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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberDE69737592 T2
Publication typeGrant
Application numberDE1997637592
PCT numberPCT/JP1997/004267
Publication date3 Jan 2008
Filing date21 Nov 1997
Priority date25 Nov 1996
Also published asCA2244256A1, CA2244256C, CN1180844C, CN1214634A, CN1291717C, CN1530111A, CN1535687A, DE69728585D1, DE69728585T2, DE69732868D1, DE69732868T2, DE69737592D1, EP0897726A1, EP0897726A4, EP0897726B1, EP1310251A1, EP1310255A1, EP1310255B1, EP1312361A1, EP1327444A1, EP1327444B1, US6174891, US6316461, WO1998023290A1
Publication number1997637592, 97637592, DE 69737592 T2, DE 69737592T2, DE-T2-69737592, DE1997637592, DE69737592 T2, DE69737592T2, DE97637592, PCT/1997/4267, PCT/JP/1997/004267, PCT/JP/1997/04267, PCT/JP/97/004267, PCT/JP/97/04267, PCT/JP1997/004267, PCT/JP1997/04267, PCT/JP1997004267, PCT/JP199704267, PCT/JP97/004267, PCT/JP97/04267, PCT/JP97004267, PCT/JP9704267
InventorsTakashi Chigasaki-shi ENDOH, Junzo Kanazawa-ku Yokohama-shi KAMEI, Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA, Hiroshi Kamakura-shi NAGASE, Toshiaki Zushi-shi TANAKA, Jun Yoohama-shi UTSUMI
ApplicantToray Industries, Inc.
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: DPMA, Espacenet
Mittel gegen juckreiz Remedy for itching translated from German
DE 69737592 T2
Abstract  available in
Claims(10)  translated from German
  1. Verwendung eines Morphinanderivats der Formel (I) oder dessen pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugesetzten Säure: Use of a Morphinanderivats of formula (I) or its pharmacologically acceptable salt with an added acid: worin --- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or a single bond; R 1 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylallyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Furan-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Thiophen-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a Cycloalkylallyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aryl having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms or thiophene-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR 9 R 10 ist; R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or -NR 9 R 10; R 9 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 9 is hydrogen or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 10 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)-R 11 - ist; R 10 is hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or -C (= O) -R 11 - is; R 11 Wasserstoff, Phenyl oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 11 is hydrogen, phenyl or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 3 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 3 is hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; A gleich -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO 2 - ist (wobei, wenn A -X- ist, X gleich NR 4 ist; und worin außerdem X, Y und Z unabhängig voneinander NR 4 , S oder O sind; und R 4 Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R 4 in der Formel gleich oder verschieden sein kann); A -XC (= Y) -, -X (= Y) Z-, X- or -XSO 2 - (wherein, when A is -X-, X is NR 4, and further wherein X, Y and Z are independently NR 4, S or O; and R 4 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an aryl having 6 to 12 carbon atoms, and wherein R 4 can be identical or different in the formula) ; B eine Valenzbindung, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können), ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (wobei der acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoff zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können) oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen ist (wobei das Heteroatom nicht direkt an A gebunden ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können); B is a valence bond, a straight-chain or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (wherein the alkylene may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine , bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl or phenoxy is selected, and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups), a straight or branched acyclic unsaturated hydrocarbon having 2 to 14 carbon atoms having 1 to 3 double bonds and / or triple bonds ( wherein the acyclic unsaturated hydrocarbon may have at least one substituent consisting of an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, or from the group phenoxy is selected, and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups), or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 14 carbon atoms having 1 to 5 thioether, ether and / or amino linkages (wherein the hetero atom does not directly A is attached and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups); R 5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einer der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist: R 5 is hydrogen or an organic group having one of the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy ausgewählt ist; wherein the organic group may have at least one substituent consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, from the group nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; R 6 Wasserstoff ist; R 6 is hydrogen; R 7 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R 6 und R 7 zusammen -O-, -CH 2 -, -S- sein können; R 7 is hydrogen, hydroxy, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms and an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or R 6 and R 7 together are -O-, -CH 2 -, can be -S-; R 8 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 8 is hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms; und die allgemeine Formel (I) die (+)-, (–)- und (±)-Isomere umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pruritus. and the general formula (I), the (+) - comprises and (±) isomers, in the preparation of a medicament for the treatment of pruritus -, (-).
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R 1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl oder Phenetyl ist; Use according to claim 1, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is given, in which R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenetyl is; R 2 und R 3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind; R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy; A gleich -XC(=Y)- (wobei X gleich NR 4 , S oder O ist; Y gleich O ist; und R 4 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO 2 - ist (wobei X gleich NR 4 ist; Y gleich O oder S ist; Z gleich NR 4 oder O ist; R 4 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); A is -XC (= Y) - (where X is NR 4, S or O; Y is O; and R 4 is hydrogen or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms), -XC (= Y) Z-, -X- or -XSO 2 - (wherein X is NR 4; Y is O or S; Z is NR 4 or O; R 4 is hydrogen or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms); B ein geradkettiges Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; B is a straight alkylene having 1 to 3 carbon atoms; R 6 und R 7 zusammen -O- sind; R 6 and R 7 are -O- together; und R 8 Wasserstoff ist. and R 8 is hydrogen.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Morphinanderivat mit der allgmeinen Formel (I) angegeben wird, worin A gleich -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- ist (wobei X gleich NR 4 ist; Y gleich O ist; Z gleich O ist; und R 4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist). Use according to claim 2, wherein the morphinan derivative having of the general formula (I) is specified, wherein A is -XC (= Y) - or -XC (= Y) Z- (wherein X is NR 4; Y is O ; Z is O; and R 4 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms).
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R 5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist: Use according to claim 2, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is given, in which R 5 is hydrogen or an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy. wherein the organic group may have a substituent, at least, selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine , iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin A gleich -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- ist (wobei X gleich NR 4 ist; Y gleich O ist; Z gleich O ist; und R 4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist). Use according to claim 4, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is specified, wherein A is -XC (= Y) - or -XC (= Y) Z- (wherein X is NR 4; Y is O ; Z is O; and R 4 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms).
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R 1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl oder Phenetyl ist; Use according to claim 1, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is given, in which R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenetyl is; R 2 und R 3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind; R 2 and R 3 are independently hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy; A gleich -XC(=Y)- (wobei X gleich NR 4 ; Y gleich O ist; und R 4 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); A is -XC (= Y) - (wherein X is NR 4; Y is O; and R 4 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms); B gleich -CH=CH-, -C≡C-, -CH 2 O- oder -CH 2 S- ist; B is -CH = CH-, -C = C-, -CH 2 O- or -CH 2 S-; R 6 und R 7 zusammen -O- sind; R 6 and R 7 are -O- together; und R 8 Wasserstoff ist. and R 8 is hydrogen.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R 5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist: Use according to claim 6, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is given, in which R 5 is hydrogen or an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy. wherein the organic group may have a substituent, at least, selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine , iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin B gleich -CH=CH- oder -C≡C- ist. Use according to claim 6, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is specified, wherein B is -CH = CH- or -C≡C-.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Morphinanderivat mit der allgemeinen Formel (I) angegeben wird, worin R 5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit irgendeiner der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist: Use according to claim 8, wherein the morphinan derivative having the general formula (I) is given, in which R 5 is hydrogen or an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy. wherein the organic group may have a substituent, at least, selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine , iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Pruritus eine Komplikation einer Dermatose oder einer Viszeralerkrankung ist. Use according to one of claims 1 to 9, wherein pruritus is a complication of dermatosis or a visceral disease.
Description  translated from German
  • Technischer Bereich Technical Area
  • [0001] [0001]
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten und ein juckreizstillendes Mittel, welches diesen umfasst, und welche bei die Behandlung von Pruritus nützlich sind, der durch verschiedene Krankheiten verursacht wird. The present invention relates to an opiate κ receptor agonist and an antipruritic agent comprising these, and which are useful in the treatment of pruritus caused by various diseases.
  • Hintergrund der Erfindung Background of the Invention
  • [0002] [0002]
    Pruritus ist eine Indikation, die für Haut auffällig ist und wird bei einer Vielzahl von Dermatosen mit einer Entzündung beobachtet. Pruritus is an indication that is noticeable to the skin, and is observed in a variety of dermatoses with inflammation. Der Pruritus kann durch manche innere Erkrankungen (maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse, Gicht, Schilddrüsenerkrankungen, Bluterkrankungen oder Eisenmangel), Schwangerschaft und Wurmbefall hervorgerufen werden. Pruritus may by some internal diseases (malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, gout, thyroid disease, blood disorders or iron deficiency), pregnancy and worm infestation caused. In manchen Fällen können auch Medikamente und psychogene Ursachen einen Pruritus hervorrufen. In some cases, drugs and psychogenic causes can cause pruritus.
  • [0003] [0003]
    Da Pruritus subjektiv ist, ist es schwierig ihn quantitativ und objektiv zu beurteilen. Since pruritus is subjective, it is difficult to judge it, quantitatively and objectively. Der Mechanismus, der Pruritus induziert, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. The mechanism that induces pruritus has not yet been fully elucidated.
  • [0004] [0004]
    Jetzt sind unter den Stimulanzien, von denen bekannt ist, dass sie Pruritus induzieren, Histamin, Substanz P, Bradykinin, Proteinasen, Prostagladine und Opiatpeptide eingeschlossen. Now, among the stimulants that are known to induce pruritus, histamine, substance P, bradykinin, proteinases, prostaglandins, and opiate peptides included. Es kommt in Betracht, dass Pruritus durch eine Reaktion dieser Juckreizstimulanzien mit multistimulireagierenden Nervenenden hervorgerufen wird, die in dem Grenzbereich zwischen der Epidermis und der Dermis existieren (Juckreizrezeptoren) und durch den Transfer des resultierenden Impulses zu dem Tractus spinothalamicus, Thalamus und Cortex cerebri, in angegebener Reihenfolge („The approach to the therapy for pruritus cutaneous", von Yoshiki Miyachi, S. 22, 1996, Sentan Igakusya). It is contemplated that pruritus is provoked by reaction of these itching stimulants with multi stimuli responsive nerve terminals that exist in the border area between the epidermis and the dermis (itching receptors) and by the transfer of the resulting impulse to the spinothalamic tract, thalamus, and cortex cerebri in given sequence ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous," Yoshiki Miyachi of, p 22, 1996, Sentan Igakusya).
  • [0005] [0005]
    Pruritus ist ein Symptom, bei welchem die Patienten signifikante Beschwerden empfinden und in schweren Fällen eine signifikante Störung des normalen Lebens verursachen kann. Pruritus is a symptom in which patients experience significant discomfort, and which in severe cases may cause significant disturbance of normal life. In der Pruritustherapie ist in erster Linie die Behandlung der Dermatitis oder einer zugrunde liegenden Erkrankung, die den Pruritus induziert, nötig und insbesondere in Dermatosefällen ist eine gleichzeitige Therapie des Pruritus selbst nötig, weil das Wundreiben durch den Patienten eine Verschlechterung der Symptome verursacht. In the Pruritustherapie is primarily the treatment of dermatitis or an underlying disease that induces pruritus, necessary and in particular in Dermatosefällen concomitant therapy of pruritus itself is necessary because the chafing caused by the deterioration of the patient's symptoms.
  • [0006] [0006]
    Das Wundreiben ist der die Dermatitis am meisten verschlimmerde Faktor, weil das Wundreiben die Haut verletzt, was zu einer defekten Grenzschichtfunktion führt und eine Erosion durch physikalische oder chemische Stimuli und durch eine bakterielle Infektion leicht auftreten kann. The rubbing is the most dermatitis verschlimmerde factor because the rubbing hurt the skin, resulting in a defective barrier function and erosion by physical or chemical stimuli and by a bacterial infection can easily occur. Auch weil die Epidermis dünn und fragil wird und die Nerven sensibilisiert werden kann Pruritus leicht auftreten. Also, because the epidermis is thin and fragile and nerves can become sensitized pruritus occur easily. Als eine Folge beginnt ein Teufelskreis aus wiederholtem Wundreiben. As a result, a vicious cycle of repeated excoriation begins.
  • [0007] [0007]
    Zum Beispiel, obwohl der Zeitraum für das Wundreiben, das von einem Pruritus herrührt, während dem Schlaf in gesunden Fällen nur 0,1 % ist, beläuft sich der durchschnittliche Zeitraum des Wundreibens durch Patienten mit einer schweren atopischen Dermatitis auf 24 %. For example, although the time period for the chafing that results from pruritus during sleep in healthy cases only 0.1%, the average period of the wound rubbing amounts by patients with severe atopic dermatitis to 24%. Wenn ein durchschnittlicher Schlafzeitraum von 8 Stunden angenommen wird, dann erreicht der Wundreibzeitraum etwa 2 Stunden. If an average period of sleep is assumed to 8 hours, then the Wundreibzeitraum reaches about 2 hours. Es ist klar, dass das Wundreiben während dem Schlaf die atopische Dermatitis verschlimmert und zu einem Faktor beim Auftreten von atopischen Exanthemen wird („NIKKEI MEDICAL", JULI 10, 1996, S. 13). It is clear that the chafing exacerbated atopic dermatitis during sleep and become a factor in the occurrence of atopic rashes is ("NIKKEI MEDICAL", 10 July 1996, p 13).
  • [0008] [0008]
    Folglich kann die Therapie des Pruritus selbst eine radikale Behandlung sein, insbesondere in den Dermatosefällen mit einem signifikanten Pruritus. Thus, the therapy of pruritus itself may be a radical treatment, particularly in the Dermatosefällen with significant pruritus.
  • [0009] [0009]
    Beispiele für Dermatosen, die im Allgemeinen einer Therapie für einen solchen Pruritus unterworfen werden, schließen eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris ein; Examples of dermatoses generally subjected to therapy for such pruritus include atopic dermatitis, nervous dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, Car sensitization dermatitis, caterpillar dermatitis, Asteatose, pruritus cutaneous senilis, insect sting, photosensitive dermatosis, urticaria, prurigo, herpes , impetigo, eczema, Onycomykose, ringworm, psoriasis, scabies, and acne vulgaris one; und Beispiele für Vizeralerkrankungen, die mit Pruritus verwickelt sind und besondere Probleme sind, schließen maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft ein. and examples of Vizeralerkrankungen who are involved with pruritus and particular problems include malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy.
  • [0010] [0010]
    Beispiele für Medikamente, die im Allgemeinen für die Therapie von einem solchen Pruritus verwendet werden, schließen orale Medikamente, z. B. Antihistamine und antiallergische Medikamente; Examples of drugs which are generally used for the therapy of such pruritus include oral drugs, such as antihistamines, and antiallergic drugs. und dermatologische Präparate, z. B. Antihistamine, dermatologische Adrenocorticalsteroidpräparate, nonsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Kampfer, Menthol, Phenol, Salicylsäure, Teer, Crotamiton, Capsaicin und Befeuchtungsmittel (Harnstoff und Petrolatum) ein. and dermatologic preparations, e.g., as anti-histamines, dermatological Adrenocorticalsteroidpräparate, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, camphor, menthol, phenol, salicylic acid, tar, crotamiton, capsaicin, and humectants (urea, and petrolatum) a. Jedoch haben die oralen Medikamente einige Probleme, ZB eine lange Verzögerungszeit, bevor sie die Wirkungen zeigen, und Nebenwirkungen wie suppressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Schläfrigkeit und Unwohlsein) und eine Beeinträchtigung des gastrointestinalen Systems. However, the oral drugs have some problems, eg a long delay before they see the effects and side effects such as suppressive effects on the central nervous system (sleepiness and malaise) and impairment of the gastrointestinal system. Dermatologische Präparate haben auch einige Probleme, z. B. eine unzureichende juckreizstillende Wirkung, während topikale Steroide insbesondere einige Probleme mit Nebenwirkungen verursachen, wie eine verminderte adrenokortikale Funktion, hervorgerufen durch eine langwierige Verabreichung und das Rebound-Phänomen. Dermatological preparations also have some problems, eg. As a bad antipruritic effect, while topical steroids particularly cause some problems with side effects such as decreased adrenocortical function caused by protracted administration and the rebound phenomenon.
  • [0011] [0011]
    In Bezug auf die Beziehung zwischen Opiaten und Pruritus war klar, dass Opiate nicht nur eine Funktion als Analgetika haben sondern auch als chemische Mediatoren für Pruritus. With respect to the relationship between opiates and pruritus was clear that opiates have a function not only as analgesics but also as chemical mediators of pruritus. Es wurde als erstes berichtet, dass endogene Opiatpeptide wie β-Endorphin und Enkephalin Pruritus induzierten (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Suppl. 97), 1-34, 1981). It has been reported as the first, that endogenous opiate peptides such as β-endorphin and enkephalin induced pruritus (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Suppl. 97), 1-34, 1981). Es wurde gezeigt, das Morphin- und Opiatverbindungen Pruritus als eine Nebenwirkung induzierten, wenn sie epidural oder intrathekal verabreicht wurden (JH Jaffe und WR Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). It has been shown that morphine and opiate compounds induced pruritus as an adverse event when administered epidurally or intrathecally (JH Jaffe and WR Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Auf der anderen Seite ist auch gezeigt worden, dass ein Pruritus, der durch intrathekal verabreichtes Morphium induziert wurde, durch Naloxon, ein Morphinantagonist, unterdrückt wurde (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982) und ein schwerer Pruritus, der durch eine zunehmende Konzentration endogener Opiatpeptide in Fällen von Cholestasie mit einer Hepatopathie induziert worden ist, durch Nalmefen unterdrückt wurde (JR Thornton und MS Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988). On the other hand, it has also shown that a pruritus induced by intrathecally-administered morphine was suppressed by naloxone, a morphine antagonist (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982) and a severe pruritus, which is induced by increasing concentration of endogenous opiate peptides in cases of Cholestasie with hepatopathy, was suppressed by nalmefene (JR Thornton and MS Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988 ). Im Allgemeinen induzieren Opiatagonisten einen Pruritus, während Opiatantagonisten juckreizstillend sind. Generally, opiate agonists induce pruritus, whereas opiate antagonists are antipruritic. Kürzlich ist zutage getreten, dass die Serumkonzentration von β-Endorphin bei Kindern mit einer atopischen Dermatitis signifikant höher ist als die von gesunden Kindern. Recently, it has emerged that the serum concentration of β-endorphin in children with atopic eczema is significantly higher than that of healthy children. Es ist bereichtet worden, dass Opiatantagonisten bei einem Pruritus wirksam waren, der durch eine atopische Dermatitis induziert wurde (S. Georgia et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994). It has been bereichtet that opiate antagonists were effective in pruritus which induced by atopic dermatitis (S. Georgia et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994).
  • [0012] [0012]
    Folglich ist allgemein anerkannt, dass Opiatagonisten einen Pruritus induzieren und Opiatantagonisten die Möglichkeit als ein juckreizstillendes Mittel haben. Thus is generally recognized that opiate agonists induce pruritus and opiate antagonists have the opportunity as a antipruritic agents. Opiatantagonisten haben beim heutigen Stand jedoch keine praktische Verwendung als ein juckreizstillendes Mittel. Opiate antagonists have, at this stage, however, no practical use as an antipruritic agents.
  • [0013] [0013]
    Ein Gegenstand dieser Erfindung ist es einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten und ein juckreizstillendes Mittel bereitzustellen, welches diesen umfasst, welches die oben genannten Probleme löst und welches eine signifikante sofortige und potente juckreizstillende Wirksamkeit hat. An object of this invention is to provide a κ opioid receptor agonist and an antipruritic agent comprising those which solves the above problems and which has a significant immediate and potent antipruritic efficacy.
  • [0014] [0014]
    Die Europäische Patentanmeldung The European Patent Application EP 05 778 47 EP 05 778 47 bezieht sich auf Morphinanderivate, die analgetische und diaretische Wirksamkeiten haben. refers to morphinan derivatives that have analgesic and diaretische efficiencies.
  • [0015] [0015]
    Die Europäische Patentanmeldung The European Patent Application EP 03 987 20 EP 03 987 20 bezieht sich auf Piperazinderivate, die bei der Behandlung von Schmerzen nützlich sind, weil sie Agonisten der kappa-Opioidrezeptoren sind. refers to piperazine derivatives that are useful in the treatment of pain, as they are agonists of Kappa opioid receptors.
  • [0016] [0016]
    Die Veröffentlichung von Cowen et al., FASEB Journal Band 9, Nr. 3, 1995 PA 98 a, bezieht sich auf das juckzeistillendes Potential von kappa-Opioidagonisten. The publication by Cowen et al., FASEB Journal Vol. 9, No. 3, 1995 PA 98 a, relates to the juckzeistillendes potential of kappa opioid agonists.
  • Offenbarung der Erfindung Disclosure of the Invention
  • [0017] [0017]
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Morphinanderivaten als wirksame Bestandteile um Pruritus zu behandeln. The present invention relates to the use of morphinan derivatives as active ingredients to treat pruritus.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen Brief Description of Drawings
  • [0018] [0018]
    1 1 zeigt die Ergebnisse einer elften Ausführungsform. shows the results of an eleventh embodiment.
  • Besten Ausführungsformen zum Durchführen der Erfindung Best embodiments for carrying out the invention
  • [0019] [0019]
    Es ist bekannt, dass es μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren gibt, und es wurden endogene Opiatpeptide entdeckt, wobei jedes selektiv die entsprechenden Rezeptoren stimuliert. It is known that it μ-, δ- and κ-opioid receptors are, and endogenous opiate peptides have been identified, each selectively stimulating corresponding receptors. Mit anderen Worten werden β-Endorphin und Enkephalin als μ- beziehungsweise δ-Rezeptoragonisten identifiziert und Dynorphin wurde als ein endogenes Opiatpeptid identifiziert, das als ein spezifischer κ-Rezeptoragonist wirkt. In other words, β-endorphin and enkephalin are identified as μ- or δ-receptor agonists, and dynorphin has been identified as an endogenous Opiatpeptid acting as a specific κ receptor agonist. Die Wirkungsweise von κ-Rezeptoragonisten, einschließlich Dynorphin, auf Pruritus ist nicht klar gewesen, diese Erfindung macht sie jedoch zum ersten Mal deutlich. The mode of action of κ receptor agonists including dynorphin on pruritus has not been clear, however, this invention makes them for the first time clearly.
  • [0020] [0020]
    Obwohl die κ-Rezeptoragonisten keine chemische strukturelle Spezifität bezüglich der agonistischen Wirkungsweise auf die Opiat-κ-Rezeptoren haben müssen, haben die Agonisten vorzugsweise eine höhere Spezifität für κ-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren. Although the κ-receptor agonist any chemical structural specificity must have the κ opioid receptor agonist with respect to the mode of action, the agonists preferably have a higher specificity for κ receptors than for μ- and δ-receptors. Genauer werden Morphinanderivate oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegebenen Säure erläutert, die eine Opiat-κ-Rezeptor-agonistische Wirkungsweise haben. More specifically, morphinan derivatives or their pharmacologically acceptable salts with an added acid described which have an opiate κ receptor agonistic action. Unter diesen Verbindungen sind die Opiat-κ-Rezeptoragonisten oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegeben Säure durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert: Among these compounds, the opiate κ receptor agonists or their pharmacologically acceptable salts with an added acid represented by the general formula (I) are represented: worin --- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or a single bond; R 1 ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylallyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Furan-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Thiophen-2-ylalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a Cycloalkylallyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aryl having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms or thiophene-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR 9 R 10 ist; R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or -NR 9 R 10; R 9 Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 9 is hydrogen or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 10 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)-R 11 - ist; R 10 is hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or -C (= O) -R 11 - is; R 11 Wasserstoff, Phenyl oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 11 is hydrogen, phenyl or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 3 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 3 is hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms; A gleich -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO 2 - ist (wobei, wenn A -X- ist, X gleich NR 4 ist; und worin außerdem X, Y und Z unabhängig voneinander NR 4 , S oder O sind; und R 4 Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und wobei R 4 in der Formel gleich oder verschieden sein kann); A -XC (= Y) -, -X (= Y) Z-, X- or -XSO 2 - (wherein, when A is -X-, X is NR 4, and further wherein X, Y and Z are independently NR 4, S or O; and R 4 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an aryl having 6 to 12 carbon atoms, and wherein R 4 can be identical or different in the formula) ; B eine Valenzbindung, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei das Alkylen zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können), ein geradkettiger oder verzweigter acyclischer ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen (wobei der acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoff zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder Phenoxy ausgewählt ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können) oder ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen ist (wobei das Heteroatom nicht direkt an A gebunden ist und 1 bis 3 Methylengruppen durch Carbonylgruppen ersetzt sein können); B is a valence bond, a straight-chain or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (wherein the alkylene may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine , bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl or phenoxy is selected, and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups), a straight or branched acyclic unsaturated hydrocarbon having 2 to 14 carbon atoms having 1 to 3 double bonds and / or triple bonds ( wherein the acyclic unsaturated hydrocarbon may have at least one substituent consisting of an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl, or from the group phenoxy is selected, and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups), or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 14 carbon atoms having 1 to 5 thioether, ether and / or amino linkages (wherein the hetero atom does not directly A is attached and 1 to 3 methylene groups may be replaced with carbonyl groups); R 5 Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einer der folgenden grundsätzlichen Strukturen ist: R 5 is hydrogen or an organic group having one of the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe zumindest einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy ausgewählt ist; wherein the organic group may have at least one substituent consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, from the group nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; R 6 Wasserstoff ist; R 6 is hydrogen; R 7 Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ein Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder R 6 und R 7 zusammen -O-, -CH 2 -, -S- sein können; R 7 is hydrogen, hydroxy, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms and an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or R 6 and R 7 together are -O-, -CH 2 -, can be -S-; R 8 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R 8 is hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms; und die allgemeine Formel (I) die (+)-, (–)- und (±)-Isomere umfasst. and the general formula (I), the (+) - comprises and (±) isomers -, (-).
  • [0021] [0021]
    Die Morphinanderivate entsprechend der allgemeinen Formel I oder ihr pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegeben Säure können als wirksame Verbindungen zur Behandlung von Pruritus verwendet werden. The morphinan derivatives of the general formula I or its pharmacologically acceptable salt with an added acid can be used as effective compounds for the treatment of pruritus.
  • [0022] [0022]
    Beispiele für Dermatosen, die mit Pruritus als Behandlungsgegenstand verwickelt sind, schließen eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris ein. Examples of dermatoses complicated with pruritus as the object of treatment include atopic dermatitis, nervous dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, Car sensitization dermatitis, caterpillar dermatitis, Asteatose, pruritus cutaneous senilis, insect sting, photosensitive dermatosis, urticaria, prurigo, herpes, impetigo, eczema , Onycomykose, ringworm, psoriasis, scabies, and acne vulgaris in. Typische Beispiele für Vizeralerkrankungen, die mit Pruritus als Gegenstand verwickelt sind, schließen maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft ein. Typical examples of Vizeralerkrankungen who are involved with pruritus as the subject include malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy. Zusätzlich kann sie auf Pruritus angewendet werden, der eine Komplikation bei ophthalmischen oder otorhinolaryngologischen Erkrankungen ist. In addition, they can be applied to pruritus being a complication of ophthalmic or otorhinolaryngological diseases.
  • [0023] [0023]
    Von den Verbindungen, die zu den κ-Rezeptoragonisten dieser Erfindung gehören, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I), ist R 1 vorzugsweise ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, Aryl, Furan-2-yl-alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder Thiophen-2-yl-alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; Of the compounds belonging to the κ receptor agonists of this invention represented by the general formula (I), R 1 is preferably an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl the 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, aryl, furan-2-yl-alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or thiophene-2-yl-alkyl having 1 to 5 carbon atoms; und insbesondere sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl und Phenetyl bevorzugt. and particularly methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl and phenethyl are preferred.
  • [0024] [0024]
    R 2 ist vorzugsweise unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methoxy. R 2 is preferably independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, methoxy.
  • [0025] [0025]
    R 3 ist vorzugsweise unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Methoxy. R 3 is preferably independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, methoxy.
  • [0026] [0026]
    „A" ist vorzugsweise -XC(=Y)- (worin X für NR 4 , S oder O steht, Y für O und R 4 für Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat), -XS(=Y)Z-, -X- oder -XSO 2 - (worin X für NR 4 steht, Y für O oder S, Z für NR 4 oder O und R 4 für Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat). Ferner ist -XC(=Y)- oder -XC(=Y)Z- bevorzugt (worin X für NR 4 steht, Y für O, Z für O und R 4 für ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat). Davon ist -XC(=Y)- besonders bevorzugt (worin X für NR 4 steht, Y für O und R 4 für ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat). "A" is preferably -XC (= Y) - (where X stands for NR 4, S or O, Y for O and R 4 for hydrogen or an alkyl containing 1 to 5 carbon atoms), -XS (= Y) Z-, -X- or -XSO 2 -. (wherein X stands for NR 4, Y for O or S, Z for NR 4 or O; and R 4 represents hydrogen or an alkyl containing 1 to 5 carbon atoms) Also, -XC (= Y) - or -XC (= Y) Z- preferred (wherein X stands for NR 4, Y for O, Z for O, and R 4 represents an alkyl containing 1 to 5 carbon atoms) thereof. - XC (= Y) - particularly preferred (wherein X represents NR 4, Y for O and R 4 represents an alkyl containing 1 to 5 carbon atoms).
  • [0027] [0027]
    R 4 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat. R 4 is preferably hydrogen or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • [0028] [0028]
    „B" ist vorzugsweise ein geradkettiges Alkylen, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH-, -C≡C-, -CH 2 O- oder -CH 2 S- (selbstverständlich enthalten diese bevorzugten Beispiele jene, die ihre Bestandteile durch verschiedene Substituenten wie oben beschrieben substituiert oder ersetzt haben. "B" is preferably a straight-chain alkylene having 1 to 3 carbon atoms, -CH = CH-, -C≡C-, -CH 2 O- or -CH 2 S- (of course, these preferred examples include those which their constituents have substituted by different substituents described above or replaced.
  • [0029] [0029]
    R 5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine organische Gruppe, die eine der folgenden grundlegenden Strukturen hat R 5 is preferably hydrogen or an organic group having one of the following fundamental structures (worin die organische Gruppe ihren Bestandteil mit wenigstens einem Substituenten substituiert haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy); (Wherein the organic group may have substituted their part with at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy); und von den oben genannten Verbindungen in Bezug auf R 5 sind Wasserstoff, Phenyl, Thienyl und Furanyl (diese organischen Gruppe können ihren Bestandteil mit wenigstens einem Substituenten substituiert haben, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Methylendioxy) besonders bevorzugt. and of the above compounds in relation to R 5 are hydrogen, phenyl, thienyl and furanyl (these organic groups may have substituted their part with at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy) is particularly preferred.
  • [0030] [0030]
    Genauer kann das, was bevorzugt ist, Wasserstoff, Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Perfluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl einschließen, sollte aber nicht auf das oben genannte beschränkt sein. More specifically, what is preferred is hydrogen, phenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3, 4-dimethoxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, perfluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4- nitrophenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-furanyl, 3- furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl include, but should not be limited to the above.
  • [0031] [0031]
    R 6 und R 7 sind vorzugsweise zusammen -O-, -CH 2 - oder -S- und zusammen ist -O- besonders bevorzugt. R 6 and R 7 together are preferably -O-, -CH 2 - or -S-, and -O- together is particularly preferred.
  • [0032] [0032]
    R 8 ist vorzugsweise Wasserstoff. R 8 is preferably hydrogen.
  • [0033] [0033]
    Diese κ-Rezeptoragonisten, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert sind, können durch das Verfahren, welches in dem Japanischen Patent Nr. These κ receptor agonists represented by general formula (I) may be prepared by the method described in Japanese Patent No. 2525552 2525552 offenbart ist, hergestellt werden. disclosed, be prepared.
  • [0034] [0034]
    Bei der Herstellung der besagten κ-Rezeptoragonisten kann das pharmakologisch akzeptable, säurebildende Salz, welches zu den Verbindungen, die durch die Formel (I) repräsentiert werden, zugegeben wird, vorzugsweise anorganische Salze wie die Salze der Salzsäure, Sulfate, Nitrate, die Salze der Bromwasserstoffsäure, die Salze der Iodwasserstoffsäure, Phosphate, ect.; In the production of said κ receptor agonists, the pharmacologically acceptable, acid-generating salt, which is among the compounds represented by the formula (I), is added, preferably inorganic salts such as the salts of hydrochloric acid, sulphates, nitrates, salts of hydrobromic acid, the salts of hydriodic acid, phosphates, ect .; organische Carbonate wie Acetate, Lactate, Succinate, Oxalate, Glutatrate, Malate, Tartrate, Fumarate, Mandelate, Maleate, Bentoate, Phthalate, ect.; organic carbonates such as acetates, lactates, succinates, oxalates, Glutatrate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, Bentoate, phthalates, ect .; und organische Sulfonate wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Kampfersulfonate ect. and organic sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphor ect. einschließen. Include. Von diesen sind die Salze der Salzsäure, die Salze der Bromwasserstoffsäure, Phosphate, Tartrate, Methansulfonate und dergleichen bevorzugt, aber selbstverständlich ist das, was bevorzugt wird, nicht auf das oben genannte beschränkt. Of these, salts of hydrochloric acid, the salts of hydrobromic acid, phosphates, tartrates, methanesulfonates, and the like are preferred, but of course is what is preferable is not limited to the above.
  • [0035] [0035]
    Diese κ-Rezeptoragonisten können ausreichend rein hergestellt werden, um als ein medizinisches Präparat verwendet zu werden, und, nachdem sie die nötigen Sicherheitstest passiert haben, können sie im reinen Zustand oder als eine Zusammensetzung, kombiniert mit einem öffentlich bekanntem oder pharmakologisch akzeptablen Salz, Vehikel, Exzipienten oder dergleichen oral oder parenteral verabreicht werden. These κ receptor agonists can be made sufficiently pure to be used as a medicinal preparation, and, after having passed the necessary safety test, they can in the pure state or as a composition, combined with a publicly known or pharmacologically acceptable salt, vehicles are, or the like, orally or parenterally administered excipients.
  • [0036] [0036]
    Das orale Präparat kann als Tabletten und Kapseln vorkommen, aber wenn es für die Behandlung von Hauterkrankungen verwendet wird, kommen vorzugsweise topikale Präparate vor. The oral preparation may occur as tablets and capsules, but when it is used for the treatment of skin diseases, preferably occur topical preparations. Die Herstellung topikaler Präparate kann die Schritte umfassen, ein Fett (vorzugsweise Pflanzenöl, tierisches Öl, Wachs, Fettsäure, Fettalkohol, Mineralöl, Terpentinöl, Vaseline, etc.), ein Lösungamittel (vorzugsweise Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Isopropylalkohol, Ether, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Benzalkonium, Benzethonium, Propylenglycol, Chlorbuthanol, Benzylalkohol, Ethanol, etc.), einen Stabilisator (vorzugsweise Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Sulfite, Edetinsäuredinatrium, etc.), einen anionischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Kaliumseife, medizinische Seife, Zinkundecylenat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, Natriumlaurylsulfat, etc.), einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Glycerinmonostearat, Sorbitanfettsäurepartialester, Zuckerfettsäureester, Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolic Säuren, Lauromacrogol, Polyoxyethylen 160polyoxypropylen30glycol, polyoxyethylengehärtetes Castoröl, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäurepartialester, etc.), einen kationischen oberflächenaktiven Stoff (vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), Pulver (vorzugsweise Zinkoxid, Zinkpulver in Stärke, Kaolin, Bismuthhyponitrit, Titanoxid, Titandoxid, Schwefel, wasserfreie Kieselsäure, Tarc, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäuresester, Sorbinsäure, p-Chlor-M-Xylenol, Irgasan, Hexachlorphen, etc.), einen Emulgator (vorzugsweise Gummiarabikumpulver, Tragantpulver, Bentonit, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, etc.) und einen Feuchtigkeitsstoff (vorzugsweise Glycerin, Propylenglycol, Polyethyleneglycol, 1,3-Butylenglycol, Sorbitol, Polypyrrolidoncarbonsäurenatrium, Natriumlaktat, Natriumhyaluronat, Chitinderivative, Harnstoff, Aminosäuren, Zuckeraminosäuren, etc.) zu kombinieren, um eine Basis zu bilden, und es nicht nur als eine Salbe, Creme, erweichendes Mittel, Lotion, Pflaster, ect., sondern auch als ein Flüssigpräparat für die topikale Verwendung herzustellen. The preparation topikaler preparations may comprise the steps, a fat (preferably, plant oil, animal oil, wax, fatty acid, fatty alcohol, mineral oil, turpentine oil, vaseline, etc.), a Lösungamittel (preferably water, ethanol, glycerol, propylene glycol, isopropyl alcohol, ether, etc.), a preservative (preferably paraoxybenzoic acid esters, benzoic acid, salicylic acid, sorbic acid, benzalkonium, benzethonium, propyleneglycol, Chlorbuthanol, benzyl alcohol, ethanol, etc.), a stabilizer (preferably, tocopherol, butylhydroxyanisol, dibutylhydroxytoluene, sulfites, Edetinsäuredinatrium, etc.), an anionic surfactant (preferably, potassium soap, medical soap, zinc undecylenate, calcium stearate, magnesium stearate, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, sodium laurylsulfate, etc.), a non-ionic surfactant (preferably, glyceryl monostearate, Sorbitanfettsäurepartialester, sugar fatty acid esters, Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolic acids, lauromacrogol, polyoxyethylene 160polyoxypropylen30glycol, polyoxyethylengehärtetes castor oil, polyoxyethylene Sorbitanfettsäurepartialester, etc.), a cationic surfactant (preferably, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), powders (preferably, zinc oxide, zinc powder in starch, kaolin, Bismuthhyponitrit, titanium oxide, Titandoxid, sulfur, anhydrous silicic acid, Tarc , etc.), a preservative (preferably Paraoxybenzoesäuresester, sorbic acid, p-chloro-m-xylenol, Irgasan, hexachlorophene, etc.), an emulsifier (preferably gum arabic powder, tragacanth powder, bentonite, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, etc.) and a moisture material ( preferably glycerol, propylene glycol, polyethyleneglycol, 1,3-butylene glycol, sorbitol, Polypyrrolidoncarbonsäurenatrium, sodium lactate, sodium hyaluronate, Chitinderivative, urea, amino acids, sugar amino acids, etc.) to combine to form a base, and it not only as an ointment, cream , emollient, lotion, patch, ect., but also as a liquid preparation for topical use to manufacture. Darüber hinaus kann das Pärparat als eine Lösung für die topikale ophthalmische Verwendung gemacht sein. In addition, the Pärparat can be made as a solution for topical ophthalmic use.
  • [0037] [0037]
    Der Gehalt des κ-Rezeptoragonisten in der medizinischen Zusammensetzung ist nicht auf irgendeinen spezifischen Bereich beschränkt, aber die Zusammensetzung, um oral verwendet zu werden, sollte so hergestellt werden, dass eine Einnahme gewöhnlich 0,1 μg-1000 mg enthält, und um topikal verwendet zu werden, sollte sie so hergestellt werden, dass eine Anwendung eine Dosis von gewöhnlich 0,001 ng/m 2 -10 mg/m 2 ergibt. The content of κ receptor agonist in the medicinal composition is not limited to any specific range, but the composition, to be used orally, should be prepared so that one ingestion usually contains 0.1 micrograms-1000 mg, and used to topically to be, they should be prepared so that one application results in a dose of usually 0.001 ng / m 2 -10 mg / m 2.
  • [Beispiele] [Examples]
  • [0038] [0038]
    Diese Erfindung wird unten durch konkrete Bedingungen mittels Beispielen beschrieben werden. This invention will be described below with specific conditions by means of examples.
  • BEISPIEL 1 EXAMPLE 1
  • [0039] [0039]
    Es wurde eine Opioidverbindung, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirkt, There was an opioid compound selectively acting on a κ receptor, (–)-17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido)morphinaniumhydrochlorid 1, 1, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um einen wässerige Lösung mit einer Konzentration von 40 μg/ml zu ergeben. dissolved in physiological saline, to give an aqueous solution having a concentration of 40 ug / ml. Diese wässerige Lösung wurde topikal auf drei aufgebrochene Nesselsuchtläsionen an den unteren Extrmitäten eines erwachsenen Mannes mit einer Dosis von 2 μg/m 2 angewendet. This aqueous solution was topically applied to three broken hives lesions on the lower Extrmitäten an adult man with a dose of 2 g / m 2.
  • [0040] [0040]
    Als ein Ergebnis war der Juckreiz, dessen Intensität vor der Behandlung als moderat (eingestuft mit „++") beurteilt wurde, fünf Minuten nach der Behandlung vollständig ausgelöscht (eingestuft mit „–"). As a result was the itching whose intensity was evaluated (ranked as "++") before treatment as moderate, completely wiped out five minutes after the treatment (ranked as "-"). Das nicht juckende Stadium hielt für fünf Stunden an. The non-itchy stage lasted for five hours.
  • BEISPIEL 2 EXAMPLE 2
  • [0041] [0041]
    Es wurde eine wässerige Lösung der Verbindung 1 topikal auf die Läsionen auf der Hautoberfläche von Arm und Bein einer Patientin mit atopischer Dermatitis aufgetragen, die einen schweren Juckreiz verursacht hat (eingestuft mit „+++"). Die Medikamentenlösung wurde auf fünf Stellen mit einem Volumen von 50 [μl pro 10 cm 2 aufgetragen, was einer topikalen Dosis von 0,2 μg/cm 2 entsprach. Zum Vergleich wurde eine Indomethacincreme (die eine Medikamentenkonzentration von 7,5 mg/g hat) mit einer Dosis von 75 μg/cm 2 auf dieselbe Weise aufgetragen. It was topically applied to the lesions on the skin surface of arm and leg of a female patient with atopic dermatitis, an aqueous solution of the compound 1, which has caused severe itching (ranked as "+++"). The drug solution was one to five digits with volume of 50 [ul per 10 cm 2 is applied, corresponding to a topical dose of 0.2 micrograms / cm 2. For comparison, a Indomethacincreme (having a drug concentration of 7.5 mg / g) at a dose of 75 ug / cm 2 applied in the same manner.
  • [0042] [0042]
    Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, löschte die wässerige Lösung der Verbindung 1 den Juckreiz von allen Läsionen, auf welche sie aufgetragen wurde, fünf Minuten nach der Behandlung vollständig aus. As shown in Table 1, put the aqueous solution of the compound 1 the itching of all lesions to which it was applied, five minutes after the treatment completely. Folglich wurde bestätigt, dass die Verbindung 1 eine signifikante juckreizstillende Wirkung hat. Consequently, it was confirmed that the compound 1 has a significant antipruritic effect. Ferner hielt das nicht juckende Stadium für drei Stunden an. Further, the held non itchy stage for three hours. Auf der anderen Seite war die Patientin bei der Behandlung mit der Indomethacincreme nicht vollständig von dem Juckreiz befreit. On the other hand, the patient was not completely removed in the treatment with the Indomethacincreme from the itching. Deshalb ist man zu dem Schluss gekommen, dass die Verbindung 1 potenter als Indomethacin in Bezug auf die juckreizstillende Wirkung bei dieser Kondition ist. Therefore, it is concluded that compound 1 is more potent than indomethacin in terms of antipruritic activity in this condition. Tabelle 1: Juckreizstillende Wirkungen eines κ-Rezeptoragonisten (Verbindung 1) und von Indomethacin gegen Juckreiz auf Grund einer atopischen Dermatitis Table 1: itching Breastfeeding effects of κ-receptor agonist (compound 1) and indomethacin against itching due to atopic dermatitis
    Verwendete Medizin Medicine used Ruckreizintensität („+++" maximale Intensität und „–" kein Juckreiz Jerk stimulus intensity ("+++" maximum intensity and "-" no itching
    Vor der Anwendung Before use 5 Minuten nach Anwendung 5 minutes after application 10 Minuten nach Anwendung 10 minutes after application 3 Stunden nach Anwendung 3 hours after application
    wässerige Lösung der Verbindung 1 aqueous solution of the compound 1 +++ +++ - - -
    Indomethacincreme Indomethacincreme +++ +++ +++ +++ + + ± ±
  • BEISPIEL 3 EXAMPLE 3
  • [0043] [0043]
    Es wurde getestet, ob κ-Rezeptoragonisten die Zahl des Kratzverhaltens vermindert, welches durch die subkutane Verabreichung eines κ-Rezeptorantagonisten, nor-BNI, in das rostrale Rückenende von DDY-Mäusen induziert wurde. It was tested whether κ receptor agonists reduced the number of scratching behavior, which was induced by the subcutaneous administration of κ receptor antagonist, nor-BNI, into the rostral back of DDY mice end. Was in diesem Zusammenhang erwähnenswert ist, ist die Bestätigung, dass wenn ein Puffer mit einem pH 4-6 subkutan in das rostrale Rückenende der Mäuse anstelle von nor-BNI verabreicht wurde, die Verabreichung selbst kein Kratzverhalten an der behandelten Haut in der Maus auslöste. What is noteworthy in this context, is the confirmation that if a buffer was administered subcutaneously at pH 4-6 in the rostral back end of the mice instead of nor-BNI, the administration itself caused no scratching behavior of the treated skin in the mouse.
  • [0044] [0044]
    Es wurde eine Opioidverbindung, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirkt, welche trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]acetamid (bezeichnet als U-50488H) ist, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. There was an opioid compound selectively acting on a κ receptor, that trans-2- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] acetamide (referred to as U-50488H ) is dissolved in physiological saline. Diese wässerige Lösung wurde intraperitoneal an Mäuse mit einer Dosis von 1, 3 oder 10 mg/kg verabreicht und 30 Minuten nach der Verabreichung eine 0,1 % Lösung aus nor-BNI subkutan in die Haut des rostralen Rückenendes mit einem Volumen von 0,1 ml/10 g (Körpergeweicht) verabreicht, um ein Kratzen zu induzieren. This aqueous solution was administered intraperitoneally to mice at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg and 30 minutes after the administration of a 0.1% solution of nor-BNI subcutaneously into the skin of rostral back end with a volume of 0.1 ml / 10 g (body soaked) was administered to induce a scraping. In Folge der nor-BNI-Verabreichung wurde die Zahl des Kratzverhaltens über 60 Minuten gezählt. As a result of nor-BNI administration, the number of scratching behavior was counted over 60 minutes.
  • [0045] [0045]
    In einer anderen Sitzung wurde Chlorphenylamin, ein Antihistaminikum, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und diese Lösung intraperitoneal an Mäuse mit einer Dosis von 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg verabreicht. In another session was chlorophenylamine, an antihistamine, dissolved in physiological saline and administered to this solution intraperitoneally to mice at a dose of 0.3, 1.0 or 3.0 mg / kg. Dreißig Minuten nach der Verabreichung wurde nor-BNI verabreicht und die Zahl des Kratzverhaltens wie oben erwähnt gezählt. Thirty minutes after the administration, nor-BNI was administered and the number of the scratching behavior counts as mentioned above. In einer dritten Sitzung, um eine Kontrolle bereitzustellen, wurde eine mit Kochsalzlösung behandelte Gruppe durchgeführt, für welche in Folge der nor-BNI-Verabreichung die Zahl des Kratzverhaltens über 60 Minuten gezählt wurde. In a third meeting to provide a control, a saline-treated group was carried out for which in consequence of nor-BNI administration, the number of scratching behavior was counted over 60 minutes. Die oben genannten Experimentsitzungen wurden an Gruppen durchgeführt, die jeweils 10 Tiere umfassten. The experiment above meetings were conducted in groups, each comprising 10 animals.
  • [0046] [0046]
    Wie in How to 1 1 gezeigt, wurde in der mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe eine signifikante Zunahme in der Zahl des Kratzverhaltens als eine Folge der nor-BNI-Verabreichung beobachtet, während in der U-50488H-behandelten Gruppe die Zahl des Kratzverhaltens, induziert durch die nor-BNI-Behandlung, signifikant abnahm. showed a significant increase in the number of scratching behavior was observed as a result of nor-BNI administration in the group treated with saline group, while in the U-50488H-treated group, the number of scratching behavior induced by nor-BNI treatment significantly decreased. Dieses Ergebnis legt nahe, das die Testsubstanz eine signifikante juckreizstillende Wirkung hat. This result suggests that the test substance has a significant antipruritic effect. Auf der anderen Seite war die Zahl des Kratzverhaltens in der mit Chlorphenylamin behandelten Gruppe verringert, aber der Grad davon war weniger als der von U-50488H. On the other hand, the number of scratching behavior was decreased in the chlorophenylamine-treated group, but the degree of it was less than that of U-50488H. Diese Ergebnisse zeigen an, dass, soweit es die juckreizstillende Wirkung angeht, U-50488H portenter ist als Chlorphenylamin. These results indicate that, in so far as it concerns the antipruritic effect of U-50488H is port enter as chlorphenylamine.
  • BEISPIEL 4 EXAMPLE 4
  • [0047] [0047]
    Es wurden männliche ddY-Mäuse von dem Japan SLC bezogen, als sie 4 Wochen als waren, und in den Experimenten verwendet, als sie nach der Akklimatisierung 5 Wochen alt wurden. It male ddY mice were purchased from the Japan SLC when they were 4 weeks as, and used in the experiments when they became 5 weeks old after acclimation. Am Tag vor dem Experiment wurde das Kopfhaar auf der rostralen Rückenhaut mit einem Haarklipper geschnitten. The day before the experiment, the head hair was cut to the rostral dorsal skin with a hair clipper. Jedes der Testmedikamente wurde in 10 % DMSO gelöst. Each of the test drugs was dissolved in 10% DMSO. Jedes der Testmedikamente oder -lösungen wurde subkutan in das rostrale Rückenende der Maus verabreicht und 30 Minuten später die Verbindung 48/80, gelöst in Kochsalzlösung, intradermal in die haargeschnittene Haut mit einer Dosis von etwa 50 μl (100 μg/Stelle) verabreicht. Each of the test drugs or solutions was administered subcutaneously into the rostral back end of the mouse, and 30 minutes later Compound 48/80 dissolved in saline intradermally into the hair-cut skin at a dose of about 50 .mu.l (100 .mu.g / site) was administered. Sofort danach wurde die Maus zur Beobachtung in einen Käfig gegeben (10 × 7 × 16 cm) und das anschließende Verhalten der Maus mit einer Videokamera unter unbemannten Bedingungen aufgezeichnet. Immediately thereafter, the mouse for observation (10 × 7 × 16 cm) and the subsequent behavior of the mouse with a video camera was placed in a cage recorded under unmanned conditions. Das Videoband wurde wieder abgespielt und die Zahl des Kratzens an der mit der Verbindung 48/80 behandelten Stelle oder ihrer Umgebung durch die Hinterpfoten gezählt. The video tape was replayed, and the number of scratching the treated with compound 48/80 body or its surroundings counted by the hind paws. Jede experimentelle Gruppe umfasste 8 bis 10 Tiere. Each experimental group consisted of 8 to 10 animals.
  • [0048] [0048]
    Der Hemmungsprozentsatz des Kratzens durch die Testverbindung wurde durch die Mittelung der Kratzverhaltenshemmung (%) von jeder Maus berechnet, welcher auf der Basis der folgenden Gleichung erhalten wurde. The percent inhibition of scratching by the test compound was calculated by averaging the inhibition of scratching behavior (%) of each mouse, which has been obtained on the basis of the following equation. Es wurde angenommen, dass der Grad der Hemmung mit dem juckreizstillende Potential der Testverbindung korrelierte. It was assumed that the degree of inhibition with antipruritic potential of the test compound correlated. Kratzverhaltenshemmung (%) = [1 – (A – C/B – C)] × 100 Inhibition of scratching behavior (%) = [1 - (A - C / B - C)] × 100
    A A
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche ein Testmedikament erhielt = Average number of scratch group receiving a drug test
    B B
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche das Lösungsmittel anstelle eines Testmedikaments erhielt = Average number of scratch group receiving the solvent instead of a test drug
    A A
    = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, welche das Lösungsmittel anstelle eines Juckreizmittels erhielt = Average number of scratch group receiving the solvent instead of itching agent
  • [0049] [0049]
    Die verwendeten Testverbindungen umfassten The test compounds used included 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido)morphinaniumhydrochlorid 1; 1; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinantartrat 2; 2; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-(1,4-dioxo-4-methoxy-trans-2-butenyl)-N-methyl]morphinanmethansulfonat 3; 3; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy--4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3,4-dichlorphenylacetamido]morphinanhydrochlorid 4; 4; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methylcinnamamido)morphinanhydrochlorid 5; 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β- (N-methylcinnamamido) morphinan hydrochloride 5; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(N-methyl-N'-benzylureido)morphinantartrat 6; 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α- (N-methyl-N'-benzyl-ureido) morphine antar stepped 6; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methylbenzyloxycarbamido)morphinanhydrochlorid 7; 7; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(benzyloxycarbamido)morphinanhydrochlorid 8; 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β- (benzyloxycarbamido) morphinan hydrochloride 8; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(N-methylphenylmethansulfonamido)morphinanhydrochlorid 9; 9; 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-trans-3-(4-brom-2-thiofuryl)acrylamido]morphinanhydrobromid 10; 10; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(phenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 11; 11; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 12; 12; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinanhydrochlorid 13: 13:
  • [0050] [0050]
    Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. The results are summarized in Table 2. Die Verbindungen, die für die Test verwendet wurden, wiesen mit der verwendeten Dosis eine juckreizstillende Wirkung auf. The compounds that were used for the test, reported at the dose used on a antipruritic effect. Tabelle 2: Juckreizstillende Wirkung von verschiedenen Opiod-κ-Repzeptoragonisten Table 2: itching Breastfeeding effect of various opioid κ-Repzeptoragonisten
    Testpräparat Test preparation Dosis (mg/kg) Dose (mg / kg) Hemmung (%) Inhibition (%)
    Verbindung 1 Compound 1 0,005 0,005 58 58
    Verbindung 2 Compound 2 0,01 0.01 72 72
    Verbindung 3 Compound 3 1,8 1.8 52 52
    Verbindung 4 Compound 4 0,46 0.46 14 14
    Verbindung 5 Compound 5 0,0018 0.0018 45 45
    Verbindung 6 Compound 6 0,07 0.07 39 39
    Verbindung 7 Compound 7 0,07 0.07 47 47
    Verbindung 8 Compound 8 0,31 0.31 46 46
    Verbindung 9 Compound 9 1,88 1.88 56 56
    Verbindung 10 Compound 10 0,0046 0.0046 14 14
    Verbindung 11 Compound 11 0,0066 0.0066 90 90
    Verbindung 12 Compound 12 0,03 0.03 92 92
    Verbindung 13 Compound 13 0,03 0.03 40 40
  • Industrielle Anwendbarkeit Industrial Applicability
  • [0051] [0051]
    Ein juckreizstillendes Mittel dieser Erfindung umfasst einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten als einen wirksamen Bestandteil und ist für Dermatosen mit Pruritus nützlich, wie eine atopische Dermatitis, Nerven-Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Raupendermatitis, Asteatose, Pruritus cutaneus senilis, Insektenstich, photosensitive Dermatose, Nesselsucht, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzem, Onycomykose, Flechte, Psoriasis, Krätze und Acne vulgaris; A antipruritic agents of this invention comprises an opiate κ receptor agonists as an active ingredient and is useful for dermatoses with pruritus such as atopic dermatitis, nervous dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, Car sensitization dermatitis, caterpillar dermatitis, Asteatose, pruritus cutaneous senilis, insect bite, photosensitive dermatosis, urticaria, prurigo, herpes, impetigo, eczema, Onycomykose, ringworm, psoriasis, scabies, and acne vulgaris; Vizeralerkrankungen, die mit einem Pruritus verwickelt sind, wie maligne Tumore, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft. Vizeralerkrankungen who are involved with pruritus, such as malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy.
Classifications
International ClassificationA61K31/541, A61K31/4025, C07D489/08, A61K31/5377, A61K31/40, A61K45/00, A61K31/485, A61P17/04, C07D489/00, A61K31/435
Cooperative ClassificationA61K31/541, A61K31/5377, C07D489/08, A61K31/4025, A61K31/435, C07D489/00, A61K31/485, A61K31/40
European ClassificationA61K31/40, A61K31/5377, C07D489/08, A61K31/4025, A61K31/485, A61K31/435, C07D489/00, A61K31/541