DE69813560T2 - Kristallmodifikation von 1-(2,6-difluorbenzyl)-1h-1,2,3-triazol-4-carbonsäureamid und seine verwendung als antiepileptikum - Google Patents

Kristallmodifikation von 1-(2,6-difluorbenzyl)-1h-1,2,3-triazol-4-carbonsäureamid und seine verwendung als antiepileptikum Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid der Formel
    Figure 00010001
    ist in der EP 0 199 262 A2 beispielsweise in Beispiel 4 beschrieben. Dieser Verbindung werden wertvolle pharmakologische Eigenschaften zugeschrieben und so kann sie beispielsweise als Antiepileptikum verwendet werden. Die Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid wird gemäß EP 0 199 262 A ausgehend von 2,6-Difluorbenzylazid über die Bildung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure durch das zu Beispiel 2 analoge Verfahren erhalten.
  • Die EP 0 199 262 A liefert keine Information über alle möglichen Kristallmodifikationen, die erhalten werden. Falls das Verfahren gemäß Beispiel 4 zusammen mit Beispiel 2 verwendet wird, wird das erhaltene rohe 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidprodukt schließlich aus Ethanol kristallisiert. Jedoch macht die EP 0 199 262 A keine Angaben, daß eine solche Umkristallisation spezifisch angewendet wird oder bezüglich bestimmter Bedingungen, die übernommen werden können. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die später charakterisierten verschiedenen Kristallmodifikationen (Polymorphismus) durch die Auswahl von spezifischen Verfahrensbedingungen hergestellt werden, beispielsweise durch die Wahl eines geeigneten Lösemittels für die Umkristallisation oder die Dauer der Umkristallisation.
  • "K. Münzel (Fortschritte der Arneimittelforschung – Progress in Drug Research – Progres des Recherches Pharmaceutiques, Band 10, Seiten 227–230 (1966) und Band 14, Seiten 309–321 (1970) liefern einen Überblick über Kristallformen und Kristallmodifikationen. Wie in diesen Veröffentlichungen beschrieben, ist der Polymorphismus für pharmazeutische Verbindungen nicht ungewöhnlich, die dann vorzugsweise in Form von reinen Polymorphen entwickelt werden. Die Existenz von polymorphen Formen kann jedoch extrem schwer zu detektieren sein, da die Bedingungen, unter denen sie hergestellt werden, hoch spezifisch sind. In solchen Fällen wirft ihre Produktion wesentliche technische Probleme auf.
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid in polymorphen Formen existiert und nach ausgiebiger Forschung konnten Herstellverfahren für diese Polymorphe in reiner Form entwickelt werden."
  • Beschreibung der Erfindung
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid kann in den neuen Kristallmodifikationen A, A', B und C erhalten werden. Diese Kristallmodifikationen unterscheiden sich in Bezug auf ihre thermodynamische Stabilität, ihre physikalischen Parameter, wie auch im Absorptionsmuster der IR und Ramanspektren, in den Röntgenstrukturuntersuchungen und in ihren Herstellverfahren.
  • Die Erfindung betrifft die neuen Kristallmodifikationen B und C, ihre Herstellung und die Verwendung in pharmazeutischen Präparationen, die diese Kristallmodifikationen enthalten.
  • Die Modifikation A' hat im Vergleich zu A Defekte im Kristallgitter. Diese sind beispielsweise durch Röntgenanalyse detektierbar, wie durch kleinere Linienabstände mit andererseits vorwiegend identischen Linien oder Banden.
  • Die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid schmilzt bei 242°C (239–245°C).
  • Im FT Infrarotspektrum (FT-IR) (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Modifikation A oder A' von den Modifikationen B und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität von vielen Banden. Insbesondere charakteristisch sind die Banden bei 3412 cm–1 und 3092 cm–1[siehe 1], die in den FT-IR Spektren der Modifikationen B und C nicht vorkommen. Im Bereich von 4000–600 cm–1 erhält man für die Modifikation A die folgenden Banden: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 und 640 cm–1 . Beispielsweise kann das IFS 88 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°) unterscheidet sich die Modifikation A oder A' von den Modifikationen B und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Insbesondere charakteristisch ist die Bande bei 1080 cm–1 [siehe 2), die im Ramanspektrum der Modifikationen B und C nicht vorkommt. Im Bereich von 3400–300 cm–1 erhält man unter anderem die folgenden Banden für die Modifikation A: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 und 368 cm–1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation A hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å und 2,81 Å [siehe Tabelle 1]. Die Messung kann beispielsweise in der Transmissionsgeometrie einer FR 552 Guinier Kamera von Enraf-Nonius, Delft (Niederlande) mittels einer Kupfer-Kα1 Bestrahlung ausgeführt werden (Wellenlänge λ = 1,54060 Å). Die auf dem Röntgenfilm aufgezeichneten Muster werden mittels eines LS-18 Linienscanners von Johannsson, Täby (Schweden) gemessen und mittels der Scanpi Software (P.E. Werner, Universität Stockholm) evaluiert.
  • Charakteristisch für die Kristallmodifikation A ist das Thermogramm in der Differentialscanningkalorimetrie. Es hat einen Endothermiepeak im Bereich von 230°C bis 260°C. Die Peaktemperatur beträgt 239–245°C und das endotherme Signal beträgt 209 J/g ± 10 J/g. Die Messung wird auf einem Perkin Elmer DSC 7 in einer geschlossenen Pfanne mit einer Heizrate von 20 K/Minute ausgeführt. Die typische Probenmenge beträgt etwa 4 mg. Als typisches unterscheidendes Merkmal im Vergleich zu den Modifikationen B und C weist das Thermogramm der Modifikalion A kein weiteres thermisches Signal auf.
  • Die Kristalle für die Modifikation A' haben dieselbe Kristallstruktur, wie die Modifikation A. Sie unterscheiden sich von der Modifikation A im Röntgenbeugungsmuster am Pulver dadurch, daß sie etwas kleinere Linienabstände zwischen den spezifischen Linienpaaren aufweisen. Diese sind die Linienpaare mit den folgenden Interplanarabständen: 3,68 Å und 3,64 Å, 3,51 Å und 3,48 Å, 3,19 Å und 3,15 Å.
  • Im FT-IR Spektrum (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Modifikation B von der Modifikation A oder A' und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität von vielen Banden. Besonders charakteristisch ist eine Bande mit 1678 cm–1 [siehe 1], die in den entsprechenden Spektren der Modifikationen A und C nicht beobachtet wird. Im Bereich von 4000–600 cm–1 werden unter anderem die folgenden Banden für die Modifikation B erhalten: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 und 645 cm–1. Beispielsweise kann das IFS 85 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°) unterscheidet sich die Modifikation B von den Modifikationen A oder A' und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders charakteristisch sind die Banden bei 3166 cm–1 und 1086 cm–1 [siehe 2], die nicht im Ramanspektrum der Modifikationen A und C vorhanden sind. Im Bereich von 3400–300 cm–1 erhält man für die Modifikation B unter anderem die folgenden Banden: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 und 365 cm–1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation B hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakteristischen Linien mit den Interplanarabständen (d Werten) von 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å; 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å und 2,83 Å [siehe Tabelle 1].
  • Im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie hat die Kristallmodifkation B zusätzlich zu einem Endothermiesignal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) ein schwaches thermisches Signal bei 205°C (180–220°C) als typisches Unterscheidungsmerkmal im Vergleich zu den Modifikationen A oder A' und C.
  • Im FT-IR Spektrum (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Kristallmodifikation C von den Modifikationen A oder A' und B vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders charakteristisch ist eine Bande bei 3137 cm–1 [siehe 1], die in den entsprechenden Spektren der Modifikationen A und B nicht beobachtet wird.
  • Im Bereich von 4000–600 cm–1 erhält man unter anderem die folgenden Banden für die Modifikation C: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 und 653 cm–1. Beispielsweise kann das IFS 85 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°) unterscheidet sich die Modifikation C von den Modifikationen A oder A' und B vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders charakteristisch sind die Banden bei 3137 cm–1 und 1602 cm–1 [siehe 2], die nicht in den Ramanspektren der Modifikationen A und B vorkommen. Im Bereich von 3400–300 cm–1 erhält man für die Modifikation C unter anderem die folgenden Banden: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 und 370 cm–1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation C hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakteristischen Linien mit den Interplanarabständen (d Werten) von 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å und 3,25 Å [siehe Tabelle 1]. Im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie hat die Modifikation C zusätzlich zu einem Endothermiesignal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) ein sehr breites, schwaches Exothermiesignal im Bereich von 180°C im Vergleich zu den Modifikationen A oder A' und B.
  • Tabelle 1 Charakterisierung der Modifikationen A, B und C (Röntgenbeugungsmuster am Pulver)
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Einkristallröntgenanalyse
  • Die Kristallqualität und die Einheitszelle der Modifikationen A, B und C werden durch Weissenberg und Präzissionsaufnahmen bestätigt. Die Intensitäten werden auf einem vierachsigen Nonius CAD-4 Diffraktometer gemessen. Die Strukturen werden mit SHELXS-97 aufgelöst und mit der SHELXL-97 Software verfeinert. Modifikation A
    Figure 00050002
  • 9011 einzigartige Reflexionen, 2479 hiervon signifikant mit I > 2σ (I). 557 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1: 3,65% (wR2 für alle 9011 Reflexionen: 11,34%). Modifikation B
    Figure 00050003
  • 4934 einzigartige Reflexionen, 834 hiervon signifikant mit I > 2σ (I). 232 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1: 4,20% (wR2 für alle 4934 Reflexionen: 7,93%).
  • Modifikation C
    Figure 00060001
  • 3073 einzigartige Reflexionen, 1071 hiervon signifikant mit I > 2σ (I). 187 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1: 5,02% (wR2 für alle 3073 Reflexionen: 14,55 %).
  • Kristallmodifikationen A, A', B und C haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere können sie zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikationen B und C haben signifikante Vorteile gegenüber der Modifikation A oder A':
    So wurde beispielsweise festgestellt, daß die Kristallmodifikation B eine wesentlich schnellere Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser und Magenflüssigkeit aufweist, als die Modifikation A oder A'. Daher wird, wenn die Modifikation B therapeutisch verwendet wird, ein schnelleres Einsetzen der Wirkung erreicht, die besonders vorteilhaft ist, beispielsweise bei einer akuten Epilepsieattacke.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation B von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid mit der folgenden Absorption im Infrarotspektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): Bande bei 1678 cm–1.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation B von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å und 2,83 Å, die mittels eines Röntgenbeugungsmusters am Pulver bestimmt werden.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation B von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid, die die charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d-Werten) aufweist, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation B von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid, die im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie ein schwaches thermisches Signal bei 205°C (180-220°C) zusätzlich zu einem endothermen Signal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C} aufweist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Kristallmodifkation C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid mit der folgenden Absorption im Infrarotspektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): Bande bei 3137 cm–1.
  • Die Erfindung betrifft die Modifikation C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 9,0 Å, 4,73 Å , 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å und 3,25 Å, wie dies durch ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver bestimmt wird.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid, die die charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d-Werten) aufweist, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid, die im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie ein sehr breites, schwaches, exothermes Signal in der Region von 180°C zusätzlich zu einem endothermen Signal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) aufweist.
  • Die Erfindung betrifft die im wesentlichen reinen Formen der Kristallmodifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid. Der Ausdruck "im wesentlichen reine Form" meint eine Reinheit von > 95%, insbesondere > 98%, primär > 99% basierend auf den Modifikationen B und C.
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparationen, die die Kristallmodifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere die entsprechenden pharmazeutischen Präparationen zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon. Die Erfindung betrifft die Verwendung der Kristallmodifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid zur Herstellung von pharmazeutischen Präparationen, insbesondere zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon.
  • Die Kristallmodifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid können beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs erforderlichenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten, die zur enteralen, beispielsweise oralen, oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Darüber hinaus können die neuen Modifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid in Form von Präparationen verwendet werden, die parenteral oder als Infusionslösungen verabreicht werden können. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparationen umfassen an Wirkstoff etwa 0,1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 50% bis etwa 100% der Lyophilisate.
  • Die Dosis der Modifikationen B und C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxamid in den pharmazeutischen Präparationen kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Art der Verabreichung, der Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand. Die Dosen können täglich zwischen etwa 0,25 und etwa 10 mg/kg im Fall einer oralen Verabreichung und vorzugsweise zwischen etwa 20 mg und etwa 500 mg für Warmblüter mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg verwendet werden.
  • Die Herstellung der Kristallmodifikationen B und C wird beispielsweise ausgeführt, wie dies in den folgenden Ausführungsformen beschrieben ist.
  • Beispiel 1 Kristallmodifikation B
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (18,29 kg) wird in Ameisensäure (89,3 kg) bei 58-63°C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von etwa 30 Minuten auf rührendes Methanol (105,5 l) bei 20°C bis 0°C abgelassen, wonach ein Ausspülen mit Ameisensäure (6,1 kg) durchgeführt wird. Es bildet sich eine Suspension. Das Produkt wird unittelbar durch Filtration isoliert und mit kaltem Methanol (150 l, etwa 4°C) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei etwa 60°C erhält man das Produkt als Modifikation B mit einer Ausbeute von etwa 94%.
  • Beispiel 2 Kristallmodifikation C
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (15,0 g) wird in Essigsäure (120 ml) bei etwa 90°C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von etwa 8 Minuten auf 20°C abgekühlt, wobei sich eine Suspension bildet. Das Produkt wird unmittelbar durch Filtration isoliert, mit Toluol(120 ml) gewaschen und im Vakuum bei etwa 60°C getrocknet. 10,1 g des Produkts erhält man als Modifikation C. Ausbeute 67,3%.
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Filmbeschichtete Tabletten, die beispielsweise 100, 200 oder 400 mg der Modifikation B oder C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid mit der folgenden Zusammensetzung pro Dosierungseinheit enthalten:
    Figure 00080001
  • Der Wirkstoff wird mit dem entmineralisierten Wasser granuliert. Gemahlene Lactose, Maisstärke, Avicel PH 102, Cellulose-HP-M-603 und Natriumlaurylsulfat werden zum obigen Gemisch gegeben und mit entmineralisiertem Wasser granuliert.
  • Das feuchte Material wird getrocknet und gemahlen. Nach der Zugabe der verbleibenden Inhaltsstoffe wird das homogene Gemisch unter Bildung von Tablettenkernen mit dem angegebenen Gehalt an Wirkstoff verpreßt.
  • Die Tablettenkerne werden mit der Filmbeschichtung beschichtet, die aus den geeigneten Bestandteilen gebildet wird, wobei die letzteren in Wasser oder in kleinen Mengen an Ethanol mit 5% Isopropanol gelöst oder suspendiert sind.
  • Beschreibung der Figuren
  • Die 1 zeigt das FT-IR Spektrum der KBr Pellets der Kristallmodifikationen A, B und C.
  • Die 2 zeigt die FT-Ramanspektren des Pulvers der Kristallmodifikation A, B und C.
  • In beiden Figuren wird die Kristallmodifikation A durch das Symbol * bezeichnet, die Kristallmodifikation B durch das Symbol ** und die Kristallmodifikation C durch das Symbol ***.

Claims (15)

  1. Kristallmodifikation B der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid der Formel
    Figure 00100001
    mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å, 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å und 2,83 Å, die mittels eines Röntgenbeugungsmusters am Pulver bestimmt werden.
  2. Kristallmodifikation nach Anspruch 1, die ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit den folgenden charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 11,0 Å (mittel), 8,3 Å (mittel), 8,1 Å (sehr schwach), 5,68 Å (sehr schwach), 5,18 Å (sehr stark), 5,11 Å (schwach), 4,88 Å (mittel), 4,80 Å (stark), 4,71 Å (sehr schwach), 4,61 Å (schwach), 4,45 Å (schwach), 4,42 Å (stark), 4,33 Å (sehr stark), 4,19 Å (mittel), 4,12 Å (stark), 4,09 (schwach), 3,99 Å (sehr schwach), 3,95 Å (sehr schwach), 3,84 Å, (schwach), 3,81 Å (mittel), 3,65 Å (schwach), 3,61 Å (sehr schwach), 3,58 Å (sehr schwach), 3,54 Å (schwach), 3,50 Å (mittel), 3,47 Å (sehr schwach), 3,41 Å (mittel), 3,36 Å (sehr stark), 3,32 Å (stark), 3,28 Å (mittel), 3,24 Å (mittel), 3,10 Å (schwach), 3,07 Å (schwach), 3,05 Å (mittel), 2,93 Å (schwach), 2,88 Å (schwach), 2,87 Å (sehr schwach), 2,83 Å (mittel), 2,66 Å (schwach), 2,63 Å (sehr schwach), 2,55 Å (schwach), 2,50 Å (schwach), 2,46 Å (schwach), 2,44 Å (schwach), 2,37 Å (schwach) und 2,35 Å (schwach) aufweist.
  3. Kristallmodifikation nach Anspruch 1 oder 2 mit der folgenden Absorption im FT-IR Spektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 1678 cm–1.
  4. Kristallmodifikation nach Anspruch 3 mit den folgenden Absorptionen im FT-IR Spektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 3403, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 und 645 cm–1
  5. Kristallmodifikation nach einem der Ansprüche 1–4 mit den folgenden Absorptionen im FT-Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°): 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 und 365 cm–1.
  6. Kristallmodifikation B nach einem der Ansprüche 1–5, die im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie ein schwaches thermisches Signal bei 205°C (180–220°C) zusätzlich zu einem endothermen Signal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peakemperatur 239–245°C) aufweist.
  7. Kristallmodifikation C der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid der Formel
    Figure 00110001
    mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å und 3,25 Å, wie dies durch ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver bestimmt wird.
  8. Kristallmodifikation nach Anspruch 7 mit einem Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit den folgenden charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 9,0 Å (mittel), 7,0 Å (schwach), 5,49 Å (schwach), 5,11 Å (sehr schwach), 4,80 Å (schwach), 4,73 Å (stark), 4,65 Å (sehr stark), 4,47 Å (sehr schwach), 4,19 Å (sehr schwach), 4,11 Å (sehr schwach), 3,98 Å (sehr schwach), 3,83 Å (sehr schwach), 3,75 Å (stark), 3,73 Å (schwach), 3,54 Å (mittel), 3,50 Å (schwach), 3,42 Å (stark), 3,25 Å (mittel), 2,88 Å (sehr schwach), 2,80 Å (sehr schwach), 2,74 Å (sehr schwach), 2,67 Å (sehr schwach) und 2,64 Å (schwach).
  9. Kristallmodifikation nach Anspruch 7 oder 8 mit der folgenden Absorption im Infrarotspektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 3137 cm–1.
  10. Kristallmodifikation nach Anspruch 9 mit den folgenden Absorptionen im Infrarotspektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 und 653 cm–1.
  11. Kristallmodifikation nach einem der Ansprüche 7–10 mit den folgenden Absorptionen im FT-Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°): 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 und 370 cm–1.
  12. Kristallmodifikation C nach einem der Ansprüche 7–11, das im Thermogramm der Differentialscanningkalommetrie ein sehr breites, schwaches, exothermes Signal in der Region von 180°C zusätzlich zu einem endothermen Signal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) aufweist.
  13. Kristallmodifkation B oder C nach einem der Ansprüche 1–12 mit einer Reinheit von mehr als 95 %.
  14. Pharmazeutische Präparation, die die Kristallmodifikation B oder C der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1–13 und pharmazeutisch brauchbare Hilfsstoffe und Zusätze umfaßt.
  15. Verwendung der Kristallmodifikation B oder C von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon.
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