DE69817446T2

DE69817446T2 - Behandlung von diabetes

Info

Publication number: DE69817446T2
Application number: DE69817446T
Authority: DE
Inventors: Pekka Heinonen; Mikko Mäkipää
Original assignee: Nokia Oyj
Current assignee: Nokia Oyj
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-06
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2018-05-07
Also published as: US6421633B1; JP4523082B2; FI112545B; DE69817446D1; DK0881495T3; EP0881495B1; FI972292A; FI972292A0; KR100857191B1; JPH10332704A; KR19980087191A; EP0881495A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Management von Diabetes und insbesondere ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Überwachung der Wirksamkeit einer Diabetesbehandlung.
Bei der Behandlung von Diabetes wird von einem Patienten gefordert, daß er unter Verwendung eines Selbsttests seinen Blutglucosespiegel regelmäßig überprüft. Durch Vergleichen des Ergebnisses eines Selbsttests mit dem Blutglucosespiegel, den er als normal ansehen würde, ist der Patient in der Lage, die Menge an Insulin abzuschätzen, die er aufnehmen sollte, um seinen Blutglucosespiegel wieder auf diesen Normalwert zu bringen. Heutzutage sind die Selbsttests, die für diesen Zweck verwendet werden, sehr hochentwickelt und zuverlässig und liefern ein ausgezeichnetes Mittel für das kurzfristige Diabetesmanagement. Jedoch können auch Diabetespatienten unter Problemen leiten, die sich aus ihrem Gesundheitszustand ergeben und nur langfristig offensichtlich werden. Eine einzelne Blutglucosebestimmung, die mit einem Selbsttest erzielt worden ist, liefert wenige oder keine Hinweise auf den Beginn solcher langfristiger Probleme.
Das Grundproblem, das Diabetespatienten haben, ist mit dem Transport von Zucker, der im Blut enthalten ist, durch Zellmembranen verbunden. Dieses Problem wiederum macht es für den Körper schwierig, Zuckerspiegel im Blut auf einem korrekten Wert zu halten. Bei zu hohem Blutzucker (z. B. weil der Patient zu wenig Insulin injiziert) wird der Patient hyperglykämisch, während ein zu niedriger Blutzuckerspiegel (z. B. weil der Patient zu viel Insulin injiziert) bewirkt, daß der Patient hypoglykämisch wird. Insbesondere führen überhöhte Blutzuckerspiegel dazu, daß Zucker an Protein gebunden wird, wodurch glycosyliertes Protein gebildet wird. Gyycosyliertes Protein ist im wesentlichen unlöslich und bewirkt eine Zunahme der Wandstärke von Venen und Arterien sowie eine Verstärkung der Myelinisation von Nerven.
Eine besondere Form des glycosylierten Proteins ist das glycosylierte Hämoglobin. Da glycosyliertes Hämoglobin tendenziell lange im Blut verbleibt, liefert es einen ausgezeichneten Hinweis auf den Spiegel des glycosylierten Proteins im Blut und daher sowohl auf die Wirksamkeit der Behandlungsvorschriften, die ein Patient befolgt hat, als auch selbstverständlich darauf, wie gut der Patient diese Vorschriften einhält.
Glycosyliertes Hämoglobin besteht aus drei Komponenten – nämlich HbA_1A, HbA_1B, und HbA_1C. Gewöhnlich wird insbesondere der HbA_1C-Spiegel mit Hilfe von Labor-Tests gemessen, um Informationen über die langfristige Wirksamkeit der Behandlung der Diabetes zu liefern. Der HbA_1C-Spiegel spiegelt die Wirksamkeit der Blutglucosebehandlung über einen der HbA_1C-Messung vorausgehenden Zeitraum von 6–8 Wochen wider. Es ist gezeigt worden, daß ein niedriger HbA_1C-Spiegel im Blut eines Diabetespatienten ein guter Hinweis darauf ist, daß die Behandlung wirksam ist und daß die Gefahr sekundärer Probleme, die mit dem glycosylierten Hämoglobin im Zusammenhang stehen, gering ist. Der HbA_1C-Spiegel im Blut eines gesunden Menschen liegt zwischen 4 und 6% des Gesamthämoglobins, während bei einem Diabetiker dieser Spiegel signifikant höher (z. B. höher als 8%) sein könnte. Im allgemeinen wird angestrebt, den HbA_1C-Spiegel im Blut eines Diabetespatienten auf den Bereich zwischen 6 und 7% abzusenken.
Wegen der oftmals knappen Ressourcen der medizinischen Versorgungseinrichtungen und aus Gründen der Zweckmäßigkeit und Praktikabilität wird der HbA_1C-Spiegel im Blut eines Patienten im allgemeinen nur alle 3 bis 4 Monate überprüft. Wenn jedoch vorausgesetzt wird, daß der HbA_1C-Spiegel einen Hinweis auf die Wirksamkeit der Behandlung während der vorangegangenen 6 bis 8 Wochen liefert, können lange Zeiträume einer ineffektiven Behandlung und folglich gesundheitliche Beeinträchtigungen eines Patienten mit den derzeitigen Überprüfungsintervallen unentdeckt bleiben.
Der Artikel von Kirk W. Beach: "A Theoretical Model to Predict the Behaviour of Glycosylated Hemoglobin Levels", J. Theor. Biol. (1979), 81 547–561 beschreibt ein mathematisches Modell für die Vorhersage des Spiegels glycosylierten Hämoglobins aus dem Blutglucosespiegel. Dieses Modell ist jedoch sehr primitiv und benutzt die Vereinfachung, daß der Blutglucosespiegel entweder konstant ist oder sich in nur wenigen abzählbaren Schritten verändert oder entsprechend einer Sinuskurve variiert. Die Anwendung des Modells auf einen realen Patienten bedeutet notwendigerweise eine viel zu starke Vereinfachung der Verlaufskurve der Blutglucosespiegel.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Nachteile bekannter Diabetes-Managementverfahren zu überwinden oder zumindest abzuschwächen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, die eine im wesentlichen kontinuierliche Schätzung der Spiegel glycosylierter Hämoglobin-Komponenten liefern.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Vorhersage des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten unter Verwendung der vorher gemessenen Spiegel der Blutglucose und der glycosylierten Hämoglobin-Komponente geschaffen, wobei das Verfahren umfaßt:
Ableiten eines mathematischen Modells des Verhaltens des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel unter Verwendung früher gemessener Spiegel;
Aktualisieren des Modells, wenn ein neuer Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente gemessen wird, unter Verwendung dieser neuen Messung und der letzten neuen Messungen des Blutglucosespiegels; und
Anwenden des mathematischen Modells, um den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zwischen Messungen dieses Spiegels unter Verwendung von Messungen des Blutglucosespiegels, die seit der letzten Messung der glycosylierten Hämoglobin-Komponente erhalten wurden, vorherzusagen.
Typisch werden Messungen des Blutglucosespiegels weitaus häufiger als Messungen der glycosylierten Hämoglobin-Komponente ausgeführt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung könnte deshalb dazu verwendet werden, den aktuellen Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut des Patienten unter Verwendung von vorher gemessenen Blutglucosespiegeln, die seit der letzten Messung des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente erhalten worden sind, vorherzusagen. Da das Modell jedesmal aktualisiert wird, wenn eine neue HbA_1C-Messung ausgeführt wird, ist es in der Lage, Veränderungen in der Physiologie des Patienten, die eine Veränderung des Verhaltens des HbA_1C-Spiegels in bezug auf den Blutglucosespiegel bewirken, zu verfolgen.
Veränderungen im Meßwertmuster der Blutglucose, d. h. der Zeitpunkte, zu denen der Patient Blutglucosemessungen vornimmt, können ebenfalls berücksichtigt werden.
Vorzugsweise ist das mathematische Modell ein parametrisches Modell oder ein semiparametrisches Modell, das durch einen oder mehrere Modellkoeffizienten und eine Modellgleichung definiert ist, die den Blutglucosespiegel zu dem Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in Beziehung setzen. Stärker bevorzugt setzt die Modellgleichung den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zu einem oder mehreren Parametern in Beziehung, die wenigstens teilweise das Verhalten (z. B. die Verteilung) des Blutglucosespiegels über ein vorhergehendes, verhältnismäßig kurzes Zeitintervall beschreiben.
Die Modellgleichung könnte eine lineare Gleichung sein, wobei in diesem Fall die Modellkoeffizienten die linearen Koeffizienten der Gleichung sind. Die lineare Gleichung hat die Form: y =p1h1 + p2h2 + ... + pqhq + cwobei y der vorhergesagte Spiegel des glycosylierten Hämoglobins ist, p die Koeffizienten des linearen Modells sind, h die Parameter sind, die das Verhalten des Blutglucosespiegels beschreiben, und c eine Konstante ist.
Vorzugsweise könnte das Verhalten des Blutglucosespiegels über die kurzen Zeitintervalle unter Verwendung einer oder mehrerer Gaußscher Funktionen beschrieben werden, die die Verteilung der Meßwerte des Blutglucosespiegels modellieren. Einer oder mehrere Parameter (h könnten aus dem Mittelwert, der Varianz und der Amplitude der Gaußschen Funktionen) gewählt oder hieraus abgeleitet werden.
In dem Fall eines parametrischen oder semiparametrischen Modells könnte das Modell nach jeder Messung des Spiegels der glycosylierten Hämoglobinkomponente durch ein erneutes Berechnen der Modellkoeffizienten (p) aktualisiert werden. In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Koeffizienten des parametrischen Modells nach jeder neuen Messung des Spiegels des glycosylierten Hämoglobins unter Verwendung eines adaptiven Algorithmus angepaßt. Ein geeigneter adaptiver Algorithmus ist der Widrows- Algorithmus. Derartige adaptive Algorithmen sind so beschaffen, daß der Fehler zwischen dem vorhergesagten Spiegel des glycosylierten Hämoglobins und dem gemessenen Spiegel des glycosylierten Hämoglobins reduziert wird.
Die unter Verwendung des Verfahrens des oben genannten ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung vorhergesagte glycosylierte Hämoglobin-Komponente ist unter HbA_1A, HbA_1B, and HbA_1C ausgewählt. Vorzugsweise ist die vorhergesagte Komponente jedoch HbA_1C.
Das Verfahren des oben genannten ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung könnte umfassen:
Senden der gemessenen Glucosespiegel über eine drahtlose Datenübertragungsverbindung von einer entfernten Station, zu der der Patient Zugang hat, zu einer zentralen Datenverarbeitungsstation;
Ausführen der Schritte des Ableitens des mathematischen Modells, des Aktualisierens des Modells und des Vorhersagens der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in der zentralen Verarbeitungsstation unter Verwendung der gesendeten Meßwerte und der früheren Meßdaten, die in der zentralen Station gespeichert sind; und
Zurücksenden vorhergesagter Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zu der entfernten Station über die drahtlose Datenübertragungsverbindung.
Vorzugsweise ist die entfernte Station ein Mobiltelephon oder ein Zweiwege-Pager, wobei die drahtlose Datenübertragungsverbindung von einem Mobiltelephonnetz bereitgestellt wird. Beispielsweise könnte das Telephonnetz ein GMS-Netz sein, wobei die Daten mittels SMS-Diensten (SMS: short message service (engl.)) gesendet werden könnten. Es ist selbstverständlich, daß sich der Begriff "Mobiltelephon", wie er hier gebraucht wird, auf jede bewegliche Vorrichtung bezieht, die eine drahtlose telephonische Nachrichtenverbindung verwendet, und dabei herkömmliche Mobiltelephone und kombinierte Vorrichtungen aus Mobiltelephon und persönlichem Datenassistenten (PDA) einschließt.
Als eine andere Möglichkeit könnte das Verfahren die Durchführung aller Schritte des Verfahrens des oben genannten ersten Aspekts der Erfindung in einer tragbaren Überwachungsvorrichtung umfassen.
Es ist selbstverständlich, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf Blut, das einem menschlichen oder einem tierischen Patienten entnommen worden ist, angewandt werden könnte.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Vorhersage des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten geschaffen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Senden eines Meßwerts der Blutglucose von einer entfernten Station an eine zentrale Verarbeitungsstation;
Vorhersagen eines Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente für das Blut des Patienten in der zentralen Station unter Verwendung des gesendeten Meßwerts und eines mathematischen Modells des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel; und
Senden des vorhergesagten Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente von der zentralen Station zu der entfernten Station.
Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein System zur Vorhersage des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten unter Verwendung früher gemessener Spiegel der Blutglucose und der glycosylierten Hämoglobin-Komponente geschaffen, wobei das Verfahren umfaßt:
Mittel, die ein mathematisches Modell des Verhaltens des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel unter Verwendung früher gemessener Spiegel ableiten und das Modell aktualisieren, wenn ein neuer Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente gemessen wird, indem sie diesen neuen Meßwert und die letzten neuen Meßwerte des Blutglucosespiegels verwenden; und
Speichermittel, die das Modell und/oder das aktualisierte Modell sowie die gemessenen Spiegel der Blutglucose und der glycosylierten Hämoglobin-Komponente speichern;
Mittel, die das mathematische Modell dazu verwenden, den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zwischen Messungen dieses Spiegels unter Verwendung von Messungen des Blutglucosespiegels, die seit der letzten Messung der glycosylierten Hämoglobin-Komponente erhalten wurden, vorherzusagen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Systems des oben angeführten dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung werden die Mittel zum Ableiten und Anwenden sowie die Speichermittel durch einen Zentralcomputer bereitgestellt, wobei das System ferner ein Mobiltelephon oder einen Zweiwege-Pager umfaßt, um Meßdaten über eine drahtlose Datenübertragungsverbindung zu dem Zentralcomputer zu übermitteln. Des weiteren könnte das System so beschaffen sein, daß es vorhergesagte Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente von der zentralen Station zu dem Mobiltelephon oder zu dem Zweiwege-Pager übermittelt.
Für ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung und um zu zeigen, wie diese umgesetzt werden könnte, wird sich nun beispielhaft auf die beigefügte Zeichnung bezogen, worin
1 Meßwerte des HbA_1C-Spiegels zusammen mit Meßwerten des Blutglucosespiegels zeigt, die von einem Diabetespatienten über einem Zeitraum von 640 Tagen erhalten wurden;
die 2A bis 2D jeweils Mengen von Blutglucosespiegelmeßwerten zeigen, die aus den in 1 gezeigten Meßwerten für die Zeiträume herausgezogen worden sind, die vier HbA_1C-Spiegel-Messungen vorausgehen.
die 3A bis 3D jeweils vorhergesagte Blutglucosespiegelverteilungen für jedes der Meßwertfenster der 2A bis 2D zeigen;
4 ein Ablaufplan ist, der ein Verfahren veranschaulicht, das verwendet wird, um HbA_1C-Spiegel vorherzusagen;
5 die gemessenen HbA_1C-Spiegel von 1 zusammen mit vorhergesagten HbA_1C-Spiegeln zeigt; und
6 in schematischer Weise die Vorrichtung für die Durchführung des Verfahrens von 5 veranschaulicht.
Das weiter unten beschriebene Verfahren zur Vorhersage von HbA_1C-Spiegeln im Blut eines Patienten ist unter Verwendung realer Blutglucose- und HbA_1C-Meßwerte, die von einem menschlichen Patienten erhalten worden sind, veranschaulicht. 1 zeigt die gemessenen Blutglucose- und HbA_1C-Spiegel, die gegen die Zeit (in Tagen gemessen) über einen Zeitraum von 640 Tagen aufgetragen sind. Wie weiter oben erörtert worden ist, werden HbA_1C-Messungen typisch in verhältnismäßig großen Abständen (alle 12 bis 16 Wochen) ausgeführt, während Messungen des Blutglucosespiegels sehr viel häufiger (typisch zwei- bis fünfmal täglich) ausgeführt werden.
Y sei die Menge der in 1 gezeigten N verfügbaren HbA_1C-Meßwerte y_n, wobei Y = {y₁...y_N} ist und jeder Meßwert einem Meßzeitpunkt t = T_n, (n = 1 bis N) entspricht. Ebenso sei X die Menge der M verfügbaren Blutglucose-Meßwerte x_m, die ebenfalls in 1 gezeigt sind, wobei X = {x₁...x_M} ist und jeder Meßwert einem Meßzeitpunkt t = t_m, (m = 1 bis M entspricht. Die Menge der Blutglucose-Meßwerte X wird so in Teilmengen X_n unterteilt, daß jede Teilmenge der entsprechenden HbA_1c-Messung Y_n zugeordnet ist und jene Werte enthält, die in dem Zeitraum t > T_n-65 Tage bis T_N erhalten worden sind. Es wird angemerkt, daß dann, wenn das Intervall zwischen aufeinanderfolgenden HbA_1c-Werten kleiner als 65 Tage ist, nebeneinanderliegende Teilmengen X_n einander überdecken werden. Für die Daten von 1 werden mit zwölf HbA_1c-Messungen zwölf Teilmengen von Blutglucose-Meßwerten erhalten, wovon die ersten vier zur Veranschaulichung in den 2A bis 2D gezeigt sind.
Auf jede der Teilmengen der Blutglucose-Meßwerte X_n wird ein geeignetes semiparametrisches Modell angewandt, um die Verteilung der Meßwerte innerhalb der Menge zu modellieren (d. h. um die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion zu modellieren). Das Modell ist so gewählt, daß es eine verhältnismäßig kleine Anzahl von Parametern aufweist. In dem vorliegenden Beispiel ist die Verteilung jeder Teilmenge X_n unter Verwendung der Summe zweier Gaußscher Funktionen modelliert: P(l) = kG(l|μ1, σ21 ) + (1 – k)G(l|μ2,σ22 ) (1)wobei k ein Koeffizient ist, 0 ≤ k ≤ 1 gilt, 1 der Blutglucosespiegel ist und die Gaußsche Funktion G die Form
hat.
Sowohl die Mittelwerte (μ₁, μ₂) und die Varianzen ( σ 2 / 1, σ 2 / 2 ) der Gaußschen Funktionen als auch der Koeffizient k werden unter Verwendung des Erwartungswert-Maximierungs-Algorithmus (siehe Dempster A. P., Laird N. M. und Rubin, D. B. (1977): "Maximum Likelihood from Incomplete Data via the EM Algorithm", J. Royal Statistical Soc.; B 39 (1); 1–38) erzielt. Die modellierte Verteilung für jede der Teilmengen der Blutglucose-Meßwerte ist in den 3A bis 3D gezeigt.
Jedes Modell kann durch einen Parametervektor Θ_n {μ_n1,μ_n2,σ 2 / n1, σ 2 / n2, k}dargestellt werden. Aus dem Parametervektor Θ_n wird eine geeignete Kombination von Parametern ausgewählt und verwendet, um einen Modellvektor h_n für den Zeitpunkt T_n zu bilden. In dem vorliegenden Beispiel sind die Parameter μ₁, μ₂, σ 2 / 1 und eine Konstante 1 so gewählt, daß sie h_n1, h_n2, h_n3 bzw. h_n4 des Modellvektors entsprechen. Die Modellvektoren h_n und die gemessenen HbA_1C-Spiegel y_n werden verwendet, um die Zeilen einer modellspezifizierenden Matrix H und eines Beobachtungsvektors z entsprechend dem konstruierten linearen Problem z = Hp zu bilden, wobei p ein Regressionskoeffizientenvektor ist. Dieses Problem kann vollständig als Matrixgleichung geschrieben werden:
Eine Schätzung des Regressionskoeffizientenvektors p kann aus p ^ = H–1z (4)erhalten werden, wobei H^–1 die Inverse zur Matrix H ist (oder die Pseudo-Inverse in dem Fall, in dem H nicht quadratisch oder singulär ist), die unter Verwendung einer Singulärwertzerlegung (Press, W. H. Teukolsky, S. A. Vetterling, W. T. Flannery, B. P. (1992): "Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing", 2.Auflage, Cambridge University Press) erhalten werden kann. Der geschätzte Regressionskoeffizientenvektor p ^ kann dann verwendet werden, um einen zukünftigen HbA_1C-Spiegel y_N+1 aus dem Modellvektor h_N+1, der aus der Teilmenge der Blutglucose-Meßwerte X_N+1 abgeleitet ist, vorherzusagen, d. h. yN+1 = p1hN+1,1 + p2hN+1,2 + p3hN+1,3 + p4hN+1,4 (5)
4 ist ein Ablaufdiagramm, das die Hauptschritte dieses Verfahrens zur Vorhersage von HbA_1C-Spiegeln skizziert.
Wie weiter oben erläutert worden ist, ist es wahrscheinlich, daß Veränderungen in der Physiologie eines Patienten das Verhalten des HbA_1C-Spiegels in bezug auf den Blutglucosespiegel verändern. Es ist deshalb wichtig, daß die Koeffizienten des Regressionskoeffizientenvektors p ^ regelmäßig aktualisiert werden. Dies kann erreicht werden, indem der Vektor p ^ jedesmal, wenn eine neue HbA_1C-Messung erfolgt, neu berechnet wird. Typisch wird für einen Patienten, für den keine früheren Datenaufzeichnungen vorliegen, der Regressionskoeffizientenvektor zunächst unter Verwendung von Daten, die von mehreren anderen Patienten erhalten worden ist, abgeleitet. Jedesmal, wenn eine neue HbA_1C-Messung erfolgt, wird der neue HbA_1C-Meßwert zusammen mit den Blutglucose-Meßwerten, die seit der letzten HbA_1C-Messung erzielt worden sind, für die erneute Berechnung des Regressionskoeffizientenvektors verwendet. Unter der Voraussetzung, daß der Wert von N konstant gehalten wird, indem die frühesten erhaltenen Meßwerte entfernt werden, nachdem N HbA_1C-Meßwerte von dem betreffenden Patienten erhalten worden sind, wird der geschätzte Regressionskoeffizientenvektor nur aus Messungen abgeleitet, die an dem betreffenden Patienten vorgenommen worden sind.
Um die Genauigkeit, mit welcher der HbA_1C-Spiegel vorausgesagt werden kann, zu verbessern und vor allem um eine systematische Abweichung des Ergebnisses durch anomale Meßwerte zu vermeiden, wird ein geschätzter Regressionskoeffizientenvektor p ^ eigentlich für N verschiedene Datenmengen erhalten, wobei der Reihe nach jedes der Elemente y₁ bis y_N der obigen Matrixgleichung zusammen mit der entsprechenden Zeile der Matrix H abgeschätzt wird. Der Mittelwert der geschätzten Regressionskoeffizientenvektoren wird dann nach einem Entfernen der oberen und der unteren 10% jeder Vektorkomponente erhalten. Für die in 1 gezeigte Datenmenge ist der endgültige geschätzte Regressionskoeffizientenvektor der gestutzte Mittelwert von zwölf geschätzten Vektoren p ^. Die Koeffizienten dieses endgültigen Regressionskoeffizientenvektors können dann benutzt werden, um unter Verwendung der oben angegebenen Gleichung (5) den aktuellen HbA_1C-Spiegel vorherzusagen. 5 zeigt HbA_1C-Spiegel, die unter Verwendung eines Modells vorhergesagt worden sind, das mit diesem Verfahren erhalten worden ist, zusammen mit den gemessenen HbA_1C-Spiegeln, die für die Formulierung des Modells verwendet worden sind (in 1 gezeigt). Es ist ersichtlich, daß die vorhergesagten Werte den gemessenen Werten nahe sind.
Weitere Verbesserungen in der Vorhersagegenauigkeit könnten erzielt werden, indem die Anzahl der Parameter p erhöht wird, indem die Größe des Modellvektors h_n erhöht wird, um beispielsweise außerdem ä₂ einzufügen. Als eine andere Möglichkeit könnte eine Menge von HbA_1C-Schätzungen unter Verwendung einer entsprechenden Menge von parametrischen Modellen erzeugt werden, wobei jedes Modell unter Verwendung eines anderen Parametersatzes, z. B. μ₁, μ₂, σ 2 / 1, k oder μ₁, μ₂,σ 2 / 2,k erhalten wird. Die Genauigkeit könnte auch durch ein geeignetes Transformieren (z. B. Log, Exponential) eines oder mehrerer Parameter erhöht werden.
Es ist wohlbekannt, daß die Blutglucosespiegel eines Patienten entsprechend der Tageszeit und genauer in Abhängigkeit davon, ob der Patient gerade gegessen hat oder nicht, schwanken. Eine separate Modellierung von Blutglucosespiegeln für verschiedene Tageszeiten könnte daher genauer sein. Diese Technik verlangt die Aufteilung aller Blutglucosespiegel in verschiedene Mengen. Es könnte beispielsweise neun Mengen, d. h. Messungen die vor und nach dem Frühstück, dem Mittagessen, dem Imbiß und der Abendmahlzeit ausgeführt werden, geben. Für jede Menge j wird ein Satz von Parametervektoren Θ j / n, erhalten, wobei n = 1...N ist. Für jeden Wert von n wird wiederum ein Satz geeigneter Parameter ausgewählt, um den Modellvektor h_n zu bilden. Der geschätzte Regressionskoeffizientenvektor p ^ kann dann wie oben beschrieben erhalten werden.
Wird vorausgesetzt, daß die Berechnung des Regressionskoeffizientenvektors eine umfangreiche Menge gespeicherter Daten (z. B. Meßdaten über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren) umfaßt und daher einen erheblichen Grad an rechnerischer Komplexität aufweist, ist es wünschenswert, die Meßdaten in einer zentralen Datenverarbeitungseinheit, die für viele Patienten zur Verfügung steht, zu speichern und dort die Berechnungen durchzuführen. Außerdem verbessert diese Anordnung die Datensicherheit und, ermöglicht, was entscheidend ist, eine einfache und schnelle Aktualisierung des Algorithmus, mit dem die HbA_1C-Spiegel vorausgesagt werden, sollte sich diese als notwendig erweisen.
6 veranschaulicht ein Diabetesmanagementsystem, bei dem jeder an dem System beteiligte Patient mit einer tragbaren elektronischen Blutglucose-Meßeinheit 1 bekannten Typs ausgestattet ist. Diese Einheit ist modifiziert, um die gemessenen Blutglucosespiegel über eine Schnittstelle 2, beispielsweise ein Notebook oder einen Personalcomputer, an ein Mobiltelephon 3 zu koppeln. Die Meßdaten werden dann über das Mobiltelephonnetz zu einer zentralen Datenverarbeitungsstation 4 des oben beschriebenen Typs gesendet. Auf der Grundlage der in letzter Zeit erhaltenden Blutglucosemeßwerte und einem im voraus berechneten Regressionskoeffizientenvektor schätzt die zentrale Datenverarbeitungsstation 4 den HbA_1C-Spiegel des Patienten. Der Regressionskoeffizientenvektor kann jedesmal, wenn eine HbA_1C-Messung an dem Patienten erfolgt, entweder unter Verwendung von direkt in die zentrale Datenverarbeitungsstation eingegebenen oder ihr beispielsweise von einer Arztpraxis übermittelten Daten aktualisiert werden. Der vorhergesagte HbA_1C-Spiegel kann über das Telephonnetz fast sofort an das Mobiltelephon 3 des Patienten zurückgesendet werden, wo er auf dem Telephon 3 oder an der Schnittstelle 2 angezeigt werden kann. Bei einer Integration der Funktionen des Mobiltelephons 3, der Schnittstelle 2 und der Meßeinheit 1 kann der Patient mit einem wirklich tragbaren HbA_1C-Überwachungssystem ausgerüstet werden.
Dem Fachmann ist selbstverständlich, daß weitere Modifikationen an der oben beschriebenen Ausführungsform vorgenommen werden könnten, ohne vom Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Beispielsweise könnte die Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion jeder Menge an Blutglucosespiegeln X_n alternativ zur Verwendung der Gaußschen Funktionen unter Verwendung einer oder mehrerer Gammafunktionen modelliert werden.

Claims

Verfahren zur Vorhersage des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten unter Verwendung der vorher gemessenen Blutglucosespiegel bzw. der glycosylierten Hämoglobin-Komponente, wobei das Verfahren umfaßt: Ableiten eines mathematischen Modells des Verhaltens des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel unter Verwendung früher gemessener Spiegel; Aktualisieren des Modells, wenn ein neuer Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente gemessen wird, unter Verwendung dieser neuen Messung und der letzten neuen Messungen des Blutglucosespiegels; und Anwenden des mathematischen Modells, um den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zwischen Messungen dieses Spiegels unter Verwendung von Messungen des Blutglucosespiegels, die seit der letzten Messung der glycosylierten Hämoglobin-Komponente erhalten wurden, vorherzusagen.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das mathematische Modell ein parametrisches Modell oder ein semiparametrisches Modell ist und durch einen oder mehrere Modellkoeffizienten und eine Modellgleichung definiert ist, die den Blutglucosespiegel mit dem Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in Beziehung setzen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Modellgleichung den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente mit einem oder mehreren Parametern in Beziehung setzt, die das Verhalten des Blutglucosespiegels über ein vorhergehendes, verhältnismäßig kurzes Zeitintervall beschreiben.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Modellgleichung eine lineare Gleichung der folgenden Form ist: y = p1h1 + p2h2 + ... + pghq + cwobei y der vorhergesagte Spiegel des glycosylierten Hämoglobins ist, p die Koeffizienten des linearen Modells sind, h die Parameter sind, die das Verhalten des Blutglucosespiegels beschreiben, und c eine Konstante ist.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, bei dem das Verhalten des Blutglucosespiegels über die kurzen Zeitintervalle unter Verwendung einer oder mehrerer parametrischer Funktionen beschrieben wird, die die Verteilung der Meßwerte des Blutglucosespiegels modellieren, wobei der eine oder die mehreren Parameter (h) aus den diese Funktionen definierenden Parametern ausgewählt oder hiervon abgeleitet sind.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die oder jede Funktion eine Gaußsche Funktion ist und der eine oder die mehreren Parameter (h) aus dem Mittelwert, der Varianz und der Amplitude der Gaußschen Funktionen) gewählt oder hieraus abgeleitet sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei dem das Modell nach einer Messung des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente durch erneutes Berechnen der Modellkoeffizienten (p) aktualisiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, bei dem die Koeffizienten des parametrischen Modells nach einer neuen Messung des Spiegels des glycosylierten Hämoglobins unter Verwendung eines adaptiven Algorithmus angepaßt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die vorhergesagte glycosylierte Hämoglobin-Komponente HbA_1C ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das umfaßt: Senden der gemessenen Glucosespiegel über eine drahtlose Datenübertragungsverbindung von einer entfernten Station, zu der der Patient Zugang hat, zu einer zentralen Datenverarbeitungsstation; Ausführen der Schritte des Ableitens des mathematischen Modells, des Aktualisierens des Modells und des Vorhersagens der glycosylierten Hämoglobin-Komponenten in der zentralen Verarbeitungsstation unter Verwendung der gesendeten Meßwerte und der früheren Meßdaten, die in der zentralen Station gespeichert sind; und Zurücksenden vorhergesagter Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zu der entfernten Station über die drahtlose Datenübertragungsverbindung.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die entfernte Station ein Mobiltelephon oder ein Zweiwege-Pager ist, wobei die drahtlose Datenübertragungsverbindung durch ein Mobiltelephonnetz gebildet ist.
Verfahren zum Vorhersagen des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Senden eines Meßwerts der Blutglucose von einer entfernten Station an eine zentrale Verarbeitungsstation; Vorhersagen eines Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente für das Blut des Patienten in der zentralen Station unter Verwendung des gesendeten Meßwerts und eines mathematischen Modells des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel; und Senden des vorhergesagten Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente von der zentralen Station zu der entfernten Station.
System zur Vorhersage des Spiegels einer glycosylierten Hämoglobin-Komponente im Blut eines Patienten unter Verwendung früher gemessener Blutglucosespiegel und der glycosylierten Hämoglobin-Komponente, wobei das System umfaßt: Mittel (4), die ein mathematisches Modell des Verhaltens des Spiegels der glycosylierten Hämoglobin-Komponente in bezug auf den Blutglucosespiegel unter Verwendung früher gemessener Spiegel ableiten und das Modell aktualisieren, wenn ein neuer Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente gemessen wird, indem sie den neuen Meßwert und die letzten neuen Meßwerte des Blutglucosespiegels verwenden; Speichermittel (4), die das Modell und/oder das aktualisierte Modell sowie die gemessenen Spiegel der Blutglucose und der glycosylierten Hämoglobin-Komponente speichern; und Mittel (4), die das mathematische Modell dazu verwenden, den Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente zwischen Messungen dieses Spiegels unter Verwendung von Messungen des Blutglucosespiegels, die seit der letzten Messung der glycosylierten Hämoglobin-Komponente erhalten wurden, vorherzusagen.
System nach Anspruch 13, bei dem die Mittel zum Ableiten und Anwenden sowie die Speichermittel durch einen Zentralcomputer (4) bereitgestellt sind, wobei das System ferner ein Mobiltelephon oder einen Zweiwege-Pager (3) umfaßt, um Meßdaten über eine drahtlose Datenübertragungsverbindung zu dem Zentralcomputer (4) zu transportieren.
System nach Anspruch 14, das eine Meßeinheit (1) für die Blutglucose, die mit dem Mobiltelephon oder mit dem Zweiwege-Pager gekoppelt ist, umfaßt, um Meßwerte des Blutglucosespiegels an das Mobiltelephon oder den Zweiwege-Pager zu übertragen.
System nach Anspruch 14 oder 15, das so beschaffen ist, daß es vorhergesagte Spiegel der glycosylierten Hämoglobin-Komponente von der zentralen Station (4) zu dem Mobiltelephon oder zu dem Zweiwege-Pager (3) transportiert.