DE69811500T2 - Kristallmodifikation von 1-(2,6-difluorbenzyl)-1h-1,2,3-triazol-4-carbonsäureamid und seine verwendung als antiepileptikum - Google Patents

Kristallmodifikation von 1-(2,6-difluorbenzyl)-1h-1,2,3-triazol-4-carbonsäureamid und seine verwendung als antiepileptikum Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid der Formel
    Figure 00010001
    ist in der EP 0 199 262 A2 beispielsweise in Beispiel 4 beschriebeu. Dieser Verbindung werden wertvolle pharmakologische Eigenschaften zugeschrieben und so kann sie beispielsweise als Antiepileptikum verwendet werden. Die Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid wird gemäß EP 0 199 262 A ausgehend von 2,6-Difluorbenzylazid über die Bildung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonsäwe durch das zu Beispiel 2 analoge Verfahren erhalten.
  • Die EP 0 199 262 A liefert keine Information über alle möglichen Kristallmodikationen, die erhalten werden. Falls das Verfahren gemäß Beispiel 4 zusammen mit Beispiel 2 verwendet wird, wird das erhaltene rohe 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidprodukt schließlich aus Ethanol kristallisiert. Jedoch macht die EP 0 199 262 A keine Angaben, daß eine solche Umkristallisation spezifisch angewendet wird oder bezüglich bestimmter Bedingungen, die übernommen werden können. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die später charakterisierten verschiedenen Kristallmodifikationen (Polymorphismus) durch die Auswahl von spezifischen Verfahrensbedingungen hergestellt werden, beispielsweise durch die Wahl eines geeigneten Lösemittels für die Umkristallisation oder die Dauer der Umkristallisation.
  • "K. Münzel (Fortschritte der Arneimittelforschung – Progress in Drug Research Progres des Recherches Pharmaceutiques, Band 10, Seiten 227–230 (1966) und Band 14, Seiten 309n321 (1970) liefern einen Überblick über Kristallformen und Kristallmodifikationen. Wie in diesen Veröffentlichungen beschrieben, ist der Polymorphismus für pharmazeutische Verbindungen nicht ungewöhnch, die dann vorzugsweise in Form von reinen Polymorphen entwickelt werden. Die Existenz von polymorphen Formen kann jedoch extrem schwer zu detektieren sein, da die Bedingungen, unter denen sie hergestellt werden, hoch spezifisch sind. In solchen Fällen wirft ihre Produktion wesentliche technische Probleme auf.
  • Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid in polymorphen Formen existiert und nach ausgiebiger Forschung konnten Herstellverfahren für diese Polymorphe in reiner Form entwickelt werden."
  • Beschreibung der Erfindung
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid kann in den neuen Kristallmodifikationen A, A', B und C erhalten werden. Diese Kristallmodifkationen unterscheiden sich in Bezug auf ihre thermodynamische Stabilität, ihre physikalischen Parameter, wie auch im Absorptionsmuster der IR und Rönanspektren, in den Röntgenstrukturuntersuchungen und in ihren Herstellverfahren.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation A, ihre Herstellung und die Verwendung in pharmazeutischen Präparationen, die diese Kristallmodifikation enthalten.
  • Die Modifkation A' hat im Vergleich zu A defekte im Kristallgitter. Diese sind beispielsweise durch Röntgenanalyse detektierbar, wie durch kleinere Linienabstände mit andererseits vorwiegend identischen Linien oder Banden.
  • Die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenryl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxainid schmilzt bei 242°C (239–245°C).
  • Im FT Infrarotspektrum (FT-IR) (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Modifikation A oder A' von den Modifikationen B und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität von vielen Banden. Insbesondere charakteristisch sind die Banden bei 3412 cm-1 und 3092 cm-1 [siehe 1], die in den FT-IR Spektren der Modifikationen B und C nicht vorkommen. Im Bereich von 4000 – 600 cm-1 erhält man für die Modifikation A die folgenden Banden: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 und 640 cm-1. Beispielsweise knn das IFS 88 Gert (Broker) zur Aufzeichnung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexiosverfahren 180°) unterscheidet sich die Kristallmodifikation A oder A' von den Kristallmodifikationen B und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Insbesondere charakteristisch ist die Bande bei 1080 cm-1[siehe 2], die im Ramanspektrum der Modifikationen B und C nicht vorkommt. Im Bereich von 3400–300 cm-1 erhält man unter anderem die folgenden Banden für die Modifikation A: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 und 368 cm-1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation A hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Ä, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å und 2,81 Å [siehe Tabelle 1]. Die Messung kann beispielsweise in der Transmissionsgeometrie einer FR 552 Guinier Kamera von Enraf-Donius, Delft (The Netherlands) mittels einer Kupfer-Kα1 Bestrahlung ausgeführt werden (Wellenlänge λ = 1,54060 Å). Die auf dein Röntgenfilm aufgezeichneten Muster werden mittels eines LS-18 Linienscanners von Johannsson, Täby (Schweden) gemessen und mittels der Scanpi Software (P. E. Werner, Universität Stockholm) evaluiert.
  • Charakteristisch für die Kristallmodifikation A ist das Thermogramm in der Differentialscanningkalorimetrie. Es hat einen Endothermiepeak im Bereich von 230°C bis 260°C. Die Peaktemperatur beträgt 239–245°C und das endotherme Signal beträgt 209 J/g ± 10 J/g. Die Messung wird auf einem Perkin Elmer DSC 7 in einer geschlossenen Pfanne mit einer Heizrate von 20 K/Minute ausgeführt. Die typische Probenmenge beträgt etwa 4 mg. Als typisches unterscheidendes Merkmal im Vergleich zu den Modifikationen B und C weist das Thermogramm der Modifikation A kein weiteres thermisches Signal auf.
  • Die Kristalle für die Modifikation A' haben dieselbe Kristallstruktur, wie die Modifikation A. Sie unterscheiden sich von der Modifikation A im Röntgenbegungsmuster am Pulver dadurch, daß sie etwas kleinere Linienabstände zwischen den spezifischen Linienpaaren aufweisen. Diese sind die Linienpaare mit den folgenden Interplanarabständen: 3,68 Å und 3,64 Å, 3,51 Å und 3,48 Å, 3,19 Å und 3,15 Å.
  • Im FT-IR Spektrum (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Modifikation B von der Modifikation A oder A' und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität von vielen Banden. Besonders charakteristisch ist eine Bande mit 1678 cm-1 [siehe 1], die in den entsprechenden Spektren der Modifikationen A und C nicht beobachtet wird. Im Bereich von 4000 – 600 cm-1 werden unter anderem die folgenden Banden für die Modifilation B erhalten: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322, 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 und 645 cm-1. Beispielsweise kann das IFS 85 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°) unterscheidet sich die Modifikation B von den Modifikationen A oder A' und C vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders charakteristisch sind die Banden bei 3166 cm-1und 1086 cm-1[siehe 2], die nicht im Ramanspektrum der Modifikationen A und C vorhanden sind. Im Bereich von 3400 – 300 cm-1 erhält man für die Modifikation B unter anderem die folgenden Banden: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 und 365 cm-1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Bruker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation B hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakteristischen Linien mit den Interplanarabständen (d Werten) von 11,0 Å, 8,3 Å, 5,18 Å, 4,88 Å, 4,80 Å; 4,42 Å, 4,33 Å, 4,19 Å, 4,12 Å , 3,81 Å, 3,50 Å, 3,41 Å, 3,36 Å, 3,32 Å, 3,28 Å, 3,24 Å, 3,05 Å und 2,83 Å [siehe Tabelle 1].
  • Im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie hat die Modifikation B zusätzlich zu einem Endothermiesignal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) ein schwaches thermisches Signal bei 205°C (180–220°C) als typisches Unterscheidungsmerkmal im Vergleich zu den Modifikationen A oder A' und C.
  • Im FT-IR Spektrum (KBr Pellettransmissionsverfahren) unterscheidet sich die Modifikation C von den Modifikationen A oder A' und B vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders charakteristisch ist eine Bande bei 3137cm-1 [siehe 1], die in den entsprechenden Spektren der Modifikationen A und B nicht beobachtet wird.
  • Im Bereich von 4000–600 cm-1 erhält man unter anderem die folgenden Banden für die Modifikation C: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 und 653 cm-1. Beispielsweise kann das IFS 85 Gerät (Broker) zur Aufzeichung der FT-IR Spektren verwendet werden.
  • Im FT Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°) unterscheidet sich die Modifikation C von den Modifikationen A oder A' und B vorwiegend in der Form und der relativen Intensität vieler Banden. Besonders clarakteristisch sind die Banden bei 3137cm-1 und 1602 cm-1[siehe 2], die nicht in den Ramanspektren der Modifikationen A und B vorkommen. Im Bereich von 3400 – 300 cm-1 erhält man für die Modifikation C unter anderem die folgenden Banden: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 und 370 cm-1. Beispielsweise kann das RFS 100 Gerät (Broker) zur Aufzeichnung der FT Ramanspektren verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation C hat ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit charakterisdschen Linien mit den Interplanarabständen (d Werten) von 9,0 Å, 4,73 Å, 4,65 Å, 3,75 Å, 3,54 Å, 3,42 Å und 3,25 Å [siehe Tabelle 1]. Im Thermogramm der Differentialscanningkalorimetrie hat die Modifikation C zusätzlich zu einem Endothermiesignal im Bereich von 230°C bis 260°C (Peaktemperatur 239–245°C) ein sehr breites, schwaches Exothermiesignal im Bereich von 180°C im Vergleich zu den Kristallmodifikationen A oder A' und B.
  • Tabelle 1: Charakterisierung der Modifikationen A, B und C (Röntgenbeugusmuster am ulver):
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Einkristallröntgenanalyse:
  • Die Kristallqualität und die Einheitszelle der Modifikationen A, B und C werden durch Weissenberg und Präzessionsaufnahmen bestätigt. Die Intensitäten werden auf einem vierachsigen Nonius CAD-4 Diffraktometer gemessen. Die Strukturen werden mit SHELXS-97 aufgelöst und mit der SHELXL-97 Software verfeinert. Zelldimensionen: Raumgruppe: Pna21 – orthorhombisch Modifkation A
    Figure 00050002
    9011 einzigartige Reflexionen, 2479 hiervon signifikant mit I > 2s (I). 557 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1: 3,65% (wR2 für alle 9011 Reflexionen: 11,34%). Zelldimensionen: Raumgruppe: P 1 – triklinsch Modifikation B:
    Figure 00050003
    4934 einzigartige Reflexionen, 834 hiervon signifikant mit I > 2s (I). 232 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1 4,20% (wR2 für alle 4934 Reflexionen: 7,93%). Zelldimensionen: Raumgruppe: P21/C – monoklinisch Modifikation C:
    Figure 00060001
    3073 einzigartige Reflexionen, 1071 hiervon signifikant mit I > 2s (I). 187 Parameter verfeinert. Die Position aller H-Atome wird durch Differenz-Fourier-Karten festgestellt und isotropisch verfeinert. Verläßlichkeitsindex: R1: 5,02% (wR2 für alle 3073 Reflexionen: 14,55%).
  • Kristallmodifikationen A, A', B und C haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere können sie zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden.
  • Die Kristallmodifikation A oder A' hat signifikante Vorteile im Vergleich mit der Modifikation B und im Vergleich mit der Modifikation C. So zeigen beispielsweise umfassende thermodynamische Untersuchungen, wie Thermomikroskopie, Röntgendiffraktometrie am Pulver, DSC, Löslichkeitstests und andere Experimente, daß die Modifikation A oder A' eine überraschend bessere thermodynamische Stabilität aufweist, als die Modifikationen B und C. Die Modifikation C, die unter spezifischen Bedingungen erhalten werden kann, ist die am wenigsten stabile der drei Modifikationen. Die Kristalle der Modifikation C werden bei Temperaturen wie Raumtemperatur oder darunter innerhalb weniger Wochen in die Modifikation B umgewandelt. Die Modifikation C wird entweder in die Modifikation A oder A' oder in die Modifikation B in Abhängigkeit der experimentellen Bedingungen umgewandelt.
  • Es ist besonders für ein Arzneimittel wichtig, daß die pharmazeutische Formulierung eine hohe und reproduzierbare Stabilität über einen langen Zeitraum sicherstellt. Diese Bedingungen werden durch die Einarbeitung der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxainid der Kristallmodifikation A oder A' aufgrund der hohen thermodynamischen Stabilität erfüllt. Insbesondere zeigt sich dies bei einer festen pharmazeutischen Dosierungsform.
  • Eine konstante Stabilität erlaubt auch eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs. Falls ein Wirkstoff einem Umwandlungsprozeß unterzogen wird, kann dies leicht die Fluktuation der Bioverfügbarkeit verursachen, was unerwünscht ist. Demnach sind pharmazeutische Wirkstoffe und polymorphe Formen hiervon für die 0pharmazeutischen Entwicklungen primär von Interesse, die eine hohe Stabilität zeigen und nicht die oben erwähnten Nachteile aufweisen. Die Kristallmodifikation A oder A' erfüllt diese Voraussetzungen.
  • Darüberhinaus hat die Modifikation A oder A' beispielsweise eine langsamere Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser oder im Magensaft (sogenannter "Slow release Effekt"). Dieser Effekt kann primär für eine Langzeittherapie verwendet werden, bei der eine langsame oder verzögerte Freisetzung erwünscht ist.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifkation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxarnid, die durch die folgenden Absorptionen im Infrarotspektrum gekennzeichnet ist (KBr Pellettransmissionsverfahren): Banden bei 3092 cm-1und 3412 cm-1.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazo1-4-carboxarnid, die durch die charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å und 2,81 Å gekennzeichnet ist, welche mittels eines Röntgenbeugungsmusters am Pulver bestimmt werden.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid, die durch die charakteristischen Linien mit den in Tabelle 1 gezeigten Interplanarabständen (d Werten) charakterisiert ist.
  • Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid, die durch einen Endothermiepeak im Bereich von 230°C bis 260°C gekennzeichnet ist, wobei die Peaktemperatur 239–245°C und das Endothermiesignal 209 J/g ± 10 J/g beträgt.
  • Die Erfindung betrifft die im wesentlichen reine Form der Kristallmodifkation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid. Der Ausdruck "im wesentlichen rein" meint eine Reinheit von > 95%, insbesondere > 98%, primär > 99% basierend auf der Modifikation A.
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparationen, die die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere die entsprechenden pharmazeutischen Präparationen zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon. Die Erfindung betrifft die Verwendung der Modfikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid zur Herstellung von pharmazeutischen Präparationen, insbesondere zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon.
  • Die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboyvnid kann beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparationen verwendet werwenden, die eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs erforderlichenfalls zusammen mit anorgnischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten, die zur enteralen, beispielsweise oralen, oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Darüberhinaus kann die Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxnmid in Form von Präparationen verwendet werden, die parenteral oder als Infusionslösungen verabreicht werden können. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparationen umfassen an Wirkstoff etwa 0,1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 50% bis etwa 100% der Lyophilisate.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorberizyl)-1H-1,2,3,-triazol-4-carboxarnid als Arzneimittel, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparationen. Die Dosis kann von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Art der Verabreichung, der Spezies, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand. Die Dosen können täglich zwischen etwa 0,25 und etwa 10 mg/kg im Fall einer oralen Verabreichung und vorzugsweise zwischen etwa 20 mg und etwa 500 mg für Warmblüter mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg verwendet werden.
  • Die Herstellung der Krisallmodifikation A wird beispielsweise ausgeführt, wie dies in den folgenden Ausführungsformen beschrieben ist.
  • Herstellung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid
  • Beispiel 1:
  • Eine Suspension aus Methyl-1-(2,6-difluorbenzyl-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylat (etwa 62 Gewichtsteile), Methanol (475,2 Gewichtsteile) und wasserfreier Ammoniak (29,4 Gewichtsteile) wird für etwa 24 Stunden bei 50-55°C in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Die Suspension wird auf etwa 20°C abgekühlt und etwa für weitere 2 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Methanol (240 Gewichtsteile) gewaschen und im Vakuum bei 40–60°C getrocknet. Ausbeute: 57,2 Gewichtsteile = 98%. Modifikation A.
  • Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: Ein Gemisch aus 1-(2,6-Difluorbettzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (167,1 Gewichtsteile), Methanol (552 Gewichtsteile) und 96% Schwefelsäure (35,7 Gewichtsteile) wird für etwa 5 Stunden bei 60–66°C gerührt. Die Suspension wird auf etwa 20°C abgekühlt und etwa für weitere 2 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen (198 Gewichtsteile). Man erhält eine Ausbeute von etwa 160 Gewichtsteilen durch Trocknen bei 40–60°C im Vakuum.
  • Beispiel 2:
  • Eine 1 N Natriumhydroxidlösung (0,11 ml) wird zu einem Gemisch aus 4-Cyano-1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol (2,20 g) und Wasser (44 ml) bei einer externen Temperatur von 95–100°C unter Rühren gegeben. Nach 90 Minuten wird die Suspension auf 10°C abgekühlt und das Produkt wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei etwa 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxanüd, Ausbeute 99,2 Gewichtsprozent. Modifkation A.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden 4-Cyano-1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol Ein Gemisch aus 2,6-Difluorbenzylazid (34,2 g), 2-Chloracrylonitril (17,73 g) und Wasser (125 ml) wird für 24 Stunden bei etwa 80°C gerührt. Durch die Erhöhung der externen Temperatur auf etwa 130°C wird überschüssiges 2-Chloractylonitril abdestilliert. Das halbfeste Gemisch wird auf etwa 40°C abgekühlt, Cyclohexan (50 ml) wird zur Suspension gegeben und das Gemisch wird auf etwa 20°C gebracht und für etwa 2 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und mit Gyclohexan (75 ml) und dann mit Wasser (50 ml) gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit Wasser (100 ml) gemischt, die Suspension wird filtriert und das Produkt wird mit Wasser (50 ml) gewaschen und bei etwa 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 38,04 g = 86 %.
  • Beispiele für die Umkristallisation von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid
  • Beispiel 3
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (75,0 g) wird in Ameisensäure (360 ml) bei 50–55°C durch Rühren gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von 1 Stunde auf gerührtes Methanol (375 ml) bei etwa 20°C gegossen, wobei sich eine Suspension bildet. Nachdem das Rülren für 2 Stunden bei etwa 20°C fortgesetzt wurde, wird das Produkt durch Filtration isoliert, mit Methanol (750 ml) gewaschen und bei etwa 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 69,6 g = 92,8%. Modifikation A.
  • Beispiel 4:
  • 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid (22,86 kg) wird in Ameisensäure (111,6 kg) bei 58-63°C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird im Verlauf von etwa 2 Stunden auf gerührtes Methanol (131,9 l) bei 20-25°C gegossen, wonach mit Ameisensäure (7,6 kg) nachgewaschen wird. Es bildet sich eine Suspension. Nach dem das Rühren für mindestens 3 Stunden bei etwa 20°C fortgesetzt wurde, wird das Produkt durch Filtration isoliert und mit Methanol (187,5 l) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei etwa 60°C erhält man das Produkt als Modifikation A in einer Ausbeute von 93–94%.
  • Filmbeschichtete Tabletten, die beispielsweise 100, 200 oder 400 mg der Modifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid mit der folgenden Zusammnensetzung pro Dosierungseinheit enthalten: Formulierungsbeispiel 1:
    Figure 00090001
  • Der Wirkstoff wird mit dein entmineralisierten Wasser granuliert. Gemahlene Lactose, Maisstärke, Avicel PH 102, Cellulose-HP-M-603 und Natriumlaurylsulfat werden zun obigen Gemisch gegeben und mit entmineralisiertem Wasser granuliert.
  • Das feuchte Material wird getrocknet und gemahlen. Nach der Zugabe der verbleibenden Inhaltsstoffe wird das homogene Gemisch unter Bildung von Tablettenkernen mit dem angegebenen Gehalt an Wirkstoff verpreßt. Die Tablettenkerne werden mit der Filmbeschichtung beschichtet, die aus den geeigneten Bestandteilen gebildet wird, wobei die letzteren in Wasser oder in kleinen Mengen an Ethanol mit 5% Isopropanol gelöst oder suspendiert sind.
  • Beschreibung der Figuren
  • Die 1 zeigt das FT-IR Spektrum der KBr Pellets der Modifikationen A, B und C. Die 2 zeigt die FT-Ramanspektren des Pulvers der Modifikation A, B und C.
  • In beiden Figuren wird die Modifikation A durch das Symbol * bezeichnet, die Modifikation B durch das Symbol ** und die Modifikation C durch das Symbol ***.

Claims (8)

  1. Kristallmodifikation A der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-trtazol-4-carboxamid der Formel
    Figure 00100001
    gekennzeichnet durch die charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 10,5 Å, 5,14 Å, 4,84 Å, 4,55 Å, 4,34 Å, 4,07 Å, 3,51 Å, 3,48 Å, 3,25 Å, 3,19 Å, 3,15 Å, 3,07 Å, und 2,81 Å, die mittels eines Röntgenbeugungsmusters am Pulver bestimmt werden.
  2. Kristallmodifikation nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die ein Röntgenbeugungsmuster am Pulver mit den folgenden charakteristischen Linien mit Interplanarabständen (d Werten) von 10,9 Å (schwach), 10,5 Å (mittel), 6,6 Å (schwach), 5,63 Å (schwach), 5,25 Å (schwach), 5,14 Å (mittel), 4,94 Å (schwach), 4,84 Å (sehr stark), 4,55 Å (stark), 4,42 Å (sehr schwach), 4,34 Å (mittel), 4,23 Å (sehr schwach), 4,16 Å (schwach), 4,07 Å(mittel), 4,01 Å (schwach), 3,68 Å (sehr schwach), 3,64 Å (sehr schwach), 3,60 Å (schwach), 3,56 Å (schwach), 3,51 Å (mittel), 3,48 Å (mittel), 3,38 Å (sehr schwach), 3,25 Å (stark), 3,19 Å (mittel), 3,15 Å (mittel), 3,11 Å (schwach), 3,07 Å (mittel), 2,93 Å (sehr schwach), 2,37 Å (sehr schwach), 2,81 Å, (mittel), 2,76 Å (schwach), 2,73 Å (sehr schwach), 2,68 Å (schwach), 2,62 Å (sehr schwach), 2,53 Å (schwach), 2,43 Å (schwach) und 2,40 Å (sehr schwach).
  3. Kristallmodifizierung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die folgenden Absorptionen im FT-IR Spektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 3092 cm-1 und 3412 cm-1.
  4. Kristallmodifikation nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die folgenden Absorptionen im FT-IR Spektrum (KBr Pellet-Transmissionsverfahren): 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397,1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053,1036,1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 und 640 cm-1.
  5. Kristallmodifikation nach einem der Ansprüche 1–4, gekennzeichnet durch die folgenden Absorptionen im FT-Ramanspektrum (Pulverreflexionsverfahren 180°): 3093, 2972,1628, 1614, 1558,1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147,1080,1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 und 368 cm-1.
  6. Kristallmodifikation A nach einem der Ansprüche 1–5, gekennzeichnet durch einen endothermen Peak im Bereich von 230°C bis 260°C, wobei die Peaktemperatur 239–245°C und das endotherme Signal 209 J/g ± 10 J/g beträgt. 7. Kristallmodifikation A nach einem der Ansprüche 1–6 mit einer Reinheit von mehr als 95%.
  7. Pharmazeutische Präparationen, die die Kristallmodifikation A der Verbindung 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-trtazol-4-carboxamid gemäß einem der Ansprüche 1–7 und pharmazeutisch brauchbare Hilfsstoffe und Zusätze umfassen.
  8. Verwendung der Kristallmodifikation A von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-1H-1,2,3-trtazol-4-carboxamid nach einem der Ansprüche 1–7 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparationen zur Behandlung von Epilepsie und Subindikationen hiervon.
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