DE69814917T2 - Transdermale therapeutische vorrichtung mit capsaicin und seinen analogen - Google Patents

Transdermale therapeutische vorrichtung mit capsaicin und seinen analogen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die periphere Neuropathie. Neuropathische Schmerzen können durch Verwenden von Capsaicin (und/oder einem Capsaicin-Analog), das transdermal in hoher Konzentration in Verbindung mit einem zuvor gegebenen Betäubungsmittel an die betroffenen Stellen verabreicht wird, behandelt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es wird davon ausgegangen, dass neuropathische Schmerzen aufgrund einer Sensibilisierung im peripheren und zentralen Nervensystem nach einer vorangegangenen Verletzung des peripheren Systems auftreten. Eine direkte Verletzung der peripheren Nerven sowie viele systemische Krankheiten, einschließlich AIDS/HIV, Herpes zoster, Syphilis, Diabetes und verschiedene Autoimmunerkrankungen, können diese Erkrankung hervorrufen. Neuropathische Schmerzen sind typischerweise brennend, stechend und in ihrer Intensität nicht nachlassend und können manchmal schwächender sein als die vorangegangene Verletzung oder der Krankheitsprozess, durch den sie hervorgerufen wurden. Leider sind die wenigen Heilmittel, die diesen Zustand lindern sollen, nur bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten wirksam.
  • Capsaicin, eine beißende Substanz, die von den Pflanzen der Solanaceae-Familie (Peperoni) stammt, wird wegen seiner selektiven Wirkung auf die afferenten Nervenfasern mit kleinem Durchmesser, oder C-Fasern, die vermutlich den Schmerz weiterleiten, seit langem als experimentelles Mittel verwendet. Tierstudien zufolge scheint Capsaicin durch Öffnen ausgewählter Kationenkanäle für Kalzium und Natrium eine Depolarisation der C-Fasermembran auszulösen. Obwohl die genauen Mechanismen noch nicht bekannt sind, beinhalten durch Capsaicin vermittelte Wirkungen folgendes: (i) die Aktivierung von Nozizeptoren in peripheren Geweben; (ii) die mögliche Desensibilisierung von peripheren Nozizeptoren gegenüber einer oder mehr Reizanwendungen; (iii) die Zellendegeneration von sensitiven, nicht myelinisierten C-Faser-Afferenzen; (iv) die Aktivierung von neuronalen Proteasen; (v) die Blockierung des axonalen Transports; und (vi) die Verringerung der absoluten Anzahl von C-Fasern ohne Beeinflussung der Anzahl von myelinisierten Fasern.
  • Wegen der Fähigkeit von Capsaicin Nozizeptoren in peripheren Geweben zu desensibilisieren sind seine potentiellen analgetischen Wirkungen in verschiedenen klinischen Studien eingeschätzt worden. Allerdings ist, da die Anwendung von Capsaicin als solches außer den behandelten neuropathischen Schmerzen häufig brennende Schmerzen und eine Hyperalgesie bewirkt, die Compliance der Patienten gering und haben die Ausfallraten während der klinischen Tests 50 Prozent überschritten. Vermutlich sind die spontanen brennenden Schmerzen und die Wärmehyperalgesie eine Folge der intensiven Aktivierung und vorübergehenden Sensibilisierung der peripheren Nozizeptoren an der Stelle der Capsaicin-Applikation (primäre Hyperalgesie). Eine mechanische Hyperalgesie, die in Bereichen, die die Stelle der topischen Applikation umgeben, sichtbar ist, kommt vermutlich durch die zentrale Sensibilisierung der Hinterhornneuronen, die an der Schmerzübertragung beteiligt sind (sekundäre Hyperalgesie). Aufgrund dieser Nebenwirkungen ist die in den vorangehenden Humanstudien verwendete, maximale Capsaicin-Konzentration gewöhnlich auf 0,075% beschränkt worden.
  • Das US-Patent 5,431,914, das am 11. Juli 1995 erteilt wurde, schlägt vor, dass eine topische Zubereitung mit einer Capsaicin-Konzentration von ungefähr 0,01% bis ungefähr 0,1% zur Behandlung von pathologischen Befunden der inneren Organe verwendet werden könnte. Das US-Patent 5,665,378, das am 9. September 1997 erteilt wurde, erörtert eine transdermale therapeutische Formulierung, die Capsaicin, einen nicht-steroidalen Entzündungshemmer und Pamadorm umfasst (ein Diuretikum), wobei die Zusammensetzung ungefähr 0,001–5 Gew.-% Capsaicin enthalten soll und für die Behandlung von Schmerzen und Beschwerden in Verbindung mit menstruellen Krämpfen, Völlegefühl und/oder Muskelschmerzen, wie beispielsweise Muskel-Rückenschmerzen, nützlich sein soll.
  • Es sind Analoge von Capsaicin mit physiologischen, Capsaicin ähnlichen Eigenschaften bekannt. Zum Beispiel wird Resiniferatoxin durch den Erfinder Blumberg im US-Patent 5,290,816, das am 1. März 1994 erteilt wurde, als ein Capsaicin-Analog beschrieben. Der Erfinder Brand beschreibt im US-Patent 4,812,446, das am 14. März 1989 erteilt wurde, Capsaicin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiter zitieren die Erfinder LaHann u. a. im US-Patent 4,424,205, das am 3. Januar 1984 erteilt wurde, Newman, "Natura and Synthetic Pepper-Flavoured Substances", das 1954 als Auflistung der beißenden Schärfe von Capsaicin-ähnlichen Analogen veröffentlicht wurde. Ton u. a., British Journal of Pharmacology, 10, Seite 174–182 (1995) erörtert die pharmakologischen Wirkungen von Capsaicin und seinen Analogen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein transdermales Pflaster zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei einem Humanpatienten zur Verfügung, wobei das Pflaster eine Formulierung mit Capsaicin, einem Capsaicin-Analog oder einer Mischung davon in einer Gesamtkonzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung umfasst. Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung von Capsaicin oder einem Capsaicin-Analog für die Herstellung eines solchen transdermalen Pflasters vor.
  • Es wird daher ein transdermales Zuführungssystem zum Verabreichen von Capsaicin (und/oder einem Capsaicin-Analog) zur Verfügung gestellt, das dahingehend wirksam ist, dass es die Symptome einer peripheren Neuropathie über einen längeren Zeitraum lindert. Ein transdermaler Kit umfasst mindestens eine transdermale Vorrichtung, die nachfolgend als Pflaster bezeichnet ist, das leicht auf die Haut appliziert wird, um so die Capsaicin-Formulierung zur Verfügung zu stellen. Der Kit weist vorzugsweise zwei Pflaster auf, von denen eines ein Betäubungsmittel und das andere die Capsaicin-Formulierung bereitstellt. Die Verwendung des transdermalen Medikamentenzuführsystems erhöht die Compliance der Patienten. Weiterhin ist die transdermale Zuführung von Capsaicin aus Gründen der Bequemlichkeit und Wirksamkeit äußerst wünschenswert.
  • Ein therapeutisches Verfahren kann das Verabreichen eines geeigneten Betäubungsmittels an einen Patienten, der an neuropathischen Schmerzen leidet, und danach das Verabreichen einer Formulierung mit mehr als 5% bis 10 Capsaicin (und/oder einem Capsaicin-Analog), bezogen auf das Gewicht, an den Patienten mittels eines transdermalen Pflasters umfassen. Das Betäubungsmittel wird vorzugsweise transdermal verabreicht. Die das Capsaicin (und/oder Capsaicin-Analog) enthaltende Zusammensetzung wird transdermal verabreicht und weist einen Träger mit Hautdurchdringungseigenschaften auf.
  • Durch die bekannte Verabreichung eines geeigneten Betäubungsmittels werden die C-Fasern bezüglich der erwarteten Nebenwirkungen aufgrund der nachfolgenden Capsaicin-Anwendung in ausreichendem Maße desensibilisiert. Die Verabreichung des Betäbungsmittels zusammen mit der nachfolgenden Verabreichung einer hohen Capsaicin-Konzentration scheint die Symptome der peripheren Neuropathie über einen längeren Zeitraum, der sich über mehrere Wochen bis Monate erstreckt, zu lindern.
  • Die vorliegende Erfindung sieht also die Verwendung von Capsaicin, einem Capsaicin-Analog oder einer Mischung davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen eines Patienten bei einem Verfahren vor, das die Schritte: des Verabreichens eines Betäubungsmittels an die betroffene Stelle; und anschließend des Verabreichens einer Formulierung mittels eines transdermalen Pflasters, welche Capsaicin, Capsaicin-Analog oder eine Mischung davon in einer Gesamtkonzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung umfasst, beinhaltet.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Durch das Ausführen der Erfindung werden die brennenden Schmerzen und die Hyperalgesie sowohl in Bezug auf Wärme als auch gegenüber einer Berührung verhindert, die typischerweise selbst nach den Anwendungen einer im Stand der Technik bekannten Capsaicin-Salbe mit relativ niedriger Konzentration auftreten. Solche brennenden Schmerzen werden dadurch vermieden, dass zuerst ein Betäubungsmittel verabreicht wird, um so eine örtliche Betäubung an den zu behandelnden Stellen zu bewirken. Bevorzugte örtliche Betäubungsmittel sind Natriumkanalblocker. Eine Anzahl von Betäubungsmitteln, die den Natriumkanal blockieren, sind bekannt und nützlich, wie beispielsweise Lidocain, Tetracain, Bupivicain und Chloroprocain.
  • Eine wirksame Betäubung für eine anschließende Capsaicin-Anwendung kann durch einen lumbalen, epiduralen Katheter oder eine Blockierung der größeren peripheren Nerven der betroffenen Fläche erreicht werden. Allerdings wird das geeignete Betäubungsmittel vorzugsweise transdermal, wie beispielsweise durch eine Pflastervorrichtung, an die gesamte, zu behandelnde Fläche verabreicht und über eine genügend langen Zeitraum dort gelassen, um so die C-Faser-Wärmeübertragungen zu blockieren. Solche topischen Mittel, wie beispielsweise Tetracain (Amethocain®) oder eine eutektische Mischung aus Lidocain und Prilocain (ELMA®) können dieses Ziel verwirklichen.
  • Wenn die Betäubung durch das verabreichte Betäubungsmittel erfolgt ist, wird mindestens einmal eine Zusammensetzung, die Capsaicin (und/oder ein Capsaicin-Analog) aufweist, vorzugsweise durch transdermale Applikation verabreicht. Diese Zusammensetzung wird vorzugsweise mit einem Träger formuliert, der ein Hautdurchdringungs- und Hautabsorptionsmittel aufweist. Ein solcher geeigneter Träger ist im Handel als Velvachol (Galderma) erhältlich.
  • Aufgrund der topischen Anwendung der das Capsaicin (und/oder Capsaicin-Analog) enthaltenden Zusammensetzung wird das Medikament durch die Haut befördert. Da die Haut eine im Aufbau komplexe, relativ dicke Membran ist, müssen Moleküle, die von der Umgebung in und durch die intakte Haut wandern, zuerst das Stratum corneum und jedes Material an dessen Oberfläche durchdringen und dann die lebende Epidermis, die papilläre Dermis und die Kapillarwände durchwandern. Um so absorbiert zu werden, müssen die Moleküle bei den verschiedenen Hauttypen einen unterschiedlichen Durchdringungswiderstand überwinden. Deshalb wird die Formulierung so zubereitet, dass die Hautpermeabilität erhöht und insbesondere die Permeabilität des Stratum corneum gesteigert wird. Solche Hautdurchdringungs- und -absorptionsmittel sind im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel kann die Capsaicin-Zusammensetzung ein oder mehr durchdringungssteigernde Mittel, wie beispielsweise die im US-Patent 4,971,800, das am 20. November 1990 erteilt wurde, durch die Erfinder Chess u. a. beschriebenen, aufweisen.
  • Gegenwärtig ist Capsaicin im Handel in rezeptfreien topischen Zubereitungen in Konzentrationen von 0,025% und 0,075% erhältlich. Allerdings scheint es, dass Capsaicin-Konzentrationen im Bereich von mehr als 5% bis 10% notwendig sind, um die C-Faser-Population ausreichend zu desensibilisieren und so eine lang anhaltende Linderung von vielen Symptomen der peripheren Neuropathie zu bewirken. Daher müssen Capsaicin-Zusammensetzungen, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung notwendig sind, durch Mischen eines reinen Capsaicinpulvers auf die gewünschte Gewichtskonzentration von mehr als 5% bis 10%, bevorzugt ungefähr 7,5%, in dem ausgewählten Träger hergestellt werden. Eine solche Beimischung einer hoher Capsaicin-Konzentration ergibt eine Substanz, die mit Sorgfalt gehandhabt werden muss und bevorzugt von einem qualifizierten Techniker oder einem ausgebildeten Apotheker hergestellt wird. Wenn ein Capsaicin-Analog ausgewählt wird, um etwas oder das ganze Capsaicin zu ersetzen, kann das Analog aus den Analogen mit ähnlichen physiologischen Eigenschaften wie Capsaicin, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, ausgewählt werden.
  • Vorzugsweise wird die transdermal wirksame Zusammensetzung dazu verwendet, ein Pflaster vom "Reseroir-Typ" oder "Matrix-Typ" herzustellen, das auf die Haut aufgebracht und über einen bestimmten Zeitraum getragen wird, um ein Durchdringen einer gewünschten Menge an Capsaicin-Formulierung durch die Haut zu erlauben. Besonders bevorzugt werden die Pflaster der Erfindung über einen Gesamtzeitraum von ungefähr 4 Stunden getragen und sorgen dafür, das ein Ausgesetztsein von 7,5% Capsaicin über insgesamt 1 Stunde stattfindet.
  • Die Capsaicin-Formulierungen können verpackt werden, um ein transdermales Pflaster vom "Reservoir-Typ" mit oder ohne einer mengenbegrenzenden Pflastermembran herzustellen. Die Größe des Pflasters und/oder der mengenbegrenzenden Membran kann so gewählt werden, dass die gewünschten transdermalen Fließraten erhalten werden. Ein solches transdermales Pflaster kann aus einer undurchlässigen Unterlage aus Polypropylen/Polyester bestehen, die gegenüber einer porösen/permeablen Polypropylen-Membran mit einem Reservoir dazwischen wärmeversiegelt ist. Das Pflaster kann ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel (wie beispielsweise ein Acrylat-, Silikon- oder Gummihaftmittel) auf der Membranschicht aufweisen, damit das Pflaster auf der Haut des Wirts, zum Beispiel eines Säugetiers, wie beispielsweise eines Menschen, haftet. Ein ablösbarer Abdeckstreifen, wie beispielsweise ein ablösbarer Abdeckstreifen aus Polyester, kann auch zur Verfügung gestellt werden, um die Adhäsionsschicht vor dem Anbringen des Pflasters auf der Haut abzudecken, wie es im Stand der Technik üblich ist. Dieser Pflasteraufbau kann in einer Aluminiumfolie oder einem anderen geeigneten Beutel verstaut werden, wie es auch wieder im Stand der Technik üblich ist.
  • Alternativ kann die Capsaicin-Formulierung zu einem transdermalen Pflaster vom "Matrix-Typ" konfektioniert sein. Drug Delivery Systems Characteristics and Biomedical Application, R. L. Juliano, Hrsg., Oxford University Press, N.Y. (1980); und Controlled Drug Delivery, Bd. I, Basic Concepts, Stephen D. Bruck (1983) beschreiben die Theorie und Anwendung von Verfahren, die für transdermale Zuführsystem nützlich sind. Die relevanten Verfahren dieser Texte werden hier durch Bezugnahme eingebracht. Die Medikamenten-Matrix kann unter Verwendung verschiedener Polymeren, zum Beispiel Silikon, Polyvinylalkohol, gebildet werden. Die "Medikamenten-Matrix" kann dann in ein geeignetes transdermales Pflaster gepackt werden.
  • Eine dritte Art von Pflaster umfasst das Einbringen des Medikaments direkt in ein pharmazeutisch annehmbares Haftmittel und das Laminieren des das Medikament enthaltenden Haftmittels auf eine geeignete Unterlage, zum Beispiel eine Unterlagenmembran aus Polyester. Das Medikament sollte in einer Konzentration vorliegen, die die Hafteigenschaften nicht beeinflusst, und zur gleichen Zeit die erforderliche klinische Dosis liefern.
  • Die erwarteten Nebenwirkungen bei der hochdosierten Anwendung der Capsaicin-Zusammensetzung kommen vermutlich von einer starken C-Faserentladung, die während der Erregungsphase vor der C-Faser-Desensibilisierung auftritt. Jedoch schaltet die bekannte Verabreichung eines Betäubungsmittels, wie beispielsweise Tetracain, proximal zu der Anwendungsstelle gemäß der Erfindung solche Nebenwirkungen aus oder vermindert sie wesentlich. Wenn trotz des Betäubungsmittels gewisse "Durchbruchs"-Schmerzen auftreten, können diese Schmerzen durch Verabreichen eines Analgetikums, wie beispielsweise eines narkotischen Analgetikums (zum Beispiel die verschiedenen Alkaloide von Opium, wie beispielsweise Morphin, Morphinsalze und Morphinanaloge, wie beispielsweise Fentanyl, Normorphin oder Dilaudid und so weiter), behandelt werden.
  • Patienten, denen nur ein Betäubungsmittel gegeben wurde, erlebten keine Schmerzlinderung über die erwartete Dauer des Betäubungsmittels hinaus. Da der Patient im nachfolgenden Beispiel eine langfristige Schmerzlinderung weit über die erwartete Dauer des örtlichen Betäubungsmittels hinaus beschreibt, kann diese Linderung nicht aus der Wirkung des Betäubungsmittels allein resultieren, sondern folgt aus der Kombination des Blocks und Capsaicin (da die Verabreichung der hohen Capsaicin-Konzentration ohne das Betäubungsmittel nicht möglich wäre). Wie beschrieben wird, scheint die Anwendung einer hohen Capsaicin-Dosis in Kombination mit einer bekannten Verabreichung eines örtlichen Betäubungsmittels eine äußerst wirksame Therapie zum Behandeln von beständigen neuropathischen Schmerzen zu sein.
  • BEISPIEL 1
  • Ein 77 jähriger weißer Mann klagte über einen 9-monatigen Verlauf einer postherpetischen Neuralgie, die den linken Fuß und die mediale Wade betraf. Bedingt durch Sedierung und Übelkeit war er nicht in der Lage, die oralen Medikationen, einschließlich Opiate, Anticonvulsiva und trizyklische Antidepressiva, zu ertragen.
  • Ihm wurde eine ELMA®-Creme sowohl auf die dorsale als auch plantare Oberfläche des Fußes gegeben. Nach 90 Minuten wurde die C-Faserfunktion auf den Fuß bewertet und festgestellt, dass sie signifikant vermindert war. 7,5% topisches Capsaicin wurde dann mittels Pflaster 60 Minuten lang appliziert. Nach 45 Minuten begann er ein Brennen als Antwort auf das intravenöse Fentanyl zu spüren.
  • Das Capsaicin wurde entfernt, und er berichtete über eine Taubheit an der Behandlungsstelle. Nach 2 Stunden war die Empfindung vollständig zurückgekehrt. Er erlebte ein noch stärkeres Brennen als Antwort auf das orale Morphin. 5 Tage später berichtete er, dass sich die Schmerzen von der postherpetischen Neuralgie um 75% reduziert hatten. Nach acht Wochen berichtete er über eine andauernde Schmerzlinderung von über 80%.

Claims (17)

  1. Transdermales Pflaster zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei einem Humanpatienten, wobei das Pflaster eine Formulierung, umfassend Capsaicin, ein Capsaicin-Analog oder eine Mischung davon, in einer Gesamtkonzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung, umfasst.
  2. Pflaster gemäß Anspruch 1, bei dem die Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei einem Humanpatienten, bei dem die zu behandelnde Fläche zuerst wirksam betäubt wurde, um so C-Faser für die erwarteten Nebenwirkungen der anschließenden Capsaicin-Anwendung zu desensibilisieren, geeignet ist.
  3. Pflaster gemäß Anspruch 1–2, bei dem die Formulierung eine Gesamtkonzentration von 7,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% des Capsaicins, Capsaicin-Anologs oder einer Mischung davon aufweist.
  4. Pflaster gemäß Anspruch 1–3, bei dem das Pflaster ein Pflaster vom Reservoir-Typ ist.
  5. Pflaster gemäß Anspruch 1–3, bei dem das Pflaster ein Pflaster vom Matrix-Typ ist.
  6. Pflaster gemäß Anspruch 1–5, bei dem die Formulierung ebenfalls ein Mittel mit Hautabsorptionseigenschaften und Hautdurchdringsungseigenschaften einschließt.
  7. Pflaster gemäß Anspruch 1–6, bei dem die Formulierung sowohl Capsaicin als auch Capsaicin-Analoges umfasst.
  8. Pflaster gemäß Anspruch 1–6, bei dem die Formulierung sowohl Capsaicin in einer Konzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung enthält.
  9. Verwendung von Capsaicin oder einem Capsaicin-Analog bei der Herstellung eines Pflasters nach mindestens einem der Ansprüche 1–8.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, bei der das Pflaster Capsaicin in einer Gesamtkonzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung beinhaltet.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 9, bei der das Pflaster Capsaicin in einer Gesamtkonzentration von 7,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung beinhaltet.
  12. Kit, umfassend das Pflaster gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–8 und ferner umfassend ein zweites Pflaster, wobei das zweite Pflaster in der Lage ist, ein Betäubungsmittel in einer Menge zu liefern, die wirksam ist, um C-Fasern für die Nebenwirkungen der auf die Oberfläche der Haut aufgetragenen Formulierung zu desensibilisieren.
  13. Verwendung von Capsaicin, einem Capsaicin-Analog oder einer Mischung davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen eines Patienten bei einem Verfahren, das die Schritte: des Verabreichens eines Betäubungsmittels an die betroffene Stelle; und anschließend des Verabreichens einer Formulierung mittels eines transdermalen Pflasters, welche Capsaicin, Capsaicin-Analog oder eine Mischung davon in einer Gesamtkonzentration von mehr als 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Formulierung umfasst, beinhaltet.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, bei der die Formulierung sowohl Capsaicin als auch Capsaicin-Analoge umfasst.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 13–14, ebenfalls einschließend ein Mittel mit Hautabsorptions- und Hautdurchdringsungseigenschaften
  16. Verwendung gemäß Anspruch 13–15, wobei das Verfahren ebenfalls die Verabreichung eines narkotischen Analgetikums umfasst, um die reizenden Wirkungen der verabreichten Formulierung weiter zu inhibieren.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 13–16, wobei die Gesamtkonzentration von Capsaicin, Capsaicin-Analog oder einer Mischung davon in der verabreichten Formulierung 7,5 Gew.-% beträgt.
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