DE69735481T2

DE69735481T2 - Verwendung eines magnetischen Materials zur Herstellung eines Medikaments für gezielte Hysterese Hyperthermie

Info

Publication number: DE69735481T2
Application number: DE69735481T
Authority: DE
Inventors: Nathaniel Bruce Claremont GRAY; Keith Stephen Scarborough JONES
Original assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Current assignee: Sirtex Medical Pty Ltd
Priority date: 1996-05-10
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2017-05-10
Also published as: EP0952873A4; US6565887B1; AUPN978296A0; CN1218415A; ES2260789T3; KR20000034772A; DE69735481D1; CA2253963A1; EP0952873B1; ATE320283T1; JP2000503879A; WO1997043005A1; EP0952873A1; US6167313A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Magnetmaterials zur Herstellung eines Medikamentes, das man bei der gezielten Hysteresehyperthermie verwendet. Krankheiten des menschlichen Körpers, wie maligne Tumore, werden gewöhnlich durch Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Kombination dieser Ansätze behandelt. Diese unterliegen jeweils Einschränkungen, die sich auf die klinische Verwendbarkeit auswirken. Eine Operation ist nicht geeignet, wenn sich die Erkrankung als diffuse Masse präsentiert oder sie sich an einer chirurgisch inoperablen Stelle befindet. Chemotherapeutische Mittel sind gewöhnlich nicht spezifisch, so dass normale und kranke Zellen sterben. Die Strahlentherapie ist entsprechend der Chemotherapie ebenfalls nicht spezifisch, und sie führt zum Tod von normalen Geweben, die der ionisierenden Strahlung ausgesetzt sind. Darüber hinaus können einige Krankheiten, wie Tumore, gegenüber ionisierender Strahlung relativ unempfindlich sein. Dies ist ein besonderes Problem des Kerns einer Tumormasse.
Hyperthermie wurde als Krebsbehandlung vorgeschlagen. Es gibt eine große Menge an veröffentlichten Beweisen, die bestätigen, dass Hyperthermie bei der Behandlung von Krankheiten, wie Krebswachstum, wirksam ist. Der therapeutische Vorteil der Hyperthermie-Therapie wird über zwei prinzipielle Mechanismen vermittelt: (1) eine direkte tumorizide Wirkung auf Gewebe durch Erhöhen der Temperaturen auf mehr als 42°C, was Krebszellen irreversibel schädigt; und (2) die Hyperthermie sensibilisiert bekanntlich Krebszellen für die Wirkungen der Strahlentherapie und für bestimmte chemotherapeutische Medikamente. Das Fehlen jeglicher gehäuften Toxizität bei der Hyperthermie-Therapie im Gegensatz zur Strahlentherapie oder Chemotherapie ist eine weitere Rechtfertigung zur Entwicklung verbesserter Systeme für die Hyperthermie-Therapie.
Säugetierzellen halten einem Hyperthermieschaden auf eine zeit- und temperatursowie zellzyklusabhängige Weise stand. Diese Zellreaktion auf Wärme wird wiederum durch eine Vielzahl intra- und extrazellulärer Umgebungsfaktoren modifiziert. Die intrazellulären Faktoren, die die hyperthermische Zellschädigung beeinflussen, umfassen eine intrinsische Variation zwischen verschiedenen Spezies, Organen und sogar Zelllinien. Die extrazellulären Faktoren umfassen den Sauerstoff und den Ernährungszustand der Zellen, den pH-Wert der extrazellulären Umgebung, den absoluten Temperaturanstieg und die Hyperthermiedauer.
Es gibt zwar einen gewissen Beweis, dass neoplastische Zellen empfindlicher als ihre normalen Gewebegegenstücke auf die Wirkungen der Hyperthermie reagieren, jedoch ist dies kein universeller Befund, und verschiedene neuere Untersuchungen haben ergeben, dass die Gewebeanfälligkeit gegenüber Hyperthermieschaden nicht strikt an neoplastischen Normalstatus einer Zelle gebunden ist.
Eine Anzahl der Untersuchungen hat bestätigt, dass Hyperthermie und Strahlentherapie synergistisch sind. Selbst kleine Bruchteile eines Grades Temperaturabweichung können die Aussicht von Zellen, einen Strahlungsinsult zu überleben, signifikant verändern.
Faktoren, die die synergistische Wirkung der Hyperthermie und Strahlentherapie beeinträchtigen, umfassen den Grad der Dauer der Hyperthermie, die Abfolge der Hyperthermie und Strahlentherapie, die fraktionierte und Gesamtdosis der Strahlung, den pH-Wert der extrazellulären Umgebung, den oxischen Zustand und den Ernährungszustand der Zellen sowie den histologischen Typ und den malignen Zustand der Zellen.
Zellen in dem zentralen avaskulären Kompartiment von Tumoren sind unverändert acidotisch hypoxisch und in einem Zustand der Unterernährung. All diese Faktoren scheinen die Wirkung der Hyperthermie unabhängig zu potenzieren. Ebenso sind schwer hypoxische Zellen etwa dreimal resistenter gegen ionisierende Strahlung als oxische Zellen. Von großer Bedeutung ist die Tatsache, dass diese hypoxischen Zellen zwar die Wirkungen der Strahlung überleben, eine Hyperthermie diese Strahlenbeständigkeit aber teilweise bewältigen kann und die strahlentherapeutische Abtötung acidotischer und hypoxischer Zellen potenzieren kann.
Es gibt viele Probleme, die mit den derzeit verfügbaren Verfahren zur Induktion der klinischen Hyperthermie einhergehen. Normale Körpergewebe und Organe sind wärmeempfindlich, und bei Temperaturen von mehr als 42°C werden viele Gewebe irreversibel geschädigt. Die derzeit verfügbaren Verfahren zum Herbeiführen der klinischen Hyperthermie sind nicht spezifisch und erwärmen normale Gewebe sowie Tumorzellen. Fast alle Erwärmungstechniken erzeugen eine Wärmeerzeugung über einen breiten Zielbereich mit wenig Spezifität für krankes Gewebe, obwohl mittlerweile Fokussierungsgeräte für Ultraschall- und Elektromagnetwärmeerzeugung entwickelt werden, mit denen die Konzentration der Wärmeerzeugung in stärker umgrenzten Zielbereichen verbessert wird.
Es gibt derzeit mehrere Techniken, mit denen eine klinische Hyperthermie entweder regional in ausgewählten örtlichen Bereichen oder spezifischen Organen oder über den gesamten Körper induziert wird. Einige dieser Techniken werden nachstehend erörtert.
Die Ganzkörperhyperthermie kann durch endogene oder exogene Wärmequellen induziert werden, wird aber gewöhnlich nicht über 42°C ohne Anästhesie toleriert. Regionale Hyperthermie-Techniken umfassen Organperfusion, verschiedene Formen von elektromagnetischer Strahlung oder Ultraschall.
Einfache elektromagnetische oder Ultraschallwellen-Erwärmung ist durch schlechte Gewebedurchdringung und eine rasche Abnahme der Energie mit steigender Tiefe eingeschränkt.
Ultraschall bei Frequenzen von 0,3 bis 3 MHz wird durch die Störungen eingeschränkt, die an den Gewebe-Grenzflächen, wie Luft, Knochen usw., induziert werden. Es werden jedoch verbesserte Fokussierungsgeräte entwickelt, die dies zu einer annehmbareren Form der Erwärmung für tiefe Gewebe machen.
Die Mikrowellenerwärmung bei Frequenzen zwischen 434 und 2450 MHz wird verwendet, obwohl es gewöhnlich zu einer schlechten Gewebedurchdringung kommt. Phasenanordnungsvorrichtungen können die Mikrowellenenergie in tiefe Gewebe fokussieren, aber eine Veränderung des Erwärmungseffektes bleibt ein Problem.
Strahlenfrequenzwellen bei Frequenzen bis zu 434 MHz werden mit einigem Erfolg verwendet. Diese Erwärmungstechniken umfassen dielektrische als auch induktive Modalitäten und können zu einer relativ gleichmäßigen Gewebeerwärmung führen. Das Fokussieren der Erwärmung tiefliegender Organe mittels Induktionsstrom bleibt jedoch ein Problem.
Es sind zwei Basisanforderungen für solche Therapien wirksam. Erstens muss man die Behandlung auf die Zielstelle richten. Zweitens muss man die Erwärmung in dem kranken Gewebe maximieren, während zugleich die Hyperthermie-Therapie in sicheren Betriebsgrenzen für den Patienten gehalten wird.
Es wurde zwar erheblicher Erfolg bei der Behandlung oberflächlicher Tumore mittels Hyperthermie-Therapie erzielt, jedoch bedarf es weiterhin eines Verfahrens zur selektiven Anzielung und Behandlung von krankem Gewebe in einem Patienten. Größere Einschränkungen aufgrund der unzureichenden Durchdringungstiefe und schlechten Fokussierungsfähigkeiten extern angelegter Mikrowellen- oder Ultraschallstrahlen schränken die Fähigkeit des Arztes, eine angemessene Wärmelast auf tiefliegenden Krankheiten zu übertragen, ohne dass zugleich das umgebende gesunde Gewebe in nicht annehmbarem Maße geschädigt wird, stark ein. Die vorliegende Erfindung versucht zumindest die Probleme zu verbessern, die mit der Durchdringungstiefe und angemessenen Lokalisierung von Wärme bei der Verwendung der Hyperthermietherapie einhergehen.
Die folgenden Dokumente offenbaren die Verwendung von Magnetmaterial zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei einer stellenspezifischen Behandlung von krankem Gewebe in Patienten, wobei das Material einem linearen Magnetwechselfeld ausgesetzt ist:

– INT. J. HYPERTHERMIA, 1993, Bd. 9, Nr. 1, JORDAN et al., "Inductive Heating of Ferromagnetic Particles and Magnetic Fluids: Physical Evaluation of their Potential for Hyperthermia", S. 51-68;
– PHYS. MED. BIOL. 1992, Bd. 37, Nr. 1, Jones Gray et al., "Evaluation of Ferromagnetic Materials for Low-Frequency Heating of Tumours", S. 293-299;
– FR-A-2 508 802.

Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt die Verwendung eines Magnetmaterials bereit, das eine magnetische Wärmeleistung von mindestens 4,5 × 10^– ⁸ J.m./A.g. aufweist, wenn die Magnetfeld-Bedingungen unter etwa 7,5 × 10⁷ Als sind, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der ortsspezifischen Behandlung von krankem Gewebe in einem Patienten, wobei das Magnetmaterial einem linearen Magnetwechselfeld mit einer Frequenz von mehr als etwa 10 kHz und einer derartigen Feldstärke ausgesetzt wird, dass das Produkt aus Feldstärke, Frequenz und Radius des exponierten Bereichs kleiner ist als etwa 7,5 × 10⁷ A/s, so dass eine Hysteresewärme im kranken Gewebe erzeugt wird.
Das kranke Gewebe wird vorzugsweise zerstört oder hinreichend behandelt, damit die Krankheit gelindert wird.
Das Magnetmaterial muss eine magnetische Wärmeleistung (MHE) von mehr als etwa 4,5 × 10^– ⁸ J.m./A.g. aufweisen, wenn die Magnetfeldbedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind. Es wird vorzugsweise ein Magnetmaterial ausgewählt, das eine MHE von mehr als etwa 7 × 10^– ⁸ J.m./A.g aufweist, wenn die Magnetfeld-Bedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind. Am stärksten bevorzugt wird ein Magnetfeldmaterial ausgewählt, das eine MHE von mehr als etwa 1 × 10^–7 J.m./A.g. hat, wenn die Magnetfeldbedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind.
Vorteile, die durch Verwendung eines Magnetmaterials mit einer großen MHE erzielt werden, sind:

1) verbesserte therapeutische Wirksamkeit aufgrund der Tatsache, dass rascher höhere Tumortemperaturen erzielt werden können (die Wirksamkeit der Hyperthermietherapie verbessert sich merklich, wenn die Temperatur über 42°C erhöht wird);
2) reduzierte toxische Nebenwirkungen, weil: i. weniger Mikrokapseln zur Erzielung therapeutischer Erwärmung in Tumoren (vorteilhaft, wenn die Mikrokapseln eine intrinsische Toxizität aufweisen) verwendet werden müssen, ii. eine niedrigere Magnetfeldstärke H verwendet werden kann, iii. eine raschere Erwärmung des Tumors erzielt werden kann, so dass das direkt den Tumor umgebende gesunde Gewebe weniger beteiligt ist (je mehr Zeit zur Erwärmung des Tumors erforderlich ist, desto mehr umgebendes Gewebe wird durch Wärmeleitung erwärmt);
3) eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Behandlung insbesondere für Tumore, von denen man ansonsten erwartet, dass sie nur einen geringfügigen Vorteil empfangen;
4) die Techniken haben eine breitere Anwendbarkeit zur Behandlung unterschiedlicher Krebsarten;
5) die Verwendung reduzierter Feldstärken erleichtert die Betriebsschwierigkeiten, die mit dem Gerätedesign einhergehen;
6) die Verwendung reduzierter Feldstärken bedeutet einen reduzierten Verbrauch elektrischer Leistung und reduzierte Kühlanforderungen während des Gerätebetriebs.

Die Auswahl des Magnetfeldmaterials, das sich zur erfindungsgemäßen Verwendung eignet, beruht auf der MHE des Materials. Die MHE kann berechnet werden mit der folgenden Formel:
worin ist:

P_hyst: die Heizleistung, die durch magnetische Hystereseverlusteffekte (Einheiten W/g) erzeugt wird,
H: die Amplitude des angelegten Magnetfelds (Einheiten A/m) und
f: die Frequenz des angelegten Magnetfelds.

Die Haupteinschränkungen der Erzeugung von Wärme durch magnetische Hysterese zum Zwecke der Behandlung von krankem Gewebe ergibt sich aus der Wirkung, die ein zeitvariierendes Magnetfeld auf lebendes Gewebe hat. Im allgemeinen steigen diese Auswirkungen mit steigendem Produkt von f und H. Folglich ist es essentiell, dass P_hyst aufgrund der Minimierung des Produktes von f und H maximiert wird.
Zudem kann P_hyst mit der folgenden Formel berechnet werden.
Physt = ⨍·W (W/g) (2)worin ist:

W: die Hysteresewärmeenergie (Einheiten J/g), die in dem Magnetmaterial während jedes Zyklus des angelegten Magnetfeldes erzeugt wird, und
f: die Frequenz wie oben.

Bei einer Kombination der Gleichungen (1) und (2) und einer Eliminierung von f lässt sich ersehen, dass die MHE berechnet werden kann, sobald H und W bekannt sind. W muss experimentell für jeden Wert H gemessen werden. Dies kann auf die hier beschriebene Weise erzielt werden. Die MHE wird dann aus den Gleichungen (1) und (2) berechnet.
W lässt sich mit Hilfe verschiedener Verfahren bestimmen, die nachstehend beschrieben werden:

1) Für magnetische Hysteresemessungen wird ein vibrierendes Probenmagnetometer (VSM) zum Messen von W verwendet. Eine bekannte Menge (gewöhnlich weniger als 1 g) des Magnetpulvers ist in einem nichtmagnetischen, nicht-metallischen VSM-Probenbehälter mit einem nichtmagnetischen Epoxy fixiert. Die Proben sind in einem zu Beginn entmagnetisierten Zustand, und der Wert W wird bei immer höheren Feldstärken gemessen.
2) Ein 50 Hz Wechselfeldmagnetometer wird ebenfalls zum Messen von W verwendet. Proben, die wie für VSM hergestellt werden, werden im Inneren einer kleinen Spule untergebracht. Diese kleine Spule wird dann zwischen die Polstücke eines Magneten untergebracht, der ein bei 50 Hz wechselndes Magnetfeld erzeugt. Die in dieser Spule induzierte Spannung ist gleich N.dB/dt, wobei N die Zahl der Windungen in der Spule ist. Dieses Spannungssignal wird integriert, auf Luftstrom korrigiert, und es wird eine graphische Magnetisierungsdarstellung M vs H erzeugt. Dies ist die Hystereseschleife, deren Fläche gleich W ist.
3) Eine Alternative zu diesen Verfahren ist die Verwendung einer bekannten Menge des Magnetpulvers, gewöhnlich 125 mg, und dessen Dispergierung in 5 ml Agargel (3% Agar, gelöst in warmem Wasser. Der Agar wird beim Zurückkühlen auf Raumtemperatur fest). Eine Temperatursonde wird in das Gel eingeführt und das Ganze wird einem Magnetwechselfeld der gewünschten Stärke ausgesetzt. Aus der resultierenden Kurve von Temperatur vs Zeit lässt sich W bei H ausrechnen.

Jedes Magnetmaterial, das Hysterese zeigt, und das eine MHE größer 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. aufweist, wenn die Magnetfeldbedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Die Magnetmaterialien sind vorzugsweise ferromagnetische Materialien. Ferromagnetische Materialien können Elemente umfassen, wie Eisen, Mangan, Arsen, Antimon und Wismut, sind aber nicht auf diese Elemente eingeschränkt. Klassen von Materialien, aus denen das Magnetmaterial ausgewählt werden kann, umfassen CrO₂, Gamma-Eisenoxid (kobaltbehandelt und nicht kobalt-behandelt) und metallisches Eisen, Kobalt oder Nickel. Auch sind Ferrite mit der allgemeinen Form MO·Fe₂O₃, wobei M ein bivalentes Metall, beispielsweise Mg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd oder Li ist, kobaltbehandelte Ferrite oder Magnetoplumbit-artige Oxide (M-Typ) der allgemeinen Form MO·6Fe₂O₃, wobei M ein großes divalentes Ion ist, wie Ba, Sr oder Pb, alle geeignete Magnetmaterialien bei dieser Anwendung. Zudem können superparamagnetische, Einzeldomänenteilchen als Magnetmaterial verwendet werden. Am stärksten bevorzugt wird das ferromagnetische Material ausgewählt aus der Klasse der ferromagnetischen Materialien, die als Gamma-Eisenoxid (γFe₂O₃) bekannt sind.
Beispiele für geeignete ferromagnetische Materialien, aus denen die Magnetmaterialien ausgewählt werden können, umfassen Co-behandeltes Gamma-Eisenoxid, einige nicht kobaltbehandelte Gamma-Eisenoxide, kobaltbehandelte Ferrite und Chromdioxid.
Es wird ein Mittel zur Steigerung der Temperatur in dem Bereich des kranken Gewebes auf mehr als 41 °C bereitgestellt, um die Lebensfähigkeit der malignen Zellen zu senken. Eine Abnahme der Lebensfähigkeit der malignen Zellen führt entweder zum Zelltod oder zu einer gesteigerten Zellempfindlichkeit gegenüber den Wirkungen der ionisierenden Strahlung oder chemotherapeutischen Medikamente.
Die Menge der in einem Magnetmaterial während jedes Zyklus eines Magnetfeldes erzeugten Hysteresewärme ist durch W angegeben. Zur Umwandlung von Hysteresewärmeenergie in eine Energie, die Gewebe erwärmen kann, muss das Magnetfeld eine hohe Wechselfrequenz aufweisen. Während der Behandlung werden Patienten in einer Maschine untergebracht, die ein Magnetfeld der Stärke H und der Frequenz f erzeugt. Je höher die Frequenz, desto höher die Erwärmungsrate in den Geweben, die die Magnetmikrokapseln enthalten. Die physiologische Reaktion auf Magnetfelder mit einer hohen Amplitude und hoher Frequenz schränkt jedoch die Feldamplitude und die Frequenz, die sich in einer beliebigen klinischen Anwendung verwenden lassen, ein. Diese Einschränkungen beruhen auf einer Nervenmuskelaktivierung und Wirbelstromerwärmung, die u.a. abhängt von der elektrischen Leitfähigkeit des Gewebes. Beide werden aufgrund des elektrischen Feldes in dem Gewebe durch das Magnetfeld induziert. Die Größe dieser potentiell schädlichen induzierten elektrischen Felder ist proportional zum Quadrat des Produktes aus, H, f und dem Radius des exponierten Bereichs, r, normal zur Richtung des Feldes. Das Produkt aus H, f und r definiert zum Großteil die Magnetfeldbedingungen. Das Produkt aus H, f und r sollte nicht über einen Wert von etwa 7,5 × 10⁷ A/s steigen, d.h. H.f.r ≤ 7,5 × 10⁷ A/s. Zur Veranschaulichung dieses Punkts berücksichtigt man den Fall der Ganzkörpereinwirkung eines Magnetfeldes, das entlang der Körperachse angelegt wird. In diesem Fall ist r gewöhnlich 0,15 m, so dass das Produkt von f und H nicht über etwa 5 × 10⁸ A/m·s sein sollte.
Das erfindungsgemäß verwendete Magnetmaterial kann an das kranke Gewebe in einem Patienten durch eine Maßnahme des Standes der Technik verabreicht werden. Geeignete Verabreichungswege umfassen intratumorale, peritumorale und intravaskuläre Verabreichungen (beispielsweise intraarterielle, intraperitoneale, subkutane oder intrathekale Injektionen). Die Magnetmaterialien werden vorzugsweise an das kranke Gewebe über die arterielle oder venöse Blutzufuhr abgegeben.
Das Magnetmaterial wird vorzugsweise in einer flüssigen Emulsion gemischt oder wird in Mikrokapseln gebunden, die dann zur Verabreichung an einen Patienten mit einem geeigneten biokompatiblen Medium gemischt werden können. Das Magnetmaterial ist am stärksten bevorzugt in einem Matrixmaterial gebunden, so dass man eine Mikrokapsel erhält. Die meisten Magnetpartikel selbst sind gewöhnlich zu klein, und zu dicht, als dass sie optimal an die Stelle des kranken Gewebes gelangen. Daher werden sie wünschenswerterweise in Mikrokapseln eingekapselt. Wichtige Eigenschaften der Mikrokapseln sind ihre Dichte und ihr Durchmesser. Die Dichte beeinflusst die Effizienz ihres Transports durch den Blutstrom zur Immobilisierungsstelle in dem Gefäßnetzwerk der kranken Gewebe, während die Größe die Nähe der Immobilisierungsstelle zum kranken Gewebe bestimmt.
Das Magnetmaterial ist vorzugsweise in einem Matrixmaterial gebunden, das die Hysterese- oder die Wirbelstrom-Erwärmungseigenschaften der Magnetpartikel nicht beeinträchtigt. Das nicht-toxische Bindemittel oder Matrixmaterial kann beliebige geeignete nicht-toxische Materialien umfassen, die es auf dem Gebiet der Mikroeinkapselung gibt. Geeignete Materialien umfassen beispielsweise Proteine, Polymerharze, wie Styrol-Divinylbenzol, Biopol, Albumin, Chitoxan, usw.
Bei einer bevorzugten Form werden die Mikrokapseln so angepasst, dass sie ein cytotoxisches Material binden, absorbieren oder enthalten, das beim Erhitzen der Mikrokapsel freigesetzt wird. Zum Beispiel kann die Mikrokapsel aus einem porösen wärmeempfindlichen Material bestehen, das gegenüber einem Tiergewebe nicht toxisch und vorzugsweise inert oder kompatibel ist, und in dem ein geeignetes Magnetmaterial eingebettet ist. Die Poren in dem Material werden wüsnchenswerterweise mit der cytotoxischen Verbindung gefüllt. Beim Hystereseerwärmen können sich die Mikropartikel ausdehnen, wodurch die cytotoxische Verbindung freigesetzt werden kann. Solche Partikel sollten jedoch bei der Hystereseerwärmung schmelzbeständig sein. Somit stellt die Verwendung solcher Partikel in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine einzelne Vorrichtung bereit, mit der eine kombinierte Chemotherapie und Thermotherapie zur Erzielung des behandelten Gewebes in einem Patient erzielt werden kann.
Eine ionisierende Strahlungsquelle kann auf die Stelle des kranken Gewebes zusammen mit einem Magnetfeld angelegt werden, wobei in dem Gewebe wie hier beschrieben Mikrokapseln enthalten sind. Die Strahlungsquelle kann Mikrokapseln sein, die eine radioaktive Verbindung enthalten, wie Yttrium 90, oder die aus einer externen Strahlungsquelle abgegeben werden.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
In den Zeichnungen zeigt:
1 eine repräsentative Hystereseschleife, die veranschaulicht, wie die Magnetisierung einer Magnetprobe (y-Achse) variiert, wenn das angelegte Feld (x-Achse) einem Kreislauf unterliegt. Eine Hystereseschleife wird über einen vollständigen Zyklus erzeugt. Die Fläche dieser Schleife ergibt den W-Wert.
2 die MHE als Funktion der angelegten Magnetfeldstärke für eine Auswahl von Magnetmaterialien;
3 die Erwärmung der ausgewählten Magnetmaterialien beim Aussetzen gegenüber Hochfrequenzmagnetfeldern;
4 die Erwärmungseffizienz der Mikrokapseln bei Verwendung zum Erwärmen von gut perfundiertem Lebendgewebe mit einer Menge von Mikrokapseln, die gleich einer klinisch relevanten Dosis ist.
5 die Erwärmungseffizienz der Mikrokapseln bei Verwendung zum Erwärmen von Lebertumoren auf therapeutische Temperaturen, während das umgebende gesunde Gewebe unbeeinflusst bleibt.
6 die therapeutische Effizienz des Gegenstandsverfahren bei der Zerstörung von krankem Gewebe.
Die Erzeugung von Wärme in einem Bereich von 41°C oder höher (Hyperthermie) schädigt die kranken Zellen irreversibel. Somit kann das kranke Gewebe behandelt werden durch Erhöhen der Temperatur des kranken Gewebes (Thermotherapie) als Folge eines Hysteresewärmeverlustes aus geeigneten Magnetmaterialien. Die durch Hystereseerwärmung erzeugte Wärme reicht von 42°C bis etwa 60°C.
Es kann jedes Gewebe behandelt werden, das gegenüber Thermotherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie oder einer Kombination aus Thermotherapie und Chemotherapie oder Strahlentherapie empfindlich ist. Die Erfindung wird vorzugsweise zur Behandlung von krebsartigen Auswüchsen oder Gewebe eingesetzt, das ein oder mehrere Tumore enthält. Nachstehendes erörtert zwar die Verwendung von Mikrokapseln und das Verfahren in Bezug auf Krebs- bzw. Tumorbehandlungen, jedoch sollte es anerkannt werden, dass die Anwendungen des Verfahrens über die der Krebs- bzw. Tumorbehandlungen und die Verwendung nur von Mikrokapseln hinausgehen.
Wird eine Magnetsubstanz einem Magnetfeld mit einer Stärke ausgesetzt, die sich zyklisch verändert, wird etwas Wärme aufgrund von magnetischem Hystereseverlust erzeugt. Die erzeugte Wärmemenge pro Zyklus hängt vom Hystereseverlust ab, der für alle verschiedenen Ferromagnetmaterialien und für verschiedene Magnetfeldbedingungen variiert. Für Mehrdomänen-Ferromagnetmaterialien ist der Hystereseverlust von der Partikelgröße unabhängig. Magnetpartikel, die um eine Tumorstelle eingebettet sind und die in einem oszillierenden Magnetfeld untergebracht sind, erwärmen sich bis zu einer Temperatur, die von den Magneteigenschaften des Materials, der Stärke des Magnetfelds, der Oszillationsfrequenz und der Kühlkapazität des Blutstroms an der Tumorstelle abhängen.
Energie in der Form von Wärme wird als Folge eines magnetischen Hystereseverslusts in einer ferromagnetischen Probe produziert, wenn sie einem Magnetwechselfeld unterworfen wird. Die Menge Hystereseenergie, die durch das Magnetmaterial während jedes Zyklus eines Magnetfeldes erzeugt wird, ist durch W (J/g) gegeben. Die durch die Hysteresewirkungen erzeugte Wärmeleistung wird somit gegeben durch:
worin ist:

f: die Frequenz des Wechsel des angelegten Magnetfeldes; und
ρ: die Dichte des Magnetmaterials.

Die Menge ⨐HdB ist äquivalent zur Fläche der Hystereseschleife, die die Magnetprobe unter einem bestimmten Satz von Magnetfeldbedingungen charakterisiert (ein typisches Beispiel für eine Hystereseschleife ist in der (1) gezeigt).
Zur Bestimmung der Mindestmenge von Wärme, die aus den magnetischen Mikrokapseln für sie erzeugt werden muss, damit sie ein wirksames Therapeutikum sind, muss P_Tumor (W/cm³) sichergestellt werden. P_Tumor ist gegeben durch: PTumor = f·Wc·ρ·v·n (W/cm3) (4).
worin ist:

f: Frequenz des angelegten Magnetfeldes in Hz;
W_c: Menge der Wärmeenergie, die bei jedem Magnetfeldzyklus durch Hystereseeffekte in den injizierten Magnetmikrokapseln erzeugt wird, Einheiten J/g;
ρ: Dichte der injizierten Mikrokapseln in Einheiten g/cm³,
v: Volumen der jeweiligen Mikrokapseln in Einheiten cm³,
n: Anzahl der Mikrokapseln pro cm³ Tumorgewebe.

P_Tumor veranschaulicht im Wesentlichen die Rate der Tumorgewebeerwärmung. In Bezug auf die vorliegende Erfindung sollte P_Tumor groß genug sein, dass es bewirkt, dass die Temperatur des Tumorgewebes von Körpertemperatur auf eine Temperatur steigt, die für die kranken Zellen über einen vernünftigen Zeitraum letal ist. Darüber hinaus sollte P_Tumor so groß sein, dass die Gewebekühlungseinflüsse, wie der Blutstrom und die Wärmeleitfähigkeit des Gewebes, umgangen werden. Vorzugsweise ist P_Tumor größer als 60 mW/cm³. Am stärksten bevorzugt ist es größer als 80 mW/cm³ und wünschenswertennreise größer als 100 mW/cm³.
Zur Erzielung von P_Tumor-Werten im bevorzugten Bereich, müssen geeignete Werte für die Variablen f, W, ρ, v und n aus gewählt werden.
Verfügbare experimentelle Daten bezüglich Humanreaktionen auf oszillierende Magnetfelder sind eingeschränkt. Diese Daten ergeben einen optimalen Betriebsfrequenzbereich zwischen etwa 10 kHz und 100 kHz. Für Frequenzen, die kleiner als diese sind, besteht die Gefahr einer unfreiwilligen neuromuskulären Aktivierung, und für höhere Frequenzen ergeben sich höhere Frequenzen aufgrund von reduziertem Eindringen der elektromagnetischen Energie in das Gewebe. Daher sollte die Frequenz in dem Bereich 10 kHz bis 100 MHz gehalten werden. Die Frequenz wird vorzugsweise in dem Bereich 10 kHz bis 500 kHz gehalten. Am stärksten bevorzugt wird die Frequenz im Bereich 10 kHz bis 100 kHz gehalten, und wünschenswerterweise ist sie nicht größer als 50 kHz. Die Frequenz kann beispielsweise 20 kHz betragen.
W (J/g) ist eine intrinsische Eigenschaft des in den Mikrokapseln eingebauten Magnetmaterials. W steigt mit der Erhöhung der Maximalamplitude des angelegten Magnetfeldes H. Es gibt jedoch Grenzen in Bezug auf die Menge, dass H erhöht werden kann, wenn das Verfahren bei Patienten angewendet wird. Solche Grenzen sind auch abhängig von der verwendeten Frequenz und der Fläche des dem Magnetfeld ausgesetzten Gewebes. Das zur Verwendung in den Mikrokapseln verwendete Material sollte eine MHE von mindestens etwa 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. haben, wenn die Magnetfeldbedingungen innerhalb von sicheren Betriebsgrenzen für einen Patienten gehalten werden. Es wird vorzugsweise ein Magnetmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 7 × 10^–8 J.m./A.g. ist, wenn die Magnetfeldbedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind. Am stärksten bevorzugt wird ein Magnetfeldmaterial ausgewählt, dessen MHE größer als etwa 1 × 10^–7 J.m./A.g. ist, wenn die Magnetfeldbedingungen kleiner gleich etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind.
Die Anforderungen für die Magnetfeldstärke und die Frequenz hängen auch von den Eigenschaften der Mikrokapseln ab. Diese Eigenschaften sind durch die Parameter bedingt: ρ (g/cm³), v (cm³) und n pro cm³.
Mikrokapseln, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sollten geeignet groß sein, damit sie durch das Gefäß-Netzwerk eines Patienten passen und im kranken Gewebe dispergiert und embolisiert werden (und zwar mit oder ohne Unterstützung vasoaktiver Mittel). Die verwendeten Kapseln sollten in dem präkapillaren und kapillaren Netzwerk von Organen, Tumoren oder Geweben eingefangen werden, ohne dass sie zurück in den allgemeinen Venenkreislauf gelangen. Die Mikrokapseln sollten vorzugsweise größer als etwa 10 Mikron im Durchmesser sein, so dass sie in der Gefäßzufuhr des Tumors verweilen, und sie sollten kleiner als etwa 500 Mikron sein, so dass sie nicht in den Blutgefäßen embolisieren, bevor sie den Tumor erreichen, Die Größe der Mikrokapseln reicht vorzugsweise von etwa 10 bis 100 Mikron, wobei 3 bis 40 Mikron am stärksten bevorzugt sind.
Kleinere Mikrokapseln von weniger als 10 Mikron können ebenfalls in dem Verfahren verwendet werden, wenn sie in die Tumorgewebe durch den Prozess der Endocytose aufgenommen werden.
Darüber hinaus sollte die Dichte des ferromagnetischen Materials derart sein, dass die Mikrokapseln durch den Blutstrom in einem Patienten befördert werden können. Die Mikrokapseln besitzen vorzugsweise eine Dichte im Bereich von 1 bis 5 g/cm³. Am stärksten bevorzugt sollte die Dichte zwischen 1,8 bis 3 g/cm³ sein. Sie ist wünschenswerterweise im Bereich von 1,8 bis 2,2 g/cm³, beispielsweise 2 g/cm³.
Eine Reihe verschiedener Verfahren kann zur Herstellung der Mikrokapseln verwendet werden, wobei ein mannigfaltiger Bereich an Matrixmaterialien und Herstellungstechniken verwendet wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthalten die Mikrokapseln kobaltbehandelte γFe₂O₃-Partikel als ferromagnetisches Material, die mit einer Biopol-Matrix (einem Copolymer von (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure) aneinander gebunden sind. Mit Hilfe dieser Matrix können Magnetmikrokapseln in einem Dichtebereich von 1,8 bis 2,2 g/cm³ und in einem Größenbereich von 20 bis 50 Mikron erhalten werden.
Die Mikrokapseln können durch biologisch abbaubares oder nicht biologisch abbaubares Material gebildet werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Mikrokapseln sind vorzugsweise nicht abbaubar und verweilen permanent in dem Tumorgefäßnetzwerk. Somit können sie wiederholt zur Erzeugung von lokalisierter Tumorerwärmung verwendet werden. Durch Unterwerfen des tumortragenden Organs einem Magnetfeld erwärmt sich das in den Mikrokapseln enthaltene ferromagnetische Material, was eine hochlokalisierte Tumorerwärmung mit einer Beibehaltung des umgebenden normalen Parenchyms verursacht.
Mikrokapseln können durch ein beliebiges Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise "Encyclopedia of Chemical Technology" Kirk-Othmer Bd. 15 Wiley Interscience). Es können beispielsweise ferromagnetische Partikel zu einer Proteinlösung, wie einer Albuminlösung, gegeben werden. Die resultierende Proteinlösung sollte vorzugsweise dann zu einer Ölphase gegeben werden, die kontinuierlich gerührt wird, wodurch man eine Emulsion erhält. Das proteinhaltige Material kann dann mittels Wärme oder chemische Reagenzien, wie Glutaraldehyd, vernetzt werden, so dass man Mikrokapseln erhält, in denen ferromagnetische Partikel eingeschlossen sind.
Bei einem alternativen Verfahren können ferromagnetische Partikel zu einer Lösung gegeben werden, die Biopoly in Dichlormethan enthält. Das Gemisch wird dann vorzugsweise in einen Becher getropft, der Polyvinylalkohol oder dergleichen enthält, während es mit einem Homogenisierungsmischer gemischt wird. Das Gemisch sollte dann belassen werden, damit es sich langsam über einen geeigneten Zeitraum mischt und das Dichlormethan verdampfen kann. Die so gebildeten Mikrokapseln können dann gewaschen und größenfraktioniert werden.
Nach der Herstellung der Mikrokapseln kann das Präparat größenfraktioniert werden, so dass Partikel einer bevorzugten Größe zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgewählt werden. Das Präparat wird vorzugsweise ebenfalls dichtefraktioniert, so dass Partikel einer bevorzugten Dichte ausgewählt werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden Mikrokapseln, die aus einem Material bestehen, das nicht toxisch ist und das vorzugsweise inert gegenüber einem Tier oder kompatibel dazu ist, und das dort in mindestens einem ferromagnetischen Material eingebaut wurde, an ein krankes Gewebe in einem Patienten gezielt (und zwar entweder direkt oder indirekt) und abgegeben. Die Mikrokapseln sollten dann solange einem Magnetfeld von weniger als 7,5 × 10⁷ A/s unterworfen werden, dass das kranke Gewebe behandelt wird. Die Zeit, die zur Behandlung eines solchen Gewebes erforderlich ist, hängt von der in den Mikrokapseln erzeugten Wärme ab, die von dem verwendeten Magnetfeld und den Eigenschaften der eingesetzten Mikropartikel abhängt.
Eine Vielzahl von Verabreichungswegen ist zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder Tierpatienten verfügbar. Der jeweils ausgewählte Verabreichungsweg hängt natürlich von der jeweils behandelten Erkrankung und der Anzahl der Mikrokapseln ab, die zur therapeutischen Effizienz erforderlich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren kann allgemein ausgedrückt über einen beliebigen Verabreichungsweg ausgeübt werden, der medizinisch annehmbar ist, der selektiv Mikrokapseln an krankes Gewebe abgeben kann, ohne dass klinische Nebenwirkungen hervorgerufen werden, und der Mikrokapseln an krankes Gewebe in einem Patienten abgeben kann, so dass die Mikrokapseln in einer im Wesentlichen gleichförmigen Weise über das kranke Gewebe verteilt werden. Solche Verabreichungswege können parenterale (beispielsweise subkutane, intramuskuläre, intraarterielle und intravenöse) Wege beinhalten.
Mikrokapseln werden vorzugsweise durch Injektion einer Mikrokapselsuspension in die arterielle (oder über die Pfortader) Blutzufuhr des kranken Gewebes abgegeben. Zusammensetzungen, die sich zur parenteralen Verabreichung in geeigneter Weise eignen, umfassen ein steriles wässriges Präparat der Kapseln, das mit dem Blut des Empfängers vorzugsweise isotonisch ist. Das sterile Präparat kann eine injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral-verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmittel, die sich verwenden lassen, sind Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung.
Die Anzahl der Mikrokapseln pro Einheitsvolumen, die sich in dem Verfahren verwenden lässt, hängt ganz von der Menge an krankem Gewebe ab, die in einem Patient verwendet werden soll. Die Anzahl Mikrokapsel pro Gramm Gewebe reicht von 5000 bis 300000 (Mikrokapseln/g). Am stärksten bevorzugt ist der Bereich von 10000 bis 100000, wobei 40000 bis 70000 erwünscht sind. Der Wert n reicht beispielsweise von etwa 60000 Mikrokapseln pro Kubikzentimeter Tumorgewebe.
Wird das Magnetmaterial beispielsweise zur Behandlung von Tumor- oder Krebsgewebe verwendet, sollten die Mikrokapseln in das Gefäßnetzwerk des tumorenthaltenden Gewebes embolisiert werden, so dass sich die Kapseln in dem Tumorkompartiment konzentrieren, wohingegen das umgebende normale Parenchym ausgelassen wird.
Das Gefäßsystem des Grenzbereich zwischen normalem Gewebe und dem infiltrierenden Tumor besteht zum Großteil aus Arteriolen mit adrenergen Rezeptoren, wohingegen Gefäße in dem Tumor ihre Eigenschaften verlieren. Das Tumorgefäßbett hat eine geringe Blutflussregulation, jedoch unterliegt die arterioläre Versorgung zum Tumor, der sich in dem benachbarten normalen Gewebe befindet, der normalen vasomotorischen Kontrolle. Dieser Verlust der Blutflussregulation betont den prinzipiellen Grund, warum Tumore Wärme nicht mit der gleichen Rate abführen können, wie das umgebende normale Gewebe, wenn sie Bedingungen des erhöhten Wärmeeingangs unterworfen werden, was somit zu einer bevorzugten Erwärmung des Tumorgewebes führt.
Progressives Tumorwachstum führt dazu, dass der zentrale Bereich der Tumore relativ avaskulär und hypoxisch wird. Diese Bereiche enthalten gewöhnlich noch kollabierte Blutgefäße, die den Blutfluss unter dem Einfluss einiger vasoaktiver Mittel übertragen können. Die Fähigkeit zur Aufnahme von Mikropartikeln, die ferromagnetisches Material enthalten, in das Gefäßbett des Tumorgewebes kann durch Manipulation des Blutstroms des Tumors und der umgebenden Gewebe mit vasoaktiven Mitteln gesteigert werden. Bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die Mikrokapseln vorzugsweise an das kranke Gewebe unter der Kontrolle vasoaktiver Medikamente verabreicht. Am stärksten bevorzugt wird normales Parenchym mit vasokonstriktiven Medikamenten behandelt, um zu verhindern, dass die Mikrokapseln in dieses Gewebe eintreten.
Die vereinigte Abgabe von Mikrokapseln, die mit ferromagnetischen Materialien und vasoaktiven Mitteln, wie Angiotensin II, Nonadrenalin plus Beta-Blockierung, Vasopressin, Epinephrin oder anderen vasoaktiven Mitteln beladen sind, kann die kollabierte Mikrozirkulation in den zentralen Teilen der Tumore öffnen und Zugang für die Verabreichung der Mikrokapseln in diese Bereiche bereitstellen. Bei der Beendigung der Wirkung des vasoaktiven Mittels würden die zentralen Teile der Tumore in einen hypovaskulären und hypoxischen Zustand zurückkehren, jedoch gegenüber Hyperthermieschädigung anfällig gemacht.
Das Phänomen der physiologischen Reaktionslosigkeit der Tumorblutgefäße kann somit derart benutzt werden, dass Mikrokapseln selektiv zum Tumorgewebe geleitet werden. Die Infusion der Vasokonstriktor-Medikamente in die arterielle Zirkulation der tumortragenden Organe bewirkt jedoch eine transiente Vasokonstriktion der Gefäße, die das normale Gewebe versorgen, aber nicht derjenigen, die den Tumor versorgen. Werden Mikrokapseln direkt nach der Infusion vasoaktiver Medikamente in den arteriellen Kreislauf eingebracht, werden die Mikrokapseln vorzugsweise zum Tumorgefäß-Netzwerk geleitet und dort eingefangen und nicht zu den normalen Geweben. Die Wirkung des vasoaktiven Medikamentes klingt innerhalb von wenigen Minuten ab. Bis dahin werden jedoch die Mikrokapseln fest in dem Tumorkapillarnetzwerk aufgenommen. Vasodilatatorische Medikamente können dagegen verwendet werden, um die Strahlen- oder Thermoschutzmittel selektiv zu den normalen Nicht-Tumorgeweben zu führen.
Die Vorteile der Abgabe ferromagnetischer Mikrokapseln über den vaskulären Weg verglichen mit der direkten Injektion sind zusammengefasst:

(i) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln in Kombination mit der vasoaktiven Medikamentenbehandlung ermöglicht eine gleichmäßige oder eine im Wesentlichen gleichmäßige Verteilung der Mikrokapseln über das kranke Gewebe ohne Abgabe der Mikrokapseln an das normale Parenchym. Die Injektion der Mikrokapseln direkt in das kranke Gewebe führt nicht zu einer gleichmäßigen oder im Wesentlichen gleichmäßigen Mikrokapselverteilung. Unter solchen Umständen konzentrieren sich die Mikrokapseln beim Injizieren in das kranke Gewebe in der höchsten Konzentration um die Injektionsstelle. Die Dichte der Mikrokapseln pro Einheitsvolumen des kranken Gewebes sinkt fortschreitend, wenn man sich vom Konzentrationsstelle der Injektion entfernt.
(ii) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln reduziert die Gefahr, dass sekundäre Tumore verfehlt werden, wie es der Fall bei einer Mikrokapselabgabe über Injektion sein kann.
(iii) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln vermeidet den Bedarf an einem operativen Zugang zu sämtlichen Tumoren.
(iv) die arterielle Abgabe der Mikrokapseln vermeidet die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Tumorzellen verbreiten, was der Fall sein kann, wenn ein Tumor mit einer Nadel punktiert wird.

Gemäß einer weiteren Anwendung werden die Mikrokapseln, die mit ferromagnetischen Partikeln beladen sind, in einen Tumor oder in ein Gewebe, das einen Tumor enthält, zusammen mit einem oder mehreren vasoaktiven Mitteln eingebracht. Ein Magnetfeld wird dann an die Stelle des Tumors angelegt, damit eine Erwärmung entweder durch Hystereseerwärmung oder durch Wirbelstromerwärmung der ferromagnetischen Partikel erfolgt.
Jeder Magnet, der die gewünschten Feldstärken und Frequenzen abgeben kann, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Geeignete Magneten umfassen Luftkernspulen oder laminierte Silizium-Eisenkern-Elektromagnete oder Ferritkernmagnete. Magnete können tragbar sein.
Eine Reihe verschiedener Vorrichtungen kann zur Erzeugung der geeignet konditionierten zeitvariablen Magnetfelder verwendet werden.
Ein Magnetwechselfeld wird mathematisch beschrieben durch: H(t) = H·Sin(2πft) (5)worin ist:

H(t): die angelegte Feldstärke zum Zeitpunkt t;
H: die Maximalamplitude des angelegten Feldes; und
f: seine Änderungsfrequenz.

Jegliche Vorrichtung, die ein solches Feld erzeugen kann, kann erfindungsgemäß verwendet werden.
Wird ein Wechselfeld eingesetzt, verwendet die Vorrichtung, die zur Felderzeugung verwendet wird, vorzugsweise ein leitendes Element, das an einen Kondensatorenblock angeschlossen ist, wodurch entweder ein serieller oder paralleler Resonanzkreis erhalten wird. Der Resonanzkreis wird vorzugsweise von einer geeigneten Stromzufuhr mit einem passenden Wandler betrieben. Eine magnetomotorische Kraft wird vorzugsweise durch ein geeignetes leitendes Element, wie eine Spule oder ein Spulenpaar, erzeugt. In einigen Fällen können die Spulen auf einen nicht-leitenden hochpermeablen Kern für einen verbesserten Betrieb gewickelt sein. Bei einem Beispiel können die Spulen aus einem niederohmigen Metall, wie Kupfer, hergestellt sein. Die Spulen werden vorzugsweise mit einer geeigneten Kühlvorrichtung gekühlt, die beispielsweise zirkulierendes Wasser oder flüssigen Stickstoff beinhaltet. Die Spulen können zudem aus einem Hohlrohr hergestellt sein, durch das das Kühlmittel fließt, oder sie können aus vielen Drahtadern mit kleinem Durchmesser, beispielsweise Drahtlitze, bestehen, die durch Eintauchen in das Kühlmittel gekühlt werden.
Die in dem Verfahren verwendete Vorrichtung kann vorzugsweise die erforderlichen Magnetfeldbedingungen in einem Bereich erzeugen, der so groß ist, dass er für einen menschlichen Patienten angenehm ist. Die Vorrichtung kann darüber hinaus vorzugsweise die MHE der Mikrokapseln maximieren.
Weitere Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden vollständiger anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Es ist jedoch selbstverständlich, dass diese eingehende Beschreibung lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung aufgenommen ist „ und sie sollte keinesfalls als Einschränkung der breiten Beschreibung aufgefasst werden, wie sie oben beschrieben ist.
BEISPIEL 1
Auswahl des ferromagnetischen Materials
Dieses Beispiel vergleicht die Wärmeeffizienz einer großen Anzahl verschiedener ferromagnetischer Materialien, die einem Magnetwechselfeld unterworfen werden.
Die folgenden ferromagnetischen Materialien (siehe Tabelle 1) wurden aus Industriequellen erhalten.
Die Erwärmungseffizienz dieser Magnetmaterialien wurde gemäß der früher beschriebenen Verfahren untersucht. Die Analyse beinhaltete das Messen der Hystereseschleife jedes Materials entweder in einem Vibrierproben-Magnetometer oder einem 50Hz-Wechselfeld-Magnetometer. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in der 2 graphisch dargestellt.
Eine direkte Messung des Wärmeausgangs aus kleinen Proben von jeder der vorstehenden Magnetmaterialien beim Aussetzen gegenüber einem hochfrequenten Magnetfeld (53 kHz, 28 kA/m) wurde ebenfalls durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Messung sind in der 3 graphisch gezeigt. Diese Ergebnisse zeigen die eindeutig besseren Erwärmungseigenschaften der γFe2O3-Materialien bei dieser bestimmten Feldstärke (beide Co-behandelt und unbehandelt), was ihre höheren MHE-Faktoren widerspiegelt.
Herstellung der ferromagnetischen Mikrokapseln
γFe₂O₃-Partikel mit einer Maximal-MHE von 1,05 × 10^–7 J.M./A.g. bei einer Feldstärke von 47,1 kA/m wurden von Bayer Chemicals erhalten. 1 g γFe₂O₃-Partikel wurden sorgfältig mit einer 6 ml-Lösung gemischt, die 15% Biopol (Fluka Chemie, Schweiz) in Dichlormethan enthielt. Das Gemisch wurde dann in einen Becher getropft, der 150 ml 0,25%igen Polyvinylalkohol (2,5 g PVA 87-89% hydrolysiert, MW 124000-186000, gelöst in 1 l Wasser) enthielt, während er mit einem Homogenisierungsmischersatz bei 3900 bis 4000 U/min gemischt wurde. Das Gemisch wurde dann 10 min stehen gelassen, wonach es sehr langsam bei 60 min gemischt wurde, so dass das gesamte Dichlormethan verdampfen konnte.
Die so entstandenen Mikrokapseln wurden nacheinander durch 63-, 45- und 20-Mikron-Siebe gewaschen. Die Fraktion zwischen 20 und 45 Mikron wurde aufbewahrt. Die Kapseln wurden dann auf Diiodmethan schweben gelassen, leicht mit Aceton verdünnt, so dass eine spezifische Dichte von 2,2 erhalten wurde. Alle sinkenden Mikrokapseln wurden verworfen. Der Rest wurde dann gewaschen und dann auf Diiodmethan, das auf eine spezifische Dichte von 1,8 verdünnt worden war, schweben gelassen. Die gesunkenen Mikrokapseln wurden zurück behalten und zum Gebrauch gewaschen.
Erwärmen von lebendem Gewebe
Das Experiment zeigt, dass Mikrokapseln, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurden, zum Erwärmen von gut perfundiertem Lebendgewebe verwendet werden können, wobei eine Menge der Mikrokapseln verwendet wird, die einer klinisch relevanten Dosis gleicht.
Magnetmikrokapseln, die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurden, wurden durch Infusion durch die Nierenarterie an Kaninchen-Nieren verabreicht. Drei verschiedene Mengen Mikrokapseln wurden in gesonderten Versuchen verwendet, 50 mg, 25 mg und 12,5 mg (entsprechend den Konzentrationen von etwa 125000 62,500 und 31250 Mikrokapseln pro Kubikzentimeter Gewebe). Thermometersonden (fluoroptische Sonden, Luxtron Corp.) wurden an Ort und Stelle befestigt, so dass die Temperaturen in der gesamten Niere gemessen werden konnten. Die Tiere wurden dann in dem Gerät untergebracht, das ein Magnetwechselfeld mit einer Stärke von 28 kA/m und einer Frequenz von 53 kHz mit einem Radius von 0,05 m (MHE = 6,1 × 10^–8; Magnetfeldbedingungen f.H.r. = 7,4 × 10⁷ A/s) erzeugen konnte. Das Feld wurde dann angeschaltet, und die Temperaturen für etwa 15 min überwacht. Die üblichen Daten sind in der 4 gezeigt. Vorausgesetzt, die Niere ist das am stärksten perfundierte Organ im Körper und sollte somit am schwierigsten zu erwärmen sein, liefern diese Daten den Beweis, dass das beschriebene Verfahren Gewebe selbst unter extremsten Bedingungen erwärmen kann.
Gezielte Tumor-Erwärmung
Dieses Experiment zeigt, wie das vorstehende Verfahren zum Erwärmen von Lebertumoren auf therapeutische Temperaturen verwendet werden kann, während das umgebende gesunde Gewebe unbeeinträchtigt bleibt.
Kleine Segmente von VX2-Karzinom wurden direkt unter der Leberoberfläche von Half-Lop-Kaninchen implantiert. Sobald die Tumore auf etwa 1 cm³ Größe gewachsen waren, wurden 50 mg Mikrokapseln, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren, mit etwa 5 ml Kochsalzlösung durch einen 0,8 mm OD-Katheter infundiert, der in die cystische Arterie eingeführt wurde, die der Nierenarterie, die die Leber der Kaninchen versorgt, benachbart ist. Thermometersonden wurden an Ort und Stelle fixiert, um die Temperaturen in dem nekrotischen Kern des Tumors, dem wachsenden Rand des Tumors, in nahezu normalem Lebergewebe und in einem entfernteren Teil der Leber zu messen. Die Kaninchen wurden dann in der Magnetfeld-Vorrichtung wie oben beschrieben untergebracht. (f.H.r = 7,4 × 10⁷), das Feld wurde angeschaltet und die Temperaturen überwacht. Nach einem Zeitraum von etwa 1 Std. wurde das Feld abgeschaltet und die Temperaturen ließ man wieder normal werden. Die 5 zeigt Daten von einem dieser Verfahren. Die Differentialerwärmung zwischen Tumor und Normalgewebe ist klar. Der Tumor wurde auf die therapeutische Schwellentemperatur von 42°C erwärmt und bei dieser Temperatur gehalten, während die normale Lebertemperatur nicht höher als 40°C war.
Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit.
Dieses Experiment untersuchte die therapeutische Wirksamkeit des vorstehenden Verfahrens.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wurde unter sterilen Bedingungen wiederholt. Die Tumortemperaturen wurden bei oder oberhalb von 42°C für einen Zeitraum von 30 min gehalten. Die Kaninchen wurden dann wiederbelebt und für einen Zeitraum von 7 oder 14 Tagen gehalten. Zu diesen Zeitpunkten wurden die Kaninchen getötet, ihre Lebern ausgeschnitten und die Tumorgewichte aufgezeichnet. Diese Gewichte sind in der 6 zusammen mit den Gewichten für eine Kontrollgruppe angegeben, die keine Behandlung erhielt. Die Ergebnisse zeigen einen drastischen und klaren Unterschied der Tumorgewichte 14 Tage nach der Behandlung.

Claims

Verwendung eines Magnetmaterials mit einer magnetischen Wärmeleistung von mindestens 4,5 × 10^– ⁸ J.m./A.g., wenn die Magnetfeldbedingungen unter etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer ortspezifischen Behandlung von krankem Gewebe in einem Patienten, wobei das Magnetmaterial ausgesetzt wird einem linearen Magnetwechselfeld mit einer Frequenz von mehr als etwa 10 kHz und einer Feldstärke derart, dass das Produkt aus Feldstärke, Frequenz und Radius des exponierten Bereichs geringer ist als etwa 7,5 × 10⁷ A/s, so dass eine Hysteresewärme im kranken Gewebe erzeugt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 1, wobei das Magnetmaterial eine magnetische Wärmeleistung von mindestens 4,5 × 10^–8 J.m./A.g. besitzt, bevorzugt mehr als 7 × 10^–8 J.m./A.g., besonders bevorzugt mehr als 1 × 10^–7 J.m./A.g., wenn die Magnetfeldbedingungen unter etwa 7,5 × 10⁷ A/s sind, dadurch gekennzeichnet, dass das Magnetfeld eine Betriebsfrequenz von mindestens 10 kHz besitzt.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Magnetmaterial ein ferromagnetisches Material ist, das mindestens ein Element enthält aus der Gruppe Eisen, Mangan, Arsen, Antimon und Wismut.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial ausgewählt ist aus Verbindungen innerhalb der Gruppe CrO₂, metallisches Eisen, Kobaltnickel, Gamma-Eisenoxid, kobaltbehandeltes Gamma-Eisenoxid, Feritte der allgemeinen Form MO·Fe₂O₃, worin M ein bivalentes Metall ist, kobaltbehandelte Feritte oder Magnetoplumbitartige Oxide (M-Typ) der allgemeinen Form MO·Fe₂O₃, worin M ein großes divalentes Ion ist.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial in eine biokompatible flüssige Emulsion eingemischt wird, bevor es in einem Verfahren zur ortspezifischen Behandlung von krankem Gewebe in einem Patienten verwandt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Magnetmaterial in einer Matrix gebunden wird, so dass Mikrokapseln erhalten werden.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 6, wobei die Mikrokapseln zwischen etwa 10 bis 100 μm groß sind, bevorzugt zwischen 20 bis 50 μm, besonders bevorzugt zwischen 30 bis 40 μm.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Mikrokapseln ausgelegt sind zum Binden, Absorbieren oder Enthalten eines zytotoxischen Materials, das beim Erwärmen der Mikrokapseln freigesetzt wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine ionisierende Strahlung an den Ort des kranken Gewebes in Verbindung mit dem Magnetfeld aufgebracht wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 9, wobei die Strahlung durch Mikrokapseln angebracht wird, die eine radioaktive Verbindung enthalten.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 10, wobei die Rate der Gewebeerwärmung größer als 60 mW/cm³ ist, bevorzugt größer als 80 mW/cm³, besonders bevorzugt größer als 100 mW/cm³.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 11, wobei das lineare Magnetwechselfeld eine Betriebsfrequenz besitzt zwischen 10 kHz und 100 MHz, bevorzugt zwischen 10 kHz und 500 kHz, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 kHz, ganz besonders bevorzugt von 20 kHz.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 6, wobei die Mikrokapseln eine Dichte zwischen 1 und 5 g/cm³ besitzen, bevorzugt zwischen 1,8 und 3 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 1,8 und 2,2 g/cm³, höchst bevorzugt von 2 g/cm³.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Magnetmaterialien miteinander verbunden sind mit Hilfe eines Copolymers aus (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure.
Verwendung eines Magnetmaterials nach Anspruch 9, wobei die Mikrokapseln miteinander verbunden sind mit Hilfe eines Copolymers aus (R)-3-Hydroxybuttersäure und (R)-3-Hydroxyvaleriansäure, mit einem Dichtebereich von 1,8 bis 2,2 g/cm³ und einem Größebereich zwischen 20 und 50 Mikrometer.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das kranke Gewebe so hinreichend behandelt wird, dass die Krankheit gelindert wird.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das kranke Gewebe mindestens ein kanzerogenes Wachstum oder mehrere Tumore enthält.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Magnetmaterialien zum erkrankten Gewebe angebracht werden durch irgendeine der Verabreichungen aus der Gruppe: intratumoral, peritumoral oder intravaskuläre Verabreichung.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Magnetmaterialien zum kranken Gewebe mit dem arteriellen oder venösen Blutstrom angebracht werden.
Verwendung eines Magnetmaterials nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Magnetmaterialien zum kranken Gewebe angebracht werden in Kombination mit mindestens einem vasoaktiven Mittel.