DE69736909T2

DE69736909T2 - Behälter für parenterale Flüssigkeiten

Info

Publication number: DE69736909T2
Application number: DE1997636909
Authority: DE
Inventors: Bo Gustafsson; Stefan Lundmark; Kjell Berglund; Cathrine Brooling; Otto Skolling
Original assignee: Fresenius Kabi AB
Current assignee: Fresenius Kabi AB
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2017-04-10
Also published as: PT1396249E; TR199802031T2; AU2418497A; MY129157A; RU2183446C2; DE69726715D1; YU14197A; EP1396249A2; RO117346B1; NO984743L; SK133798A3; DE69726715T2; CZ326098A3; CA2472608C; KR100351555B1; NO327974B1; JP2003205972A; HUP9901653A3; HK1019851A1; JP3379964B2

Description

Vorliegende Erfindung betrifft flexible polymere Behälter mit Langzeit-Lagerungsvermögen solcher empfindlicher medizinischer Flüssigkeiten, die zur parenteralen Verabreichung bestimmt sind. Die Behälter haben die Fähigkeit, verschiedenen Arten einer Endsterilisation zu widerstehen, nachdem sie mit medizinischen Flüssigkeiten gefüllt und verschlossen sind, ohne im Wesentlichen ihr Sperrvermögen oder andere wichtige Eigenschaften zu verlieren. Der Behälter umfasst eine verschlossene luftdichte Außenhülle und einen Innenbehälter, der mit einem oder mehreren medizinischen Mitteln gefüllt ist und eine hohe Verträglichkeit auch gegenüber einem gelagerten lipophilen Mittel aufweist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Traditionellerweise wurden Flüssigkeiten, die zur parenteralen Verabreichung an den Blutstrom von Patienten bestimmt sind, in Glasbehältern verpackt. Es wurden jedoch viele industrielle Anstrengungen dem Herausfinden alternativer polymerer Materialien gewidmet, welche weniger Ressourcen verbrauchen, billiger und bequemer als Glas zu handhaben sind.
Wie z. B. in der Internationalen Patenanmeldung WO 94/19186 (im Namen von Pharmacia AB und Wipak Vihury Oy) diskutiert wird, gibt es eine beträchtliche Menge technischer Probleme, die gelöst werden müssen, bevor ein Polymermaterial mit befriedigenden Eigenschaften zum Lagern parenteral injizierbarer Flüssigkeiten erhalten wird. Das Material und der hieraus hergestellte Behälter sollten in der Lage sein, verschiedenen Sterilisationsverfahren zu widerstehen, ohne wichtige Eigenschaften zu verlieren, wie z. B. das Bilden sowohl einer Sauerstoffsperre als auch einer Feuchtigkeitssperre gegenüber der Umgebung. Sie sollten mit den zu lagernden Fluiden verträglich sein, auch nach einer Langzeitlagerung und sogar dann, wenn diese lipophile Bestandteile enthalten welche, zur Wanderung und Lösung unerwünschter Verbindungen aus der Polymermatrix enthalten. Ferner muss es möglich sein, die Materialien zusammenzuschweißen, und sie müssen bedruckbar sein und ihre Flexibilität und andere mechanische Eigenschaften aufrechterhalten, ebenso wie ihr ästhetisches Aussehen (d.h. Transparenz) nach dem Sterilisationsverfahren. Ebenfalls ist ein wichtiges Erfordernis, dass ein derartiger Behälter, nachdem er gefüllt und zusammengesetzt ist, als Endstufe sterilisiert werden kann, um die größtmögliche Sicherheit für die Patienten bereitzustellen. Es wurde gefunden, dass auch die in hohem Maß ausgeklügelten Mehrschichtfilme gemäß der zuvor genannten Patentanmeldung WO 94/19186 nicht vollständig in der Lage sind, die sehr strengen Erfordernisse der Aufrechterhaltung einer Sauerstoffsperre zu erfüllen, wenn es erwünscht ist, derartige empfindliche Fluide wie Lipidemulsionen mit einem Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren während einer solch langen Zeit, wie mehrere Monate bei Raumtemperatur nach der Behandlung im Autoklaven in einer Einzelverpackung zu lagern.
Bisher wurde es jedoch als unmöglich angesehen, all die erwünschten Eigenschaften, vereint in einem einzigen Material zu erhalten und mit einer kostengünstigen, herkömmlichen Konstruktion zu erreichen, die auch umweltfreundlich ist und ein Recyceln durch ihren Hersteller ermöglicht. Beispielsweise ist im U.S.-Patent 5.176.634 von McGaw Inc. ein flexibler Behälter, der drei durch brechbare Verschlüsse getrennte Kammern aufweist, offenbart, in denen Verdünnungsmittel und Medikamente getrennt gelagert werden, bis die Verschlüsse zerrissen sind, um die Inhalte miteinander zu vermischen, zur Abgabe an einen Patienten.
Wenn es notwendig ist, eine schützende Schranke gegen Umgebungssauerstoff für ein gelagertes Produkt zu bilden, schlägt dieses Patent die Einführung einer Aluminiumfolie als Ergänzung für das mehrschichtige Polymermaterial des Behälters vor. Ein derartiges Gemisch von Metall und Polymeren in ein und derselben Verpackung ist jedoch unter dem Umweltgesichtspunkt nicht erwünscht, da eine Wiedergewinnung und ein Recyceln des Materials schwierig ist. Ferner lehrt das U.S.-Patent 5.176.634 nicht speziell Behälter, die mit Wasserdampf sterilisiert werden können, nachdem sie zusammengesetzt und gefüllt sind, was eine Vorbedingung für Behältersysteme für eine Langzeitlagerung parenteraler Nährstoffe ist, die Glasflaschen ersetzen sollen. Der im U.S.-Patent 5.176.634 offenbarte Behälter ist offensichtlich für eine getrennte Lagerung von zwei oder mehreren dampfsterilisierten parenteralen Nährstoffen weniger geeignet.
Das U.S.-Patent 4.997.083 im Namen von Vifor S.A. offenbart einen flexiblen Dreikammerbeutel zur getrennten Lagerung von Lipiden, Aminosäure und Zucker, um im Beutel vermischt und parenteral verwendet zu werden. Zum Vermischen der Bestandteile werden Übergangswege zwischen den Kammern von der Außenseite durch den Verbraucher geöffnet. Ein Nachteil dieser Behälterart ist, dass das Vermischen verhältnismäßig langsam und kompliziert ist, insbesondere wenn alle Kammern in hohem Grad gefüllt sind, und Flüssigkeit durch die Durchgänge heraus und zurück gedrückt werden muss, um das Mischverfahren zu vervollständigen. Wenn die untere Mischkammer groß genug hergestellt ist, um das Volumen aller drei Bestandteile während des Vermischens zu umfassen, muss die untere Kammer mit einem großen Luftraum gefüllt werden, was zu Nachteilen während der Sterilisation und Lagerung der Produkte und zu einer schlechten Ausnutzung des polymeren Verpackungsmaterials führt. Ferner reichen die polymerisierten Materialien, die zur Bildung des flexiblen Beutels im U.S.-Patent 4.997.083 vorgeschlagen sind, nicht aus, die Nährstoffe vor einem oxidativen Abbau nach einer Langzeitlagerung zu schützen.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/26177 der Fresenius AG offenbart einen zweckmäßigeren Typ eines Mehrkammerbeutels, in dem die Abtrennung zwischen den Kammern durch eine schwache Schweißstelle gemacht ist, die zerrissen werden kann, um unmittelbar einen Mischbereich großer Querschnittsfläche zu erhalten, ohne das Risiko des Wegreißens von Teilen der brechbaren Vorrichtung. Auch wenn dieser Beutel aus einer speziell entworfenen Mehrschichtfolie mit einer Abdichtungsschicht hergestellt ist, welche der Bildung von Schweißstellen verschiedener Art bei verschiedenen Temperaturen fähig ist, ist sie nicht fähig, eine befriedigende Sauerstoffsperre zu bilden, um die hoch empfindlichen Inhalte während einer Langzeitlagerung nach der Behandlung im Autoklaven zu schützen. Auch stellt seine Bauart mit Einfüllschläuchen in den permanenten Nähten, welche die Kammern verschließen, ein Risiko für Lecks dar und kann Probleme verursachen, wenn gewünscht wird, eine zusätzliche luftdichte Hülle zu haben. Deshalb scheint dieser Behälter als Dreikammerbehälter zur Verbindung einer getrennten Lagerung von Lipidemulsion, Kohlehydraten und Aminosäurelösungen weniger geeignet zu sein. Überdies ist die beispielhafte Einarbeitung eines Paraffinöls in das Mehrschichtmaterial schwerlich mit der Lagerung einer Lipidemulsion verträglich, wenn man das Risiko einer Wanderung in Betracht zieht.
Auch offenbart das Britische Patent GB 2 134 067 von C. R. Bard Inc. eine flexible Dreikammerverpackung mit aufreißbaren Verschlüssen zwischen den Kammern, um ein Vermischen zu ermöglichen, bevor ihre Inhalte abgegeben werden. Diese Verpackung ist jedoch aus Materialgründen für parenterale medizinische Produkte wie infundierbare Nährmittel nicht geeignet.
Das U.S.-Patent 4.872.553 der Material Technology Engineering lehrt einen Einkammerbehälter aus Polymeren, der zur Lagerung einer Aminosäurelösung, die für eine parenterale Ernährung bestimmt ist, geeignet ist, während das U.S.-Patent 4.998.400, das an die gleiche Firma abgetreten ist, ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Behälters offenbart. Es ist offenbart, wie ein innerer Primärbehälter in einer inerten Atmosphäre zu füllen und verschließen ist, woraufhin er in eine Außenhülle zusammen mit einem Deoxidationsmittel eingeschlossen und einer Autoklavenbehandlung unterzogen wird. Der Innenbehälter besteht aus einem linearen Polyethylen niederer Dichte, während die Außenhülle aus einem laminierten Film mit drei Schichten besteht, der aus einer äußeren Nylonschicht, einer mittleren Schicht aus einem Copolymeren von Ethylen und Vinylalkohol, und einer Innenschicht aus Polypropylen gebildet ist. Es ist jedoch nicht möglich, ein derartiges Material mit Dampf zu sterilisieren, das bei 121°C seine Qualität aufrechterhält, wie gemäß dem Europäischen Arzneimittelbuch erforderlich ist. Auch ist es unwahrscheinlich, dass ein derartiger Behälter völlig erfolgreich eine Sperre für atmosphärischen Sauerstoff nach der Autoklavenbehandlung und während der Langzeitlagerung bis zu 12 Monaten oder mehr von empfindlicheren Flüssigkeiten wie Lipidemulsionen auf Basis von Triglyceridölen, die an mehrfach ungesättigten Fettsäuren und bestimmten Aminosäuren reich sind, bereitstellt. Die Lehren des U.S.-Patents 4.998.400 zeigen, dass das Risiko besteht, dass die Außenhülle wichtige Eigenschaften durch die Dampfsterilisation verliert. Bei einer Ausführungsform wird vorgeschlagen, dass nur der Innenbehälter einer Behandlung im Autoklaven unterzogen wird. Der Innenbehälter wird danach in einer inerten Atmosphäre gekühlt und schließlich in die Sauerstoff undurchlässige Hülle eingeschlossen. Ein derartiges Verfahren ist nicht völlig zufriedenstellend, da es aus rationellen Gründen erwünscht ist, die Sterilisierungsstufe am endgültig gefüllten und zusammengebauten Behälter vorzunehmen. Bei einer anderen Ausführungsform wird vorgeschlagen, dass der endgültig zusammengefügte und verschlossene Behälter der Behandlung im Autoklaven unterzogen wird. Jedoch muss zur Beibehaltung der Sauerstoffsperre nach der Autoklavenbehandlung ein Extratrockenverfahren eingeführt werden, um die absorbierte Feuchtigkeit von der äußeren Hülle zu entfernen.
Die Europäische Patentanmeldung EP 0 639 364 von Otsuka Pharm. Factory Inc. offenbart einen anderen neuen flexiblen Mehrkammerbeutel zur Lagerung von sauerstoffempfindlichen Mitteln. Dieser Beutel ist vorzugsweise zum Lagern eines abbaubaren pulverförmigen Arzneimittels und seiner Verdünnungsmittel in getrennten Kammern brauchbar. Die mit dem Sauerstoff-empfindlichen Pulver gefüllte Kammer ist mit einer, eine Sauerstoffsperre bildenden Hülle bedeckt, welche in einer kontrollierten Atmosphäre durch Anschweißen an den Beutel verschlossen wird. Ein Nachteil der in dieser Anmeldung als beispielhaft offenbarten Behälter ist, dass sie einer Autoklavenbehandlung nach ihrem endgültigen Zusammenbau nicht widerstehen können.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/33651 A offenbart einen flexiblen transparenten Mehrkammerbehälter mit einem Verschluss, der sich öffnen lässt.
Es liegt auf der Hand, dass die Konstruktion eines flexiblen Mehrkammerbehälters, der zum Ersatz von Glasflaschen für ein Lagern parenteraler Nährstoffe bestimmt ist, wie z. B. Lipidemulsionen, ein hoch komplexer Entwicklungsprozess ist. Eine sorgfältige Erwägung muss hinsichtlich der Fähigkeit von Materialien vorgenommen werden, im Autoklaven unter Aufrechterhaltung ihrer Eigenschaften behandelt zu werden, ihrer Fähigkeit, eine Sperre gegenüber Sauerstoff und Wasserdampf in der Umgebung bereitzustellen, während sie gleichzeitig leicht zu einem funktionellen Mehrkammerbehälter, z. B. mit herkömmlichen Schweißverfahren zu verarbeiten sind und die Bedürfnisse erfüllen, in einem einzigen einfachen Verfahren aufgearbeitet und recycelt werden zu können. Für die Teile des Behälters in Berührung mit den gelagerten oftmals lipophilen Substanzen ist es ein Erfordernis, dass möglicherweise gefährliche Mittel nicht in das parenterale Produkt wandern dürfen. Herkömmlicherweise können deshalb in medizinischen Verpackungen benutzte Polymere, wie Polyvinylchloride (PVC) und andere Polymere mit einem Gehalt an wandernden Weichmachern nicht in Betracht gezogen werden. Dessen ungeachtet besitzen diese Polymermaterialien eine höhere Durchlässigkeit für Sauerstoff als Glasflaschen, was sie für eine Langzeitlagerung speziell empfindlicher Flüssigkeiten ungeeignet macht. Ferner muss dieses Material ein ästhetisch attraktives Aussehen besitzen, mit einer Transparenz, die sich nach Sterilisation und Lagerung nicht verschlechtert. Darüber hinaus muss das Material ein Bedrucken mit Anweisungen und Füllniveaus ohne Wanderung der Drucktinte ermöglichen. Auch ist es wichtig, dass das Material alle mechanischen Eigenschaften, wie z. B. Flexibilität und Festigkeit, unabhängig nach der Sterilisation beibehält, wenn diese durch Dampf oder Bestrahlung durchgeführt wird. Neben den wichtigen Materialeigenschaften muss der Behälter zweckmäßig zu handhaben sein, wenn die gelagerten Produkte vermischt werden, und einen hohen Sicherheitsgrad für den Patienten bereitstellen, sowohl in Anbetracht der Behälterherstellung als auch seiner Handhabung durch den Verbraucher zu Hause beim Patienten oder in einem Krankenhaus.
Ein Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines flexiblen Behälters, der im Wesentlichen aus einem Polymermaterial hergestellt ist, mit einer verbesserten Sperre gegenüber Umgebungssauerstoff und Feuchtigkeit, der auch in der Lage ist, einer Sterilisation mittels Hochdruckdampf (Autoklavenbehandlung) oder Bestrahlung widersteht, ohne im Wesentlichen eine derartige Sperrfähigkeit oder andere wichtige Eigenschaften, einschließlich Flexibilität oder Transparenz, zu verlieren, so dass auch gelagerte Mittel hoher Sauerstoffempfindlichkeit für lange Zeiträume unter Aufrechterhaltung ihrer Integrität gelagert werden können.
Auch ist ein Ziel vorliegender Erfindung, einen flexiblen Behälter für getrennte Langzeitlagerung solcher Mittel zur Verfügung zu stellen, die leicht verderblich sind, wenn sie zusammen in ihrer parenteral verabreichbaren Endform gelagert werden, und den Behälter mit Mitteln bzw. Vorrichtungen zum aseptischen Vermischen derartiger Mittel innerhalb des Behälters zu einem injizierbaren Fluid bereitstellt.
Ein besonderes Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines derartigen Behälters zur getrennten Lagerung parenteraler Nährstoffkomponenten, wie z. B. einer Lipidemulsion, einer Kohlehydratlösung und einer Aminosäurelösung, und danach, kurz vor der parenteralen Verabreichung, sie zu einem homogenen Gemisch eines fluiden Nährstoffs zu kombinieren.
Ein anderes spezielles Ziel vorliegender Erfindung ist, den möglichen Lagerungszeitraum sowohl in einer kalten Umgebung als auch bei Raumtemperatur für empfindliche, für eine parenterale Gesamternährung bestimmte Fluide zu verlängern, um das Problem einer kurzen Betriebsdauer derartiger Produkte zu überwinden.
Ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Behälters mit der Fähigkeit eines getrennten Lagerns verschiedener Komponenten, die in einen Konfektions-Innenbehälter abgefüllt sind, bereitzustellen, der eine minimale Anzahl möglicher Stellen aufweist, wo Lecks auftreten können.
Noch ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung derartiger Behälter, welche sicher und bequem zu handhaben sind und die die Risiken einer fehlerhaften Handhabung und einer Verunreinigung während aller Stufen minimiert, die erforderlich sind, um eine parenteral verabreichbare Flüssigkeit einer zuvor festgelegten Qualität zu erhalten.
Auch ist ein Ziel vorliegender Erfindung, solche Behälter bereitzustellen, welche kostengünstig und umweltfreundlich sind, indem sie in einem hohen Ausmaß aus solchen Polymermaterialien hergestellt sind, welche zusammen aufgearbeitet und recycelt werden können, ohne ein unbequemes Auseinandernehmen verschiedener Behälterteile.
Ein Ziel vorliegender Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung derartiger gefüllter Behälter, die in letzter Stufe sterilisiert werden, nachdem sie zusammengesetzt und gefüllt sind, wobei das Füllverfahren auf eine Art und Weise, die permanente, möglicherweise undichte Füllöffnungen vermeidet, durchgeführt wird.
Diese Ziele der vorliegenden Erfindung sowie andere in vorliegender Beschreibung belegte Vorteile werden durch die Patentansprüche erreicht.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß vorliegender Erfindung wird ein Behälter mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Patentanspruchs 1 bereitgestellt.
Der Innenbehälter kann ein Einfach- oder Mehrfachkammerbehälter sein, gefüllt mit einem oder mehreren parenteral verabreichbaren Mitteln. Gemäß einer besonderen wichtigen Ausführungsform vorliegender Erfindung ist der innere Primärbehälter in drei oder mehrere Kammern durch leckdichte Verschlüsse unterteilt, die von Hand von der Außenseite des Behälters aufgerissen werden können, wenn es erwünscht ist, die Inhalte der Kammern zu einem homogenen Fluid zu vermischen und einem Patienten durch Infusion oder Injektion zu verabreichen. Aus diesem Grund ist der Innenbehälter mit einem Fluid-Verbindungsanschluss an seinem Boden versehen, durch den das gemischte Produkt aufgenommen werden kann, und durch den zusätzliche Mittel entweder dem gemischten Produkt oder dem Mittel, das in der unteren Kammer gelagert wird, ergänzend zugeführt werden können. Der Anschluss ist an herkömmlichen Infusionsvorrichtungen und anderen zur parenteralen Verabreichung brauchbaren Vorrichtungen anschließbar und besitzt vorzugsweise eine getrennte Öffnung zur Einführung und zum Sammeln fluider Mittel. Der Innenbehälter und die Verschlusshülle sind aus speziell ausgewählten Polymermaterialien hergestellt, welche weiter unten in Einzelheiten beschrieben werden. Wie auch in größerer Einzelheit nachfolgend erklärt wird, wird die Hülle schließlich in einer Schutzatmosphäre verschlossen, und in den Raum zwischen dieser Hülle und dem Innenbehälter wird ein Mittel zum Abfangen von Sauerstoff eingebracht.
Die in den erfindungsgemäßen Behältern gelagerten Mittel sind sauerstoffempfindliche Fluide oder Pulver, welche sonst ihre Aktivität verlieren oder unter einem Abbau während eines ausgedehnten Lagerns leiden. Beispiele für derartige Mittel sind parenterale Nährstoffe wie Lipidemulsionen mit einem Gehalt an sauerstoffempfindlichen mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Aminosäuren mit einem Gehalt an empfindlichen Aminosäuren wie Cystein sowie viele pharmazeutische Mittel, die ihre Wirksamkeit verlieren, wenn sie in gelöster oder verdünnter Form gelagert werden und deshalb als feste Pulver (gefriergetrocknet) gelagert werden müssen oder als ein von einem Verdünnungsmittel getrenntes Konzentrat. Andere Beispiele für Mittel, die von einem Lagern in den erfindungsgemäßen Behältern profitieren, sind solche, die während der Sterilisation mittels Wärme getrennt gehalten werden müssen, wie z. B. Lösungen von Kohlehydraten und Lösungen von Aminosäuren, welche zusammen verfärbende Komplexe bilden können.
Die erfindungsgemäßen Mehrkammerbehälter werden nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei ein beutelförmiger verschlossener Innenbehälter aus einem flexiblen Polymermaterial durch Zusammenschweißen seiner polypropylenhaltigen Verschlussschichten gebildet wird. Gegebenenfalls werden mindestens drei leckdichte Kammern durch Schweißen mindestens einer lösbaren Schweißnaht, die von Hand von der Außenseite des Behälters aufgerissen werden kann, gebildet. Eine Seite des Behälters ist mit vorübergehenden Öffnungen zu den Kammern versehen, welche mit den parenteral verabreichbaren Fluiden gefüllt werden, wonach die vorübergehenden Öffnungen abermals durch Schweißen permanenter Nähte verschlossen werden. Der gefüllte und verschlossene Innenbehälter wird in eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle zusammen mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel eingeschlossen, welche durch Schweißen in einer kontrollierten Atmosphäre verschlossen wird. Der so endgültig zusammengesetzte Behälter wird mittels Wasserdampf oder durch Bestrahlen sterilisiert.
Nachfolgende detaillierte Beschreibung hat zum Ziel, bevorzugte Ausführungsformen und spezielle Beispiele für Behälter sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß vorliegender Erfindung zu beschreiben, während zweckmäßige Alternativen veranschaulicht werden. Diese Beispiele sollen den durch die Patentansprüche festgelegten Erfindungsumfang keineswegs begrenzen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
1 zeigt schematisch eine Draufsicht auf einen Behälter gemäß einer speziellen Ausführungsform vorliegender Erfindung.
2a und 2b zeigen schematisch zwei Beispiele für lösbare Verschlussnähte gemäß vorliegender Erfindung.
Wie zuvor diskutiert wurde, gibt es verschiedene Anforderungen, die an ein für den Innenbehälter geeignetes Material gestellt werden. Er muss aus einem Poly mermaterial hergestellt sein, das im Autoklaven oder durch Bestrahlen sterilisierbar ist und das mit den gelagerten Produkten verträglich ist. Es muss möglich sein, das Material zu einem Beutel permanent zu verschweißen und andere polymere Einzelheiten, wie z. B. das zuvor erwähnte sattelförmige Anschlusssystem, anzuschweißen, und auch die Möglichkeit bereitstellen, aufreißbare lösbare Verschlussnähte während modifizierter Schweißbedingungen im Vergleich zur Bildung dauerhafter Nähte zu bilden. Ferner sollte das Material umweltfreundlich sein und das Recyceln mit einem einfachen Verfahren ermöglichen. Das Material sollte während der Dampfsterilisation im Wesentlichen wasserundurchlässig sein, braucht jedoch gemäß vorliegender Erfindung nicht luftdicht sein, wenn eine äußere Verschlusshülle in Kombination mit einem Sauerstoffabfangmittel benutzt wird. Es wäre eher ein Vorteil, wenn das Material einen Sauerstofftransfer erlauben würde, so dass das Sauerstoffabfangmittel in der Lage sein kann, im Wesentlichen sämtlichen restlichen Sauerstoff, der in den gelagerten Fluidn gelöst ist, zu verbrauchen. Wenn eine Bestrahlungssterilisation erfolgreich in Übereinstimmung mit der Internationalen Patentanmeldung PCT/SE95/00684 angewandt wird, muss auch der im polymeren Netzwerk des Materials des Innenbehälters gelöste restliche Sauerstoff entfernt werden. Das Material muss ein geeignetes ästhetisches Aussehen besitzen und klar transparent sein und nicht dazu neigen, nach der Sterilisation verfärbt oder opak zu sein. Schließlich muss das Material seine Flexibilität beibehalten und nach der Sterilisation und Lagerung nicht zerbrechlich oder brüchig werden.
Ein Polymermaterial für den inneren Behälter mit all den erwähnten Eigenschaften ist vorzugsweise ein flexibler Film mit einem als seine Außenseite bestimmten Bereich mit einem höheren Schmelzpunkt und einem als seine Verschlussinnenseite bestimmten Bereich mit niedrigerem Schmelzpunkt, die mittels herkömmlicher Schweißwerkzeuge zu dauerhaften oder lösbaren Schweißnähten zusammen verschlossen werden können. Selbstverständlich ist der Innenbereich dazu bestimmt, dem gelagerten Mittel oder den gelagerten Mitteln gegenüber zu stehen, und er kann sowohl dauerhafte als auch unterschiedliche lösbare Verschlussnähte bilden, wenn er verschiedenen Schweißbedingungen oder -Arbeitsgängen unterzogen wird.
Es wird bevorzugt, dass der Film aus mindestens zwei unterschiedlichen Polymerschichten hergestellt ist, von denen zumindest die innere Verschlussschicht auf Polyolefinen basiert, wie z. B. Polyethylen oder Polypropylen verschiedener Qualitäten, die chemisch gegenüber den gelagerten Fluiden inert, im Autoklaven behandelbar, schweißbar und möglicherweise recycelbar sind. Es ist beabsichtigt, dass die Begriffe „Polyethylene" und „Polypropylene" sowohl Homopolymere als auch Copolymere mit den zuvor erwähnten Eigenschaften, wenn nicht anders angegeben, umfassen. Vorzugsweise liegt der Verschlussschicht Polypropylen einschließlich seiner Copolymeren mit Ethylen (Propylen-Ethylen-Copolymer) und/oder deren Gemische mit Polyethylen zugrunde.
Jedoch ist es erwünscht, da viele herkömmliche Polyolefine, insbesondere Polypropylene, oftmals eine unzureichende Flexibilität und eine bestimmte Brüchigkeit besitzen, sie mit einem Polymer zu kombinieren, das eine elastische Eigenschaft besitzt. In einer speziellen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird deshalb bevorzugt, das Polypropylen mit einem ergänzenden Elastomeren zu kombinieren, und seine Flexibilität und Elastizität zu verbessern. Das Elastomer kann von seiner Nachbarschicht des Films umfasst oder mit dem Polypropylen in der Verschlussschicht kompoundiert sein. Für mehrschichtige Materialien wird es bevorzugt, dass sie eine innere Verschlussschicht aufweisen, umfassend eine hohe Menge von Polypropylen, um den Vorteil aus dessen Fähigkeit zu ziehen, gegenüber den gelagerten Fluiden inert zu sein, und zur Erleichterung der Herstellung eines Behälters mittels verschiedenen Schweißverfahren. Insbesondere wird bevorzugt, dass diese Schicht Leckdichte, jedoch kontrollierbar aufreißbare lösbare Verschlussnähte bei einer zuvor festgelegten Temperatur und dauerhafte, in hohem Maße reproduzierbare Nähte bilden kann, wenn man sie unter verschiedenen Bedingungen, wie z. B. unterschiedlichen Schweißtemperaturen oder Schweißdrucken, miteinander verschweißt. Auch ist es erwünscht, ein flexibles Polymermaterial mit einem hohen Schmelzpunkt einzuführen, das ein Material mit einer verbesserten Stabilität bei hohen Temperaturen bereitstellt, die während des Schweißens lokal erreicht wer den. Wenn ein derartiges Material von einem Mehrschichtfilm umfasst ist, sollte es als äußere Trennschicht (release layer) angebracht werden und ferner ohne Wandern der Drucktinte leicht bedruckbar sein. Geeignete Materialien können unter bestimmten Polyestern und deren Copolymeren (Copolyester), insbesondere cycloaliphatischen Polyestern, gefunden werden.
Ein bevorzugtes Material für den inneren, primären Behälter ist aus einem Mehrschichtenfilm hergestellt, umfassend: a) eine Außenschicht mit einem Gehalt an einem Copolyester, b) eine innere Verschlussschicht mit einem Gehalt an Polypropylen, einem Propylen-Ethylen-Copolymeren oder einem Gemisch von Polypropylen oder Polyethylen und c) eine innere Schicht mit einem Gehalt an einem thermoplastischen Elastomeren. In einem derartigen Film kann die Verschlussschicht ferner ein thermoplastisches Elastomer umfassen, das ein Styrol-Ethylen/Butadien-Styrol-Blockcopolymer (SEBS) oder ein geeignetes alternatives Elastomer mit den geeigneten, zuvor erwähnten Eigenschaften sein kann. Ein Material, das sich für diese Art von inneren Behältern als besonders geeignet erwies ist Excel^® der Firma McGAW Inc., ein mehrschichtiges Polymermaterial mit einer Dicke von etwa 200 Mikrometer, das im Europäischen Patent 0 228 819 beschrieben ist. Excel^® hat eine Mehrschichtstruktur, die im Wesentlichen umfasst:

a) eine innere, dem medizinischen Fluid gegenüberliegende Verschlussschicht, bestehend aus einem Gemisch eines Polyethylen-Polypropylen-Copolymeren (FINA Dypro Z 9450) und Kraton^® G 1652 von Shell (ein Styrol/Ethylen/Butadien/Styrol-(SEBS-)Copolymer,
b) eine mittlere Verbindungsschicht aus reinem Kraton^®G 1652, und
c) eine äußere Trennschicht aus Ecdel^® 9965 (oder 9566 oder 9967) von Eastman Chemical Co., das ein cycloaliphatischer, thermoplastischer Copolyester (ein Copoly(esterether), ein Kondensationsprodukt des trans-Isomeren von 1,4-Dimethylcyclohexandicarboxylat, von Cyclohexandimethanol und Polytetramethylenglycol mit Hydroxyendgruppen) ist.

Die innere Verschlussschicht besteht aus einem Gemisch von 80% Copolymer aus Polyethylen und Polypropylen mit 20% des elastomeren Copolymeren SEBS, kombiniert mit geringeren Additivmengen von Antioxidationsmitteln und Säureabfängern. Das Copolymer von Polyethylen und Polypropylen bildet ein ineinander greifendes Netzwerk mit dem SEBS-Copolymeren, das einen starken Verschluss bereitstellt. Dieses Gemisch verschließt sich selbst über einen breiten Temperaturbereich hinweg und ist der Bildung lösbarer Verschlussnähte unterschiedlicher Stärken fähig, wenn in einem Zwischenraum ausgewählter Temperaturen von etwa 80% bis etwa 120°C geschweißt wird. Es wurde nachgewiesen, dass ein Schweißen bei etwa 110°C bis etwa 120°C lösbare Verschlussnähte bildet, welche leicht von Hand aufzureißen sind. Es stellt auch eine geeignete Dampfsperre zur Verfügung und widersteht sowohl chemischen als auch physikalischen Tests, wie weiter unten im Beispielteil gezeigt wird. Die mittlere Schicht enthält lediglich das hoch flexible Copolymer Kraton^® mit geringen Mengen Antioxidationsmitteln. Sie trägt zur Elastizität und Schlagzähigkeit des Films bei. Die Außenschicht aus Ecdel^® ist flexibel und bedruckbar, hat einen hohen Schmelzpunkt von 200°C und trägt zu einer Verbesserung der Schweißbarkeit des Verbundfilms bei. Wenn Excel^® als Material für den aus einem Innenbeutel gebildeten Behälter verwendet wird, wird bevorzugt, dass das sattelförmige Anschlusssystem, das an der Verschlussschicht befestigt wird, auch Polypropylen enthält und vorzugsweise aus einem Gemisch von Polypropylen und Kraton^® besteht, welches an die Innenschicht des Excel^®-Films anschweißbar ist. Ein geeignetes Gemisch ist etwa 60% Polypropylen und 40% Kraton^®. Bevorzugt wird ein sattelförmiges Anschlusssystem, wie in der Schwedischen Patentanmeldung 960150-9, ebenfalls im Namen der Pharmacia AB, offenbart ist.
Ein aus dem bevorzugten Excel^®-Film hergestellter Innenbehälter hat hervorragende Eigenschaften, wenn er zusammen mit herkömmlichen parenteralen Nährstoffen einer autoklaven Behandlung unterzogen wird. Ferner ist der Excel^®-Film überraschenderweise mit lipophilen Fluiden verträglich. Auch wenn seine Innenschicht ein physikalisches Gemisch von Polypropylen und dem SEBS-Polymeren umfasst, ergaben Tests, welche sein Aussetzen reinem Sojabohnenöl (der Lipidhauptbestandteil der kommerziellen Lipidemulsion Intralipid^®) mit sich brachten, keine irgendwelche Gründe, die Wanderung möglicherweise toxischer Mittel zu befürchten. Jedoch hat er eine verhältnismäßig hohe Sauerstoffdurchlässigkeit von etwa 1.000–1.600 cm³/m², atm., pro Tag, wenn bei einer speziellen Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60% gemessen wird, und er muss mit einer ihn umgebenden luftdichten Außenhülle und einem Sauerstoffabsorptionsmittel kombiniert werden, um die Erfordernisse für eine Langzeitlagerung von Lipidemulsionen und Lösungen essentieller Aminosäuren zu erfüllen. Auch wenn Innenbehälter aus Excel^® geeignete Ausführungsformen für vorliegende Erfindung bilden, müssen auch andere Filme auf Polyolefinbasis als denkbare Alternativen zur Verwendung innerhalb des Umfangs vorliegender Erfindung erachtet werden, wenn sie die zuvor erwähnten Erfordernisse erfüllen. Es ist deshalb eine wichtige Alternative, Innenbehälter aus einem flexiblen, transparenten Film mit einem hohen Verträglichkeitsgrad mit lipophilen Fluiden zur Verfügung zu stellen, der eine oder mehrere Schichten umfasst, die nur im Wesentlichen oder ganz aus einem oder mehreren Polymeren bestehen, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Polypropylen, Copolymeren von Propylen und Ethylen, Gemischen von Polypropylen und Polyethylen bestehen. Beispielsweise ist ein mögliches alternatives Material ein Schichtfilmmaterial, das z. B. eine innere Verschlussschicht aus Polypropylen/Ethylen-Copolymer, vermischt mit einem Elastomeren wie einem SEBS-Polymeren, die an einer Außenschicht aus reinem Polypropylen befestigt ist, umfasst, das, um bedruckbar zu sein, mit einer Coronaentladung behandelt ist. Auch ist eine andere denkbare Alternative ein Film, der aus einer Innenschicht von Ethylen und mit einem Gehalt an Polypropylen besteht, die an eine Corona-behandelte Polypropylenschicht durch ein Polypropylen mit modifizierter Taktizität gebunden ist, wie z. B. an Rexflex^® der Firmen Rexene oder Dow, ebenso wie Kombinationen von reinen Polypropylenschichten mit verbesserter Elastizität und Bedruckbarkeit infolge Modifizierungen in ihren molekularen Anordnungen oder infolge physikalischer Bearbeitung. Beispielsweise kann mit Katalysatoren vom Metallocentyp ein höheres Niveau der Steuerung der Stereoregularität von Polypropylenketten erhalten werden, wie in Macromolecules, Bd. 28, 1995, S. 3771-8: W. J. Gauthier u.a. offenbart. Dies kann zu tiefgehenden Wirkungen auf die physikalischen Eigenschaften des Materials führen, wie z. B. bei hoch flexiblen oder elastomeren Polypropylenen, welche als künftige Alternativen zu Excel^® einbezogen werden können. Alle derartigen Materialien auf Polypropylenbasis sollten als alternative Ausführungsformen von Materialien angesehen werden, die für den inneren Behälter ausgewählt werden, wenn sie die zuvor dargelegten Erfordernisse erfüllen.
Wie bezüglich der Materialauswahl für den Innenbehälter diskutiert wurde, muss das Material für die umgebende Hülle eine Anzahl von Bedingungen erfüllen, um Glasflaschen zu ersetzen. Was am wichtigsten ist: es muss eine hohe Sperre gegenüber dem atmosphären Sauerstoff bereitstellen, indem es ein Sauerstoffeinströmen vorzugsweise von weniger als etwa 30 cm³/m² atm. pro Tag zulässt, gemessen bei einer speziellen Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60%, bevorzugter weniger als 15 cm³/m², atm. pro Tag, am meisten bevorzugt weniger als 5 cm³/m², atm. pro Tag, gemessen unter den gleichen Bedingungen. Es muss bei 121°C mindestens 30 Minuten dampfsterilisierbar sein, während es auch die Fähigkeit hat, einer Sterilisation durch Bestrahlen zu widerstehen, um vorhandene aseptische Umhüllungsverfahren zu verbessern. Eine herkömmliche Aluminiumfolie erfüllt zwar derartige Erfordernisse, hat jedoch den Nachteil, dass sie nicht transparent ist, um eine visuelle Überprüfung der Integrität des gelagerten Materials und z. B. eines Sauerstoffanzeigers zu ermöglichen. Ferner muss das Hüllenmaterial stark und flexibel sein, einen geringen Einfluss auf die Umgebung haben und lediglich solche Additive enthalten, mit der geringst möglichen Tendenz, das gelagerte Material durch Wandern zu verderben oder zu beeinträchtigen. Das Kriterium der Bildung einer Sperre gegenüber Sauerstoff kann auch durch Polyvinylidenchlorid (PVDC) erfüllt werden, jedoch ist es unmöglich, es mit Dampf zu sterilisieren, und es erfüllt nicht das Bedürfnis, umweltfreundlich zu sein. Wie früher in der Internationalen Patentanmeldung WO 94/19186 diskutiert, wurde versucht, einen Mehrschichtfilm zum Verpacken und zur Behandlung parenteraler Mittel im Autoklaven zu konstruieren. Dieser Film war dazu bestimmt, die Sauerstoffsperrkapazität einer Schicht aus Poly(ethylen)vinylalkohol (EVOH) durch Einführung einer wasserbeständigen und feuchtigkeitsabsorbierenden Außenstruktur zu unterstützen, um die EVOH-Schicht während der Dampfsterilisation zu schützen. Leider war auch dieser Mehrschichtfilm unfähig, eine befriedigende Langzeitsperre gegenüber Sauerstoff nach seiner Behandlung im Autoklaven aufrechtzuerhalten. Infolgedessen war es in hohem Maße erwünscht, einen derartigen Film durch Zugabe einer Schutzstruktur zur EVOH-Schicht zu verbessern, die nicht nur dampfundurchlässig war, sondern auch zur Sauerstoffsperre beitragen konnte.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass, wenn ein erster äußerer, im Wesentlichen wasserundurchlässiger Polymerfilm mit einer Fähigkeit, eine Sauerstoffsperre zu bilden, mit einem zweiten, inneren Polymerfilm mit einer vergleichsweisen höheren Fähigkeit zur Bildung einer Sauerstoffsperre bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit zusammengesetzt wird, ein Mehrschichtmaterial erhalten wird, das zur Bildung einer äußeren Verschlusshülle für den erfindungsgemäßen Behälter geeignet ist, die eine solche hohe Sauerstoffsperre, die weniger als 5 ml Sauerstoff pro m², atm. pro Tag bei normaler relativer Feuchtigkeit beträgt, aufrecht erhalten kann, auch nach der autoklaven Behandlung, und die die weiter oben dargelegten Erfordernisse erfüllt.
Vorzugsweise umfasst der äußere Film eine mit einem Metalloxid beschichtete Polymerschicht, die mit einem zweiten inneren Film verbunden ist, der eine Polymerschicht umfasst, welche eine Sauerstoffsperre bildet. Es wird bevorzugt, dass der äußere Film ein Metalloxid, wie z. B. ein Oxid von Silicium und/oder Aluminium und/oder Titan zusammen mit mindestens einem Polymermaterial umfasst, während der innere Film vorzugsweise eine Schicht aus EVOH umfasst. Vorzugsweise umfasst der äußere Film eine Schicht aus Polyethylenterephthalat, beschichtet mit dem Metalloxid, während der innere Film mindestens eine Schicht mit einem Gehalt an Polypropylen umfasst. Der äußere Film kann eine zweite Schicht aus Polyethylenterephthalat (PET) umfassen. In derartigen Fällen ist eine erste Außenschicht aus Polyethylenterephthalat (PET) auf einer Seite mit einem Metalloxid beschichtet, die an eine zweite Schicht aus Polyethylenterephthalat (PET) gebunden ist. Gemäß einer speziellen Alternative sind beide Seiten einer PET-Schicht mit Metalloxid beschichtet. Der äußere Film kann in geeigneter Weise eine Polyethylenterepthalatschicht (PET-Schicht) umfassen, die mit einem Metalloxid einer Dicke von etwa 10–30 μm, vorzugsweise etwa 25 μm, beschichtet ist, die zusammen am inneren Film einer Dicke von etwa 50–200 μm, vorzugsweise etwa 100 μm, gebunden sind, der vorzugsweise eine EVOH-Schicht enthält, die zusammen an die umhüllenden Schichten auf Polypropylenbasis (PP-)Basis (hergestellt aus Polypropylen, verschiedenen Copolymeren von Propylen und Ethylen oder deren Gemischen) auf herkömmliche Weise gebunden sind, um ein Mehrschichtmaterial der Hauptstruktur PET-Metalloxid/Klebstoff/PP//Bindeschicht/EVOH/Bindeschicht/PP zu erhalten. Dieses Material stellt die eine Sauerstoffsperre bildende EVOH-Schicht mit einem wirksamen Schutzschild gegen die Feuchtigkeit zur Verfügung, welche während der Dampfsterilisation und der Lagerung in das Polypropylen eindringt, was sonst seine Fähigkeit, nachfolgend eine Sperre zu bilden, verschlechtert. Gleichzeitig trägt der glasartige Außenfilm zur Sauerstoffsperre bei. Das anorganische glasartige Metalloxidmaterial besteht aus einer dünnen Metalloxidschicht einer Dicke von etwa 200–1.200 A und ist auf einer glatten Polymerfläche nach herkömmlichen Verfahren abgelagert, wie z. B. im Europäischen Patent EP 0460796 (E.I. Du Pont De Nemours & Co.) beschrieben, worin geeignete PET-Glasfilme offenbart sind. Das Metalloxid kann auch auf beiden Seiten des Films abgeschieden sein, oder es kann eine weitere PET-Schicht zugefügt werden, so dass Filme der Struktur Glas-PET-Glas-Klebstoff/PP/EVOH/PP oder PET-Glas/Klebstoff/PET/PP/EVOH/PP erhalten werden.
Die Klebeverbindung der beiden Filme ist von einer herkömmlicherweise bei der Klebeverbindung von mehrschichtigen Polymerstrukturen angewandten Art, mit einer geeigneten geringen Tendenz zu wandern. Ein speziell geeigneter Film setzt sich aus PET-Aluminiumoxid/Klebstoff/PET/Klebestoff/PP/Verbindungsteil/EVOH/-Verbindungsteil/PP zusammen. Im folgenden Beispielteil wird belegt, dass er hervor ragende Eigenschaften zur Bildung einer schützenden Außenhülle im Behälter für ein sicheres Lagern parenteraler Nährstoffe besitzt.
Das Sauerstoffabsorptionsmittel gemäß vorliegender Erfindung ist vorzugsweise eisenhaltig und für seinen Sauerstoffverbrauch von Wasser abhängig, wie in der Internationalen Patentanmeldung PCT/SE95/00684 der Pharmacia AB beschrieben. Es wird bevorzugt, dass das Eisen(II)-Sauerstoffabsorptionsmittel auch eine gewisse Menge Schwefelwasserstoff verbrauchen kann, der aus schwefelhaltigen Aminosäuren wie Cystein in einer gelagerten Lösung, die essentielle Aminosäuren umfasst, abgebaut ist, wie im Deutschen Patent DE 42 33 817 offenbart. Das Sauerstoffabsorptionsmittel soll in der Lage sein, einem Sterilisationsverfahren, ausgewählt aus einer Dampfsterilisation und Sterilisation mittels Strahlen, zu widerstehen, ohne verschlechtert zu werden. Das Sauerstoffabsorptionsmittel kann entweder in dem Behälter als ein Beutel vorliegen oder es kann als Teil eines Mehrschichtfilms kompoundiert werden. Es wird bevorzugt, ein Sauerstoffabsorptionsmittel mit einer Sauerstoff abfangenden Eisen(II)-Zusammensetzung zu verwenden, das in einem oder mehreren Beuteln oder schaleartigen (tray-like) Trägern eingeschlossen ist, welche nahe dem sattelförmigen Anschlusssystem des inneren, gefüllten Behälters während des Einschließens mit einer umgebenden luftdichten Hülle in kontrollierter Atmosphäre platziert werden. Für den bevorzugten Typ des Sauerstoffabsorptionsmittels ist es deshalb wichtig, dass eine Wasserquelle vorhanden ist, entweder in der Sauerstoff abfangenden Zusammensetzung oder irgendwo in dem Raum, in dem es seine Wirkung ausüben wird.
Bestimmte Sauerstoffabsorptionsmittel erfordern eine Atmosphäre mit mindestens 80%iger relativer Feuchtigkeit (bei 25°C) für eine maximale Wirksamkeit und erfordern somit eine hohe Feuchtigkeit im abgeschlossenen Raum zwischen dem Innenbehälter und der Hülle, um eine korrekte Funktion zu gewährleisten, die typischerweise oberhalb von 60% in erfindungsgemäßen Behältern liegt. Diese Art von feuchtigkeitsabhängigen Sauerstoffabsorptionsmitteln sind gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt. Der Fachmann wird keine Schwierigkeiten haben, geeignete Sauerstoffabsorptionsmittel in einer geeigneten Menge zu erhalten, wenn er einen Behälter gemäß vorliegender Erfindung entwirft. Eine Abschätzung einer erforderlichen Qualität und Menge aus seiner vorbestimmten Sauerstoffverbrauchsfähigkeit kann leicht durchgeführt werden, wenn Werte des Behälters, z. B. das Volumen des gelagerten Materials und die Sauerstoffsperrfähigkeit der umgebenden Hülle, gegeben sind. Beispielsweise muss, wenn die Gesamtkapazität des Sauerstoffabsorptionsmittels mindestens 100 ml reiner Sauerstoff ist, dieser Wert höher als die Menge sein, welche erwartungsgemäß die Hülle durch eine gegebene Fläche während einer gegebenen Zeit durchdringt, wenn die Hülle aus einem Material hergestellt ist, das eine Sauerstoffdurchlässigkeit aufweist, die 500 ml Sauerstoff pro m², atm. und Tag bei einer normalen relativen Feuchtigkeit nicht überschreitet. Ein Beispiel für ein geeignetes Sauerstoffabsorptionsmittel gemäß vorliegender Erfindung ist Ageless^® FX 200 PA, erhältlich von Mitsubishi.
In der in 1 veranschaulichten speziellen Ausführungsform hat der Behälter eine äußere Verschlusshülle 10 und einen inneren Dreikammerbehälter 30, der mit drei verschiedenen parenteralen Fluiden gefüllt ist. In dem Raum zwischen der Hülle und dem Innenbehälter ist ein Sauerstoffabsorptionsmittel 20 platziert. In diesem Raum können auch ein Sauerstoffindikator, der versehentlich aus Undichtigkeiten eingedrungenen Sauerstoff angibt, ein Indikator, der eine korrekte Sterilisation und andere Bedingungen nachweist, gegebenenfalls platziert sein. Derartige Indikatoren müssen selbstverständlich in der Lage sein, der Sterilisationsstufe, sei es mit Wasserdampf oder durch Bestrahlung zu widerstehen, und sie dürfen keine Wanderung toxischer oder möglicherweise gefährlicher Substanzen zu den gelagerten Produkten verursachen.
Der in 1 gezeigte Innenbehälter ist beutelförmig und mit drei parallelen Kammern, 31, 32, 33 versehen, welche das gleiche Volumen oder unterschiedliche Volumina je nach der gewünschten Menge des gelagerten Produkts aufweisen können. Der Innenbehälter ist so veranschaulicht, dass er mit einem Handhabungsteil 34 an seiner Oberseite versehen ist, um eine herkömmliche Verabreichung aus einer Hängestellung zu erleichtern. Der Boden des Behälters ist mit einem Anschlusssystem 35 versehen, das ein herkömmlicherweise gebildeter Sattelanschluss sein kann, welcher an das Behältermaterial während der Herstellung angeschweißt wird. Ein bevorzugtes Anschlusssystem, das entworfen ist, um leichter sterilisiert zu werden, ist in einer noch unveröffentlichten Schwedischen Parallel-Patentanmeldung beschrieben. Das Anschlusssystem hat eine Auslassöffnung 36, durch die eine Fluidverbindung zum Patienten, der der Flüssigkeitstherapie bedarf, durch herkömmliche Infusionsvorrichtungen erreicht werden kann, die jedoch nicht in größeren Einzelheiten diskutiert werden. Durch den Anschluss 37 des Anschlusssystems ist es möglich, ein zusätzliches Mittel in die Fluide des Behälters in irgendeinem gewünschten Moment einzuführen. Diese Mittel sind typischerweise ergänzende Arzneimittel oder Nährstoffe oder aber Mikronährstoffe, welche nicht zusammen mit den Flüssigkeiten des Behälters gelagert werden können.
Bei dieser Ausführungsform sind die drei Kammern 31, 32 und 33 mit drei verschiedenen, parenteral verabreichbaren Nährstoffen in Fluidform gefüllt, welche kurz vor ihrer Verabreichung an den Patienten zusammen homogen vermischt werden, um eine vollständige parenterale Nährlösung (TPN-Lösung) zu bilden. Um ein derartiges Vermischen nach Belieben zu ermöglichen, sind die Kammern durch solche Nähte unterteilt, die leicht vom Verbraucher von der Außenseite des Behälters eingerissen werden können. Die zwei Nähte 50, 50', welche die Kammern trennen, sind typischerweise aus lösbaren Dichtungsverschweißungen im Behälter gebildet, die hoch leckfest sind, jedoch durch eine festgelegte Bewegung des Benutzers aufreißen können. Lösbare Dichtungen oder schwache Schweißungen gehören zu einer gut beschriebenen Technik der Polymerverarbeitung, und die Bedingungen für ihre Bildung und für ihre Eigenschaften sind im U.S.-Patent 5.128.414 oder in den Europäischen Patentschriften EP 0 444 900 und EP 0 345 774 näher beschrieben; diese Dokumente werden in vorliegende Beschreibung als Referenzen einbezogen. Eine besonders bevorzugte Konstruktion der lösbaren Schweißnähte, die für einen erfindungsgemäßen Behälter geeignet ist, wird weiter unten in größeren Einzelheiten beschrieben.
In der speziellen Ausführungsform eines Behälters gemäß 1 enthält eine Kammer eine Kohlehydratlösung, umfassend Glucose, eine Kammer enthält eine Lipidemulsion, die typischerweise 10–30% (Gewicht/Gewicht) eines Lipids wie Intralipid^® der Pharmacia AB enthält, und eine andere Kammer enthält eine Aminosäurelösung wie Vamin^® der Pharmacia AB, wenn sie geeignet ist, die essentiellen Aminosäuren zu umfassen. Derartige parenteral verabreichbare Nährstoffe und ihre geeigneten Additive, um eine parenterale Gesamternähung und/oder eine ergänzende Arzneimitteltherapie zu ergeben, sind in größeren Einzelheiten in einer anderen Dokumentation, wie z. B. der Europäischen Patentanmeldung 0 510 687 der Green Cross Corp. beschrieben, welche in ihrer Gesamtheit als Referenz in vorliegende Beschreibung einbezogen wird. Wenn sie aus klinischen Gründen geeignet sind, kann jeder dieser drei Nährstoffe weitere Bestandteile umfassen, wie z. B. Spurenelemente, Elektrolyte, Vitamine, Energiesubstrate, ergänzende therapeutische Mittel sowie Mittel zum Stützen des Stoffwechsels dieser Nährstoffe. Jedoch muss jeder Bestandteil sorgfältig überprüft werden, in welcher Kammer er unter Beibehaltung seiner Integrität und minimaler Störung des ausgewählten Nährstoffs gelagert wird.
Die Bestimmung der Kammern 31, 32, 33 für die drei erwähnten Nährstoffe wurde nach sorgfältiger Erwägung der Zweckmäßigkeits- und Sicherheitsaspekte vorgenommen. Aus einem derartigen Grund wird bevorzugt, dass entweder die Aminosäurelösung oder die Lipidemulsion in der Bodenkammer 33 enthalten ist, da, wenn der Benutzer aus irgendwelchem Grund nicht erfolgreich wäre, das Mischverfahren korrekt durchzuführen, die Infusion einer reinen Aminosäurelösung oder einer Lipidemulsion den Patienten unbeeinflusst ließe im Vergleich zu einer versehentlichen Infusion einer reinen Glucoselösung, welche zu unerwünschten Nebenwirkungen führen könnte, beispielsweise, wenn der Patient unter Komplikationen leidet, die mit Diabetes verwandt sind. Deshalb wird bevorzugt, dass die oberste Kammer 31 mit der Kohlehydratlösung gefüllt wird, was auch von Vorteil ist, wenn man ihr relativ großes Volumen in Betracht zieht, das zur Ausübung eines ausreichenden Drucks zum Einreißen des oberen lösbaren Verschlusses 50 beim Vermischen der Nährstoffe genutzt werden kann.
Gemäß einer Ausführungsform enthält die mittlere Kammer 32 die Lipidemulsion, so dass sie als visueller oder optischer Undichtigkeitsdetektor dienen kann, wenn irgendwelche Undichtigkeiten in den Verschlüssen zwischen den Kammern während der Lagerung auftreten, während die untere Kammer 33, die dem Anschlusssystem gegenüberliegt, für die Aminosäurelösung bestimmt ist. Als alternative Ausführungsform kann die untere Kammer 33 die Lipidemulsion enthalten, welche das kleinste Volumen aufweist. Dies verleiht den gefüllten Kammern eine ähnlich geformte Volumenausdehnung und Wärmedurchdringung während der Dampfsterilisation, um einen ähnlichen Temperaturgradienten in allen drei Kammern zu erhalten.
Jedoch wird bei bestimmten Anwendungen der Zweckmäßigkeit des Öffnens der Kammern für einen Fluidtransport durch Einreißen eines lösbaren Verschlusses Priorität eingeräumt. Beispielsweise kann es erwünscht sein, den Konstituenten mit dem größten Fluidvolumen für die oberste Kammer zu bestimmen, um seine Masse zum Einreißen der lösbaren Verschlussnähte auszunutzen, ungeachtet der Kammerinhalte. Es wird auch darauf hingewiesen, dass andere Kammeranordnungen als die in 1 gezeigten drei parallelen Kammern innerhalb des Erfindungsumfangs denkbar sind. Neben parenteralen Nährstoffen ist es denkbar, eine große Anzahl anderer parenteral verabreichbarer Produkte in einem Behälter gemäß vorliegender Erfindung zu lagern, auch solche, welche in fester Pulverform oder gefriergetrockneter Form vorliegen, können zusammen mit Verdünnungsmitteln und anderen parenteralen Fluiden gelagert werden, wenn sie aus Stabilitätsgründen geeignet sind.
Ein erfindungsgemäßer Behälter wird vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein flexibles polymeres Mehrschichtmaterial in eine, einen Beutel bildende Station eingeführt wird, wo ein beutelförmiger verschlossener Innenbehälter durch Zusammenschweißen polypropylenhaltiger Verschlussschichten des Materials hergestellt wird und wo gegebenenfalls mindestens drei Kammern durch Einschweißen mindestens einer unterteilenden lösbaren Verschlussnaht bei niederer Temperatur gebildet werden. Während des den Beutel bildenden Verfahrens wird eine Seite des Innenbehälters mit mindestens drei temporären Öffnungen versehen, wonach der Innenbehälter mit mindestens drei parenteral verabreichbaren Fluiden durch die temporären Öffnungen gefüllt wird. Sodann können die temporären Öffnungen an der Seite des Innenbehälters durch Schweißen dauerhafter Nähte verschlossen werden, und der gefüllte und verschlossene Innenbehälter wird in eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle zusammen mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel eingeschlossen, und der so verschlossene Endbehälter wird sterilisiert.
Vorzugsweise liegt das Polymermaterial für den Innenbehälter in Form einer dünnen flexiblen Folie in geeigneter, zuvor festgelegter Größe vor, wenn es in das Verfahren zur Beutelbildung eingeführt wird. Die Folie wird zuerst an einem verschlossenen Anschlusssystem zur Fluidverbindung befestigt, vorzugsweise an dem zuvor beschriebenen sattelförmigen Typ, wonach das Anschlusssystem an die Folie angeschweißt wird. Beim Befestigen des Anschlusssystems kann die Folie zuerst durch ein geeignetes Werkzeug durchstochen werden, um eine oder mehrere Öffnungen in der Folie zu bilden, die der Anzahl von Öffnungen des Anschlusssystems entsprechen. Vorzugsweise werden zwei derartige Öffnungen gemacht, um einer Auslass- und einer Einlassöffnung zu entsprechen.
Um den Boden mit dem befestigten Anschlusssystem hierin wird ein beutelförmiger verschlossener Innenbehälter mit zwei identischen Flächen, einem Boden, einer Oberseite und zwei Seiten durch Zusammenschweißen der polypropylenhaltigen Verschlussschichten des Materials durch herkömmliche Schweißwerkzeuge gebildet, wodurch zwei Seitennähte und eine obere Naht gebildet werden.
Obgleich die zuvor beschriebene Bildung des Beutels gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt wird, ist es in bestimmten Anwendungen denkbar, und wird als Teil vorliegender Erfindung angesehen, als Alternative die Herstellung, ausgehend von einem geblasenen schlauchartigen Vorformling aus Polymermaterial, zu beginnen und durch Schweißen permanente Verschlussnähte an seiner Oberseite und am Boden zu bilden und die Befestigung eines Anschlusssystems in seinen Bodennähten vorzunehmen. Während dieses Schweißverfahrens müssen hierbei Füllöffnungen für die Kammern angebracht werden. Diese Art des Herstellungsverfahrens ist zur Herstellung von Innenbehältern mit einer oder zwei Kammern geeignet, jedoch weniger geeignet, wenn drei oder mehr Kammern bevorzugt werden. Als eine andere Alternative kann das Herstellungsverfahren von zwei Folien, welche mit vier Nähten herum miteinander verschweißt sind, ausgehen, um einen beutelförmigen Innenbehälter mit einem verschlossenem Anschlusssystem für die Fluidverbindung zu bilden, das in seine Bodennaht eingeschweißt ist. Ein derartiger Innenbehälter kann mit lösbaren Verschlussnähten zwischen seinen Lagerungskammern und alternativen temporären Füllöffnungen versehen sein, wie weiter unten offenbart wird.
Wenn drei oder mehrere Kammern zur getrennten Lagerung von drei oder mehreren Mitteln erwünscht sind, werden leckdichte lösbare Verschlussnähte als Unterteilung zwischen den Kammern des Innenbehälters gebildet, welche von Hand auf eine zuvor festgelegte Art und Weise eingerissen werden können. Durch Schweißen bei einer speziellen niedrigeren Temperatur im Vergleich zu den zuvor erwähnten permanenten Schweißungen können derartige lösbare Nähte hergestellt werden. Wie weiter unten in größeren Einzelheiten diskutiert wird, können die lösbaren Verschlussnähte mit einer speziell entworfenen Zone hergestellt werden, um einen Anfangsreißpunkt zu erhalten, um deren manuelles Öffnen zu erleichtern, wenn es erwünscht ist, die innerhalb des Behälters gelagerten Inhalte zu vermischen.
Zur Ermöglichung des Füllens des Innenbehälters ist er mit mindestens einer temporären Füllöffnung in der Seite des beutelförmigen Innenbehälters versehen, die nach dem vollständigen Füllen mit einer permanenten Schweißnaht verschlossen wird. Das Füllen wird vorzugsweise in einer kontrollierten Atmosphäre und im Zusammenhang mit einem Einblasen eines Inertgases, wie z. B. Stickstoff oder Helium, zur Entfernung von Luft aus dem Innenbehälter durchgeführt.
Gemäß einer ersten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens werden ein oder mehrere spezielle provisorische Füllschläuche in der Naht des Innenbehälters während des Schweißen angebracht, die für ein oder mehrere fluide Mittel bestimmt sind. Die Kammern können sodann mit einem oder mehreren parenteral verabreichbaren Fluid durch die provisorischen Füllschläuche gefüllt werden, durch eine dichte Verbindung mit Fülldüsen einer herkömmlichen Füllanlage. Nach Abschluss des Füllens wird die mit den an der Naht befestigten Füllschläuchen versehene Seite beschnitten, wonach die Seite mit einer permanenten Schweißnaht wieder verschlossen wird.
Gemäß der zweiten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens wird eine Seite des Mehrfachkammer-Innenbehälters durch ein schwaches Schweißen verschlossen, das durch die Füllanlage aufgerissen werden kann, um mindestens eine vorübergehende Öffnung in der Seitennaht zu bilden. Vorzugsweise wird die schwache Seitennaht so geschweißt, dass aus den Rändern der Folie außerhalb der schwachen Naht zwei Ärmel (sleefes) gebildet werden, um zu ermöglichen, dass die Füllanlage die Naht durch Lösen öffnet. Zum Beispiel kann die Füllanlage mit einer oder mehreren drehbaren Stangen versehen sein, welche die Naht durch eine lösende Bewegung öffnen; in Zusammenhang hiermit werden eine oder mehrere Fülldüsen in den Innenbehälter von seiner Seite her, vorzugsweise in kontrollierter Atmosphäre unter Einblasen eines Inertgases, wie zuvor erwähnt, eingeführt. Nach Abschluss des Füllens werden die Fülldüsen entfernt, und die Seite des Innenbehälters wird mit einer permanenten Schweißnaht wieder verschlossen. Selbstverständlich können alternative Mittel zum Öffnen der lösbaren Naht zur Bildung einer vorübergehenden Einfüllöffnung benutzt werden. Zum Beispiel können die Fülldüsen eine Lösungseinrichtung in Form von herausragenden Einrichtungen aufweisen, welche eine drehende Lösebewegung durchführen. Nach Füllen und Entfernen der Düsen wird die Seite des Innenbehälters verschweißt und durch eine permanente Naht verschlossen. Gemäß einer dritten Ausführungsform wird mindestens eine Füllöffnung in einer Seitennaht des Behälters mit einer Form gebildet, welche einer Fülldüse der Füllanlage entspricht, um eine dichte Verbindung zwischen der Öffnung und der Düse während des Füllverfahrens bereitzustellen. Derartige Füllöffnungen können durch direktes Formen des flexiblen Materials zu einer Öffnung mit einer den Düsen entsprechenden Form gebildet werden, oder durch Anbringen einer getrennten Öffnung auf der Seite des Innenbehälters, wenn eine Seitennaht gebildet wird.
Die Füllhöhe, oder das Ausmaß des Luftraums in jeder Kammer muss sorgfältig gesteuert werden. Es ist erwünscht, dass die Füllhöhe jeder Kammer, wenn nicht identisch, so doch zumindest vergleichbar ist, was zum Erhalt der gleichen Wärmedurchdringung der gefüllten Produkte während der Wärmesterilisation vorteilhaft ist. Beim Einstellen des erwünschten Füllniveaus muss berücksichtigt werden, dass ein großes Luftraumvolumen, das sich aus einem geringen Einfüllniveau ergibt, dazu führen kann, dass eine empfindliche Lipidemulsion teilweise bricht, wenn der Behälter unabsichtlich während seiner Handhabung geschüttelt wird. Ein geringes Luftraumvolumen, das sich aus einem hohen Füllniveau ergibt, führt zu Schwierigkeiten beim Ablesen eines richtigen Flüssigkeitsniveaus im Behälter.
Der vollständig zusammengesetzte und gefüllte Innenbehälter wird in eine, eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle, zusammen mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel und gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren visuellen Indikatoren, eingeschlossen. Der endgültig zusammengesetzte Behälter kann nun durch permanentes Zusammenschweißen der Hülle in einem Werkzeug in einer kontrollierten, gegebenenfalls inerten Atmosphäre verschlossen werden. Der Behälter kann nun mittels Wasserdampf bei etwa 120°C (Behandlung im Autoklaven) oder durch Sterilisieren mit Gammastrahlung sterilisiert werden. Das beschriebene Herstellungsverfahren ist für eine industrielle Produktion parenteraler Nährstoffe vorteilhaft und minimiert die Verwendung einer kontrollierten Atmosphäre, und die Verwendung von Inertgasen wird auf eine Stufe verringert, wo der Innenbehälter gefüllt wird, was in hohem Maß Hilfsmittel spart und ein einfaches Herstellungsverfahren gewährleistet. Ferner benutzt das Füllen provisorische Öffnungen an der Seite des Behälters, was das Risiko für Undichtigkeiten, die herkömmlicherweise im Zusammenhang mit permanent angebrachten Füllungsanschlüssen auftreten, minimiert. Ein derartiges Füllen führt auch zu den Vorteilen einer kleineren Einschlusshülle und eines kürzeren Programms der Behandlung im Autoklaven.
Die zuvor beschriebenen lösbaren Verschlussnähte, die als leckdichte Unterteilungen zwischen den Kammern im Innenbehälter während des Lagerns dienen, müssen durch den Benutzer auf eine einfache, zuvor festgelegte Art und Weise von der Außenseite des Behälters her manuell zu öffnen sein, vorzugsweise ohne dessen einschließende Hülle zu entfernen. Gemäß vorliegender Erfindung sind die lösbaren Verschlussnähte vorzugsweise gerade Nähte, die mit einer Aufreißzone versehen sind.
Gemäß den in 2a und 2b dargestellten Ausführungsformen umfasst die Reißzone einer derartigen lösbaren Verschlussnaht einen Punkt, wo zwei gerade Nähte sich in einem Winkel treffen. Ein kleiner oder spitzer Winkel ist durch den Benutzer leicht aufzureißen, schafft jedoch gleichzeitig ein Risiko für ein unbeabsichtigtes Öffnen bei der Handhabung des Behälters. Eine derartige Naht ermöglicht ein überraschenderweise leichtes Aufreiß- oder Löseverfahren durch Bereitstellen einer Konzentration der Öffnungskräfte an einem einzigen Punkt im Winkel der Naht, wonach sie leicht weggelöst werden kann. Im Gegensatz hierzu stellt ein sehr großer Winkel eine Naht bereit, die schwierig zu öffnen ist. Es ist erwünscht, einen optimalen Winkel zu erhalten, der einen anfänglichen Öffnungswiderstand der Naht ergibt, während das Öffnen in Richtung der Seiten des Behälters fortschreitet, ein mach und nach verringerter Widerstand bereitgestellt wird, wenn das Fluid zwischen die Folien eintritt und diese trennt. Bei einem ausreichend großen Winkel verlaufen die Öffnungskraft und die Folien fast senkrecht zur Naht, was das Öffnungsverfahren erleichtert. Ein zu kleiner Winkel kann auch zum Auftreten eines Lochs in der Nahtmitte führen, jedoch nicht zu einem weiteren Öffnen der Naht, da die Kraftlinien am Öffnungspunkt eine tangentiale Richtung haben und nicht zum Öffnen der restlichen Naht beitragen. Für die Ausführungsformen der 2a und 2b und ähnlich gebildete Nähte ist der Nahtwinkel (oder in der Projektion der Nähte, wenn sie Biegungen in der Naht besitzen) mindestens 90°. Vorzugsweise ist der Winkel weniger als etwa 170°, bevorzugter zwischen etwa 110°–160°. Gemäß besonders bevorzugten Ausführungsformen liegt der Winkel zwischen etwa 120°–140°, und gemäß zwei experimentell gut funktionierenden Ausführungsformen etwa 120° oder etwa 140°. Beide Reißzonen, die in 2a und 2b dargestellt sind, stellen örtliche Verringerungen der Öffnungskraft zur Verfügung, welche ein manuelles Öffnen der lösbaren Nähte beträchtlich erleichtern. Wie auch in 2a gezeigt wird, kann die Reißzone einen gekrümmten Teil der Naht umfassen. Es kann auch von Vorteil sein, einen oder mehrere scharfe Abschnitte der Naht abzurunden, um die manuellen Kräfte, die zum Reißverfahren erforderlich sind, zu steuern. Die Nähte gemäß 2 stellen leicht lösbare Öffnungen in einem Behälter einer Länge von 450 mm einschließlich eines Handhabungsteils und einer Breite von 300 mm, wie in 1 veranschaulicht, zur Verfügung. Derartige Nähte können leicht durch verschiedene Handhabungsverfahren geöffnet werden, welche dazu bestimmt, ein Teil der Instruktionen des Behälters zu sein. Die Nähte werden in geeigneter Weise geöffnet, während die einschließende Außenhülle, welche den Innenbehälter schützt, noch vorhanden ist, was den Vorteil eines verlängerten Schutzes ergibt.
Die Aufreißzonen liegen vorzugsweise in der Mitte der Naht, so dass diese nach und nach von der Mitte in Richtung der Seiten geöffnet werden kann, da dies ein in hohem Maß reproduzierbares Öffnungsverfahren durch den Benutzer von der Außenseite des Beutels her ermöglichen kann. Die Aufreißzone hat typischerweise eine Ausdehnung von weniger als der Hälfte der gesamten Naht, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 40% der Naht, bevorzugter weniger als etwa 1/3 der Nahtlänge. Die Breite der schwachen Verschlussnähte ist typischerweise weniger als 10 mm, vorzugsweise etwa 3–8 mm, und beträgt etwa 6 mm in den als Beispiele in 2a und 2b gezeigten Nähten. Für den Fachmann sind alternative Entwürfe der Aufreißzone zu denjenigen, die in 2a und 2b als Beispiele dargestellt und weiter oben diskutiert wurden, denkbar, wenn sie die Bedürfnisse, während des Lagerns und Transports, leckdicht zu sein, erfüllen können und auch nach einfachen Anweisungen leicht manuell geöffnet werden können. Beispielsweise kann die lösbare Verschlussnaht durch verschiedene Mittel, wie z. B. Veränderungen des Schweißdrucks und/oder der Schweißtemperatur und durch verschieden geformte Schweißwerkzeuge völlig gerade gemacht werden.
Geeignete Schweißtemperaturen für einen lösbaren Verschluss aus dem zuvor erwähnten Material Excel^® im Innenbehälter liegen im Bereich von 106°–121°C unter Anwendung eines Drucks von etwa 315 ± 20N des Schweißwerkzeugs für 2–10 Sekunden, mit einem Spurmaßmesser (gauge meter) von etwa 0,3 mm. Derartige Nähte erwiesen sich als geeignet leckdicht, nachdem sie herkömmlichen mechanischen Verpackungstests unterzogen wurden und sie sind objektiv leicht zu öffnen, auch nachdem der Behälter der Dampfsterilisation bei 121°C während etwa 20 Minuten unterzogen wurde.
Ein erstes bevorzugtes Öffnungsverfahren ist, den Behälter von der oberen Seite (die Seite, welche dem angebrachten Anschlusssystem gegenüberliegt, sachte aufzurollen, und hierdurch vom Volumen der größten Kammer, die geeigneterweise eine Glucoselösung enthält, Gebrauch zu machen, um einen Druck auszuüben, der groß genug ist, den Verschluss an seinem schwächsten Punkt aufzureißen und die Naht in Richtung der Behälterseiten wegzulösen. Ein anderer bevorzugter Weg des Öffnens der Naht ist, die Stirnseite und die rückwärtigen Wände des Innenbehälters durch eine sorgfältige Ziehbewegung voneinander wegzuziehen, so dass am schwächsten Punkt des Verschlusses ein Riss gebildet wird, der hierbei leicht aufgezogen werden kann.
Wenn ein Behälter gebrauchsbereit gemacht wird, können seine lösbaren Verschlussnähte in einer zuvor festgelegten, weiter oben diskutierten Art und Weise aufgerissen werden. Die gelagerten parenteralen Mittel können hierdurch in einer Mischkammer vermischt werden, welche das Gesamtvolumen des Innenbehälters ausmacht. Erforderlichenfalls kann der Behälter sachte zu einem homogenen Fluid geschüttelt werden, das für eine unverzügliche Verabreichung geeignet ist. Für die Alternative eines Vermischens einer getrennt gelagerten Lipidemulsion, Aminosäurelösung und Kohlehydratlösung kann [sein Inhalt] leicht in eine TPN-Lösung, auf eine hoch zweckmäßige Art und Weise eingemischt werden. Die umschließende Hülle kann entfernt werden, und es können gegebenenfalls ergänzende Mittel durch das Anschlusssystem eingeführt werden, um dem Behälter zugemischt zu werden. Der Innenbehälter ist nunmehr vollständig gebrauchsbereit und wird gewünschtenfalls mittels der Aufhängung oder einer anderen bereit gemachten Einrichtung des Behälters an einem Gestell aufgehängt, bevor er mit einem Patienten verbunden wird, beispielsweise unter Verwendung einer herkömmlichen Infusionsvorrichtung nach Durchstoßen der Auslassöffnung des Anschlusssystems. Es ist beabsichtigt, den Behälter an eine große Anzahl herkömmlicher Infusionseinrichtungen anzupassen, und derartige Details werden im Vorliegenden nicht in weiteren Einzelheiten diskutiert, da sie kein Teil vorliegender Erfindung sind.
BEIS PIEL 1
Dieses Beispiel zeigt die Stabilität von Intralipid^® 20% in einem 500 ml Innenbehälter aus dem Polymeren Excel^®, der in eine anschließende Hülle, die aus den Schichten PET-Aluminiumoxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP des Handelsnamens Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB), zusammen mit einem Sauerstoffabsorber (Ageless FX 100 von Mitsubishi Gas Co.) eingehüllt ist. Als Bezug wird Intralipid^® 20% in einer 500 ml Glasflasche verwendet.
Es wurde Intralipid^® 20%, gelagert in einem erfindungsgemäßen Behälter, mit Intralipid^® 20%, gelagert in einer Glasflasche, bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit während 18 Monaten, verglichen. Nach einem Lagern von 18 Monaten wurden die pH-Werte und die Mengen freier Fettsäuren (FFA) und Lysophosphatidylcholin (LPC) getestet. Die mittlere Tropfengröße wurde gemäß herkömmlichen Routinever fahren gemessen, die von den Herstellern intravenöser Lipidemulsionen in der pharmazeutischen Industrie benutzt werden.
Die pH-Anfangswerte waren etwa 8,0–8,4 und fielen nach Lagerung ab, wie infolge einer Zunahme freier Fettsäuren (FFA) und Lysophosphatidylcholin aus Hydrolyse von Triglyceriden und Phospholipiden zu erwarten war. Ein geringer Gewichtsverlust wurde an den Polymerbehältern von etwa 0,6% nach 12 Monaten und etwa 0,8% nach 18 Monaten gemessen.
Dieser Test belegt, dass der Behälter gemäß vorliegender Erfindung eine völlig vergleichbare Lagerungsfähigkeit bezüglich Glasbehältern im Schutz gegenüber Abbau und physikalischen Veränderungen zeigte, welche die Emulsionsqualität verschlechtern. In dem erfindungsgemäßen Behälter gelagerte Emulsionen haben somit eine Lagerungsbeständigkeit von mindestens 18 Monaten, wenn sie unter normalen Bedingungen gelagert werden.
BEISPIEL 2
Die Fähigkeit des als Hülle für den gefüllten Innenbehälter ausgewählten Materials, eine Sauerstoffsperre zu bilden, wird getestet.
Das Hüllenmaterial besteht aus einem Mehrschichtpolymeren der Struktur PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP, wie zuvor in Beispiel 1 offenbart. Zur Bestimmung des Vorteils der PET-Metalloxidschicht wird ein derartiger Film (Film 1) mit einem herkömmlichen PP/EVOH/PP-Film (PP=Polypropylen, und EVOH=((Poly)-ethylenvinylalkohol)-Film (Film 2) auf die Sauerstoffdurchlässigkeit verglichen, gemessen in ml Sauerstoff, der pro Tag und m² eingedrungen ist, und zwar bei zwei unterschiedlichen Temperaturen und einer relativen Feuchtigkeit von 75%. Die Durchlässigkeitstests wurden mit Mocon-Durchlässigkeitsstandardmessungen durchgeführt.
Es ist offensichtlich, dass der PET-Metalloxid enthaltende Film (Film 1) die Erfordernisse, eine Sauerstoffdurchlässigkeit von weniger als 5 ml/Tag, m² zu besitzen, erfüllt. Der PET-Metalloxidfilm wurde auch chemischen und mechanischen Tests unterzogen, nachdem er gemäß dem Europäischen Arzneimittelbuch dampfsterilisiert war, und auch einem übertriebenen Test bei 121°C während 60 Minuten unterzogen. Es wurde gefunden, dass das Material auch die Anforderung des Europäischen Arzneimittelbuchs erfüllt, wenn die Wanderung von Komponenten aus dem Film in Betracht gezogen wurde, und er hatte hervorragende Werte hinsichtlich seines Absorptionsvermögens, seines Verhältnisses Alkalinität/Azidität, der oxidierbaren Substanzen und des Aussehens der gelagerten Lösung.
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel beabsichtigt die Untersuchung der Mischeigenschaften in einer sicher verabreichbaren TPN-Lösung eines Ansatzes, der in einem erfindungsgemäßen Behälter während 12 Monaten bei + 5°C und + 25°C gelagerten Lipidemulsion.
In einem 500 ml Innenbehälter aus Excel^® gefülltes Intralipid^® 20% wurde mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel in einer einschließenden Hülle aus den Schichten PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP, wie in den Beispielen 1 und 2 offenbart, gelagert.
Die derart gelagerte Lipidemulsion wurde mit 1.000 ml Aminosäurelösung (Vamin^® 14 g N/l) und 1.000 ml Glucoselösung (Glucose 20%) zusammengebracht, 10 ml Addiphos^® wurden der Glucoselösung zugegeben. In Vitalipid^® rekonstruiertes Soluvid^® wurde der Lipidemulsion zugegeben, und herkömmliche Elektrolyte Addamel^®, Addex^® NaCl, Addex^® KCl und CaCl₂ 1M) zu der Aminosäurelösung. Nach sachtem Schütteln wurde das Gemisch in einen 3-Liter-IV-Beutel, aus dem die Luft ausgetrieben war und der sorgfältig zur Gewährleistung eines richtigen Vermischens geschüttelt wurde, übergeführt. Ein Beutelteil wurde in eine Glasflasche zur Analyse am Tag 0 und Tag 6 abgefüllt. Der IV-Beutel mit seinem Restgehalt wurde flach sechs Tage bei einer kühlen Temperatur von etwa + 5°C horizontal gelagert, gefolgt von 1 Tag bei Raumtemperatur (etwa + 25°C), wenn er vertikal hing. Die Glasflaschen wurden bei Raumtemperatur 7 Tage bzw. 24 Stunden gelagert. Um als physikalisch stabil angesehen zu werden, müssen die Gemische die Inspektion nach 24-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur und sechstätiger Lagerung bei der kühlen Temperatur, gefolgt von 1 Tag bei Raumtemperatur bestehen.
Das Aussehen der Emulsionen wurde gemäß der als Standardroutine durch erfahrene Emulsionshersteller durchgeführten herkömmlichen visuellen Überprüfung gebilligt. In allen Gemischen war eine zwischen 1 und 3,5 mm schwankende cremige Schicht vorhanden. Sie wurde jedoch durch sachtes Schütteln leicht wieder dispergiert. Es gab keine signifikante Veränderung der mittleren Tropfengröße oder Tropfengrößenverteilung nach einer Lagerung von 6 + 1 Tagen.
Die Fraktion der Tröpfchen von weniger als 5,29 μm war in allen Proben 100%, gemessen mit einem Malvern-Mastersizer, und es gab keine Tröpfchen größer als 8 μm in irgendeiner der Proben gemäß einer Überprüfung mit einem Phasenkontrastmikroskop.
Die getesteten Gemische waren gemäß dem Aussehen der Emulsion ausreichend physikalisch stabil.
BEISPIEL 4
Die Vermischungseigenschaften von Intralipid^® 20% (20% Sojabohnenöl-Fettemulsion der Pharmacia AB), abgefüllt und dampfsterilisiert in dem Dreikammer-Innenbehälter aus Excel^®, wurden mit sterilisiertem und in einer Glasflasche gelagertem Intralipid^® 20% verglichen.
Jeder Dreikammerbehälter wurde mit filtriertem Stickstoff zweimal unmittelbar vor dem Füllen gespült, und 500 ml nicht-steriles Intralipid^® 20% wurde in die mittlere Kammer aus Glasflaschen übergeführt. Die anderen Kammern wurden mit 614 ml bzw. 1193 ml Wasser zur Injektion gefüllt. Der gefüllte und verschlossene Behälter wurde in eine Hülle aus PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP, wie in den früheren Beispielen erwähnt, mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel zwischen der Auslass- und Einlassöffnung des sattelförmigen Anschlusssystems gefüllt. Vor Verschließen der Hülle wurde in einem Multivac vor Einleiten des Stickstoffs in die Hülle auf ein für die Sterilisation geeignetes Gasvolumen evakuiert, wonach sie verschlossen wurde. Der Behälter wurde sodann entsprechend 17–20 Minuten bei 121,1°C einer Autoklavenbehandlung unterzogen. Die Bezugsglasflasche wurde entsprechend 12 Minuten bei 121,1°C gemäß einem regulären Herstellungsverfahren im Autoklaven behandelt. Das Vermischen wurde unter aseptischen Bedingungen in der gleichen Reihenfolge, wie wenn das Vermischen in einem Dreikammerbehälter durchgeführt wurde, vorgenommen. Eine 17,2%ige Glucoselösung wurde unter Stickstoffschutz dem Mischgefäß zugeführt, worauf wie zuvor behandelte Lipidemulsionen (Intralipid^® 20%) zugegeben wurden und nach einem sachten Schütteln eine Aminosäurelösung (Vamin^®18 mit Elektrolyten) zugemischt und geschüttelt wurde. Die Gemische wurden in sterile Infusionsflaschen unter Stickstoff abgefüllt. Nach Verschließen der Flaschen wurden sie bei Umgebungstemperatur (etwa 25°C) zwei Tage oder bei etwa 5°C 6 Tage, gefolgt von 2 Tagen bei etwa 25°C, gelagert.
Die Gemische wurden auf ein Aufrahmen (visuelle Überprüfung der cremigen Schicht), Aussehen der Emulsion (visuelle Überprüfungen von Öltröpfchen an der Oberfläche und Glaswänden) und die mittlere Tröpfchengröße sowie Tröpfchengrößenverteilung (Malvern-Mastersizer) getestet.
Beim Aufrahmen und dem Aussehen der Emulsion konnte zwischen den verschiedenen Gemischen kein offensichtlicher Unterschied gefunden werden. Für Gemische mit einer Lipidemulsion aus einer Glasflasche wurden folgende mittlere Tropfengrößen in μm bzw. Mittelwerte aus drei verschiedenen Ansätzen gefunden, die in dem Polymerbehälter gelagert wurden.
Das Ergebnis zeigt, dass die in Dreikammerpolymerbehältern der Behandlung im Autoklaven unterzogene Lipidemulsion ihre Vermischungseigenschaften beibehielt und sich physikalisch nicht verschlechterte, im Vergleich zu Emulsionen, die in Glasflaschen der Behandlung im Autoklaven unterzogen wurden.
Aufgrund seiner hohen Integrität der gelagerten Bestandteile, seiner speziellen Kammeranordnung bei einer Mehrfachkammer-Ausführungsform verbessert der Behälter sowohl die Sicherheit als auch die Zweckmäßigkeit für Patienten beträchtlich, je nach Langzeitverabreichungsvorschriften und erleichterte das Vermischen von Vorräten im Vergleich zu herkömmlichen, aus einzelnen Glasflaschen bestehenden Mischsystemen und zu vergleichbaren flexiblen Behältern mit einer kürzeren Lagerungszeit. Sogar wird es nun möglich, die meisten sauerstoffempfindlichen Aminosäuren während einer Langzeitlagerung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Behälter einzubeziehen. Die erfindungsgemäßen Behälter sind auch in hohem Maße geeignet, in großem Maßstab industriell gefertigt zu werden, durch ein Formungs-, Füll- und Verschließverfahren der Innenbehälter, welche sodann zu dem Endbehälter zusammengebaut und in einer Außenhülle verschlossen werden, mit minimalen Erfordernissen einer sauerstofffreien Atmosphäre, bevor sie schließlich sterilisiert und gelagert werden.

Claims

Flexibler, polymerer Behälter, umfassend einen Innenraum, der durch lösbare Verschließungen in drei oder mehr Kammern unterteilt ist, der durch die Polymere einer mit lipophilen Agenzien verträglichen inneren Dichtungslage gebildet ist, und der auf Polypropylen oder seinen Copolymeren mit Ethylen zusammen mit Styrol-Ethylen-Butadien-Styrol-Copolymer mit einem niedrigeren Schmelzpunkt als das Polypropylen oder Ethylen-Propylen-Copolymer basiert, wobei die Kammern sauerstoffempfindliche Fluide oder Pulver enthalten, die eine Lipidemulsion, Aminosäuren und Kohlenhydrate umfassen, die jeweils getrennt innerhalb der Kammern untergebracht sind.
Behälter nach Anspruch 1, wobei die sauerstoffempfindlichen Fluide oder Pulver eine Lipidemulsion, eine Kohlenhydratlösung, eine Aminosäurelösung umfassen, und jede Lösung weitere Bestandteile umfassen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Vitaminen, Spurenelementen und Elektrolyten besteht.
Behälter nach Anspruch 1 oder 2, wobei die lösbare Verschließung eine abziehbare Verschließung ist.
Behälter nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei jede Kammer mit einer Einfüllöffnung ausgestattet ist.
Behälter nach den Ansprüchen 1 bis 4, umfassend drei getrennte Kammern, die durch lösbare Verschließungen getrennt sind.
Behälter nach Anspruch 5, wobei die Kammern getrennt voneinander jeweils eine Lipidemulsion, eine Aminosäuren enthaltende Flüssigkeit und eine Kohlenhydrate enthaltende Flüssigkeit umfassen.
Verfahren zur Bereitstellung eines Behälters, der parenterale Nahrung enthält, umfassend die folgenden Schritte: Bereitstellung eines flexiblen, polymeren Behälters, der einen Innenraum umfasst, der drei oder mehr Kammern bildet, durch Zusammenschweißen seiner Polypropylen enthaltenden Dichtungslagen, die eine Mischung aus einem Polyethylen-Polypropylen-Copolymer und einem Styrol-Ethylen-Butadien-Styrol-Copolymer mit einem niedrigerem Schmelzpunkt als das Ethylen-Propylen-Copolymer umfassen, wobei der Behälter mit Nähten für eine abziehbare Verschließung zwischen den Kammern ausgestattet ist, und getrenntes Befüllen der Kammern mit parenteral verabreichbaren Fluiden, die eine Lipidemulsion, eine Aminosäurelösung und eine Kohlenhydratlösung umfassen.
Verfahren nach Anspruch 7, umfassend den Schritt des Sterilisierens des befüllten Behälters.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Behälter autoklaviert ist.
Verfahren zum Lagern und Vermischen von medizinischen Lösungen, wobei man einen Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bereitstellt, den Behälter dampfsterilisiert und den Inhalt des Behälters mischt.
Verfahren zur Bereitstellung von Nahrung für einen Patienten, wobei man einen Behälter nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bereitstellt, die ein oder mehrere auslaufdichte Verschließungen aufreißt, den Inhalt der Kammern mischt und dem Patienten das Fluid durch Infusion verabreicht.