DE69737592T2 - Mittel gegen juckreiz - Google Patents

Mittel gegen juckreiz Download PDF

Info

Publication number
DE69737592T2
DE69737592T2 DE69737592T DE69737592T DE69737592T2 DE 69737592 T2 DE69737592 T2 DE 69737592T2 DE 69737592 T DE69737592 T DE 69737592T DE 69737592 T DE69737592 T DE 69737592T DE 69737592 T2 DE69737592 T2 DE 69737592T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
alkyl
hydroxy
alkanoyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69737592T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69737592D1 (de
Inventor
Hiroshi Kamakura-shi NAGASE
Jun Yoohama-shi UTSUMI
Takashi Chigasaki-shi ENDOH
Toshiaki Zushi-shi TANAKA
Junzo Kanazawa-ku Yokohama-shi KAMEI
Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18041771&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69737592(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69737592D1 publication Critical patent/DE69737592D1/de
Publication of DE69737592T2 publication Critical patent/DE69737592T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten und ein juckreizstillendes Mittel, welches diesen umfasst, und welche bei die Behandlung von Pruritus nützlich sind, der durch verschiedene Krankheiten verursacht wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Pruritus ist eine Indikation, die für Haut auffällig ist und wird bei einer Vielzahl von Dermatosen mit einer Entzündung beobachtet. Der Pruritus kann durch manche innere Erkrankungen (maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse, Gicht, Schilddrüsenerkrankungen, Bluterkrankungen oder Eisenmangel), Schwangerschaft und Wurmbefall hervorgerufen werden. In manchen Fällen können auch Medikamente und psychogene Ursachen einen Pruritus hervorrufen.
  • Da Pruritus subjektiv ist, ist es schwierig ihn quantitativ und objektiv zu beurteilen. Der Mechanismus, der Pruritus induziert, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
  • Jetzt sind unter den Stimulanzien, von denen bekannt ist, dass sie Pruritus induzieren, Histamin, Substanz P, Bradykinin, Proteinasen, Prostagladine und Opiatpeptide eingeschlossen. Es kommt in Betracht, dass Pruritus durch eine Reaktion dieser Juckreizstimulanzien mit multistimulireagierenden Nervenenden hervorgerufen wird, die in dem Grenzbereich zwischen der Epidermis und der Dermis existieren (Juckreizrezeptoren) und durch den Transfer des resultierenden Impulses zu dem Tractus spinothalamicus, Thalamus und Cortex cerebri, in angegebener Reihenfolge („The approach to the therapy for pruritus cutaneous", von Yoshiki Miyachi, S. 22, 1996, Sentan Igakusya).
  • Pruritus ist ein Symptom, bei welchem die Patienten signifikante Beschwerden empfinden und in schweren Fällen eine signifikante Störung des normalen Lebens verursachen kann. In der Pruritustherapie ist in erster Linie die Behandlung der Dermatitis oder einer zugrunde liegenden Erkrankung, die den Pruritus induziert, nötig und insbesondere in Dermatosefällen ist eine gleichzeitige Therapie des Pruritus selbst nötig, weil das Wundreiben durch den Patienten eine Verschlechterung der Symptome verursacht.
  • Das Wundreiben ist der die Dermatitis am meisten verschlimmerde Faktor, weil das Wundreiben die Haut verletzt, was zu einer defekten Grenzschichtfunktion führt und eine Erosion durch physikalische oder chemische Stimuli und durch eine bakterielle Infektion leicht auftreten kann. Auch weil die Epidermis dünn und fragil wird und die Nerven sensibilisiert werden kann Pruritus leicht auftreten. Als eine Folge beginnt ein Teufelskreis aus wiederholtem Wundreiben.
  • Zum Beispiel, obwohl der Zeitraum für das Wundreiben, das von einem Pruritus herrührt, während dem Schlaf in gesunden Fällen nur 0,1 % ist, beläuft sich der durchschnittliche Zeitraum des Wundreibens durch Patienten mit einer schweren atopischen Dermatitis auf 24 %. Wenn ein durchschnittlicher Schlafzeitraum von 8 Stunden angenommen wird, dann erreicht der Wundreibzeitraum etwa 2 Stunden. Es ist klar, dass das Wundreiben während dem Schlaf die atopische Dermatitis verschlimmert und zu einem Faktor beim Auftreten von atopischen Exanthemen wird („NIKKEI MEDICAL", JULI 10, 1996, S. 13).
  • Folglich kann die Therapie des Pruritus selbst eine radikale Behandlung sein, insbesondere in den Dermatosefällen mit einem signifikanten Pruritus.
  • Beispiele für Dermatosen, die im Allgemeinen einer Therapie für einen solchen Pruritus unterworfen werden, schließen eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris ein; und Beispiele für Vizeralerkrankungen, die mit Pruritus verwickelt sind und besondere Probleme sind, schließen maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft ein.
  • Beispiele für Medikamente, die im Allgemeinen für die Therapie von einem solchen Pruritus verwendet werden, schließen orale Medikamente, z. B. Antihistamine und antiallergische Medikamente; und dermatologische Präparate, z. B. Antihistamine, dermatologische Adrenocorticalsteroidpräparate, nonsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Kampfer, Menthol, Phenol, Salicylsäure, Teer, Crotamiton, Capsaicin und Befeuchtungsmittel (Harnstoff und Petrolatum) ein. Jedoch haben die oralen Medikamente einige Probleme, Z. B. eine lange Verzögerungszeit, bevor sie die Wirkungen zeigen, und Nebenwirkungen wie suppressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Schläfrigkeit und Unwohlsein) und eine Beeinträchtigung des gastrointestinalen Systems. Dermatologische Präparate haben auch einige Probleme, z. B. eine unzureichende juckreizstillende Wirkung, während topikale Steroide insbesondere einige Probleme mit Nebenwirkungen verursachen, wie eine verminderte adrenokortikale Funktion, hervorgerufen durch eine langwierige Verabreichung und das Rebound-Phänomen.
  • In Bezug auf die Beziehung zwischen Opiaten und Pruritus war klar, dass Opiate nicht nur eine Funktion als Analgetika haben sondern auch als chemische Mediatoren für Pruritus. Es wurde als erstes berichtet, dass endogene Opiatpeptide wie β-Endorphin und Enkephalin Pruritus induzierten (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Suppl. 97), 1-34, 1981). Es wurde gezeigt, das Morphin- und Opiatverbindungen Pruritus als eine Nebenwirkung induzierten, wenn sie epidural oder intrathekal verabreicht wurden (J.H. Jaffe und W.R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Auf der anderen Seite ist auch gezeigt worden, dass ein Pruritus, der durch intrathekal verabreichtes Morphium induziert wurde, durch Naloxon, ein Morphinantagonist, unterdrückt wurde (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982) und ein schwerer Pruritus, der durch eine zunehmende Konzentration endogener Opiatpeptide in Fällen von Cholestasie mit einer Hepatopathie induziert worden ist, durch Nalmefen unterdrückt wurde (J.R. Thornton und M.S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988). Im Allgemeinen induzieren Opiatagonisten einen Pruritus, während Opiatantagonisten juckreizstillend sind. Kürzlich ist zutage getreten, dass die Serumkonzentration von β-Endorphin bei Kindern mit einer atopischen Dermatitis signifikant höher ist als die von gesunden Kindern. Es ist bereichtet worden, dass Opiatantagonisten bei einem Pruritus wirksam waren, der durch eine atopische Dermatitis induziert wurde (S. Georgia et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994).
  • Folglich ist allgemein anerkannt, dass Opiatagonisten einen Pruritus induzieren und Opiatantagonisten die Möglichkeit als ein juckreizstillendes Mittel haben. Opiatantagonisten haben beim heutigen Stand jedoch keine praktische Verwendung als ein juckreizstillendes Mittel.
  • Ein Gegenstand dieser Erfindung ist es einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten und ein juckreizstillendes Mittel bereitzustellen, welches diesen umfasst, welches die oben genannten Probleme löst und welches eine signifikante sofortige und potente juckreizstillende Wirksamkeit hat.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP 05 778 47 bezieht sich auf Morphinanderivate, die analgetische und diaretische Wirksamkeiten haben.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP 03 987 20 bezieht sich auf Piperazinderivate, die bei der Behandlung von Schmerzen nützlich sind, weil sie Agonisten der kappa-Opioidrezeptoren sind.
  • Die Veröffentlichung von Cowen et al., FASEB Journal Band 9, Nr. 3, 1995 PA 98 a, bezieht sich auf das juckzeistillendes Potential von kappa-Opioidagonisten.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Morphinanderivaten als wirksame Bestandteile um Pruritus zu behandeln.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Ergebnisse einer elften Ausführungsform.
  • Besten Ausführungsformen zum Durchführen der Erfindung
  • Es ist bekannt, dass es μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren gibt, und es wurden endogene Opiatpeptide entdeckt, wobei jedes selektiv die entsprechenden Rezeptoren stimuliert. Mit anderen Worten werden β-Endorphin und Enkephalin als μ- beziehungsweise δ-Rezeptoragonisten identifiziert und Dynorphin wurde als ein endogenes Opiatpeptid identifiziert, das als ein spezifischer κ-Rezeptoragonist wirkt. Die Wirkungsweise von κ-Rezeptoragonisten, einschließlich Dynorphin, auf Pruritus ist nicht klar gewesen, diese Erfindung macht sie jedoch zum ersten Mal deutlich.
  • Obwohl die κ-Rezeptoragonisten keine chemische strukturelle Spezifität bezüglich der agonistischen Wirkungsweise auf die Opiat-κ-Rezeptoren haben müssen, haben die Agonisten vorzugsweise eine höhere Spezifität für κ-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren. Genauer werden Morphinanderivate oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegebenen Säure erläutert, die eine Opiat-κ-Rezeptor-agonistische Wirkungsweise haben. Unter diesen Verbindungen sind die Opiat-κ-Rezeptoragonisten oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegeben Säure durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert:
    Figure 00060001
    worin --- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R1 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylallyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Furan-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Thiophen-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR9R10 ist; R9 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R10 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)-R11- ist; R11 Wasserstoff, Phenyl oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R3 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A gleich -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO2- ist (wobei, wenn A -X- ist, X gleich NR4 ist; und worin außerdem X, Y und Z unabhängig voneinander NR4, S oder O sind; und R4 Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R4 in der Formel gleich oder verschieden sein kann); B eine Valenzbindung, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können), ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (wobei der acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoff zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können) oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen ist (wobei das Heteroatom nicht direkt an A gebunden ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können); R5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einer der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist:
    Figure 00080001
    wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy ausgewählt ist; R6 Wasserstoff ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R6 und R7 zusammen -O-, -CH2-, -S- sein können; R8 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und die allgemeine Formel (I) die (+)-, (–)- und (±)-Isomere umfasst.
  • Die Morphinanderivate entsprechend der allgemeinen Formel I oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegeben Säure können als wirksame Verbindungen zur Behandlung von Pruritus verwendet werden.
  • Beispiele für Dermatosen, die mit Pruritus als Behandlungsgegenstand verwickelt sind, schließen eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris ein. Typische Beispiele für Vizeralerkrankungen, die mit Pruritus als Gegenstand verwickelt sind, schließen maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft ein. Zusätzlich kann sie auf Pruritus angewendet werden, der eine Komplikation bei ophthalmischen oder otorhinolaryngologischen Erkrankungen ist.
  • Von den Verbindungen, die zu den κ-Rezeptoragonisten dieser Erfindung gehören, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I), ist R1 vorzugsweise ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, Aryl, Furan-2-yl-alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder Thiophen-2-yl-alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; und insbesondere sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl und Phenetyl bevorzugt.
  • R2 ist vorzugsweise unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methoxy.
  • R3 ist vorzugsweise unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methoxy.
  • „A" ist vorzugsweise -XC(=Y)- (worin X für NR4, S oder O steht, Y für O und R4 für Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat), -XS(=Y)Z-, -X- oder -XSO2- (worin X für NR4 steht, Y für O oder S, Z für NR4 oder O und R4 für Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat). Ferner ist -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- bevorzugt (worin X für NR4 steht, Y für O, Z für O und R4 für ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat). Davon ist -XC(=Y)- besonders bevorzugt (worin X für NR4 steht, Y für O und R4 für ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat).
  • R4 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat.
  • „B" ist vorzugsweise ein geradkettiges Alkylen, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O- oder -CH2S- (selbstverständlich enthalten diese bevorzugten Beispiele jene, die ihre Bestandteile durch verschiedene Substituenten wie oben beschrieben substituiert oder ersetzt haben.
  • R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine organische Gruppe, die eine der folgenden grundlegenden Strukturen hat
    Figure 00100001
    (worin die organische Gruppe ihren Bestandteil mit wenigstens einem Substituenten substituiert haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy); und von den oben genannten Verbindungen in Bezug auf R5 sind Wasserstoff, Phenyl, Thienyl und Furanyl (diese organischen Gruppe können ihren Bestandteil mit wenigstens einem Substituenten substituiert haben, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy) besonders bevorzugt.
  • Genauer kann das, was bevorzugt ist, Wasserstoff, Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Perfluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl einschließen, sollte aber nicht auf das oben genannte beschränkt sein.
  • R6 und R7 sind vorzugsweise zusammen -O-, -CH2- oder -S- und zusammen ist -O- besonders bevorzugt.
  • R8 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • Diese κ-Rezeptoragonisten, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert sind, können durch das Verfahren, welches in dem Japanischen Patent Nr. 2525552 offenbart ist, hergestellt werden.
  • Bei der Herstellung der besagten κ-Rezeptoragonisten kann das pharmakologisch akzeptable, säurebildende Salz, welches zu den Verbindungen, die durch die Formel (I) repräsentiert werden, zugegeben wird, vorzugsweise anorganische Salze wie die Salze der Salzsäure, Sulfate, Nitrate, die Salze der Bromwasserstoffsäure, die Salze der Iodwasserstoffsäure, Phosphate, ect.; organische Carbonate wie Acetate, Lactate, Succinate, Oxalate, Glutatrate, Malate, Tartrate, Fumarate, Mandelate, Maleate, Bentoate, Phthalate, ect.; und organische Sulfonate wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Kampfersulfonate ect. einschließen. Von diesen sind die Salze der Salzsäure, die Salze der Bromwasserstoffsäure, Phosphate, Tartrate, Methansulfonate und dergleichen bevorzugt, aber selbstverständlich ist das, was bevorzugt wird, nicht auf das oben genannte beschränkt.
  • Diese κ-Rezeptoragonisten können ausreichend rein hergestellt werden, um als ein medizinisches Präparat verwendet zu werden, und, nachdem sie die nötigen Sicherheitstest passiert haben, können sie im reinen Zustand oder als eine Zusammensetzung, kombiniert mit einem öffentlich bekanntem oder pharmakologisch akzeptablen Salz, Vehikel, Exzipienten oder dergleichen oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Das orale Präparat kann als Tabletten und Kapseln vorkommen, aber wenn es für die Behandlung von Hauterkrankungen verwendet wird, kommen vorzugsweise topikale Präparate vor. Die Herstellung topikaler Präparate kann die Schritte umfassen, ein Fett (vorzugsweise Pflanzenöl, tierisches Öl, Wachs, Fettsäure, Fettalkohol, Mineralöl, Terpentinöl, Vaseline, etc.), ein Lösungamittel (vorzugsweise Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Isopropylalkohol, Ether, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Benzalkonium, Benzethonium, Propylenglycol, Chlorbuthanol, Benzylalkohol, Ethanol, etc.), einen Stabilisator (vorzugsweise Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Sulfite, Edetinsäuredinatrium, etc.), einen anionischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Kaliumseife, medizinische Seife, Zinkundecylenat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, Natriumlaurylsulfat, etc.), einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Glycerinmonostearat, Sorbitanfettsäurepartialester, Zuckerfettsäureester, Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolic Säuren, Lauromacrogol, Polyoxyethylen 160polyoxypropylen30glycol, polyoxyethylengehärtetes Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäurepartialester, etc.), einen kationischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), Pulver (vorzugsweise Zinkoxid, Zinkpulver in Stärke, Kaolin, Bismuthhyponitrit, Titanoxid, Titandoxid, Schwefel, wasserfreie Kieselsäure, Tarc, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäuresester, Sorbinsäure, p-Chlor-M-Xylenol, Irgasan, Hexachlorphen, etc.), einen Emulgator (vorzugsweise Gummiarabikumpulver, Tragantpulver, Bentonit, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, etc.) und einen Feuchtigkeitsstoff (vorzugsweise Glycerin, Propylenglycol, Polyethyleneglycol, 1,3-Butylenglycol, Sorbitol, Polypyrrolidoncarbonsäurenatrium, Natriumlaktat, Natriumhyaluronat, Chitinderivative, Harnstoff, Aminosäuren, Zuckeraminosäuren, etc.) zu kombinieren, um eine Basis zu bilden, und es nicht nur als eine Salbe, Creme, erweichendes Mittel, Lotion, Pflaster, ect., sondern auch als ein Flüssigpräparat für die topikale Verwendung herzustellen. Darüber hinaus kann das Pärparat als eine Lösung für die topikale ophthalmische Verwendung gemacht sein.
  • Der Gehalt des κ-Rezeptoragonisten in der medizinischen Zusammensetzung ist nicht auf irgendeinen spezifischen Bereich beschränkt, aber die Zusammensetzung, um oral verwendet zu werden, sollte so hergestellt werden, dass eine Einnahme gewöhnlich 0,1 μg-1000 mg enthält, und um topikal verwendet zu werden, sollte sie so hergestellt werden, dass eine Anwendung eine Dosis von gewöhnlich 0,001 ng/m2-10 mg/m2 ergibt.
  • [Beispiele]
  • Diese Erfindung wird unten durch konkrete Bedingungen mittels Beispielen beschrieben werden.
  • BEISPIEL 1
  • Es wurde eine Opioidverbindung, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirkt, (–)-17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido)morphinaniumhydrochlorid 1,
    Figure 00150001
    in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um einen wässerige Lösung mit einer Konzentration von 40 μg/ml zu ergeben. Diese wässerige Lösung wurde topikal auf drei aufgebrochene Nesselsuchtläsionen an den unteren Extrmitäten eines erwachsenen Mannes mit einer Dosis von 2 μg/m2 angewendet.
  • Als ein Ergebnis war der Juckreiz, dessen Intensität vor der Behandlung als moderat (eingestuft mit „++") beurteilt wurde, fünf Minuten nach der Behandlung vollständig ausgelöscht (eingestuft mit „–"). Das nicht juckende Stadium hielt für fünf Stunden an.
  • BEISPIEL 2
  • Es wurde eine wässerige Lösung der Verbindung 1 topikal auf die Läsionen auf der Hautoberfläche von Arm und Bein einer Patientin mit atopischer Dermatitis aufgetragen, die einen schweren Juckreiz verursacht hat (eingestuft mit „+++"). Die Medikamentenlösung wurde auf fünf Stellen mit einem Volumen von 50 [μl pro 10 cm2 aufgetragen, was einer topikalen Dosis von 0,2 μg/cm2 entsprach. Zum Vergleich wurde eine Indomethacincreme (die eine Medikamentenkonzentration von 7,5 mg/g hat) mit einer Dosis von 75 μg/cm2 auf dieselbe Weise aufgetragen.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, löschte die wässerige Lösung der Verbindung 1 den Juckreiz von allen Läsionen, auf welche sie aufgetragen wurde, fünf Minuten nach der Behandlung vollständig aus. Folglich wurde bestätigt, dass die Verbindung 1 eine signifikante juckreizstillende Wirkung hat. Ferner hielt das nicht juckende Stadium für drei Stunden an. Auf der anderen Seite war die Patientin bei der Behandlung mit der Indomethacincreme nicht vollständig von dem Juckreiz befreit. Deshalb ist man zu dem Schluss gekommen, dass die Verbindung 1 potenter als Indomethacin in Bezug auf die juckreizstillende Wirkung bei dieser Kondition ist. Tabelle 1: Juckreizstillende Wirkungen eines κ-Rezeptoragonisten (Verbindung 1) und von Indomethacin gegen Juckreiz auf Grund einer atopischen Dermatitis
    Verwendete Medizin Ruckreizintensität („+++" maximale Intensität und „–" kein Juckreiz
    Vor der Anwendung 5 Minuten nach Anwendung 10 Minuten nach Anwendung 3 Stunden nach Anwendung
    wässerige Lösung der Verbindung 1 +++ – – –
    Indomethacincreme +++ +++ + ±
  • BEISPIEL 3
  • Es wurde getestet, ob κ-Rezeptoragonisten die Zahl des Kratzverhaltens vermindert, welches durch die subkutane Verabreichung eines κ-Rezeptorantagonisten, nor-BNI, in das rostrale Rückenende von DDY-Mäusen induziert wurde. Was in diesem Zusammenhang erwähnenswert ist, ist die Bestätigung, dass wenn ein Puffer mit einem pH 4-6 subkutan in das rostrale Rückenende der Mäuse anstelle von nor-BNI verabreicht wurde, die Verabreichung selbst kein Kratzverhalten an der behandelten Haut in der Maus auslöste.
  • Es wurde eine Opioidverbindung, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirkt, welche trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid (bezeichnet als U-50488H) ist, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Diese wässerige Lösung wurde intraperitoneal an Mäuse mit einer Dosis von 1, 3 oder 10 mg/kg verabreicht und 30 Minuten nach der Verabreichung eine 0,1 % Lösung aus nor-BNI subkutan in die Haut des rostralen Rückenendes mit einem Volumen von 0,1 ml/10 g (Körpergeweicht) verabreicht, um ein Kratzen zu induzieren. In Folge der nor-BNI-Verabreichung wurde die Zahl des Kratzverhaltens über 60 Minuten gezählt.
  • In einer anderen Sitzung wurde Chlorphenylamin, ein Antihistaminikum, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und diese Lösung intraperitoneal an Mäuse mit einer Dosis von 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg verabreicht. Dreißig Minuten nach der Verabreichung wurde nor-BNI verabreicht und die Zahl des Kratzverhaltens wie oben erwähnt gezählt. In einer dritten Sitzung, um eine Kontrolle bereitzustellen, wurde eine mit Kochsalzlösung behandelte Gruppe durchgeführt, für welche in Folge der nor-BNI-Verabreichung die Zahl des Kratzverhaltens über 60 Minuten gezählt wurde. Die oben genannten Experimentsitzungen wurden an Gruppen durchgeführt, die jeweils 10 Tiere umfassten.
  • Wie in 1 gezeigt, wurde in der mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe eine signifikante Zunahme in der Zahl des Kratzverhaltens als eine Folge der nor-BNI-Verabreichung beobachtet, während in der U-50488H-behandelten Gruppe die Zahl des Kratzverhaltens, induziert durch die nor-BNI-Behandlung, signifikant abnahm. Dieses Ergebnis legt nahe, das die Testsubstanz eine signifikante juckreizstillende Wirkung hat. Auf der anderen Seite war die Zahl des Kratzverhaltens in der mit Chlorphenylamin behandelten Gruppe verringert, aber der Grad davon war weniger als der von U-50488H. Diese Ergebnisse zeigen an, dass, soweit es die juckreizstillende Wirkung angeht, U-50488H portenter ist als Chlorphenylamin.
  • BEISPIEL 4
  • Es wurden männliche ddY-Mäuse von dem Japan SLC bezogen, als sie 4 Wochen als waren, und in den Experimenten verwendet, als sie nach der Akklimatisierung 5 Wochen alt wurden. Am Tag vor dem Experiment wurde das Kopfhaar auf der rostralen Rückenhaut mit einem Haarklipper geschnitten. Jedes der Testmedikamente wurde in 10 % DMSO gelöst. Jedes der Testmedikamente oder -lösungen wurde subkutan in das rostrale Rückenende der Maus verabreicht und 30 Minuten später die Verbindung 48/80, gelöst in Kochsalzlösung, intradermal in die haargeschnittene Haut mit einer Dosis von etwa 50 μl (100 μg/Stelle) verabreicht. Sofort danach wurde die Maus zur Beobachtung in einen Käfig gegeben (10 × 7 × 16 cm) und das anschließende Verhalten der Maus mit einer Videokamera unter unbemannten Bedingungen aufgezeichnet. Das Videoband wurde wieder abgespielt und die Zahl des Kratzens an der mit der Verbindung 48/80 behandelten Stelle oder ihrer Umgebung durch die Hinterpfoten gezählt. Jede experimentelle Gruppe umfasste 8 bis 10 Tiere.
  • Der Hemmungsprozentsatz des Kratzens durch die Testverbindung wurde durch die Mittelung der Kratzverhaltenshemmung (%) von jeder Maus berechnet, welcher auf der Basis der folgenden Gleichung erhalten wurde. Es wurde angenommen, dass der Grad der Hemmung mit dem juckreizstillende Potential der Testverbindung korrelierte. Kratzverhaltenshemmung (%) = [1 – (A – C/B – C)] × 100
    • A
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche ein Testmedikament erhielt
    B
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche das Lösungsmittel anstelle eines Testmedikaments erhielt
    A
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche das Lösungsmittel anstelle eines Juckreizmittels erhielt
  • Die verwendeten Testverbindungen umfassten 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido)morphinaniumhydrochlorid 1; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinantartrat 2; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-(1,4-dioxo-4-methoxy-trans-2-butenyl)-N-methyl]morphinanmethansulfonat 3; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy--4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3,4-dichlorphenylacetamido]morphinanhydrochlorid 4; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 5; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(N-methyl-N'-benzylureido)morphinantartrat 6; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methylbenzyloxycarbamido)morphinanhydrochlorid 7; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(benzyloxycarbamido)morphinanhydrochlorid 8; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(N-methylphenylmethansulfonamido)morphinanhydrochlorid 9; 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thiofuryl)acrylamido]morphinanhydrobromid 10; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(phenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 11; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 12; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 13:
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. Die Verbindungen, die für die Test verwendet wurden, wiesen mit der verwendeten Dosis eine juckreizstillende Wirkung auf. Tabelle 2: Juckreizstillende Wirkung von verschiedenen Opiod-κ-Repzeptoragonisten
    Testpräparat Dosis (mg/kg) Hemmung (%)
    Verbindung 1 0,005 58
    Verbindung 2 0,01 72
    Verbindung 3 1,8 52
    Verbindung 4 0,46 14
    Verbindung 5 0,0018 45
    Verbindung 6 0,07 39
    Verbindung 7 0,07 47
    Verbindung 8 0,31 46
    Verbindung 9 1,88 56
    Verbindung 10 0,0046 14
    Verbindung 11 0,0066 90
    Verbindung 12 0,03 92
    Verbindung 13 0,03 40
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Ein juckreizstillendes Mittel dieser Erfindung umfasst einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten als einen wirksamen Bestandteil und ist für Dermatosen mit Pruritus nützlich, wie eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris; Vizeralerkrankungen, die mit einem Pruritus verwickelt sind, wie maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft.

Claims (10)

  1. Verwendung eines Morphinanderivats der Formel (I) oder dessen pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugesetzten Säure:
    Figure 00230001
    worin --- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R1 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylallyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Furan-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Thiophen-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR9R10 ist; R9 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R10 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)-R11- ist; R11 Wasserstoff, Phenyl oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R3 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A gleich -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO2- ist (wobei, wenn A -X- ist, X gleich NR4 ist; und worin außerdem X, Y und Z unabhängig voneinander NR4, S oder O sind; und R4 Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R4 in der Formel gleich oder verschieden sein kann); B eine Valenzbindung, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können), ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (wobei der acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoff zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können) oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen ist (wobei das Heteroatom nicht direkt an A gebunden ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können); R5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einer der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist:
    Figure 00250001
    wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy ausgewählt ist; R6 Wasserstoff ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R6 und R7 zusammen -O-, -CH2-, -S- sein können; R8 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; und die allgemeine Formel (I) die (+)-, (–)- und (±)-Isomere umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pruritus.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl oder Phenetyl ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind; A gleich -XC(=Y)- (wobei X gleich NR4, S oder O ist; Y gleich O ist; und R4 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO2- ist (wobei X gleich NR4 ist; Y gleich O oder S ist; Z gleich NR4 oder O ist; R4 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B ein geradkettiges Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; R6 und R7 zusammen -O- sind; und R8 Wasserstoff ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Morphinanderivat mit der allgmeinen Formel (I) angegeben wird, worin A gleich -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- ist (wobei X gleich NR4 ist; Y gleich O ist; Z gleich O ist; und R4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist).
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist:
    Figure 00260001
    wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin A gleich -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- ist (wobei X gleich NR4 ist; Y gleich O ist; Z gleich O ist; und R4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist).
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl oder Phenetyl ist; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind; A gleich -XC(=Y)- (wobei X gleich NR4; Y gleich O ist; und R4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B gleich -CH=CH-, -C≡C-, -CH2O- oder -CH2S- ist; R6 und R7 zusammen -O- sind; und R8 Wasserstoff ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist:
    Figure 00270001
    wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin B gleich -CH=CH- oder -C≡C- ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist:
    Figure 00280001
    wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Pruritus eine Komplikation einer Dermatose oder einer Viszeralerkrankung ist.
DE69737592T 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen juckreiz Expired - Lifetime DE69737592T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31347696 1996-11-25
JP31347696 1996-11-25
PCT/JP1997/004267 WO1998023290A1 (fr) 1996-11-25 1997-11-21 Agent antiprurigineux

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69737592D1 DE69737592D1 (de) 2007-05-24
DE69737592T2 true DE69737592T2 (de) 2008-01-03

Family

ID=18041771

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69728585T Expired - Lifetime DE69728585T2 (de) 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen Juckreiz
DE69737592T Expired - Lifetime DE69737592T2 (de) 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen juckreiz
DE69732868T Expired - Lifetime DE69732868T2 (de) 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen Juckreiz

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69728585T Expired - Lifetime DE69728585T2 (de) 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen Juckreiz

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69732868T Expired - Lifetime DE69732868T2 (de) 1996-11-25 1997-11-21 Mittel gegen Juckreiz

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6174891B1 (de)
EP (5) EP1327444B1 (de)
KR (1) KR100557801B1 (de)
CN (3) CN1180844C (de)
AT (3) ATE359076T1 (de)
AU (1) AU738743B2 (de)
CA (1) CA2244256C (de)
DE (3) DE69728585T2 (de)
DK (1) DK0897726T3 (de)
ES (3) ES2215158T3 (de)
NO (1) NO316309B1 (de)
NZ (1) NZ331001A (de)
PT (1) PT897726E (de)
TW (1) TW542838B (de)
WO (1) WO1998023290A1 (de)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
DE69637416T2 (de) * 1996-12-24 2009-01-22 George F. Long Beach Elkhoury Topische anwendung von opioiden, wie morphin, zur linderung von juckreiz und hautkrankheiten sowie hautreizungen
NZ500438A (en) * 1997-07-14 2001-11-30 Adolor Corp Compositions containing a compound having kappa opioid agonist activity for treatment of pruritis (itchiness)
JP3211027B2 (ja) * 1998-11-13 2001-09-25 丸石製薬株式会社 カプサイシン含有外用剤
WO2001014382A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Analgesiques contenant des derives sel d'ammonium quaternaire comme principe actif
CA2383146C (en) 1999-08-24 2010-11-16 Hiroshi Nagase Therapeutic agent for neuropathic pain and neuropathic pain animal model
WO2001074819A1 (fr) * 2000-04-03 2001-10-11 Toray Industries, Inc. Agents analgesiques contenant des derives de n-oxyde de morphinane en tant que principe actif
JP2002249442A (ja) * 2001-02-21 2002-09-06 Fumakilla Ltd アレルギー減感作治療薬
AU2002241326B2 (en) 2001-03-30 2007-09-06 Toray Industries, Inc Remedies for psychoneurosis
US7294688B2 (en) 2001-04-30 2007-11-13 Nanogen Inc. Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1348 daltons
US6617308B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Syn X Pharma, Inc. Biopolymer marker indicative of disease state having a molecular weight of 1865 daltons
CA2451133C (en) * 2001-05-08 2012-09-18 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent for sepsis
US6844438B2 (en) 2001-08-15 2005-01-18 Mclean Hospital Corporation N-substituted derivatives of morphinan and uses thereof
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
NZ535987A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Santen Pharmaceutical Co Ltd k-opioid receptor agonist comprising 2-henylbenzothiazoline derivative
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
JP4806190B2 (ja) * 2002-09-25 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． Ｎ−置換ヒドロモルホン及びそれらの使用
WO2005094826A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Toray Industries, Inc. 止痒剤
US7704522B2 (en) * 2004-09-08 2010-04-27 Clyde Morgan Topical medicament
CA2580694A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060159748A1 (en) * 2004-12-23 2006-07-20 Rajesh Jain Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance
US7453122B2 (en) * 2005-02-08 2008-11-18 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. SOI MOSFET device with reduced polysilicon loading on active area
CN101137658B (zh) * 2005-03-10 2011-06-08 东丽株式会社 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂
NZ563133A (en) * 2005-04-06 2010-07-30 Toray Industries Crystals of morphinan derivative and process for producing the same
JP5119925B2 (ja) * 2005-11-09 2013-01-16 東レ株式会社 機能性腸障害の治療または予防剤
CN101340911B (zh) * 2005-12-21 2013-01-02 东丽株式会社 镇咳剂
EP2099764B1 (de) * 2006-09-20 2011-07-27 Mallinckrodt Inc. Herstellung substituierter morphinan-6-one und salzen und zwischenprodukten davon
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
AU2008223328B2 (en) * 2007-03-06 2012-10-11 SpecGx LLC Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
MX2009011449A (es) 2007-04-24 2010-01-25 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para disquinesia.
CN101686976B (zh) 2007-04-26 2013-04-24 东丽株式会社 含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物的稳定的固体制剂
CA2691220C (en) 2007-06-22 2015-05-05 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
CN101848714B (zh) * 2007-10-05 2014-08-20 东丽株式会社 以吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的皮肤性状改善治疗药
WO2009138734A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Serentis Limited Use of opioid compounds in peripheral pain, wound healing and scar formation
NZ589496A (en) * 2008-05-27 2013-02-22 Mallinckrodt Llc Processes and compounds for the preparation of normorphinans
US9458109B2 (en) 2008-09-03 2016-10-04 Mallinckrodt Llc Substituted berbines and processes for their synthesis
WO2010096791A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Mallinckrodt Inc. (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
JP5784507B2 (ja) * 2009-02-23 2015-09-24 マリンクロッド エルエルシー （＋）−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
CN102325777B (zh) * 2009-02-23 2015-08-12 马林克罗特公司 (+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
MY173491A (en) 2010-01-29 2020-01-29 Toray Industries Therapeutic or prophylactic agent for biliary tract diseases
WO2012105475A1 (ja) 2011-01-31 2012-08-09 東レ株式会社 悪液質の治療又は予防剤
RU2014112493A (ru) 2011-09-08 2015-10-20 МАЛЛИНКРОДТ Эл-Эл-Си Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов
JP6064252B2 (ja) * 2012-01-19 2017-01-25 三笠製薬株式会社 そう痒症改善経皮吸収貼付剤
MX2015007518A (es) * 2012-12-14 2016-03-01 Trevi Therapeutics Inc Metodos para tratar el prurito.
US8637538B1 (en) 2012-12-14 2014-01-28 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treatment of pruritis
US20140179727A1 (en) 2012-12-14 2014-06-26 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
US8987289B2 (en) 2012-12-14 2015-03-24 Trevi Therapeutics, Inc. Methods for treating pruritus
JPWO2016052617A1 (ja) * 2014-09-30 2017-09-21 国立大学法人 筑波大学 ナルフラフィン含有局所適用製剤
TW201707703A (zh) * 2015-06-04 2017-03-01 Tokai Capsule Co Ltd 軟膠囊劑
CN106866688B (zh) * 2015-12-10 2019-05-03 山东诚创医药技术开发有限公司 一种纳呋拉啡的精制方法
CN109310656A (zh) * 2016-03-21 2019-02-05 特雷维治疗股份有限公司 尿毒症性瘙痒症的治疗
CN108883185B (zh) * 2016-12-06 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途
WO2019171333A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Victoria Link Ltd Treatment of demyelinating diseases
WO2020023486A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Trevi Therapeutics, Inc. Treatment of chronic cough, breathlessness and dyspnea
CA3135344A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
TW202216145A (zh) 2020-06-30 2022-05-01 日商東麗股份有限公司 伴隨代謝異常之疾病或症候群中的肌力低下症狀之改善劑或預防劑
EP4334298A1 (de) 2021-06-14 2024-03-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Harnstoffderivate zur behandlung von krebs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196376B (en) * 1985-05-23 1988-11-28 Sandoz Ag Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CA2017020A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-18 Alan Naylor Chemical compounds
ATE172201T1 (de) * 1992-01-23 1998-10-15 Toray Industries Morphinan-derivate und medizinische verwendung
JPH06122677A (ja) * 1992-08-28 1994-05-06 Sankyo Co Ltd 光学活性なカルボン酸アミド誘導体
WO1995001178A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Toray Industries, Inc. Antitussif
CZ112496A3 (en) * 1993-10-20 1997-04-16 Boots Co Plc Application of ibuprofen and flurbiprofen as agents relieving itching and pharmaceutical preparations for such application
IT1273751B (it) 1994-02-11 1997-07-10 Smithkline Beecham Farma Derivati azaciclici
NZ500438A (en) * 1997-07-14 2001-11-30 Adolor Corp Compositions containing a compound having kappa opioid agonist activity for treatment of pruritis (itchiness)
US5760023A (en) 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith

Also Published As

Publication number Publication date
CN1291717C (zh) 2006-12-27
DE69728585T2 (de) 2004-08-05
TW542838B (en) 2003-07-21
EP1312361A1 (de) 2003-05-21
PT897726E (pt) 2007-07-09
EP0897726A1 (de) 1999-02-24
DE69728585D1 (de) 2004-05-13
EP1327444A1 (de) 2003-07-16
KR100557801B1 (ko) 2006-04-21
NO983431L (no) 1998-09-24
ATE263563T1 (de) 2004-04-15
CN1180844C (zh) 2004-12-22
WO1998023290A1 (fr) 1998-06-04
DE69732868D1 (de) 2005-04-28
ES2215158T3 (es) 2004-10-01
DK0897726T3 (da) 2007-08-13
EP1310255A1 (de) 2003-05-14
CA2244256A1 (en) 1998-06-04
NO316309B1 (no) 2004-01-12
ES2285733T3 (es) 2007-11-16
CA2244256C (en) 2006-07-11
EP0897726A4 (de) 2003-05-28
US6174891B1 (en) 2001-01-16
EP1327444B1 (de) 2005-03-23
NZ331001A (en) 2000-05-26
JP3531170B2 (ja) 2004-05-24
NO983431D0 (no) 1998-07-24
AU4968397A (en) 1998-06-22
CN1214634A (zh) 1999-04-21
US6316461B1 (en) 2001-11-13
EP1310251A1 (de) 2003-05-14
KR19990081978A (ko) 1999-11-15
ATE291429T1 (de) 2005-04-15
ES2236630T3 (es) 2005-07-16
AU738743B2 (en) 2001-09-27
CN1530111A (zh) 2004-09-22
DE69737592D1 (de) 2007-05-24
CN1535687A (zh) 2004-10-13
ATE359076T1 (de) 2007-05-15
EP0897726B1 (de) 2007-04-11
EP1310255B1 (de) 2004-04-07
DE69732868T2 (de) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737592T2 (de) Mittel gegen juckreiz
EP0861081B1 (de) Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen
DE69535234T2 (de) Mittel zur behandlung der allergischen rhinitis und anderer erkrankungen enthaltend descarboethoxyloratadin
DE60101265T2 (de) Behandlung von augenschmerzen
DE69813839T2 (de) Verwendung von n,n-bis (phenylcarbamoylmethyl) dimethylammoniumchlorid und derivaten davon zur behandlung von chronischem schmerz
DE69929440T2 (de) Zusammensetzungen zur behandlung chronischer lymphatischer leukämie
DE10197266T5 (de) Verfahren zur örtlichen Betäubung und Schmerzstillung
EP1397138B1 (de) WIRKSTOFF-KOMBINATION (z.B. Galanthamin oder Desoxypeganin mit Acamprosat oder Memantin) ZUR MEDIKAMENTÖSEN SUCHT- ODER RAUSCHMITTELTHERAPIE
DE69928806T2 (de) (-)-pseudoephedrin als sympathomimetisches arzneimittel
DE69931487T2 (de) Verwendung von apomorphin zur behandlung der vorzeitigen ejakulation
JP2001163784A (ja) 角膜または結膜用止痒剤
DE102007018150A1 (de) VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
DE60213365T2 (de) Verwendung von mglur5 antagonisten zur behandlung von pruritischen zuständen
DE69814089T2 (de) Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
US6440987B1 (en) Antipruritic
DE10163421A1 (de) Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE60004400T2 (de) Kombinationsarzneimittel enthaltend trimebutin und ein opiatanalgetikum
DE60012183T2 (de) Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen
EP3199156A1 (de) Verwendung von glycin-transporter-1-antagonisten als zentralnervöse analgetika
DE69637416T2 (de) Topische anwendung von opioiden, wie morphin, zur linderung von juckreiz und hautkrankheiten sowie hautreizungen
JP2002308769A (ja) 止痒剤
DE69816790T2 (de) Verbesserung der opioid-toleranz durch hemmung der induzierbaren stickstoffoxid-synthase zur behandlung von schmerzen
EP4210699A1 (de) Mepyramin zur verwendung bei der topischen behandlung von neuropathischem schmerz
DE19826365A1 (de) Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum
JP2003128554A (ja) 止痒剤

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition