DE69827138T2

DE69827138T2 - Steriles Retinoid enthaltendes biodegradierbares Implantat mit verbesserter Biokompatibilität und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE69827138T2
Application number: DE69827138T
Authority: DE
Inventors: Orest Olejnik; M. Patrick HUGHES; S. John KENT
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2018-08-11
Also published as: AU738338B2; JP2008272512A; EP1003569B1; EP1003569A2; CA2300154C; CA2300154A1; WO1999007418A2; JP2001513369A; US20080213338A1; DE69827138D1; HK1026377A1; US6074661A; US6110485A; WO1999007418A3; AU8777798A; ES2232005T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein implantierbare Vorrichtungen, und genauer eine implantierbare Prothese mit verbesserter Biokompatibilität. Noch genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine implantierbare Vorrichtung mit verbesserter Biokompatibilität unter Bereitstellung systemischer Freisetzung eines therapeutischen Mittels in das Gewebe.
Es sollte anerkannt sein, dass physiologische Kompatibilität und Biokompatibilität übliche Probleme für sowohl Implantate zur Bereitstellung einer systemischen oder lokalen Freisetzung eines therapeutischen Mittels als auch für Prothesen, d.h. Implantate, die aus funktionellen oder kosmetischen Gründen verwendet werden, oder beide darstellen.
Die funktionelle Biokompatibilität eines Implantats oder einer Vorrichtung wird selbstverständlich durch die chemischen und Oberflächeneigenschaften des Implantats und seiner Komponenten bestimmt. Die allgemeine Struktur einer Vorrichtung, einschliesslich der mechanischen Festigkeit, Elastizität, Flexibilität, Ermüdungsbeständigkeit, chemischer Inertheit, Wasserimpermeabilität, Säurebeständigkeit usw. tragen alle zur Biokompatibilität bei, die natürlich auch von der Art des Gewebes abhängt, in die das Implantat eingeführt werden soll. Von höchster Bedeutung ist es, dass die Oberfläche des Implantats, die im Kontakt mit Körpergeweben steht, eine Beständigkeit gegenüber einem immunologischen Angriff, der Zellanhaftung, der Pannusbildung usw. aufweisen.
Unerwünschte Eigenschaften, die aus der Wechselwirkung des Gewebes mit der Oberfläche resultieren können, können die Wirksamkeit des Implantats signifikant beeinträchtigen und der beabsichtigten Verwendung des Implantats in bestimmten medizinischen Vorrichtungen, beispielsweise Vorrichtungen zur verzögerten oder gesteuerten Wirkstofffreisetzung, entgegenwirken.
Die Verwendung eines Systems zur verzögerten oder gesteuerten Freisetzung besitzt den allgemein bekannten Vorteil der Bereitstellung eines aktiven Mittels auf relativ konstanten Konzentrationsniveau im Gewebe. Systeme zur verzögerten Freisetzung von Wirkstoff wurden in einer grossen Anzahl von Anwendungen eingesetzt, einschliesslich der Wirkstofffreisetzung in den Glaskörper bei Endophthalimitis oder anderen vitreoretinalen Erkrankungen unter Verwendung von Antibiotika und einem Fungizid, antineoplastischen Wirkstoffen und Entzündungshemmern.
In vielen Fällen, insbesondere dann, wenn das Implantat über einen ausgedehnten Zeitraum in Kontakt mit dem Gewebe verbleiben soll, treten unglücklicherweise verschiedene Probleme auf, die mit der physiologischen und chemischen Stabilität oder Kompatibilität in bezug auf verschiedene der kontaktierten Gewebe und biologischen Flüssigkeiten verbunden sind. Das gilt auch dann, wenn das Implantat bezüglich der verzögerten oder gesteuerten Freisetzung des aktiven Mittels einwandfrei funktioniert.
Beispielsweise bildet Biomaterial, wie beispielsweise ein synthetisches Polymer, bei Kontakt mit Blut rasch eine adsorbierte Proteinschicht. Anschliessend können Konformationsveränderungen und Proteinkomplexbildungen auftreten, die Verteidigungsmechanismen aktivieren, wie beispielsweise Koagulation, Plättchenadhäsion und -aggregation, Anhaftung weisser Zellen usw.
Im Augengewebe kann ein Implantat eine oberflächliche Vaskularisierung der Hornhaut mit Infiltration von Granulationsgewebe hervorrufen. Biologisch abbaubare Polymere können milde Fremdkörperreaktionen auslösen, einschliesslich Entzündungen im Glaskörper.
Implantierte Biomaterialien bewirken eine typische Fremdkörperreaktion unter Bildung einer fibrinösen Membran. Eine fibrinöse Membran umgibt das Implantat und kapselt es ein. Die Kontraktion dieser fibrinösen Kapsel kann in Abhängigkeit von der Lage von vorübergehendem Schmerz bis zu schwerwiegenden Dauerfolgen führen. Die fibrinöse Infiltration des Glaskörpers mit einer markanten Entzündungsantwort kann zur retinalen Zugablösung, zum Abreissen des pigmentierten Retinalepithels oder zum Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke führen. Als Ergebnis der fibrinösen Entzündung können sich Gewebe- und Organanhaftungen entwickeln. Intraokularimplantate können auch eine Kataraktbildung hervorrufen. Iris-Ciliarkörperadhäsionen können die Homeostase der Okularspannung ernsthaft beeinträchtigen. Implantate können akute und chronische Entzündung hervorrufen. Gewebenekrose und -vernarbung sowie Neovaskularisation können das Ergebnis sein. Biopolymere können häufig antigen sein und allergische oder andere nachteilige Ereignisse auslösen. Im Fall eines implantierbaren Materials im Gefässsystem oder Herzen kann eine Thrombusbildung oder Embolie auftreten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
Gemäss einer erfindungsgemässen Ausführungsform wird eine implantierbare Vorrichtung zur Bereitstellung einer systemischen oder lokalen Freisetzung eines therapeutischen Mittels in Gewebe bereitgestellt. Die Vorrichtung schliesst im allgemeinen ein therapeutisches Mittel zusammen mit einem Träger, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe, in dem die systemische Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht wird, angepasst ist, ein, wobei der Träger Mittel zur Bereitstellung einer verzögerten oder gesteuerten Freisetzung des therapeutischen Mittels einschliesst.
Zusätzlich werden in dem Träger vorhandene retinoide Mittel zur Verbesserung der Biokompatibilität der Vorrichtung in dem Gewebe bereitgestellt.
Wie nachfolgend detailliert beschrieben wird, verringert oder verhindert diese bislang unerkannte Eigenschaft des Retinoids unerwünschte Eigenschaften, die durch Gewebewechselwirkungen mit der Oberfläche der implantierbaren Vorrichtung resultieren können, erheblich.
Genauer kann das retinoide Mittel erfindungsgemäss einen Retinoid-Rezeptoragonisten umfassen, und das therapeutische Mittel, der Träger und das retinoide Mittel können homogen sein. Diese Homogenität ermöglicht eine Vereinfachung der Herstellung durch Anwendung einfacher Extrusionstechniken oder Spritzgiessen.
Genauer können nach dieser erfindungsgemässen Ausführungsform die Mittel zur Bereitstellung der zeitlichen Freisetzung des therapeutischen Mittels ein biologisch abbaubares Polymer umfassen, wie beispielsweise eine Poly(milchsäure) und eine Poly(lactid-co-glycolid).
Genauer kann gemäss einer erfindungsgemässen Ausführungsform der Träger zur Implantation in eine Sklera dimensioniert sein, und der Retinoid-Rezeptoragonist kann eine retinoide Säure sein, beispielsweise ausgewählt aus natürlich vorkommenden Retinoiden, wie beispielsweise Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure), sowie deren synthetische und natürliche Artverwandte. Diese schliessen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Isomere all-trans; 9-cis; 11-cis, 13-cis; 9,11-dicis und 11,13-dicis sowie physiologisch kompatible Ether, Ester, Amide und Salze davon ein. Die 7,8-Dihydro- und 5,6-Dihydroderivate sowie Etretinat sind erfindungsgemäss ebenfalls annehmbar.
Verbindungen, die intrinsisch oder durch Metabolismus die physiologischen Eigenschaften von Retinoiden besitzen, sind ebenfalls in den erfindungsgemässen Umfang eingeschlossen. Diese schliessen synthetische und natürliche retinoide Verbindungen mit einer Affinität zu Nuklearretinolsäurerezeptoren (RARs) und Retinoid X-Rezeptoren (RXRs) ein.
Genauer kann der Retinoid-Rezeptoragonist Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat oder 6-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure oder p-((E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure sein.
Entsprechend der erfindungsgemässen Vorrichtung schliesst das erfindungsgemässe Verfahren zur Verbesserung der Biokompatibilität eines Implantats in Gewebe allgemein die Schritte der Bereitstellung eines therapeutischen Mittels, Bereitstellung eines Träges, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe in dem die Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht ist, angepasst ist, Einführung des therapeutischen Mittels in den Träger in einer Weise, die die gesteuerte Freisetzung des therapeutischen Mittels ermöglicht, und die Einführung eines Retinoids in den Träger in einer Menge, die zur Verbesserung der Biokompatibilität des Trägers in dem Gewebe wirksam ist, ein.
Eine weitere erfindungsgemässe Ausführungsform schliesst eine implantierbare Vorrichtung ein, insbesondere eine chirurgisch implantierbare Prothese in Kombination mit retinoiden Mitteln zur Verbesserung der Biokompatibilität der Prothese. Genauer kann das retinoide Mittel in Form eines Films auf der Prothese oder alternativ an die Oberfläche der Prothese gebunden vorliegen. Wie bereits erwähnt, kann das retinoide Mittel ein Retinoid umfassen, das ausgewählt ist aus natürlich vorkommenden Retinoiden, wie beispielsweise Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetische und natürliche Artverwandte. Diese schliessen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Isomere all-trans; 9-cis; 11-cis, 13-cis; 9,11-dicis und 11,13-dicis sowie physiologisch kompatible Ether, Ester, Amide und Salze davon ein. Die 7,8-Dihydro- und 5,6-Dihydroderivate sowie Etretinat sind erfindungsgemäss ebenfalls annehmbar.
Verbindungen, die intrinsisch oder durch Metabolismus die physiologischen Eigenschaften von Retinoiden besitzen, sind ebenfalls in den erfindungsgemässen Umfang eingeschlossen. Diese schliessen synthetische und natürliche retinoide Verbindungen mit einer Affinität zu Nuklearretinolsäurerezeptoren (RARs) und Retinoid X-Rezeptoren (RXRs) ein.
Es ist wichtig, dass die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der Biokompatibilität einer chirurgisch implantierbaren Prothese umfasst, wobei das Verfahren den Schritt der Kombination eines Retinoids mit der Prothese umfasst. Genauer kann der Schritt die Abscheidung einer Retinoidschicht auf der Prothese oder die Einbettung des Retinoids in die Oberfläche der Prothese einschliessen. Das Retinoid kann ein Retinoid umfassen, wie zuvor erwähnt, und kann ausgewählt werden aus natürlich vorkommenden Retinoiden, wie Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetische und natürliche Artverwandte. Diese schliessen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Isomere all-trans; 9-cis; 11-cis, 13-cis; 9,11-dicis und 11,13-dicis sowie physiologisch kompatible Ether, Ester, Amide und Salze davon ein. Die 7,8-Dihydro- und 5,6-Dihydroderivate sowie Etretinat sind erfindungsgemäss ebenfalls annehmbar.
Verbindungen, die intrinsisch oder durch Metabolismus die physiologischen Eigenschaften von Retinoiden besitzen, sind ebenfalls in den erfindungsgemässen Umfang eingeschlossen. Diese schliessen synthetische und natürliche retinoide Verbindungen mit einer Affinität zu Nuklearretinolsäurerezeptoren (RARs) und Retinoid X-Rezeptoren (RXRs) ein.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN:
Die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung besser verständlich, wenn sie in Verbindung mit den anliegenden Zeichnungen betrachtet wird, worin:
1 eine implantierbare Vorrichtung gemäss einer erfindungsgemässen Ausführungsform ist, genauer ein Netzhautstecker zur Bereitstellung der lokalen Zuführung eines therapeutischen Mittels in die intraokularen Gewebe;
2 ist ein Diagramm, das die Positionierung des in 1 gezeigten Netzhautsteckers in einem Auge durch die Sklera und Pars plana zeigt;
3 ist eine perspektivische Ansicht einer alternativen erfindungsgemässen Ausführungsform, genauer einer chirurgisch implantierbaren Prothese, wie beispielsweise einer Herzklappenkomponente, die mit einer Retinoidschicht beschichtet ist;
4 ist eine Zeichnung, die die Einkapselung eines Placebosteckers 28 Tage nach Einführung in den Glaskörper durch die Sklera zeigt. Der Stecker besteht aus Poly(milchsäure). Der Stecker verschwindet während der Bearbeitung des Auges (A). Die Gewebe, die den Stecker umgeben, wurden mit PAS angefärbt und zeigen eine fibröse Kapsel, die die Fläche (B) umgeben, wo der Placebo zuvor lokalisiert war. Die Kapsel, die den Poly(milchsäure)-Stecker umgab, zeigt eine sehr deutliche Entzündungsantwort mit Entzündungszelleninfiltration (C); und
5 ist eine Zeichnung, die die Einkapselung eines in Retinoid enthaltenden Steckers 28 Tage nach der Einführung zeigt. Der Poly(milchsäure)-Stecker enthielt 10 Gew.% des Retinoids 6-[(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure (AGN 190299). Der Stecker verschwindet bei der Bearbeitung des Auges (A). Die den retinoidhaltigen Stecker umgebenden Gewebe wurden mit PAS eingefärbt. Die Figur zeigt, dass die Kapsel, die den AGN 190299-Stecker (B) umgibt, eine sehr geringe fibröse Entzündung (C) aufweist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:
In den 1 und 2 ist eine implantierbare Vorrichtung (10) zur Bereitstellung der systemischen Freisetzung eines therapeutischen Mittels in Gewebe gezeigt. Die Vorrichtung (10) ist repräsentativ für eine grosse Anzahl an Vorrichtungen zur systemischen Freisetzung eines therapeutischen Mittels. Die spezifische Ausführungsform (10) ist ein steriler bioerodierbarer Stecker für die intraokulare Zuführung pharmazeutisch aktiver Verbindungen. Bezüglich der Plazierung der Vorrichtung (10) illustriert 2, wie sie in ein Auge (12), genauer die Sklera (14) nahe der Linse (16) und der Iris (18) zur Freisetzung des Wirkstoffs in die Sklera, das Choroid, die Retina und die Glaskörperhülle eingeführt werden kann. Beispielsweise kann der Retinalstecker oder die Vorrichtung (10) ein Gewicht von etwa 0,5-10 mg, einen Durchmesser von etwa 0,5-2 mm und eine Länge von zwischen 1 und 12 mm aufweisen. Ein Loch (20) durch das proximale Ende (22) der Vorrichtung (10) erlaubt die Verwendung einer Naht (24) zur Befestigung der Vorrichtung (10) wie in 2 gezeigt, wobei das distale Ende (26) in die Glaskörperhülle (30) hineinragt.
Es kann ein beliebiges geeignetes therapeutisches Mittel verwendet werden. Die Vielfalt an therapeutischen Mitteln, die erfindungsgemäss zugeführt werden können, ist gross und dem Fachmann bekannt. Beispiele schliessen, ohne darauf beschränkt zu sein, Antibiotika, Fungizide und Antivirusmittel, wie beispielsweise Erythromycin, Tetracyclin, Aminoglykoside, Cephalosporine, Chinolone, Penicilline, Sulfonamide, Ketoconazol, Miconazol, Acyclovir, Gancyclovir, Azidothymidin, Interferon; Antikonvulsiva, wie beispielsweise Phenytoin und Valproinsäure; Antidepressiva, wie beispielsweise Amitryptylin und Trazodon; Antiparkinsonmittel; kardiovaskuläre Mittel, wie beispielsweise Calciumkanalblocker, Antiarythmika, Betablocker; Antineoplastika, wie beispielsweise Cisplatin und Methotrexat; Corticosteroide, wie beispielsweise Dexamethason, Hydrocortison, Prednisolon und Triamcinolon; NSAIDs, wie beispielsweise Ibuprofen, Salicylate, Indomethacin, Piroxicam; Hormone, wie beispielsweise Progesteron, Östrogen, Testosteron; Wachstumsfaktoren; Kohlenstoffanhydraseinhibitoren, wie beispielsweise Acetazolamid; Prostaglandine; antiangiogene Mittel; Neuroprotektiva; andere Wirkstoffe, von denen dem Fachmann bekannt ist, dass ihre gesteuerte oder verzögerte Freisetzung aus implantierbaren Vorrichtungen von Vorteil ist, oder Kombinationen daraus ein.
Diese aktiven Mittel können in ein bioerodierbares Polymer inkorporiert werden, wie beispielsweise einen Polyester, Poly(ortho-ester), Poly(phosphazin), Poly(phosphatester), Poly-caprolacton, Poly(hydroxybuttersäure), natürliche Polymere, wie beispielsweise Gelatine oder Kollagen oder eine Polymermischung. Darüber hinaus kann die vorliegende Erfindung auch die Biokompatibilität von nichterodierbaren polymeren Implantaten verbessern.
Es ist wichtig, dass zur Verbesserung ihrer Biokompatibilität ein Retinoid in die Vorrichtung (10) inkorporiert ist. Alle Komponenten der Vorrichtung (10) werden als homogenes System in Form eines Steckers extrudiert.
Die Vorrichtung (10) kann so optimiert werden, dass er der Sklera- oder Choroiderosion widersteht, damit eine Desintegration oder Fragmentierung des Steckers (10) in die Glaskörperhülle (30) verhindert wird. Das kann, wie im Stand der Technik allgemein bekannt ist, durch Veränderung der Oberflächenbehandlung des Steckers (10), Beschichtung des Steckers mit einem anderen biologisch abbaubaren, semipermeablen Polymer oder Zugabe eines anderen Polymers zu der Mischung erreicht werden. Da der Stecker ein homogenes System ist, wird eine Einfachheit der Herstellung durch einfache Extrusionstechniken oder Spritzguss erzielt.
Der Mechanismus und die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung können durch die Wahl des Polymers, des Polymermolekulargewichts, der Polymerkristallinität, der Copolymerverhältnisse, der Verarbeitungsbedingungen, der Oberflächenendbehandlung, der Geometrie, der Streckmittelzugabe und der polymeren Beschichtungen gesteuert werden, wobei der Wirkstoff aus der Vorrichtung (10) durch Diffusion, Erosion, Auflösung oder Osmose freigesetzt wird.
Die Herstellung verschiedener Sklerastecker und die Mechanismen der Steuerung der Wirkstofffreisetzung sind im Stand der Technik allgemein bekannt, wie in zahlreichen Veröffentlichungen dargestellt, wie beispielsweise in "Sclera Plug of Biodegradable Polymers for Controlling Drug Release in Vitreous", Mototane Hashizoe, Archophthalmol, Bd. 112, Seiten 1380-1384; Oktober 1994; "A New Vitreal Drug Delivery System Using an Implantable Biodegradable Polymeric Device", Hideya Kimura et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 35, Seiten 2815-2819, Mai 1994, und US-PS 5 466 233 , die die Herstellung, Verwendung und Mechanismen von Sklerasteckern beschreiben.
Alle aktiven Bestandteile, die in der Steckervorrichtung (10) verwendet werden, sind in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden, die so berechnet ist, dass ein therapeutisches Niveau in der Glaskörperhülle erreicht und aufrecht erhalten und über den Glaskörperstecker eingeführt wird. Selbstverständlich variiert die therapeutische Menge in Abhängigkeit von der Potenz des aktiven Mittels und der Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Steckervorrichtung (10).
Die Menge an inkorporiertem Retinoid hängt von der Potenz und Rezeptorselektivität des verwendeten Retinoids ab, sowie von der Freisetzungsgeschwindigkeit des Retinoids aus dem spezifischen Implantat. Typischerweise beträgt die Menge an verwendetem Retinoid 0,001-50 %, noch typischer 0,01-20 %.
Retinolsäure-Rezeptoragonisten wurden zur Verhinderung der Proliferation von Retinalpigmentepithel verwendet, siehe die parallele US-Patentanmeldung S.N. 08/383 741 mit dem Titel "Method of Preventing Proliferation of Retinal Pigment of Epithelium by Retinoic Acid Receptor Agonists", angemeldet im Namen von Campochiaro, die die Verwendung von Retinolsäureaktivität in der Glaskörperhülle (30) beschreibt.
Es ist wichtig, dass entdeckt wurde, dass die Verwendung von Retinoiden die Biokompatibilität der Vorrichtung (10) im Gewebe verbessern kann. Während das Retinoid als eine Komponente der homogenen Masse in die Vorrichtung inkorporiert werden kann, wie zuvor im Zusammenhang mit der Steckervorrichtung (10) beschrieben, kann das Retinoid auch vorteilhafterweise zur Verbesserung der Biokompatibilität verwendet werden, indem es als Film (40) auf eine Implantatvorrichtung (42) aufgebracht wird, wie in 3 gezeigt. Die Vorrichtung (42) ist eine Komponente für eine Herzklappe, wie in US-PS 5 370 684 beschrieben, worin typische implantierbare Vorrichtungen (42) beschrieben werden, die zur Kombination mit dem Retinoid zur Verbesserung der Biokompatibilität geeignet sind. Darüber hinaus ist dieses Patent hierin durch spezifische Bezugnahme darauf bezüglich der Beschichtungs- oder Einbettungstechniken, die zur Bindung des Retinoids an die Oberfläche (44) des Implantats (42) geeignet sind, eingeschlossen.
Wenn das Retinoid als Film (40) aufgebracht oder in die Oberfläche (44) des Implantats (42) eingebettet wird, kann es in Mengen inkorporiert werden, die von der Potenz und Rezeptorselektivität des verwendeten Retinoids sowie von der Freisetzungsgeschwindigkeit des Retinoids aus dem spezifischen Implantat abhängt.
Typischerweise beträgt die verwendete Menge des Retinoids 0,001-50 %, noch typischer 0,01-20 %.
Das Retinoid kann entweder natürlich vorkommen oder ein synthetisches Retinoid, wie beispielsweise ein Retinolsäurerezeptor (RAR)-Agonist, sein.
Natürlich vorkommende Retinoide, die zur erfindungsgemässen Verwendung geeignet sind, schliessen natürlich vorkommende Retinoide ein, wie beispielsweise Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetische und natürliche Artverwandte. Diese schliessen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Isomere all-trans; 9-cis; 11-cis, 13-cis; 9,11-dicis und 11,13-dicis sowie physiologisch kompatible Ether, Ester, Amide und Salze davon ein. Die 7,8-Dihydro- und 5,6-Dihydroderivate sowie Etretinat sind erfindungsgemäss ebenfalls annehmbar.
Verbindungen, die intrinsisch oder durch Metabolismus die physiologischen Eigenschaften von Retinoiden besitzen, sind ebenfalls in den erfindungsgemässen Umfang eingeschlossen. Diese schliessen synthetische und natürliche retinoide Verbindungen mit einer Affinität zu Nuklearretinolsäurerezeptoren (RARs) und Retinoid X-Rezeptoren (RXRs) ein.
Andere synthetisch hergestellte Retinoide sind ebenfalls im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise US-PS 5 234 926 , das Verfahren zur Synthese disubstituierter Acetylene, die heteroaromatische und heterobicyclische Gruppen tragen und eine selektive Aktivität als RAR-Agonisten aufweisen, offenbart. US-PS 4 326 055 offenbart Verfahren zur Synthese von 5,6,7,8-Tetrahydronaphthal- und Indanylstilbenderivaten mit retinoidartiger Aktivität.
Beispiele für synthetische Agonisten, die für die erfindungsgemässe Praxis geeignet sind, sind Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat (Verbindung 168) und 6-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure (Verbindung 299), deren Synthese in US-PS 5 234 926 als Beispiele 6 bzw. 24 offenbart ist; und p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]-benzoesäure (Verbindung 183), deren Synthese in US-PS 4 326 055 offenbart ist, und 2-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethylnaphthalin-2-yl)propen-1-yl]thiophen-4-carbonsäure (Verbindung 701), deren Synthese in US-PS 5 324 840 , Beispiel 11, offenbart ist.
Alternativ dazu kann der Sklerastecker (10), obwohl er im allgemeinen homogen ist, zur Verbesserung der Biokompatibilität in einer Weise ähnlich der verbesserten Biokompatibilität einer nicht bioerodierbaren Vorrichtung (42), wie in 3 gezeigt, einen Retinoidfilm (50) darauf aufweisen.
Die oben beschriebenen Vorrichtungen werden begleitet von dem erfindungsgemässen Verfahren zur Verbesserung der Biokompatibilität eines Implantats in Gewebe, das die Schritte der Bereitstellung eines therapeutischen Mittels, Bereitstellung eines Trägers, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe, in dem die Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht ist, angepasst ist, die Einführung des therapeutischen Mittels in den Träger in eine Weise, die die gesteuerte Freisetzung des therapeutischen Mittels ermöglicht, und die Einführung eines Retinoids in den Träger in einer Menge, die zur Verbesserung der Biokompatibilität des Trägers in dem Gewebe wirksam ist, umfasst. Dieses Verfahren entspricht selbstverständlich der in den 1 und 2 gezeigten Vorrichtung (10).
Entsprechend schliesst ein erfindungsgemässes Verfahren, das die in 3 gezeigte Vorrichtung (42) betrifft, die Kombination des Retinoids (40) mit der Prothese (42) ein. Dieses Verfahren kann die Abscheidung eines Films (40) auf der Prothese (42) oder die Einbettung des Retinoids in die Oberfläche (44) der Prothese einschliessen. Alle vorgenannten Retinoide können in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel illustriert die Wirksamkeit des Verfahrens und der Vorrichtungen gemäss der vorliegenden Erfindung. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass das Beispiel hierin lediglich zum Zweck der Erläuterung angegeben ist und nicht als Beschränkung auf die spezifischen offenbarten Materialien oder Verfahren anzusehen ist.
BEISPIEL 1
Eine implantierbare Vorrichtung (10) wurde wie folgt hergestellt.
Retinalstecker wurden aus Poly(D,L)milchsäure (PLA) mit einer intrinsischen Viskosität von 0,6 dl/g hergestellt. Das Retinoid 6-[(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure (AGN 190299) wurde mit dem Polymer in einem dreidimensionalen Mischer vermischt. Die Mischung wurde dann bei 85°C zu einem homogenen Stab extrudiert.
Das Retinoid wurde in den polymeren Stecker in einer Konzentration von 10 % inkorporiert. Der extrudierte Stecker wurde dann auf eine Länge von 3,0 mm geschnitten und wies einen Durchmesser von 1,5 m auf. In das distale Ende des Steckers wurde zur Ermöglichung einer Nahtfixierung an der Sklera ein 0,5 mm-Loch gebohrt. In den gleichen Abmessungen wurden ferner Placebostecker, die kein Retinoid enthielten, hergestellt. Das Durchschnittsgewicht der Stecker betrug 8 mg. Alle Stecker wurden durch γ-Bestrahlung mit 1 Mrad sterilisiert.
Die Stecker wurden dann pigmentierten Kaninchen wie in 2 gezeigt implantiert. Die Kaninchenaugen wurden vitrectomisiert und die Retinalstecker mit oder ohne inkorporiertem Retinoid wurden durch einen Lederhautschnitt 3 mm hinter dem corneoskleralen Limbus eingeführt. Die Stecker wurden dann mit dem Nahtmaterial, das zum Schliessen des Lederhautschnitts verwendet wurde, befestigt. Zur Simulierung der Retinazugablösung wurde eine intravitriale Injektion von 500.000 Human-RPE-Zellen verabreicht. Die Kaninchen wurden nach 28 Tagen getötet und es wurde eine Histopathologie durchgeführt.
Die beobachteten Ergebnisse für die Placebostecker sind in 4 gezeigt und für den Stecker (10), der das oben beschriebene Retinoid einschloss, in 5.
4 ist eine Zeichnung, die die Einkapselung eines Placebosteckers 28 Tage nach Einführung in den Glaskörper durch die Sklera zeigt. Der Stecker besteht aus Poly(milchsäure). Der Stecker verschwindet während der Bearbeitung des Auges (A). Die Gewebe, die den Stecker umgeben, wurden mit PAS angefärbt und zeigen eine fibröse Kapsel, die die Fläche (B) umgeben, wo der Placebo zuvor lokalisiert war. Die Kapsel, die den Poly(milchsäure)-Stecker umgab, zeigt eine sehr deutliche Entzündungsantwort mit Entzündungszelleninfiltration (C).
5 ist eine Zeichnung, die die Einkapselung eines in Retinoid enthaltenden Steckers 28 Tage nach der Einführung zeigt. Der Poly(milchsäure)-Stecker enthielt 10 Gew.% des Retinoids 6-[(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure (AGN 190299). Der Stecker verschwindet bei der Bearbeitung des Auges (A). Die den retinoidhaltigen Stecker umgebenden Gewebe wurden mit PAS eingefärbt. Die Figur zeigt, dass die Kapsel, die den AGN 190299-Stecker (B) umgibt, eine sehr geringe fibröse Entzündung (C) aufweist.
Obwohl oben eine bestimmte Anordnung implantierbarer Vorrichtungen und Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung zum Zweck der Erläuterung der Weise, in der die Erfindung vorteilhafterweise angewandt werden kann, beschrieben wurde, sollte das so verstanden werden, dass die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist. Folglich sind beliebige und alle Modifikationen, Variationen oder äquivalente Anordnungen, die dem Fachmann ersichtlich sind, als in den Umfang der vorliegenden Erfindung, wie in den anliegenden Patentansprüchen definiert, eingeschlossen anzusehen.

Claims

Implantierbare Vorrichtung zur Bereitstellung einer systemischen oder lokalen Freisetzung eines therapeutischen Mittels im Gewebe, das folgendes umfasst: ein therapeutisches Mittel, einen Träger, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe, in dem die systemische Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht wird, angepasst ist, der Träger schliesst Mittel zur Bereitstellung einer gesteuerten Freisetzung des therapeutischen Mittels ein; und in dem Träger vorhandene retinoide Mittel zur Verbesserung der Biokompatibilität der Vorrichtung in dem Gewebe.
Vorrichtung gemäss Anspruch 1, worin das retinoide Mittel einen Retinoid-Rezeptoragonisten umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin das therapeutische Mittel, der Träger und das retinoide Mittel homogen sind.
Vorrichtung gemäss Anspruch 3, worin das Mittel zur Bereitstellung einer gesteuerten Freisetzung des therapeutischen Mittels ein biologisch abbaubares Polymer umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 4, worin das biologisch abbaubare Polymer eine Poly(milchsäure) umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 4, worin das biologisch abbaubare Polymer Poly(lactid-co-glykolid) umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 4, worin der Träger zur Implantation in die Sclera dimensioniert ist.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin der Retinoid-Rezeptoragonist ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin der Retinoid-Rezeptoragonist ausgewählt ist aus Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetischen und natürlichen Artverwandten.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin der Retinoid-Rezeptoragonist Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin der Retinoid-Rezeptoragonist 6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 2, worin der Retinoid-Rezeptoragonist p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure umfasst.
Chirurgisch implantierbare Prothese zur Bereitstellung einer systemischen oder lokalen Freisetzung eines therapeutischen Mittels in Gewebe, wobei die Prothese folgendes umfasst: einen bezüglich der Grösse an die Einführung in Gewebe, in dem die systemische oder lokale Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht ist, angepassten Träger, der Träger schliesst Mittel zur Bereitstellung der gesteuerten Freisetzung des therapeutischen Mittels ein; und retinoide Mittel, die in dem Träger als das therapeutische Mittel vorhanden sind, zur Verbesserung der Biokompatibilität der Prothese in dem Gewebe.
Prothese gemäss Anspruch 13, worin das retinoide Mittel einen Retinoid-Rezeptoragonisten umfasst.
Prothese gemäss Anspruch 13, worin der Träger und das retinoide Mittel homogen sind.
Prothese gemäss Anspruch 15, worin das Mittel zur Bereitstellung einer gesteuerten Freisetzung des therapeutischen Mittels ein biologisch abbaubares Polymer umfasst.
Prothese gemäss Anspruch 16, worin das biologisch abbaubare Polymer eine Poly(milchsäure) umfasst.
Prothese gemäss Anspruch 16, worin das biologisch abbaubare Polymer Poly(lactid-co-glykolid) umfasst.
Prothese gemäss Anspruch 16, worin der Träger zur Implantation in die Sclera dimensioniert ist.
Prothese gemäss Anspruch 17, worin der Retinoid-Rezeptoragonist ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats mit verbesserter Biokompatibilität in Gewebe, das die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellung eines therapeutischen Mittels; Bereitstellung eines Trägers, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe, in dem die Freisetzung des therapeutischen Mittels gewünscht ist, angepasst ist; Einführung des therapeutischen Mittels in den Träger in einer Weise, die die gesteuerte Freisetzung des therapeutischen Mittels ermöglicht; und Einführung eines Retinoids in den Träger in einer Menge, die zur Verbesserung der Biokompatibilität des Trägers in dem Gewebe wirksam ist.
Verfahren gemäss Anspruch 21, worin das Retinoid ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 21, worin das Retinoid ausgewählt ist aus Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetischen und natürlichen Artverwandten.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats mit verbesserter Biokompatibilität in Gewebe, das folgendes umfasst: Bereitstellung eines Trägers, dessen Grösse an die Einführung in das Gewebe, in dem die Freisetzung eines therapeutischen Mittels gewünscht ist, angepasst ist; und Einführung eines Retinoids in den Träger als therapeutisches Mittel in einer Menge, die zur Verbesserung der Biokompatibilität des Trägers in dem Gewebe wirksam ist.
Verfahren gemäss Anspruch 24, worin das Retinoid ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 24, worin das Retinoid ausgewählt ist aus Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetischen und natürlichen Artverwandten.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats mit verbesserter Biokompatibilität in Gewebe, das die Einführung eines Retinoids in das Implantat umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 27, worin das Retinoid natürlich vorkommende Retinoide umfasst.
Implantierbare Vorrichtung, die eine chirurgisch implantierbare Prothese und in Kombination damit retinoide Mittel zur Verbesserung der Biokompatibilität der Prothese umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 29, worin das retinoide Mittel in Form einer Schicht auf der Prothese vorhanden ist.
Vorrichtung gemäss Anspruch 30, worin das retinoide Mittel an eine Oberfläche der Prothese gebunden ist.
Vorrichtung gemäss Anspruch 29, worin das retinoide Mittel ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Vorrichtung gemäss Anspruch 29, worin das Retinoid ausgewählt ist aus Vitamin A (Retinol), Vitamin A-Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetischen und natürlichen Artverwandten.
Verfahren zur Herstellung einer chirurgisch implantierbaren Prothese mit verbesserter Biokompatibilität, das die Kombination eines Retinoids mit der Prothese umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin der Schritt des Kombinierens des Retinoids die Abscheidung einer Schicht aus Retinoid auf der Prothese einschliesst.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin der Schritt des Kombinierens des Retinoids die Einbettung des Retinoids in die Oberflächen der Prothese einschliesst.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin das Retinoid ein natürlich vorkommendes Retinoid umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin das Retinoid ausgewählt ist aus Vitamin A (Retinol), Vitamin A- Aldehyd (Retinal), Vitamin A-Säure (Retinolsäure) und deren synthetischen und natürlichen Artverwandten.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin das Retinoid Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethinyl]nicotinat umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 34, worin das Retinoid 6-[2-(4,4-dimethylchroman-6-yl)ethinyl]nicotinsäure umfasst.
Verfahren gemäss Anspruch 34 worin das Retinoid p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]benzoesäure umfasst.