chemotherapeutischen Agens auf den Tumor zu erzielen, und durch das Embolisierungsmittel wird eine ischämische Komponente zugegeben, um die Tumornekrose zu verstärken. The chemotherapeutic agent is leached from the deposited embolic agent in order to achieve a longer operation time of the chemotherapeutic agent to the tumor, and an ischemic component is added to enhance the tumor necrosis through the embolic agent. Ein Beispiel für dieses Verfahren umfasst die Anordnung von speziellen Trägern mit chemotherapeutischen Agentien, die an Mikrokugeln gebunden sind oder in Mikrokapseln enthalten sind (wie zB Liposome) an der Gefäßstelle. An example of this method includes the arrangement of special vehicles with chemotherapeutic agents, which are bound to microspheres or microcapsules are contained in (such as liposomes) at the vascular site.
  • [0011] [0011]
    Das chemotherapeutische Agens unterliegt jedoch einer Wanderung und einer systemischen Zuführung in vivo mit potentiellen Nebenwirkungen in dem Patienten. However, the chemotherapeutic agent is subject to a walk and systemic delivery in vivo with potential side effects in the patient.
  • [0012] [0012]
    In US-A-4 795 741 sind pharmazeutische Zusammensetzungen auf Wasserbasis beschrieben, welch die Embolisierung in Blutgefäßen bewirken. In US-A-4,795,741 pharmaceutical compositions described are water based, which cause embolization in blood vessels. Die Zusammenset zungen umfassen biokompatible vernetzte, biologisch abbaubare Polymere, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Füllstoffmaterial, bei dem es sich um ein Metallpulver oder ein unlösliches Salz handeln kann. The composi tions comprise biocompatible cross-linked biodegradable polymers, biocompatible solvent and a water insoluble filler material which may be a metal powder or an insoluble salt.
  • [0013] [0013]
    US-A-4 268 495 beschreibt die Verwendung von Prolamin als ein biokompatibles Polymer und eine Wasser/Alkohol-Lösung als biokompatibles Lösungsmittel für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Embolisierung von Blutgefäßen für die Behandlung eines Tumors. US-A-4,268,495 discloses the use of prolamine as a biocompatible polymer and a water / alcohol solution as biocompatible solvent for the preparation of a pharmaceutical composition for the embolization of blood vessels for the treatment of a tumor. Prolamin ist durch endogene Protease biologisch abbaubar, wobei der Abbau mit dem Ablauf der Zeit wieder einen systemischen Blutfluss in den Aneurysma-Sack wieder eröffnen kann. Prolamin is by endogenous protease biodegradable, the degradation of the expiration of the time can open a systemic blood flow into the aneurysm sac again.
  • [0014] [0014]
    In US-A-5 667 767 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die geeignet ist für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen, um beispielsweise Tumoren zu entfernen, wobei die Zusammensetzung ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser lösliches Kontrastmittel umfasst, zum Embolisieren von Blutgefäßen im Innern eines Massentumors oder auf dem Weg zu einem Massentumor. In US-A-5,667,767 a pharmaceutical composition is described which is suitable for use in embolizing blood vessels in order to remove, for example tumors, said composition comprising a biocompatible polymer, a biocompatible solvent and a water-soluble contrast agents, for embolizing blood vessels inside a tumor mass or on the way to a mass tumor. In der beschriebenen Zusammensetzung wird kein Radioisotop verwendet, es ist darin auch keine in situ-Behandlung einer Tumormasse beschrieben. In the described composition does not radioisotope is used, it is also not described therein in situ treatment of a tumor mass.
  • [0015] [0015]
    In WO 97/07783 ist ein Embolisierungsmaterial für das endovasculäre Verschließen einer abnormen Gefäßbildung und ein Verfahren zu dieser Anwendung beschrieben. In WO 97/07783 a Embolisierungsmaterial for the endovascular closing an abnormal vessel formation and a method is described for this application. Das Material liegt in Form einer Salbe oder Suspension von Teilchen vor, die aus einer Albuminmatrix in einer wässrigen Lösung gebildet worden sind, in der Regel in Form einer Kontrast-Medium-Lösung. The material is in the form of an ointment or suspension of particles which have been formed from an albumin matrix in an aqueous solution, usually in the form of a contrast medium solution. Darin ist keine Zusammensetzung beschrieben, die ein nicht-vernetztes biokompatibles, biologisch nicht abbaubares Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Radioisotop umfasst. Therein no composition is described which comprises a non-crosslinked biocompatible non-biodegradable polymer, a biocompatible solvent and a water insoluble radioisotope.
  • [0016] [0016]
    In WO 97/45131 ist die Verwendung einer Zusammensetzung beschrieben, die umfasst ein Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel zum Embolisieren von Blutgefäßen. In WO 97/45131 the use of a composition is described comprising a polymer, a biocompatible solvent and a contrast agent for embolizing blood vessels.
  • [0017] [0017]
    In WO 98/04312 ist die Verwendung einer embolischen Zusammensetzung beschrieben, die umfasst ein biokompatibles Polymer und ein embolisches Lösungsmittel zum Embolisieren von Blutgefäßen. In WO 98/04312 the use of an embolic composition is described which comprises a biocompatible polymer and an embolic solvent for embolizing blood vessels.
  • [0018] [0018]
    In WO 99/43366 (Art. 54 (3) EPC-Dokument) ist die Verwendung von Zusammensetzungen beschrieben, die umfassen ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein biokompatibles, in Wasser unlösliches Lösungsmittel und die Verwendung derselben für die gynäkologische Embolotherapie beschrieben. In WO 99/43366 (Art. 54 (3) EPC document) describes the use of compositions comprising a biocompatible polymer, a biocompatible solvent and a biocompatible water-insoluble solvent and the use thereof for gynecological described embolotherapy.
  • [0019] [0019]
    In EP-A-0 927 558 (Art. 54(3) EPC-Dokument) sind pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die umfassen ein physiologisch tolerierbares Tensid für die Verwendung in einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren, insbesondere zur Erzeugung einer Embolie in einem vascularisierten Menschen oder Tier. In EP-A-0927558 (Art. 54 (3) EPC document) describes pharmaceutical compositions comprising a physiologically tolerable surfactant for use in a therapeutic or diagnostic procedure, especially for the production of an embolism in a human or vascularized animal.
  • [0020] [0020]
    In US-A-5 514 379 sind biokompatible, biologisch abbaubare Hydrogele beschrieben, die hergestellt sind aus einem Grundgerüst, das an ein Vernetzungsmittel gebunden ist. In US-A-5,514,379 biocompatible, biodegradable hydrogels are described which are made from a backbone bonded to a crosslinking agent. Zu geeigneten Grundgerüsten gehören Proteine und Polysaccharide, wie zB Albumin. Suitable scaffolds include proteins and polysaccharides, such as albumin. Zu geeigneten Vernetzungsmitteln gehören polyvalente Derivate von Polyethylenglycol oder Polyalkylenglycol. Suitable crosslinking agents include polyvalent derivatives of polyethylene glycol or polyalkylene glycol. In diesem Dokument ist auch die Verwendung dieser Hydrogele für die Bildgebung während des Eingriffs bei einem Patienten beschrieben. In this document, the use of these hydrogels for imaging during surgery in a subject is described.
  • [0021] [0021]
    Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben besteht weiterhin ein Bedarf zur Verbesserung der Behandlungsmethoden für die therapeutische Behandlung von festen Massentumoren und insbesondere für die in vivo-Behandlung solcher Tumore. With respect to the above information there remains a need to improve methods of treatment for the therapeutic treatment of solid mass tumors and especially for the in vivo treatment of such tumors.
  • Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention
  • [0022] [0022]
    Diese Erfindung bezieht sich auf neue embolische Zusammensetzungen, die ein radioaktives Agens umfassen, die in Form einer Flüssigkeit bzw. eines Fluids beispielsweise einer bestimmten Gefäßstelle zugeführt werden und die in vivo fest werden unter Bildung einer festen, zusammenhängenden Masse. This invention relates to novel embolic compositions comprise a radioactive agent, which are supplied, for example, a particular vascular site in the form of a liquid or a fluid and which are determined in vivo to form a solid, integral mass. Diese Zusammensetzungen sind geeignet zum Embolisieren von Blutgefäßen, die einem festen Massentumor Blut zuführen, sowie um therapeutische Dosen der Bestrahlung des Blutgefäßes und/oder des umgebenden Gewebes zur Verfügung zu stellen. These compositions are suitable for embolizing blood vessels which supply blood to a solid mass tumor, and in order to provide therapeutic doses of the irradiation of the blood vessel and / or surrounding tissue are available.
  • [0023] [0023]
    Die neue Verwendung erlaubt die Behandlung von ansonsten nicht operablen Tumoren durch Zuführung dieser embolischen Zusammensetzungen mittels eines Katheters zu bestimmten Gefäßstellen. The new use allows the treatment of otherwise inoperable tumors by feeding them embolic compositions using a catheter to specific vascular sites.
  • [0024] [0024]
    Gemäß einem ihrer Zusammensetzungsaspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung In one of its composition aspects, the present invention relates to the use
    • (a) eines nicht vernetzten, nicht biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymers; (A) a non-crosslinked, non-biodegradable biocompatible polymer;
    • (b) eines biokompatiblen Lösungsmittels; (B) a biocompatible solvent; und and
    • (c) von 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops mit einer Radioaktivität von 0,5 Mikrocurie bis 100 Millicurie, (C) from 0.1 to 25 wt .-% of a water insoluble radioisotope having a radioactivity of from 0.5 microcurie to 100 millicuries,
    zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines festen Massentumors in einem Säugetier. for preparing a medicament for treating a solid mass tumor in a mammal.
  • [0025] [0025]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Menge und die Radioaktivität des Radioisotops ausreichend, um eine kumulative ionisierende Strahlungsdosis an der Stelle der Implantation in einen Säugetier-Patienten von 200 bis 10 000 rad [2-100 Gray (Gy)] zu ergeben. In a preferred embodiment, the amount and the radioactivity of the radioisotope is sufficient to provide a cumulative ionizing radiation dosage at the site of implantation in a mammalian patient 200 to 10,000 rad [2-100 Gray (Gy)].
  • [0026] [0026]
    Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden diese Zusammensetzungen angewendet, um eine Nekrose mindestens eines Teils eines festen Massentumors in einem Säugetier zu bewirken. In a particularly preferred embodiment, these compositions are applied to cause necrosis of at least a portion of a solid mass tumor in a mammal. Diese Zusammensetzungen werden daher beispielsweise direkt dem festen Massentumor oder einer Gefäßstelle zugeführt, die so ausgewählt wird, dass sie in dem festen Massentumor oder in der Nähe desselben liegt und wobei die Menge und die Radioaktivität des in der Zusammensetzung verwendeten Radioisotops ausreichen, um eine solche Nekrose zu bewirken. These compositions are therefore, for example, directly to the solid mass tumor or vascular site is selected so that it is the same in the solid mass tumor or in the vicinity and the amount and the radioactivity of the radioisotope used in the composition sufficient to such necrosis to effect.
  • [0027] [0027]
    Bei einer Ausführungsform wirkt das Radioisotop als Kontrastmittel, das die Sichtbarmachung der Zusammensetzung während der Einführung mittels eines Katheters erlaubt. In one embodiment, the radioisotope acts as a contrast agent which allowed visualization of the composition during the introduction by means of a catheter. Alternativ wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet, um die Sichtbarmachung zu gewährleisten. Alternatively, a non-radioactive contrast agent is used in combination with the radioisotope in order to ensure visualization.
  • [0028] [0028]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol oder Aceton. In a preferred embodiment, the biocompatible solvent is dimethylsulfoxide (DMSO), ethanol or acetone.
  • [0029] [0029]
    Bei einer Ausführungsform wirkt das Radioisotop als Kontrastmittel, das die Sichtbarmachung der Zusammensetzung während der Einführung mittels eines Katheters erlaubt. In one embodiment, the radioisotope acts as a contrast agent which allowed visualization of the composition during the introduction by means of a catheter. Alternativ wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet, um die Sichtbarmachung zu gewährleisten. Alternatively, a non-radioactive contrast agent is used in combination with the radioisotope in order to ensure visualization.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung Detailed Description of the Invention
  • [0030] [0030]
    Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von festen Massentumoren durch Einführung der Zusammensetzung entweder direkt in den festen Massentumor oder in eine Gefäßstelle, die in dem festen Massentumor liegt oder zu diesem führt, und durch anschließende Embolisierung dieser Gefäßstelle, wobei in jedem Fall eine therapeutische wirksame Menge an Strahlung dem festen Massentumor zugeführt wird. The present invention relates to novel compositions which are particularly suitable for treating solid mass tumors by the introduction of the composition either directly in the solid mass tumor, or in a vascular site, which is in the solid mass tumor or leads to this, and subsequent embolization of the vascular site, wherein in each case a therapeutically effective amount of radiation is applied to the solid mass tumor.
  • [0031] [0031]
    Bevor nachstehend die Erfindung näher erläutert wird, werden anschließend zuerst die folgenden Ausdrücke definiert: Before the invention is explained below in more detail, the following terms are then first be defined:
    Der Ausdruck "embolisieren" bezieht sich, wenn er in Verbindung mit "embolisierende Zusammensetzungen" und "Embolisierungsmittel" verwendet wird, auf ein Ver fahren, bei dem ein Material in ein Blutgefäß injiziert wird, das anschließend das Blutgefäß füllt oder verschließt, sodass der Blutstrom durch das Gefäß aufhört. The term "embolize" refers, when used in conjunction with "embolizing compositions" and "embolic", take a Ver, in which a material is injected into a blood vessel, which then fills the blood vessel or closes so that blood flow through the vessel ceases.
  • [0032] [0032]
    Eine Embolisierung wird angewendet, um erkranktes Gewebe (beispielsweise Tumore und dgl.) durch Abschneiden seiner Blutzufuhr zu beseitigen. An embolization is applied to remove diseased tissue (e.g., tumors and the like.) By cutting off its blood supply. In der Regel wird beispielsweise im Falle von Tumoren eine Katheter-Embolisierung angewendet, um eine Nekrose des Tumors durch Blockieren seiner arteriellen Ernährung zu induzieren. In general, a catheter embolization is used to induce necrosis of the tumor by blocking its arterial diet, for example in the case of tumors. Zum Injizieren der erfindungsgemäßen embolischen Zusammensetzungen in die geeigneten Gefäßstellen sowie direkt in die feste Tumormasse können auch Nadeln verwendet werden. To inject the embolic compositions according to the invention in the appropriate container as well as directly into the solid tumor mass and needles can be used. Die Embolisierung kann auch zu einer freiwilligen Opferung des den Tumor tragenden Organs führen wie bei der Embolisierung von Nierenkrebsen. Embolization may also lead to a voluntary sacrifice of the tumor bearing organ as in the embolization of renal cancers. In der Leber mit ihrer dualen Blutzufuhr kann jedoch ein Tumor durch die Leberarterie embolisiert werden, während das normale Leber-Parenchym für den venösen Zufluss weiterhin offen bleibt. In the liver, with their dual blood supply, however, a tumor through the hepatic artery may be embolized, while the normal liver parenchyma for the venous inflow remains open.
  • [0033] [0033]
    Der Ausdruck "fester Massentumor" bezieht sich auf krebsartige und nicht krebsartige Zustände, die sich äußern in einem festen Massenwachstum im Gegensatz zu den Zuständen, bei denen kein derartiges festes Massenwachstum auftritt, wie zB bei der Leukämie. The term "solid tumor mass" refers to cancerous and non-cancerous conditions that manifest themselves in a solid mass growth in contrast to the states in which no such solid mass growth occurs, eg. In leukemia Verschiedene Typen von festen Massentumoren können mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren behandelt werden, dazu gehören sowohl bösartige als auch gutartige Tumore. Various types of solid mass tumors can be treated with the compositions and methods of the invention can include both malignant benign tumors. Zu Beispielen für krebsartige feste Massentumore gehören Lungenkrebs, Zervikalkrebs, Bindegewebs-Sarkome und Nieren- und Leber-Tumore. Examples of cancerous solid tumors including lung cancer, cervical cancer, connective tissue sarcomas and kidney and liver tumors. Zu Beispielen für gutartige Tumore gehören gutartige Hirntumore, Uterin-Fibroid-Tumore und dgl. Der Ausdruck "biokompatibles Polymer" bezieht sich auf Polymere, die in den verwendeten Mengen nicht toxisch und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie intern in einem Patienten verwendet werden, und die in Blut im Wesentlichen unlöslich sind. Examples of benign tumors include benign brain tumors, uterine fibroid tumors, and the like. The term "biocompatible polymer" refers to polymers which are non-toxic in the amounts used and substantially non-immunogenic, when used internally in the patient and which are substantially insoluble in blood.
  • [0034] [0034]
    Zu geeigneten nicht biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymeren gehören beispielsweise Celluloseacetate 2,6-7 (einschließlich Cellulosediacetat 5 ), Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere 4,8 , Hydrogele (zB Acryle), Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Cellu loseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Urethan/Carbonat-Copolymere, Styrol/Maleinsäure-Copolymere und Mischungen davon 9 . Suitable non-biodegradable biocompatible polymers, for example cellulose acetates 2,6-7 (including cellulose diacetate 5), ethylene / vinyl alcohol copolymers 4.8, hydrogels include (for example, acrylics), polyacrylonitrile, polyvinyl acetate, Cellu loseacetatbutyrat, nitrocellulose, urethane / carbonate copolymers , styrene / maleic acid copolymers and mixtures thereof 9th
  • [0035] [0035]
    Vorzugsweise ruft das verwendete biokompatible Polymer keine nachteilige Entzündungsreaktion hervor, wenn es in vivo verwendet wird. Preferably, the biocompatible polymer employed does not cause an adverse inflammatory reaction when employed in vivo. Das jeweils verwendete biokompatible Polymer wird ausgewählt in Abhängigkeit von der Viskosität der resultierenden Polymerlösung, der Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel und dgl. Beispielsweise sollte das ausgewählte biokompatible Polymer in den Mengen löslich sein, die in dem ausgewählten biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, und die resultierende Zusammensetzung sollte eine Viskosität aufweisen, die geeignet ist für die in vivo-Zufuhr entweder mittels eines Katheters oder durch Injektion. The biocompatible polymer used in each case is selected depending on the viscosity of the resulting polymer solution, the solubility of the biocompatible polymer in the biocompatible solvent, and the like. For example, should be soluble the selected biocompatible polymer in the amounts employed in the selected biocompatible solvent, and the resulting composition should have a viscosity that is suitable for in vivo delivery. either by means of a catheter or by injection Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. These factors are known to those skilled in the art generally known.
  • [0036] [0036]
    Zu bevorzugten biokompatiblen Polymeren gehören Cellulosediacetat und Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer. Preferred biocompatible polymers include cellulose diacetate and ethylene / vinyl alcohol copolymer. Cellulosediacetat-Polymere sind entweder im Handel erhältlich oder sie können nach allgemein anerkannten Verfahren hergestellt werden. Cellulose diacetate polymers are either commercially available or can be prepared according to generally accepted methods. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlendurchschnittliche Molekulargewicht, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, der Cellulosediacetat-Zusammensetzung etwa 25 000 bis etwa 100 000, besonders bevorzugt etwa 50 000 bis etwa 75 000 und ganz besonders bevorzugt etwa 58 000 bis etwa 64 000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, beträgt vorzugsweise etwa 50 000 bis etwa 200 000 und besonders bevorzugt etwa 100 000 bis etwa 180 000. Wie für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, verleihen Cellulosediacetat-Polymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, bei ansonsten gleichen anderen Faktoren, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität, verglichen mit Polymeren mit einem höheren Molekulargewicht. In a preferred embodiment, the number average molecular weight as determined by gel permeation chromatography, of the cellulose diacetate composition is from about 25,000 to about 100,000, more preferably about 50,000 to about 75,000 and most preferably about 58 000 to about 64 000. The weight average molecular weight of the cellulose diacetate composition, as determined by gel permeation chromatography, is preferably from about 50,000 to about 200,000 and most preferably about 100 000 to about 180 000. As for the person skilled in the art readily apparent to give cellulose diacetate polymers having a lower molecular weight, under otherwise identical other factors, the composition of a lower viscosity as compared with polymers having a higher molecular weight. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht erzielt werden durch bloße Einstellung des Molekulargewichtes der Polymerzusammensetzung. Therefore, adjustment of the viscosity of the composition can be readily achieved by mere adjustment of the molecular weight of the polymer composition.
  • [0037] [0037]
    Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere umfassen Reste sowohl von Ethylen- als auch von Vinylalkohol-Monomeren. Ethylene / vinyl alcohol copolymers comprise residues of both ethylene and vinyl alcohol monomers. Geringe Mengen (von beispielsweise weniger als 5 Mol-%) von zusätzlichen Monomeren können in der Polymerstruktur enthalten sein oder auf diese aufgepfropft sein, vorausgesetzt, dass diese zusätzlichen Monomeren die Embolisierungseigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Small amounts (for example less than 5 mole%) of additional monomers can be included in the polymer structure or grafted to these, provided that any such additional monomers do not alter the Embolisierungseigenschaften the composition. Zu solchen zusätzlichen Monomeren gehören lediglich beispielhaft Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und dgl. Such additional monomers include, by way of example only, maleic anhydride, styrene, propylene, acrylic acid, vinyl acetate and the like.
  • [0038] [0038]
    Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere sind entweder im Handel erhältlich oder können nach allgemein anerkannten Verfahren hergestellt werden. Ethylene / vinyl alcohol copolymers are either commercially available or can be prepared in accordance with generally accepted procedures. Vorzugsweise wird die Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer-Zusammensetzung so gewählt, dass eine Lösung von 5 Gew.-% Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, 20 Gew.-% Tantal-Kontrastmittel in DMSO eine Viskosität von ≤ 60 cP (MPas) bei 20°C hat. Preferably, the ethylene / vinyl alcohol copolymer composition is selected such that a solution of 5 wt .-% ethylene / vinyl alcohol copolymer, 20 wt .-% of tantalum contrast agent in DMSO has a viscosity of ≤ 60 cP (mPas) at 20 ° C. Es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, dass bei im Übrigen gleichen Umständen Copolymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität verleihen, verglichen mit Copolymeren mit einem höheren Molekulargewicht. It is for those skilled in the art will readily be seen that impart a lower viscosity at the same circumstances, moreover copolymers having a lower molecular weight, of the composition as compared to copolymers with a higher molecular weight. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung in dem erforderlichen Umfang für die Zufuhr mittels eines Katheters leicht erzielt werden, indem man lediglich das Molekulargewicht der Copolymer-Zusammensetzung einstellt. Therefore, adjustment of the viscosity of the composition to the extent necessary for the supply means of a catheter may be readily achieved by merely adjusting the molecular weight of the copolymer composition.
  • [0039] [0039]
    Wie ebenfalls ohne weiteres ersichtlich, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die Gesamt-Hydrophobizität/Hydrophilie der Zusammensetzung, die ihrerseits die relative Wasserlöslichkeit/Wasserunlöslichkeit der Zusammensetzung sowie die Präzipitationsrate des Copolymers in einer wässrigen Umgebung (zB in Blut oder im Gewebe) beeinflusst. As is also readily apparent, the ratio of ethylene to vinyl alcohol in the copolymer affects the overall hydrophobicity / hydrophilicity of the composition which, in turn, the relative water solubility / insolubility of the composition as well as the rate of precipitation of the copolymer in an aqueous environment (eg, in blood or in tissue ) affected. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hier verwendeten Copolymeren etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol. In a particularly preferred embodiment, the copolymers employed herein comprise about 25 to about 60 mole% ethylene and about 40 to about 75 mole% of vinyl alcohol. Diese Zusammensetzungen ergeben die für die Embolisierung von Blutgefäßen erforderlichen Präzipitationsraten. These compositions provide the information necessary for the embolization of blood vessels Präzipitationsraten.
  • [0040] [0040]
    Der Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein biokompatibles strahlungsundurchlässiges Material, das während der Injektion in einen Säugetier-Patienten beispielsweise durch Radiographie überwacht werden kann. The term "contrast agent" refers to a biocompatible radiopaque material capable of being monitored during injection into a mammalian patient, for example by radiography. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder in Wasser unlöslich sein und es enthält vorzugsweise keine Radioaktivität oberhalb der natürlichen oder endogenen Mengen, die in der Natur in den verwendeten Elementen vorkommen (dh sie sind "nicht-radioaktiv"). The contrast agent can be either soluble or insoluble in water and preferably contains no radioactivity above the natural or endogenous levels that occur naturally in the elements used (ie, they are "non-radioactive").
  • [0041] [0041]
    Zu Beispielen für wasserlösliche Kontrastmittel gehören Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin. Examples of water-soluble contrast agents include metrizamide, iopamidol, iothalamate sodium, iodomide sodium and meglumine.
  • [0042] [0042]
    Zu Beispielen für in Wasser unlösliche Kontrastmittel gehören Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes im Handel erhältlich ist in einer für die Verwendung in vivo geeigneten Form, die umfasst vorzugsweise eine Teilchengröße von etwa 10 μm oder weniger. Examples of water insoluble contrast agents include tantalum, tantalum oxide and barium sulfate, each of which is commercially available in a form suitable for use in vivo form, preferably comprising a particle size of about 10 microns or less. Zu anderen in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören Gold-, Wolfram- und Platin-Pulver. Other water insoluble contrast agents include gold, tungsten and platinum powder.
  • [0043] [0043]
    Vorzugsweise ist das Kontrastmittel in Wasser unlöslich (dh es hat eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20°C). Preferably, the contrast agent is water insoluble (ie, it has a water solubility of less than 0.01 mg / ml at 20 ° C).
  • [0044] [0044]
    Der Ausdruck "biokompatibles Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Material, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich ist und das in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch ist. The term "biocompatible solvent" refers to an organic material liquid at least at body temperature of the mammal in which the biocompatible polymer is soluble and which is non-toxic in the used amounts substantially. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dgl. Es können auch wässrige Mischungen mit dem biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verwendete Wassermenge klein genug ist, sodass das gelöste Polymer beim Kontakt mit dem Blut ausfällt. Suitable biocompatible solvents include, for example, dimethylsulfoxide, analogues / homologues of dimethylsulfoxide, ethanol, acetone, and the like. It can also aqueous mixtures with the biocompatible solvent may be used, provided that the amount of water used is small enough that the dissolved polymer on contact with the blood fails. Vorzugsweise handelt es sich bei dem biokompatiblen Lösungsmittel um Dimethylsulfoxid. Preferably, the biocompatible solvent is dimethylsulfoxide.
  • [0045] [0045]
    Der verwendete Ausdruck "Einkapselung", der sich auf das in dem Polymer-Niederschlag eingekapselte Kontrastmittel bezieht, bedeutet nicht, dass das Kontrastmittel innerhalb des Niederschlags physikalisch so eingeschlossen wird wie eine Kapsel ein Arzneimittel einschließt. The term "encapsulation", which refers to the encapsulated in the polymer precipitate contrast, does not mean that the contrast agent is included within the precipitate physically as a capsule includes a drug. Der verwendete Ausdruck steht vielmehr dafür, dass ein integraler zusammenhängender Niederschlag gebildet wird, der sich nicht in einzelne Komponenten auftrennt. The term is rather that an integral coherent precipitate is formed which does not separate into individual components.
  • [0046] [0046]
    Der Ausdruck "Radioisotop" bezieht sich auf in der Natur vorkommende oder nicht in der Natur vorkommende, in Wasser unlösliche Radioisotope, die üblicherweise in der Nuklearmedizin verwendet werden, wie The term "radioisotope" refers to naturally occurring or non-naturally occurring, water-insoluble radioisotopes commonly used in nuclear medicine, as zB 90 Yttrium, 192 Iridium, 198 Gold, 125 Iod, 137 Cäsium, 60 Kobalt, 55 Kobalt, 56 Kobalt, 57 Kobalt, 52 Magnesium, 55 Eisen, 32 Phosphor und 90 Strontium. 90 and strontium. Zu anderen derzeit für die Verwendung in der Nuklearmedizin hergestellten Radionukliden gehören At other currently manufactured for use in nuclear medicine radionuclides are beispielsweise 81 Rubidium, 206 Wismut, 67 Gallium, 77 Brom, 129 Cäsium, 73 Selen, 72 Selen, 72 Arsen, 103 Palladium, 203 Blei, 111 Indium, 52 Eisen, 167 Thulium, 57 Nickel, 62 Zink, 61 Kupfer, 201 Thallium und 123 Iod. 123 and iodine. Jedes dieser Isotopen kann nach aus dem Stand der Technik allgemein bekannten Standard-Verfahren 13 hergestellt werden. Each of these isotopes can be produced by generally known from the prior art standard methods 13. Zusätzlich werden Radioisotope, die in Wasser löslich sind oder mit Wasser reagieren können, in der Regel als in Wasser unlösliche Salze verwendet. In addition, radioisotopes that are soluble in water or can react with water, typically used as a water-insoluble salts.
  • [0047] [0047]
    Bei einer Ausführungsform können Radioisotope, die eine ausreichend hohe Atomzahl haben, um strahlungsundurchlässig zu sein, verwendet werden, um sowohl als Strahlungsquelle als auch als in Wasser unlösliches Kontrastmittel für den Nachweis durch Fluoroskopie zu dienen. In one embodiment, radioisotopes having a sufficiently high atomic number so as to be radiopaque can be used to serve both as a source of radiation and as a water insoluble contrast agent for detection by fluoroscopy.
  • [0048] [0048]
    Bei einer anderen Ausführungsform wird ein getrenntes nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet. In another embodiment, a separate non-radioactive contrast agent is used in combination with the radioisotope.
  • [0049] [0049]
    Der Ausdruck "absorbierte Dosis" oder "Strahlungsdosis" bezieht sich auf die Strahlungsdosis, die in der Regel durch den behandelnden Onkologen für die Behandlung von festen Massentumoren eingesetzt wird. The term "absorbed dose" or "radiation dose" refers to the radiation dose that is normally used by the treating oncologist for the treatment of solid mass tumors. Die Strahlungsdosis ist definiert als die Energie, die pro Einheitsmasse, angegeben in den folgenden Einheiten, zugeführt wird: 1 Gray (Gy) = 1 Joule pro Kilogramm. The radiation dose is defined as the energy per unit mass, given in the following units, supplied: 1 Gray (Gy) = 1 Joule per kilogram. Bisher war die Standardeinheit in der Radiotherapie 1 rad, wobei 1 Gy = 100 rad. So far, the standard unit was rad in radiotherapy 1, where 1 Gy = 100 rad.
  • Zusammensetzungen Compositions
  • [0050] [0050]
    Die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen werden nach konventionellen Verfahren hergestellt, bei denen jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung so lange durchmischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist. The polymer compositions of the invention are prepared by conventional methods in which each of the components is added and the resulting composition mixed together until the overall composition is substantially homogeneous.
  • [0051] [0051]
    Beispielsweise können Polymerzusammensetzungen hergestellt werden durch Zugabe von ausreichenden Mengen des biokompatiblen Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel, um die wirksame Konzentration für die Polymerzusammensetzung zu erzielen. For example, polymer compositions are prepared by adding sufficient amounts of the biocompatible polymer to the biocompatible solvent to achieve the effective concentration for the polymer composition. Vorzugsweise umfasst die Polymerzusammensetzung etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% der biokompatiblen Polymerzusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Preferably, the polymer composition comprises about 2.5 to about 8.0 wt .-% of the biocompatible polymer composition based on the total weight of the polymer composition, and more preferably about 4 to about 5.2 wt .-%. Erforderlichenfalls kann ein mildes Erhitzen und Rühren angewendet werden, um die Auflösung des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise für 12 h bei 50°C. If necessary, gentle heating and stirring can be used to effect dissolution of the biocompatible polymer in the biocompatible solvent, for example, for 12 h at 50 ° C.
  • [0052] [0052]
    Wenn ein getrenntes nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, werden ausreichende Mengen dieses Kontrastmittels zu dem biokompatiblen Lösungsmittel zugegeben, um die wirksame Konzentration der fertigen Zusammensetzung zu erreichen. If a separate non-radioactive contrast agent is employed, sufficient amounts of this contrast agent are then added to the biocompatible solvent to achieve the effective concentration of the final composition. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung etwa 7 bis etwa 40 Gew.-% Gesamt-Kontrastmittel (nicht-radioaktives Kontrastmittel plus für Strahlung undurchlässiges Radioisotop) und besonders bevorzugt etwa 14 bis etwa 30 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt etwa 22 Gew.-%. Preferably, the composition comprises about 7 comprises up to about 40 wt .-% total contrast agent (non-radioactive contrast agent plus impermeable to radiation radioisotope) and more preferably about 14 to about 30 wt .-% and most preferably from about 22 wt .-%.
  • [0053] [0053]
    Wenn ein in Wasser lösliches nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, ist das Agens in der Regel in der Lösung löslich, die das nicht-wässrige Lösungsmittel umfasst, und es wird ein Rühren durchgeführt, um die Zusammensetzung homogen zu machen. If a water soluble non-radioactive contrast agent is employed the agent is typically soluble in the solution comprising the non-aqueous solvent, and it is carried out by stirring, in order to render the composition homogeneous.
  • [0054] [0054]
    Wenn ein in Wasser unlösliches nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, ist das Agens in dem biokompatiblen Lösungsmittel unlöslich und es wird ein Rühren durchgeführt, um die resultierende Suspension homogen zu machen. When a water insoluble non-radioactive contrast agent is employed, the agent is insoluble in the biocompatible solvent and it is carried out by stirring to make the resulting suspension was homogeneous. Um die Bildung der Suspension zu verbessern, wird die Teilchengröße des in Wasser unlöslichen nicht-radioaktiven Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 μm oder weniger und besonders bevorzugt bei etwa 1 bis etwa 5 μm (beispielsweise bei einer durchschnittlichen Größe von etwa 2 μm) gehalten. In order to enhance formation of the suspension, the particle size of the water insoluble non-radioactive contrast agent is preferably maintained at about 10 microns or less, and particularly preferably at about 1 to about 5 microns (e.g., at an average size of about 2 microns).
  • [0055] [0055]
    Bei einer Ausführungsform wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel, das eine Teilchengröße von weniger als 10 μm hat, beispielsweise durch Fraktionierung hergestellt. In one embodiment, a non-radioactive contrast agent having a particle size of less than 10 microns, for example, by fractionation. Bei einer solchen Ausführungsform wird ein nicht-radioaktives, in Wasser unlösliches Kontrastmittel, wie zB Tantal, mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als etwa 20 μm zu einer organischen Flüssigkeit, wie zB (absolutem) Ethanol, vorzugsweise in einer sauberen Umgebung zugegeben. In such an embodiment, a non-radioactive water insoluble contrast agent such as tantalum having an average particle size of less than about 20 microns to an organic liquid such as (absolute) ethanol, preferably added in a clean environment. Das Rühren der resultierenden Suspension, woran sich ein Absitzenlassen für etwa 40 s anschließt, erlaubt es, dass sich die größeren Teilchen schneller absetzen. The stirring of the resulting suspension, followed by a settling for approximately 40 s followed, it allows the larger particles settle faster. Die Entfernung des oberen Teils der organischen Flüssigkeit und die anschließende Trennung der Flüssigkeit von den Teilchen führt zu einer Abnahme der Teilchengröße, die unter einem optischen Mikroskop bestätigt wird. The removal of the upper part of the organic liquid and subsequent separation of the liquid from the particles results in a decrease of the particle size which is confirmed under an optical microscope. Das Verfahren wird gegebenenfalls wiederholt, bis eine gewünschte durchschnittliche Teilchengröße erreicht ist. The process is optionally repeated until a desired average particle size is reached.
  • [0056] [0056]
    Die spezielle Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und die resultierende Suspension wird in dem erforderlichen Umfang gerührt, um die Zusammensetzung homogen zu machen. The particular order of addition of components to the biocompatible solvent is not critical and the resulting suspension is stirred to the extent necessary to render the composition homogeneous. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung in einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Preferably, mixing / stirring of the composition is carried out in an anhydrous atmosphere at ambient pressure. Die resultierende Zusammensetzung kann wärmesterilisiert und dann vorzugsweise in verschlossenen Flaschen oder Phiolen (beispielsweise in bernsteinfarbenen Flaschen) so lange gelagert werden, bis sie benötigt wird. The resulting composition is heat sterilized and then preferably in sealed bottles or vials are stored so long (for example in amber bottles) until it is needed.
  • [0057] [0057]
    Jedes der hier genannten Polymeren ist im Handel erhältlich oder kann nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Each of the polymers recited herein is commercially available or can be prepared by generally known in the prior art method. Beispielsweise werden Polymere in der Regel hergestellt durch konventionelle Verfahren, zB durch Anwendung einer radikalischen, thermischen, UV-, γ-Strahlungs- oder Elektronenstrahl-induzierten Polymerisation bei der, falls erforderlich, ein Polymerisationskatalysator oder Polymerisationsinitiator verwendet wird, um die Polymerzusammensetzung zu ergeben. For example, polymers are typically prepared by conventional methods, for example, is used by application of a free-radical, thermal, UV, γ-radiation or electron beam induced polymerization in which, if necessary, a polymerization catalyst or polymerization initiator to provide the polymer composition. Die spezifische Art der Polymerisation ist nicht kritisch und die angewendeten Polymerisationsmethoden bilden keinen Teil der vorliegenden Erfindung. The specific manner of polymerization is not critical and the polymerization techniques employed do not form part of the present invention.
  • [0058] [0058]
    Um die Löslichkeit in dem biokompatiblen Lösungsmittel aufrechtzuerhalten, werden die hier beschriebenen Polymeren nicht vernetzt. In order to maintain solubility in the biocompatible solvent, the polymers described herein are not cross-linked.
  • [0059] [0059]
    Das Radioisotop wird vorzugsweise der im Übrigen vollständigen Zusammensetzung unmittelbar vor der Verabreichung der Zusammensetzung an den Patienten zugesetzt, um die Einwirkung der Strahlung auf den Klinikarzt zu verringern. The radioisotope is preferably in the fact complete composition before administration of the composition added immediately to the patient to reduce the exposure to the radiation to the clinician. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radioisotop 192 Iridium, 198 Gold, 125 Iod, 137 Cäsium oder 60 Kobalt. In a preferred embodiment, the radioisotope is 192 iridium, 198 gold, 125 iodine, 137 cesium, 60 or cobalt. Das Radioisotop wird vorzugsweise ausgewählt in Abhängigkeit vom Typ und von der Größe des festen Massentumors und von dessen Anordnung in dem Patienten. The radioisotope is preferably selected depending on the type and the size of the solid mass of the tumor and its placement in the patient. Dieses Material kann auch als Teil oder als Gesamtmenge des Kontrastmittels verwendet werden, um die Anordnung der Zusammensetzung zu unterstützen, um eine Nekrose mindestens eines Teils des Tumors zu bewirken. This material can also be used as part or total amount of the contrast agent, to assist in the assembly of the composition to cause necrosis of at least part of the tumor.
  • [0060] [0060]
    Die Behandlungs-Strahlungsdosen, die beim jeweiligen Patienten angewendet werden, hängen natürlich von der Beurteilung des behandelnden Klinikarztes und der nuklearmedizinischen fachlichen Beurteilung ab, die abhängt von Faktoren, wie zB dem Typ und der Schwere des festen Massentumors in dem Patienten, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten, der Toxizität und/oder den Nebenwirkungen, die auf die Strahlungsbehandlung zurückzuführen sind, und dgl. Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. The treatment of radiation that can be applied in each patient, of course depend on the judgment of the attending clinician and nuclear medical professional assessment from which depends on factors such as the type and severity of the solid mass tumor in the patient's age, weight and general condition of the patient, the toxicity and / or side effects, which are due to the radiation treatment, and the like. These factors are well known to those skilled in the art. In einigen Fällen kann es erforderlich oder wünschenswert sein, nur zu embolisieren und eine Nekrose der Blutgefäße herbeizuführen, die in den festen Massentumoren angeordnet sind oder zu diesen führen, und daher werden geeignete Strahlungsdosen ausgewählt entsprechend diesem Ergebnis. In some cases it may be necessary or desirable to only embolize and induce necrosis of blood vessels, which are arranged in the solid mass tumors or lead to this, and therefore suitable radiation doses are selected according to this result.
  • [0061] [0061]
    Vorzugsweise wird die Zusammensetzung jedoch angewendet sowohl zum Embolisieren der Blutgefäße als auch zur Herbeiführung einer Nekrose mindestens eines Teils des Tumors. Preferably however the composition is used both for embolizing the blood vessels and for inducing necrosis of at least part of the tumor. Bei dieser Verwendung werden geeignete Strahlungsdosen so ausgewählt, dass sie dieses Ergebnis ergeben. In this use, appropriate doses of radiation are selected so that they form this result. Obgleich kein Konsens über die idealen Radiotherapie-Vorschriften für einen speziellen Tumor-Typ besteht, basiert eine Reihe von Vorschriften, die derzeit angewendet werden, entweder auf dem Prinzip der Verabreichung einer hohen Dosis, die mehrere Fraktionen über einen verhältnismäßig langen Zeitraum erfordert, oder einer kurzen Behandlungsdauer in verhältnismäßig großen Fraktionen. Although no consensus on the ideal radiotherapy rules for a particular tumor type exists, based a number of provisions that are currently being used, either on the principle of administration of a high dose, which requires several fractions over a relatively long period of time, or short treatment duration in relatively large fractions. Beispielsweise werden 64 Gy in 32 Fraktionen über 6,5 Wochen lang verabreicht oder es werden 52 Gy in 15 Fraktionen über einen Zeitraum von 3 Wochen verabreicht. For example, 64 Gy in 32 fractions administered long over 6.5 weeks, or it may be administered 52 Gy in 15 fractions over a period of 3 weeks. Die jeweils geeignete Vorschrift basiert auf der Beurteilung des einzelnen Tumors. Each appropriate provision is based on the assessment of the individual tumor.
  • [0062] [0062]
    In jedem Fall werden bei dieser Ausführungsform ausreichende Strahlungsdosen angewendet, um eine Nekrose mindestens eines Teils des Tumors zu bewirken. In any case, sufficient radiation doses are applied in this embodiment to effect necrosis of at least part of the tumor.
  • [0063] [0063]
    Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben umfassen die hier beschriebenen Zusammensetzungen 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops mit einer Radioaktivität von 0,5 Mikrocurie bis 100 Millicurie. In view of the above data, the compositions described herein comprise from 0.1 to 25 wt .-% of a water insoluble radioisotope having a radioactivity of from 0.5 microcurie to 100 millicuries. Bei einer bevorzugten Ausführungsform reichen die Menge und die Radioaktivität des Radioisotops aus, um eine kumulative ionisierende Strahlendosis an der Implantationsstelle in einem Säugetier-Patienten von 200 bis 10 000 rad [2 bis 100 Gray (Gy)] zu erzielen. In a preferred embodiment range from the amount and the radioactivity of the radioisotope in order to achieve a cumulative ionizing radiation dosage at the site of implantation in a mammalian patient 200 to 10,000 rad [2 to 100 Gray (Gy)].
  • [0064] [0064]
    Die erfindungsgemäßen embolischen Zusammensetzungen können permanent oder vorübergehend innerhalb des Patienten angeordnet werden, je nach Beurteilung des Tumors. The embolic compositions of the invention can be placed permanently or temporarily within the patient, depending on the assessment of the tumor. Alternativ kann ein biologisch nicht abbaubares Polymer verwendet werden, wobei das resultierende Präzipitat anschließend aus dem Patienten entfernt wird, beispielsweise mit einem biokompatiblen Lösungsmittel und mit einer Katheter-Einrichtung. Alternatively, a non-biodegradable polymer may be used, wherein the resulting precipitate is then removed from the patient, for example, a biocompatible solvent and having a catheter device. Während der Entfernung kann beispielsweise ein Katheter benachbart zu dem Polymer-Präzipitat an der embolisierten Gefäßstelle angeordnet werden. During removal may for example be disposed adjacent to the polymer precipitate at the vascular site, a catheter embolized. Ein biokompatibles Lösungsmittel, wie zB DMSO, wird an der Gefäßstelle aus dem Katheter-Lumen unter solchen Bedingungen zugeführt, dass sich das Polymer-Präzipitat in dem biokompatiblen Lösungsmittel löst. A biocompatible solvent such as DMSO, is supplied to the vessel body out of the catheter lumen under conditions such that the polymer precipitate dissolves in the biocompatible solvent. Gewünschtenfalls kann ein zweites Volumen in dem Katheter dazu verwendet werden, die resultierende Lösung zu entfernen. If desired, a second volume used in the catheter to remove the resulting solution.
  • [0065] [0065]
    Bei einer solchen reversiblen Anordnung der radioaktiven Embolisierungs-Zusammensetzungen ist die Verwendung eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels stark bevorzugt, weil es dem Arzt die genaue Sichtbarmachung der Position des embolisierenden Pfropfens in vivo erlaubt. In such an arrangement, the reversible radioactive embolization compositions using a water insoluble contrast agent is highly preferred because it allows the physician to visualize the exact position of the embolizing grafting in vivo. Wenn dieser einmal sichtbar ist, kann der Arzt die Spitze eines Mikrokatheters in diese Position bringen und den Pfropfen auf die vorstehend beschriebene Weise entfernen. If this one is visible, the doctor may bring the tip of the microcatheter in this position and remove the plug in the manner described above.
  • [0066] [0066]
    Alternativ kann ein biologisch nicht abbaubares Polymer verwendet werden und die Polymerzusammensetzung kann zusammen mit irgendwelchem nekrotischem Gewebe und restlichem Tumorgewebe chirurgisch entfernt werden. Alternatively, a non-biodegradable polymer may be used and the polymer composition can be surgically removed along with any residual necrotic tissue and tumor tissue.
  • Verfahren Method
  • [0067] [0067]
    Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können für die Behandlung von festen Massentumoren verwendet werden. The compositions described above can be used for the treatment of solid mass tumors. Bei einer solchen Behandlung werden die Zusammensetzungen verwendet in Verfahren zur Nadel- oder Kathetergestützten Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen. In such a treatment, the compositions are used in methods of needle or catheter-assisted embolization of mammalian blood vessels. Die Injektion der embolischen Zusammensetzung kann intraoperativ oder perkutan durchgeführt werden. The injection of the embolic composition may be performed intraoperatively or percutaneously. Bei die sen Verfahren wird eine ausreichende Menge dieser Zusammensetzung in das ausgewählte Blutgefäß mittels einer Nadel- oder Katheter-Zuführungseinrichtung unter Fluoroskopie eingeführt, sodass bei der Präzipitation des Polymers das Blutgefäß embolisiert wird. Sen in the process a sufficient amount of this composition is introduced into the selected blood vessel by means of a needle or catheter delivery means under fluoroscopy so that upon precipitation of the polymer, the blood vessel is embolized. Die jeweils verwendete Menge der Embolisierungs-Zusammensetzung wird bestimmt durch das Gesamtvolumen des Gefäßes, das embolisiert werden soll, durch die Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, durch die Präzipitationsrate (Feststoffbildung) des Polymers und dgl. und durch die Gesamtstrahlungsdosis, die zugeführt werden soll. The particular amount used of the embolization composition is determined by the total volume of the vasculature to be embolized, the concentration of the polymer in the composition, by precipitation rate (solids formation) of the polymer, and the like., And by the total radiation dose that is to be supplied ,
  • [0068] [0068]
    Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist die Einführung der erfindungsgemäßen embolisierenden Zusammensetzungen mittels eines Katheters in die ausgewählte Gefäßstelle unter Verwendung eines medizinischen Katheters mit kleinem Durchmesser. A particularly preferred method is the introduction of the embolizing compositions of this invention by means of a catheter to the selected vascular site using a medical catheter having a small diameter. Der jeweils verwendete Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter-Komponenten mit der embolisierenden Zusammensetzung kompatibel sind (dh, dass die Katheter-Komponenten in der embolisierenden Zusammensetzung nicht leicht abgebaut werden) und der Katheter an der ausgewählten Gefäßstelle plaziert werden kann. The particular catheter employed is not critical provided that polymeric catheter components with the embolizing composition are compatible (ie, the catheter components will not readily degrade in the embolizing composition) and the catheter to the selected vascular site can be placed. Diesbezüglich ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheter-Komponenten zu verwenden wegen seiner Inertheit in Gegenwart der hier beschriebenen embolisierenden Zusammensetzung. In this regard, it is preferred to use polyethylene in the catheter components because of its inertness in the presence of the embolizing composition described herein. Weitere (andere) Materialien, die mit den embolisierenden Zusammensetzungen kompatibel sind, können vom Fachmann auf diesem Gebiet leicht bestimmt werden und dazu gehören beispielsweise andere Polyolefine, Fluorpolymere (zB Teflon TM ), Silicon und dgl. Other (Other) materials that are compatible with the embolizing compositions can be readily determined by those skilled in the art and include, for example, other polyolefins, fluoropolymers (eg, Teflon ™), silicone, and the like.
  • [0069] [0069]
    Wenn die polymere Zusammensetzung in vivo eingeführt wird, diffundiert das biokompatible Lösungsmittel leicht in die Körperflüssigkeit hinein und es bildet sich ein festes, nicht wanderndes Präzipitat, bei dem es sich um das in Wasser unlösliche Polymer mit dem darin eingekapselten Radioisotop sowie ein nicht-radioaktives, in Wasser unlösliches Kontrastmittel handelt. If the polymeric composition is introduced in vivo, the biocompatible solvent diffuses easily into the body fluid and it forms a solid non-migratory precipitate, which is to the water-insoluble polymer with the encapsulated therein radioisotope and a non-radioactive, These water-insoluble contrast agent. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass anfänglich beim Kontakt mit der Körperflüssigkeit ein weiches Gel bis schwammförmiges festes Präzipitat gebildet wird. Without being bound by any theory, it is believed that initially upon contact with the body fluid, a soft gel is formed to spongy solid precipitate. Wenn diese Zusammensetzung in eine Gefäßstelle eingeführt wird, schränkt das resultierende Präzipitat den Blutstrom ein, fängt rote Blutkörperchen ein, wodurch eine Verklumpungs-Embolisierung des Blutgefäßes bewirkt wird. When this composition is introduced into a vascular site, limits the resulting precipitate, a blood flow, entrapping red blood cells, whereby an agglutinate embolization of the blood vessel is effected.
  • [0070] [0070]
    Bei einem anderen Verfahren können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch direkt in einen festen Massentumor injiziert werden, beispielsweise durch Anwendung von Nadelzuführungsmethoden, bei denen eine ausreichende Strahlungsmenge über das radioaktive Isotop in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, um mindestens einen Teil des festen Massentumors zu entfernen (abzutragen). In another method, the compositions of the invention may also be injected directly into a solid mass tumor, for example, by use of needle feeding methods in which a sufficient amount of radiation is incorporated via the radioactive isotope in the composition to at least a portion of the solid mass tumor to remove (ablate) ,
  • Anwendbarkeit Applicability
  • [0071] [0071]
    Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Nekrose von festen Massentumoren, beispielsweise durch Embolisierung von Blutgefäßen, die sich in dem festen Massentumor befinden oder in diesen hineinführen. The compositions described herein are useful in necrosis of solid mass tumors, for example by embolization of blood vessels, which are in the solid tumor mass or lead into this. Bei der Verwendung zur Embolisierung von Blutgefäßen ist es bevorzugt, dass die in der Zusammensetzung angewendete Strahlendosis ausreicht, um auch mindestens einen Teil der festen Massentumoren zu entfernen. When used for embolization of blood vessels, it is preferred that the applied radiation dose in the composition is sufficient to remove at least a portion of the solid mass tumors. Daher sind diese Zusammensetzungen verwendbar bei Human- und anderen Säugetier-Patienten, die eine Behandlung erfordern. Therefore, these compositions are useful in human and other mammalian subjects requiring treatment.
  • [0072] [0072]
    Alternativ können die Zusammensetzungen direkt in den festen Massentumor eingeführt werden und die darin enthaltene Strahlung kann ausgenutzt werden, um eine Nekrose des Tumors zu bewirken. Alternatively, the compositions can be introduced directly into the solid tumor mass and the radiation contained therein can be utilized to effect necrosis of the tumor.
  • [0073] [0073]
    Es ist auch möglich, diese Zusammensetzungen als Träger für ein chemotherapeutisches Agens zu verwenden, wobei dieses Agens in vivo zugeführt wird für die anschließende Freisetzung in den festen Massentumor. It is also possible to use these compositions as a carrier for a chemotherapeutic agent wherein this agent is delivered in vivo for subsequent release to the solid mass tumor. Solche chemotherapeutischen Agentien sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt und umfassen beispielsweise Fluoruracil, Methotrexat, Cisplatin und dgl. Ein pharmazeutisches Agens, wie zB ein antiinflammatorisches Agens, ein Antibiotikum und dgl., können entwe der in Kombination mit dem chemotherapeutischen Agens oder als Alternative dazu verwendet werden. Such chemotherapeutic agents are well known in the art and include, for example fluorouracil, methotrexate, cisplatin and the like. A pharmaceutical agent, such as an anti-inflammatory agent, an antibiotic and the like., Can entwe in combination with the chemotherapeutic agent or as an alternative be used.
  • [0074] [0074]
    Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. The following examples are intended to illustrate the present invention without however limiting it thereto.
  • Beispiele Examples
  • [0075] [0075]
    Wenn nicht anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Calcius angegeben. If not otherwise stated, all temperatures are given in degrees Calcius. Außerdem werden in diesen Beispielen und sonstwo die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet: Also, in these examples and elsewhere, the following abbreviations having the following meanings is used:
    cm 3 cm 3
    = Kubikzentimeter = Cubic centimeter
    cm cm
    = Zentimeter = Inches
    DMSO DMSO
    = Dimethylsulfoxid = Dimethyl sulfoxide
    EVOH EVOH
    = Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer = Ethylene / vinyl alcohol copolymer
    g g
    = Gramm = Grams
    Gy Gy
    = Gray (Einheiten für die Strahlungsdosis; 1 Gy = 1J pro kg = 100 rad) = Gray (units for radiation dose; 1 Gy = 1J per kg = 100 rad)
    ID ID
    = Innendurchmesser = Internal diameter
    in. in.
    = inch (2,54 cm) = Inch (2.54 cm)
    J J
    = Joule = Joule
    kg kg
    = Kilogramm = Kilogram
    mg mg
    = Milligramm = Milligrams
    min. min.
    = Minute = Minute
    mL mL
    = Milliliter = Milliliters
    mm mm
    = Millimeter = Mm
    OD OD
    = Außendurchmesser = Outside diameter
    s s
    = Sekunde = Second
    μm microns
    = Mikron = Microns
  • Beispiel 1 Example 1
  • [0076] [0076]
    Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, die Herstellung von erfindungsgemäß verwendbaren Polymerzusammensetzungen zu zeigen. The purpose of this example is to demonstrate the preparation of polymer compositions useful in this invention. Diese Zusammensetzungen wurden hergestellt unter Verwendung von "kalten" Isotopen, um die Kompatibilität der Zusammensetzungen und ihre Eignung für die Zufuhr in vivo zu erläutern. These compositions were prepared using "cold" isotopes in order to illustrate the compatibility of the compositions and suitability for delivery in vivo. Es ist klar, dass "heiße" Zusammensetzungen in entsprechender Weise hergestellt werden können. It is understood that "hot" compositions can be prepared in a corresponding manner.
  • [0077] [0077]
    Insbesondere wurde eine EVOH-Polymerzusammensetzung wie folgt hergestellt: In particular, an EVOH polymer composition was prepared as follows:
  • Zusammensetzung Composition
    • A) 0,396 mg EVOH (48 Mol-% Ethylen); A) 0.396 mg of EVOH (48 mole% ethylene);
    • B) 1,485 g fein gemahlenes Tantal; B) 1.485 g of finely ground tantalum; und and
    • C) 4,95 mL DMSO. C) 4.95 mL DMSO.
  • [0078] [0078]
    Nach dem Auflösen des Polymers bei 50°C wurden 3 cm 3 dieser Zusammensetzung zu 0,03 g Iridium-Pulver (0,4 Gew.-%) zugegeben und die resultierende Zusammensetzung wurde 4 min lang geschüttelt, um die unlöslichen Materialien zu dispergieren. After dissolution of the polymer at 50 ° C for 3 cm (0.4 wt .-%) were added to this composition 3 0.03 g of iridium powder and the resulting composition was shaken for 4 minutes to disperse the insoluble materials. Mit einer 1 cm 3 -Spritze wurden durch eine 21 Gauge-Nadel sofort 0,8 cm3 der Suspension abgezogen. With a 1 cm 3 syringe 0.8 cm3 of the suspension were withdrawn through a 21 gauge needle immediately. Drei 0,1 cm 3 -Aliquote wurden dann in einen Überschuss einer normalen Salzlösung eingeführt, die bei etwa 37 °C gehalten wurde, um den Niederschlag zu bilden. Three 0.1 cm 3 -Aliquote were then introduced into an excess of a normal saline solution was maintained at about 37 ° C to form the precipitate. Die Salzlösung wurde dann etwa 10 min lang gerührt, wonach der Niederschlag auf seine innere/äußere Konsistenz hin geprüft wurde. The salt solution was then stirred for about 10 min, the precipitate was tested for internal / external consistency. In jedem Fall wurde ein fester zusammenhängender Niederschlag in der Salzlösung gebildet. In any case, a solid, continuous rainfall in the salt solution was formed.
  • [0079] [0079]
    Das oben angegebene Verfahren wurde zweimal wiederholt. The above procedure was repeated twice. Im ersten Fall wurde die Menge des Tantal-Pulvers in 14 Gew.-% geändert und die Menge des Iridium-Pulvers wurde auf 6 Gew.-% erhöht. In the first case the amount of tantalum powder was changed to 14 wt .-% and the amount of iridium powder was increased to 6 wt .-%. Im zweiten Fall wurde das Tantal-Pulver aus der Zusammensetzung entfernt und die Iridium-Menge wurde auf 20 Gew.-% eingestellt. In the second case, the tantalum powder was removed from the composition and the amount of iridium adjusted to 20 wt .-%. In jedem Fall betrug die Gesamtmenge von Tantal/Iridium etwa 20 Gew.-%. In any case, the total amount of tantalum / iridium was about 20 wt .-%.
  • [0080] [0080]
    Beide Zusammensetzungen ergaben nach der Injektion in eine Salzlösung einen festen zusammenhängenden Niederschlag. Both compositions were after injection into a brine a solid coherent precipitate.
  • Beispiel 3 Example 3
  • [0081] [0081]
    Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu erläutern, wie die Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen, die zu festen Massentumoren führen, unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wird. The purpose of this example is to illustrate how the embolization of mammalian blood vessels that lead to solid mass tumors is performed using the method according to the invention. In diesem Beispiel wird ein Kaninchen mit einem in dem Oberschenkel angeordneten Massentumor verwendet. In this example, a rabbit is used with a arranged in the thigh mass tumor.
  • [0082] [0082]
    Insbesondere wurden in ein gesundes männliches Kaninchen (4 kg) Zellen für den VX2-Tumor implantiert. In particular (4 kg) were implanted cells for the VX2 Tumor in a healthy male rabbit. Nach einwöchiger Reifung hat der Tumor eine Blutzufuhr aus der inneren Femoralarterie gebildet und ist etwa 1 cm3 groß. After one week of maturation of the tumor has a blood supply from the internal femoral artery and is approximately 1 cm3 in size. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Embolisierung des Tumors von einer Carotis-Arterie her, die freigelegt worden ist, durchgeführt und die Katheterisierung der inneren Femoralarterie wird mit einem 3 Fr Cook-Polyethylenkatheter durchgeführt. At this time, the tumor embolization of a carotid artery forth that has been exposed is performed and the femoral artery catheterization of the inner is carried out with a 3-Fr Cook polyethylene catheter. Die Anordnung des Katheters ist etwa 2 cm oder weniger von dem Tumor-Ernährungszweig entfernt. The placement of the catheter is about 2 cm or less distant from the tumor-food branch. Die Arterie wird dann durch Injektion einer ausreichenden Menge der in Beispiel 1 beschriebenen 0,4 %igen Iridium-Zusammensetzung, in der das Iridium jedoch eine Radioaktivität von 150 μCi aufweist, embolisiert. The artery is then injection of a sufficient amount of the described in Example 1. 0.4% by weight iridium composition but in which the iridium has a radioactivity of 150 uCi, embolized. Nach der Einführung an der Gefäßstelle bildet sich ein festes zusammenhängendes Präzipitat, welches das Polymer, das Kontrastmittel und das Iridium umfasst, wobei dieses Präzipitat das Blutgefäß embolisiert. After the introduction to the vascular site, a solid coherent precipitate which comprises the polymer, the contrast agent and the iridium is formed, said precipitate embolizes the blood vessel. Nach mehr als 30 Tagen beträgt die dem Kaninchen intern zugeführte Strahlungsmenge etwa 25 Gray und der nekrotische Tumor und das umgebende Gewebe werden zur Prüfung entnommen. After more than 30 days the rabbit internally supplied amount of radiation about 25 Gray and necrotic tumor and surrounding tissue are removed for examination.
  • [0083] [0083]
    Bei einer optionalen Ausführungsform kann ein Katheter mit zwei Lumina in die Femoralarterie eingeführt und benachbart zu dem Präzipitat angeordnet werden. In an optional embodiment, a catheter can be inserted with two lumens in the femoral artery and adjacent to the precipitate. Es wird DMSO durch ein erstes Lumen eingeführt, wodurch das Präzipitat aufgelöst wird. It will DMSO inserted through a first lumen, whereby said precipitate is dissolved. Das zweite Lumen wird dazu verwendet, mindestens einen Teil des DMSO/gelösten Präzipitats durch Absaugen aus der Gefäßstelle zu entfernen. The second lumen is used to remove at least a portion of the DMSO / dissolved precipitate by suction from the vascular site.
  • [0084] [0084]
    Aus der vorhergehenden Beschreibung ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres verschiedene Modifikationen und Änderungen in Bezug auf die Zusammensetzung und das Anwendungsverfahren. From the foregoing description will become apparent to those skilled in the art will readily various modifications and changes in relation to the composition and method of application.
Classifications
International ClassificationA61K47/30, A61K47/32, A61K49/04, A61N5/00, A61P35/00, A61K47/38, A61K51/12, A61K47/36, A61N5/10, A61K51/00, A61K47/34, A61K51/06
Cooperative ClassificationA61K51/06, A61K51/1217, A61K2121/00
European ClassificationA61K51/12E, A61K51/06