DE69734988T2 - Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren, die stabile Submikron- und Mikronpartikel von in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Arzneimitteln oder anderen industriell nützlichen Verbindungen erzeugen. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung beinhalten Kombinationen von natürlichen oder synthetischen Phospholipiden, und einer oder mehrerer nichtionischer, anionischer oder kationischer oberflächenaktiver Substanzen, die auf die Oberflächen der wasserunlöslichen Partikel der Verbindung beschichtet oder daran angeheftet sind. Die Kombination von Phospholipiden und oberflächenaktiven Substanzen ermöglicht das Bilden und Stabilisieren der Partikel der Verbindung in Submikron- und Mikrongröße mittels hydrophiler, lipophiler oder elektrostatischer Interaktionen und hindert diese Partikel an der Aggregation oder Flockulation.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Es besteht ein kritischer Bedarf in der pharmazeutischen und anderen auf Biologie basierenden Industrien, um wasserunlösliche oder schwer lösliche Substanzen in Formulierungen für orale, injizierbare, inhalierbare Formen der Verabreichung und Verabreichung durch die Augen zu formulieren. Wasserunlösliche Verbindungen sind jene, die eine schlechte Löslichkeit in Wasser haben, d.h. <5 mg/ml bei einem physiologische pH-Wert (6,5-7,4). Vorzugsweise ist ihre Wasserlöslichkeit <1 mg/ml, vorzugsweise <0,1 mg/ml. Es ist wünschenswert, dass das Arzneimittel als eine Dispersion in Wasser stabil ist, andererseits kann eine lyophilisierte oder sprühgetrocknete feste Form wünschenswert sein.
  • Wie hierbei verwendet, bezieht sich „Mikro" auf Partikel, die einen Durchmesser von Nanometer bis Mikrometer haben. Wie hierbei verwendet, beziehen sich Mikropartikel auf feste Partikel mit unregelmäßigen, nicht kugelförmigen oder kugelförmigen Formen. Formulierungen, die diese Mikropartikel enthalten, stellen einige spezifische Vorteile gegenüber den unformulierten, nicht mikronisierten Arzneimittelpartikeln, bereit, welche die verbesserte orale Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die schlecht vom GI-Trakt absorbiert werden, Entwicklung von injizierbaren Formulierungen, die gegenwärtig nur in oraler Dosierungsform verfügbar sind, weniger toxische, injizierbare Formulierungen, die gegenwärtig mit organischen Lösungsmitteln erzeugt werden, fortlaufende Abgabe von intramuskulär injizierbaren Arzneimitteln, die gegenwärtig durch tägliche Injektion oder konstante Infusion verabreicht werden, und Herstellung eines zu inhalierenden oder ophthalmischen Formulierungen von Arzneimitteln, die anderseits nicht für nasale oder okuläre Anwendung formuliert werden konnten, beinhalten.
  • Aktuelle Verfahren für das Abgeben unlöslicher Arzneimittel, wie in den US-Patenschriften 5,091,188, 5091,187 und 4,725,442 beschrieben, konzentrieren sich (a) entweder auf beschichtete kleine Arzneimittelpartikel mit natürlichen oder synthetischen Phospholipiden oder (b) das Auflösen des Arzneimittels in einem geeigneten lipophilen Träger und Bilden einer Emulsion, die durch natürliche oder halbsynthetische Phospholipide stabilisiert wird. Einer der Nachteile dieser Formulierungen ist, dass gewisse Arzneimittelpartikel in der Suspension dazu neigen, im Zeitablauf aufgrund des Auflösungs- und Umfällungsphänomens, das als „Oswaldreifung" bekannt ist, zu wachsen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf das Herstellen von Partikeln in Submikrongröße unter Verwenden einer Kombination von Oberflächenmodifikator(en) mit einem Phospholipid, und wie das Wachstum der Partikelgröße, und damit die Lagerungsstabilität, durch die Zugabe einer Kombination von Oberflächenmodifikator(en) mit einem Phospolipid zu der Formulierung gesteuert wird.
  • Das Verwenden eines Oberflächenmodifikators oder einer Kombination von Oberflächenmodifikatoren zusätzlich zu einem Phospholipid ist gekennzeichnet durch die Fähigkeit volumengewichtete mittlere Partikelgrößenwerte zu ergeben, die (i) mindestens 50 % und vorzugsweise rund 50-90 % kleiner sind als was durch Verwenden von Phospholipid allein ohne die Verwendung einer oberflächenaktiven Substanz mit der gleichen Energiezufuhr erreicht werden kann, und (ii) stellt Zusammensetzungen, die bei Lagerung gegen Partikelgrößenwachstum resistent sind, bereit. Während die Resistenz gegen Partikelgrößenwachstum bei der Lagerung ein Ziel dieser Erfindung war, waren wir überrascht, eine wesentliche Abnahme der Partikelgröße bei der Zugabe der oberflächenaktiven Substanz zu beobachten. Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu erreichen, ist es notwendig, dass sowohl das Phospholipid als auch die oberflächenaktive Substanz zu der Zeit der Partikelgrößenreduktion oder Prazipitätion anwesend sind.
  • Obwohl wir uns nicht an eine bestimmte Theorie binden möchten, scheint es, dass diese Oberflächenmodifikatoren im allgemeinen, d.h. Phospholipide und eine oder mehrere oberflächenaktive Substanzen, sich an die Oberflächen der Arzneimittelpartikel absorbieren, und (a) lipophile in hydrophile Oberflächen mit erhöhter sterischer Hinderung/Stabilität umwandeln, und (b) möglicherweise das Zetapotential von Oberflächen mit größerer Ladungsabstoßungsstabilisierung modifizieren. Die Konzentrationen von Oberflächenmodifikatoren, die in dem hier beschriebenen Prozess verwendet werden, liegen normalerweise über ihren kritischen Micellenkonzentrationen (CMC) und erleichtern damit die Bildung von Submikronpartikeln durch Stabilisieren der Partikel.
  • Phospholipide und Oberflächenmodifikator(en) werden an der Oberfläche von Arzneimittelpartikeln in ausreichender Menge absorbiert, um das Arzneimittelpartikelwachstum zu verzögern, um die Durchschnittsgröße von Arzneimittelpartikeln von 5 bis 100 μm auf Submikron- und Mikrongröße durch ein oder die Kombination mehrerer auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren, wie Sonikation, Homogenisierung, Mahlen, Mikrofluidisierung, Ausfällung oder Umkristallisierung oder Ausfällung aus einer superkritischen Flüssigkeit zu reduzieren, und um Partikel von Submikron- und Mikrongröße bei nachfolgender Lagerung als Suspension oder feste Dosierungsform aufrechtzuerhalten.
  • Die Konzentration von Phospholipid oder Oberflächenmodifikatoren in der Suspension oder festen Dosierungsform kann im Bereich von 0,1 bis 50 %, vorzugsweise 0,2 bis 20 % und am bevorzugtesten 0,5 bis 10 % vorliegen.
  • Die Formulierungen, die durch diese Erfindung hergestellt werden, können in Puder lyophilisiert werden, die resuspendiert oder in Kapseln gefüllt oder in Granula oder Tabletten umgewandelt werden können unter Zugabe von Bindern oder anderen auf dem Fachgebiet der Tablettenherstellung bekannten Excipienten.
  • Bei industriell nützlichen unlöslichen oder schwer löslichen Verbindungen schließen wir biologisch nützliche Verbindungen, bildgebende Agenzien, pharmazeutisch nützliche Verbindungen und im besonderen Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin ein. Wasserunlösliche Verbindungen sind jene, die eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweisen, d.h. weniger als 5 mg/ml bei einem physiologischen pH-Wert von 6,5 bis 7,4, obwohl die Wasserlöslichkeit weniger als 1 mg/ml und sogar weniger als 0,1 mg/ml sein kann.
  • Beispiele einiger bevorzugter wasserunlöslicher Arzneimittel beinhalten immunosuppresive und immunaktive Wirkstoffe, antivirale und antifungale Wirkstoffe, antineoplastische Wirkstoffe analgetische und entzündungshemmende Wirkstoffe, Antibiotika, Antiepileptika, Anästhetika, Hypnotika, Sedativa, antipsychotische Wirkstoffe, neuroleptische Wirkstoffe, Antidepressiva, Anxiolytika, antikonvulsive Wirkstoffe, Antagonisten, Neuronen blockierende Wirkstoffe, anticholinergische und cholinomimetische Wirkstoffe, antimuskarinartige und muskarinartige Wirkstoffe, Antiadrenergika und Antrrhytmika, antihypertonische Wirkstoffe, antineoplastische Wirkstoffe, Hormone und Nährstoffe. Eine detaillierte Beschreibung von diesen und anderen geeigneten Arzneimitteln kann in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, PA, gefunden werden.
  • Das Phospholipid kann jedes natürliche oder synthetische Phospholipid sein, zum Beispiel Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylglycerol, Phosphatidsäure, Lysophospholipide, Eier oder Sojabohnenphospholipid oder eine Kombination davon. Das Phospholipid kann in Salz- oder entsalzter Form, hydriert oder teilweise hydriert oder natürlich, halbsynthetisch oder synthetisch vorliegen.
  • Beispiele einiger geeigneter zweiter Oberflächenmodifikatoren beinhalten: (a) natürliche oberflächenaktive Substanzen wie Casein, Gelatine, Tragant, Wachse, enterische Harze, Paraffin, Akazie, Gelatine, Cholesterolester und Triglyzeride, (b) nichtionische oberflächenaktive Substanzen wie Polyoxyethylenfettalkoholester, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanester, Glycerinmonostearat, Polyethylenglykole, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Poloxamere, Polaxamine, Methylzellulose, Hydroxyzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, nichtkristalline Zellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin und synthetische Phospholipide, (c) anionische oberflächenaktive Substanzen wie Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, Natriumlaurylsulfat, Alkylpolyoxyethylensulfate, Natriumalginat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, negativ geladene Phospholipide (Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinosit, Phoshatidylserin, Phosphatsäure und deren Salze) und negativ geladene Glycerylester, Natriumcarboxymethylzellulose und Kalziumcarboxymethylzellulose, (d) kationische oberflächenaktive Substanzen wie quaternäre Ammoniumverbindungen, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chitosane und Lauryldimethylbenzyl- ammoniumchlorid, (e) kolloide Tonarten wie Bentonit und Veegum. Eine detaillierte Beschreibung dieser oberflächenaktiven Substanzen kann in Remington's Pharmaceutical Sciences und Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986, gefunden werden.
  • Noch spezifischer beinhalten Beispiele geeigneter zweiter Oberflächenmodifikatoren einen oder eine Kombination der folgenden: Polaxomere, wie PluronicTM F68, F108 und F127, die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind, die von BASF erhältlich sind, und Poloxamine, wie TetronicTM 908 (T908), das ein tetrafunktionales Bolckcopolymer ist, das durch sequenzielle Zugabe von Ethylenoxid und Propylenoxid zu Ethylendiamin, gewonnen wird und von BASF erhältlich ist, TritonTM X-200, das ein Alkylarylpolyethersulfonat ist, das von Rohm und Haas erhältlich ist. Tween 20, 40, 60 und 80, die Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind, die von ICI Speciality Chemicals erhältlich sind, CarbowaxTM 3550 und 934, die Polyethylenglykole sind, die von Union Carbide erhältlich sind, Hydroxypropylmethylzellulose, Dimyristoylphosphatidylglycerolnatriumssalz, Natriumdodecylsulfat, Natriumdeoxycholat und Cetyltrimethylammoniumbromid.
  • Es wird angenommen, dass einige der Funktionen der zweiten Oberflächenmodifikator(en), wie sie sich auf diese Erfindung beziehen, den Prozess der Oswaldreifung unterdrücken und somit die Partikelgröße aufrechterhalten, die Lagerungsstabilität erhöhen, die Sedimentation minimieren und das Partikelwachstum während dem Lyophilisieren und Rekonstitution senken; an den Oberflächen von wasserunlöslichen Arzneimittelpartikeln fest anhaften oder diese überziehen und somit die Schnittstellen zwischen den Partikeln und der Flüssigkeit in der resultierenden Formulierung verändern; die Schnittstellenkompatibilität zwischen wasserunlöslichen Arzneimittelpartikeln und der Flüssigkeit erhöhen; und möglicherweise sich vorzugsweise mit dem hydrophilen Anteil, der in der wässrigen Lösung steckt, und dem lipophilen Anteil, der fest an den Oberflächen der wasserunlöslichen Arzneimittelpartikel absorbiert wird, ausrichten.
  • Beträchtliche Abweichungen hinsichtlich der Identitäten und Arten von Phospholipid und besonders des/der oberflächenaktiven Agens oder Agenzien sollten erwartet werden in Abhängigkeit von dem ausgewählten Arzneimittel oder aktiven Wirkstoff, da die Oberflächeneigenschaften dieser kleinen Partikel unterschiedlich sind. Das vorteilhafteste oberflächenaktive Agens für das unlösliche Arzneimittel wird nach empirischen Tests ersichtlich, um die/das oberflächenaktive Substanz oder Substanzsystem/-kombination zu bestimmen, die/das zu der erforderlichen Partikelgröße und Partikelgrößenstabilität bei längerer Lagerung führt.
  • Verschiedene Verfahren können verwendet werden, um diese stabilen Partikel in Submikron- und Mikrongröße zu erzeugen, einschließlich des Vermischens der unlöslichen Substanz mit Phospholipid und Ausfällen aus einer gelösten Mischung der Substanz, des Phospholipids und der oberflächenwirksamen Substanz durch Verwenden anderer oberflächenwirksamer Substanzen, gefolgt von Sonication, Mahlen, Homogenisierung, Mikrofluidisierung und Antisolvent und Lösungsmittel-Ausfällung. Mannitol und andere Agenzien können hinzugegeben werden, um die endgültige Formulierung auf Isotonie einzustellen sowie als eine Stabilisierungshilfe während des Trocknens.
  • Wenn nicht anders spezifiziert, sind alle hierin aufgeführten Anteile und Prozentanteile Gewicht pro Volumen (w/v), wobei das Volumen in dem Nenner das Gesamtvolumen des Systems darstellt. Durchmesser von Abmessungen werden in Millimetern (mm = 10-3 Meter), Mikrometern (μm = 10-6 Meter), Nanometer (nm = 10-9 Meter) oder Angström-Einheiten (=0,1 nm) angegeben. Volumen werden in Litern (L), Millilitern (mL = 10-3 L) und Mikrolitern (μL = 10-6 L) angegeben. Verdünnung sind nach Volumen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Zusammensetzungen der Erfindung können aufweisen, im wesentlichen bestehen aus oder bestehen aus den genannten Materialien und das Verfahren kann aufweisen, im wesentlichen bestehen aus oder bestehen aus den dargelegten Schritte(n) mit solchen Materialien.
  • Die folgenden Beispiele erklären und veranschaulichen weiters die Erfindung:
  • Beispiel 1
  • Mikropartikel-Zyklosporin eines immunosupressiven Arzneimittels wurde wie folgt hergestellt. Die Zusammensetzung und Konzentration der Excipienten der Mikropartikel-Zyklosporin-Formulierung sind nachfolgend aufgelistet:
    Zyklosporin 50 mg/ml
    Ei-Phosphatidylcholin 100 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 20 ml
  • Zyklosporin mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 5-100 μm und Mannitol wurden von Sigma gekauft, Ei-Phosphatidylcholin wurde von Pfanstiehl hergestellt, Tween 80 wurde von ICI gekauft.
  • Die obengenannten Bestandteile wurden in ein 30 ml-Becherglas gegeben und mit einem Handbiohomogenisator (Honeywell DR 4200) 1-5 min vorgemischt. Während der Homogenisierung wurde verdünntes NaOH zu der Vormischung hinzugegeben, um den pH-Wert von 3,1 auf 7 ± 0,5 einzustellen. Die Vormischung wurde in ein Wassermantelgefäß (50 ml Inhalt) gegeben, durch das thermostatiertes Wasser bei 4 °C zirkuliert wurde, um die Temperatur der Formulierung zu steuern. Die Vormischung wurde hoher Scherenergie eines Probensonicators (Fischer, model 550 Sonic Dismembrator) mit einer Sonde mit einem Durchmesser von 0,5 Inch ausgesetzt. Schallimpulse von 10 Sekunden in 10-Sekunden-Intervallen bei einer Energiezufuhreinstellung auf 5 wurden verwendet. Während der Sonication war die Temperatur der Formulierung 18 ± 2 °C. Der pH-Wert wurde während der Sonication mit verdünnter NaOH auf 7 ± 0,5 eingestellt. Die Gesamtsonicationszeit, die eingesetzt wurde, um das Mikropartikel-Zyklosporin zu erzeugen, war gewöhnlich 10,5 Stunden oder weniger. Die Mikropartikel-Zyklosporin-Formulierung wurde in 20 ml-Phiolen gegeben und bei 4 und 25 °C für weitere Stabilitätsuntersuchungen gelagert.
  • Die Partikelgrößenverteilung der Suspension wurde mit einem Partikelgrößenanalysator (NICOMP model 370 Particle Size Analyzer) analysiert. Dieses Instrument verwendet Photonen-Korrelations-Spektroskopie zum Bestimmen der Partikelgröße im submikronen Bereich. Ein kleines Volumen der Suspension wurde mit Wasser verdünnt und in die Zelle des Partikelgrößenanalysators gegeben. Partikelgrößenbestimmung, die auf volumengewichteter und anzahlgewichteter Partikelgrößenbestimmung der Suspension beruht, die als eine Gaussche Verteilung von der NICOMP 370-Software dargestellt wurde, erbrachte mittlere Partikelgrößenwerte, die nachfolgend in Tabelle I aufgelistet sind. Tabelle I: Volumen- und Anzahlgewichtete Partikelgrößenstabilität von Mikropartikel-Zyklosporin
    Figure 00070001
  • Ungefähr 20 μl der frisch hergestellten Suspension wurden auf einen reinen Objektträger mit einem reinen Abdeckglas gegeben und unter einem Olympus BH2-Mikroskop mit 1000X Vergrößerung untersucht. Ein Okular, das mit einem Fadenkreuz ausgestattet ist, wurde zum Abschätzen der Partikelgröße verwendet. Die meisten der Partikel in der Suspension waren 0,3-0,5 μm. Außerdem bestätigte die mikroskopische Untersuchung der Suspension nicht agglomerierte und flokkulierte Arzneimittelpartikel in Mikron- und Submikrongröße, die Brownsche Bewegung aufwiesen.
  • Beispiel 2
  • Zum Zweck des Vergleichs (nicht entsprechend der Erfindung), wobei nur ein Phospholipid verwendet wurde, wurde Mikropartikel-Zyklosporin mit Lezithin allein (ohne den zweiten Oberflächenmodifikator Tween 80) unter Anwenden des gleichen Verfahrens wie bei Beispiel 1 hergestellt. Die Suspension wurde in 20 ml-Glasphiolen für Lagerungsstabilitätsuntersuchungen gelagert. Die volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der bei 4 und 25 °C gelagerten Suspension sind nachfolgend aufgelistet. Die Ergebnisse in Tabelle II veranschaulichen, dass das Vorhandensein von Lezithin allein (ohne das Vorhandensein von Tween 80) keine Partikelgrößenreduzierung und Steigerung der Lagerungsstabilität, wie in Beispiel 1 beschrieben, bereitstellt. Tabelle II: Volumengewichtete Partikelgrößenstabilität von Mikropartikel-Zyklosporin
    Figure 00080001
  • Beispiel 3
  • Zum Zweck des Vergleichs (nicht entsprechend der Erfindung), wobei nur ein Oberflächenmodifikator verwendet wurde, wurde Mikropartikel-Zyklosporin mit Tween 80 allein (ohne ein Phospholipid, Ei-Phosphatidylcholin) auch unter Anwenden des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Suspension wurde in 20 ml-Glasphiolen gelagert. Die Ergebnisse in Tabelle III veranschaulichen, dass das Vorhandensein von Tween 80 allein (ohne das Vorhandensein von Phospholipid) keine Partikelgrößenreduzierung wie in Beispiel 1 bereitstellt.
  • Tabelle III: Volumen- und Anzahlgewichtete Partikelgrößenstabilität von Mikropartikel-Zyklosporin
    Figure 00090001
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Mikropartikel-Docosanol-Formulierungen wurden durch den Prozess der Erfindung mit Tween 80, Tween 20, Ei-Phosphatidylcholin, und/oder Phospholipon 90H als Oberflächenmodifikatoren hergestellt. Docosanol ist von Sigma erhältlich. Die Formulierungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Zusammensetzungen und Konzentration der Excipienten der Mikropartikel-Formulierungen sind nachfolgend aufgelistet: Mikropartikel-Docosanol (Beispiel 4.1, vergleichend)
    Docosanol 20 mg/ml
    Ei-Phosphatidylcholin 50 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
    Gesamtvolumen 20 ml
    Mikropartikel-Docosanol (Beispiel 4.2)
    Docosanol 20 mg/ml
    Ei-Phosphatidylcholin 50 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
    Gesamtvolumen 20 ml
    Mikropartikel-Docosanol (Beispiel 4.3)
    Docosanol 20 mg/ml
    Ei-Phosphatidylcholin 50 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 20 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
    Gesamtvolumen 20 ml
    Mikropartikel-Docosanol (Beispiel 4.4)
    Docosanol 20 mg/ml
    Phospholipon 90H 30 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
    Gesamtvolumen 20 ml
    Mikropartikel-Docosanol (Beispiel 4.5, vergleichend)
    Docosanol 20 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
    Gesamtvolumen 20 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 286 nm bzw. 98 nm.
  • Die volumengewichteten mittleren Partikelgrößenwerte der obengenannten bei 4 °C gelagerter Suspension sind nachfolgend in Tabelle IV aufgelistet. Tabelle IV: Volumengewichtete und Anzahlgewichtete Partikelgrößenstabilität von bei 4 °C gelagertem Mikropartikel-Docosanol
    Figure 00110001
    • ND = Nicht Bestimmt
  • Die obengenannten Daten veranschaulichen die viel kleineren Partikel, die durch die vorliegende Erfindung bei Vorhandensein einer oberflächenaktiven Substanz in Ergänzung zu dem Phospholipid erzeugt wurden, und dass diese Partikel ihre Partikelgröße längere Zeit ohne signifikantes Größenwachstum beibehalten.
  • Beispiel 5
  • Die folgenden sieben Mikropartikel-RTP-4055-Formulierungen (ein antivirales Arzneimittel) wurden mit Kombinationen von Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, Ei-Phosphatidylcholin und/oder Phospholipon 90H als Oberflächenmodifikatoren hergestellt. Die Einzelheiten des Sonicationsverfahrens sind denen ähnlich, die in Beispiel 1 besprochen wurden. Die Zusammensetzungen und Konzentration der Excipienten der Mikropartikel-Formulierungen sind nachfolgend aufgelistet: Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.1, vergleichend)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 50 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittlere volumengewichtete Partikelgröße der Suspension war 3195 nm. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.2)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 50 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Pluronic F-68 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 672 nm bzw. 76 nm. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.3)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 50 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tetronic 908 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 436 nm bzw. 59 nm. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.4, vergleichend)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Phospholipon 90H 30 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 1117 nm bzw. 108 nm. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.5)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Phospholipon 90H 30 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Dimyristoylphospatidylcholin (DMPG) 3 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittlere volumengewichtete Partikelgröße der Suspension war 236 nm. Die Partikelgröße der Suspension, die bei 4 °C 1 Woche und 1 Monat gelagert wurde, war 328 bzw. 397 nm, was die Stabilität der Suspension anzeigt. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.6)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Phospholipon 90H 30 mg/ml
    Mannitol 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 382 nm bzw. 59 nm. Innerhalb der Fehlergrenzen gab es keine Abweichung in der mittleren Partikelgröße nach einer Woche Lagerung bei 4 °C. Mikropartikel-RTP-4055 (Beispiel 5.7, vergleichend)
    RTP-4055 50 mg/ml
    Manifold 55 mg/ml
    Tween 80 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die volumen- und anzahlgewichteten mittleren Partikelgrößenwerte der Suspension waren 545 nm bzw. 75 nm wobei innerhalb der Fehlergrenzen, keine Abweichung in der mittleren Partikelgröße nach einer Woche Lagerung bei 4 °C gab.
  • Beispiel 6
  • Die folgenden sechs Mikropartikel-Piroxicam-Formulierungen wurden in Kombination von Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68. und/oder Ei-Phosphatidylcholin als Oberflächenmodifikatoren hergestellt. Piroxicam wurde von Cipla bezogen. Die Einzelheiten des Sonicationsverfahrens sind denen ähnlich, die in Beispiel 1 besprochen wurden. Die Zusammensetzungen und Konzentration der Excipienten der Mikropartikel-Formulierungen sind nachfolgend aufgelistet: Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.1)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Tween 80 5 mg/ml
    Tetronic 908 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 % (w/v)
    Gesamtvolumen 15 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 674 nm bzw. 72 nm. Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.2)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Tetronic 908 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 % (w/v)
    Gesamtvolumen 15 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 455 nm bzw. 58 nm. Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.3)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Pluronic F-68 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 % (w/v)
    Gesamtvolumen 15 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 564 nm bzw. 68 nm. Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.4)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Tween 80 5 mg/ml
    Cetyltrimethylammoniumbromid 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 % (w/v)
    Gesamtvolumen 15 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 479 nm bzw. 80 nm. Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.5)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Ei-Phospatidylcholin 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Cetyltrimethylammoniumbromid 10 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 % (w/v)
    Gesamtvolumen 15 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 670 nm bzw. 128 nm. Mikropartikel-Piroxicam (Beispiel 6.6, vergleichend)
    Piroxicam 67 mg/ml
    Mannitol 67 mg/ml
    Tween 80 5 mg/ml
    Tetronic 908 5 mg/ml
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 %
    Gesamtvolumen 25 ml
  • Die mittleren volumen- und anzahlgewichteten Partikelgrößenwerte der Suspension waren 1184 nm bzw. 385 nm.

Claims (42)

  1. Zusammensetzung, die Mikropartikel einer industriell nutzbaren, in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Verbindung mit Oberflächen, an die Phospholipid und eine oberflächenaktive Substanz absorbiert oder angeheftet sind, aufweist und die durch Zufuhr von Energie zu einer Mischung von Partikeln der Verbindung, dem Phospholipid und der oberflächenaktiven Substanz so verarbeitet wird, dass die an ihrem spezifischen Raumgewicht gemessene mittlere Größe der Mikropartikel um mindestens 50% geringer als die von Partikeln der Verbindung ist, die ohne die Gegenwart der oberflächenaktiven Substand bei gleicher Energiezufuhr erzeugt werden.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ein pharmazeutisches Gemisch ist.
  3. Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung für orale Verabreichung, Inhalation, Anwendung auf die Augen, in die Nase oder durch Injektion zubereitet ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung in injizierbarer Form für intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intradermale, subkutane, intraartikuläre, zerebrospinale, epidurale, intrakostale, intraperitoneale, intratumore Verabreichung sowie zur Verabreichung in die Blase oder in einer Verletzung oder zur subkonjunktivalen Verabreichung zubereitet ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung in Form einer getrockneten Suspension vorliegt, die in wässrigem oder nichtwasserhaltigem Medium wieder resuspendiert werden kann.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung als Suspension, sprühgetrocknetes Puder, lyophilisiertes Pulvergranulum oder Tablette zubereitet ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Wasser lösliche oder schwer lösliche Verbindung eine biologisch nützliche Verbindung oder ein bildgebendes Agens ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei die oberflächenaktive Substanz ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureesther, ein Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, ein tetrafunktionales Blockcopolymer, abgeleitet aus sequentieller Addition von Ethylenoxid und Propylenoxid an Ethylendiamin, ein Alkylarylpolyesthersulfonat, Polyethylenglykol, Natriumdodecylsulfat, Natriumdeoxycholat, Cetyltriemethylammoniumbromid, oder eine Kombination solcher Substanzen ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Phospholipid aus Eiern, Pflanzen, halbsynthetischen oder synthetischen Verfahren stammt.
  10. Verfahren zur Herstellung stabiler Mikropartikel einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen industriell nützlichen Verbindung im Submikron- und Mikronbereich mit Oberflächen, an die ein Phospholipid und eine oberflächenaktive Substanz absorbiert oder angeheftet sind, wobei das Verfahren die Reduzierung der Parikelgröße der Verbindung durch Beschallung, Homogenisierung, Vermahlung, Mikrofluid-Technik, Ausfällung oder Umkristallisierung in Gegenwart eines Phospholipids und einer oberflächenaktiven Substanz aufweist.
  11. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikel aus einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen industriell nutzbaren Verbindung, die Oberflächen hat, an die ein Phospholipid und eine oberflächenaktive Substanz absorbiert oder angeheftet sind; wobei das Verfahren Folgendes aufweist: (1) Mischen von Partikeln einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen industriell nutzbaren Verbindung mit einem Phospholipid und einer oberflächenaktiven Substanz und (2) Zufuhr von genügend Energie zu der Mischung, um Mikropartikel der Verbindung herzustellen, deren an ihrem spezifischen Raumgewicht gemessene mittlere Partikelgröße mindestens 50% unter der von Partikeln ist, die ohne die Gegenwart der oberflächenaktiven Substanz bei gleicher Energiezufuhr hergestellt werden.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei das Phospholipid aus Eiern, Pflanzen, halbsynthetischen oder synthetischen Verfahren stammt.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die oberflächenaktive Substanz ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureesther, ein Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, ein tetrafunktionelles Blockcopolymer, das aus sequentiellem Addieren von Ethylenoxid und Propylenoxid an Ethylendiamid hergeleitet wird, ein Alkylarylpolyether-Sulfonat, ein Polyethylen-Glykol, ein Natrium-Dodecylsulfat, ein Natrium-Deoxycholat, ein Cetyltrimethylammoniumbromid oder eine Kombination solcher Substanzen ist.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration oberhalb der kritischen Micellenkonzentration gegenwärtig ist.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei die Verbindung eine biologisch nützliche Verbindung oder ein bildgebendes Agens ist.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei das Verfahren das Konfektionieren der Partikel zu einem Gemisch einschließt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die biologisch nützliche Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus einem immunosuppressiven Agens, einem immunaktiven Agens, einem antiviralen Agens, einem antifungalen Agens, einem antineoplastischen Agens, einem analgetischen Agens, einem entzündungshemmenden Agens, einem Antibiotikum, einem antiepileptischen Agens, einem Anästhetikum, einem Hypnotikum, einem Sedativum, einem antipsychotischen Agens, einem neuroleptischen Agens, einem Antidepressivum, einem Anxiolytikum, einem antikonvulsiven Agens, einem Antagonisten, einem Neuronen blockierenden Agens, einem anticholinergischen Agens, einem cholinomimetischen Agens, einem antimuskarinischen Agens, einem muskarinischen Agens, einem Antiadrenergium, einem Antiarrhythmikum, einem antihypertonischen Agens, einem Hormon, einem Nährstoff besteht, und Kombinationen aus solchen Substanzen.
  18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Phospholipid teilweise oder vollständig hydriert ist.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und 18, wobei das Phospholipid in entsalzter oder in Salzform vorliegt.
  20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9, 18 und 19, wobei das Phospholipid ein Phosphatidylcholin, ein Soja-Phospholipid, ein Dimyristoylphosphatidylglyzin-Natriumsalz, ein Phosphatidylethanolamin, ein Phosphatidylserin, eine Phosphatidsäure, ein Lysophospholipid, ein Phosphatidylinositol oder eine Kombination aus solchen Substanzen ist.
  21. Zusammensetzung aus jedem der Ansprüche 1 bis 7, 9 sowie 17 bis 20, wobei die oberflächenaktive Substanz ein Cholesterinester, ein Sorbitanfettsäureester, ein Sorbitanester, Glyzerinmonostearat, Cetylalkohol, Cetostearylalcohol, Stearylalkohol, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumlaurat, Triethanolamin-stearat, Alkyl-Polyoxyethylensulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, ein negativ geladener Glycerylester, ein quaternäres Ammonium-Kationen-Tensid, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, ein Chitosan, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, oder eine Kombination aus solchen Substanzen.
  22. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Phospholipid teilweise oder vollständig hydriert ist.
  23. Verfahren nach Anspruch 12 oder 22, wobei das Phospholipid in entsalzter oder Salzform vorliegt.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 12, 22 und 23, wobei das Phospholipid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Phosphatidylcholin, Sojaphospholipid, Dimyristoylphosphatidylglyzerin-Natriumsalz, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Lysophospholipid, Phosphatidylinositol besteht, und jeglicher Kombination aus solchen Substanzen.
  25. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die biologisch nützliche Verbindung ein immunosuppressives Agens, ein immunaktives Agens, ein antivirales Agens, ein antifungales Agens, ein antineoplastisches Agens, ein analgetisches Agens, ein entzündungshemmendes Agens, ein Antibiotikum, ein antiepileptisches Agens, ein Anästhetikum, ein Hypnotikum, ein Sedativum, ein antipsychotisches Agens, ein neuroleptisches Agens, ein Antidepressivum, ein Anxiolytikum, ein antikonvulsives Agens, ein Antagonisten, ein Neuronen blockierendes Agens, ein anticholinergisches Agens, ein cholinomimetisches Agens, ein antimuskarinisches Agens, ein muskarinisches Agens, ein Antiadrenergium, ein, Antiarrhythmikum, ein antihypertonisches Agens, ein Hormon, ein Nährstoff, oder eine Kombination aus solchen Substanzen ist.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16 und 22 bis 25, wobei die oberflächenaktive Substanz ein Cholesterinester, ein Sorbitanfettsäurester, ein Sorbitanester, Glyzerinmonostearat, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Polyoxyethylen-Fettsäureester, ein Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, ein Alkyl-Polyoxyethylensulfat, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, ein negativ geladener Glycerylester, ein quaternäres Ammonium- Kationentensid, ein Benzalkaniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chitosan, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder eine Kombination aus solchen Substanzen ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verfahren eine Reduzierung der Größe der Partikel der Verbindung durch Antilösungsmittel-/Lösungsmittelfällung aufweist.
  28. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verfahren eine Verringerung der Größe der Partikel der Verbindung durch Fällung aus überkritischen Flüssigkeiten umfasst.
  29. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verfahren Fällung und Mikrofluidisierung der Verbindung in Gegenwart von Phospholipid und der oberflächenaktiven Substanz einschließt.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Verfahren die Fällung von Partikeln der Verbindung in Gegenwart des Phospholipids und der oberflächenaktiven Substanz sowie die nachfolgende Mikrofluidisierung der ausgefällten Partikel, des Phospholipids und der oberflächenaktiven Substanz einschließt.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Verbindung ein antifungales Agens ist.
  32. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-9 bzw. 17-21, wobei das Gemisch eine Kombination von Phospholipiden aufweist.
  33. Feste Mikropartikel einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Verbindung mit Oberflächen, an die ein Phospholipid und eine oberflächenaktive Substanz absorbiert oder angeheftet sind, wobei die Mikropartikel erzeugt werden, indem einer Mischung aus Partikeln der Verbindung, dem Phospholipid und der oberflächenaktiven Substanz Energie zugeführt wird, sodass die mittlere Partikelgröße, gemessen an ihrem spezifischen Raumgewicht, um mindestens 50 % unter der von Partikeln der Verbindung ist, die ohne die oberflächenaktive Substanz bei gleicher Energiezufuhr erzeugt werden.
  34. Zusammensetzung, welche die Mikropartikel nach Anspruch 33 aufweist.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 34, wobei die Mikropartikel unaggregiert sind.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 34 oder 35, wobei die Mikropartikel unausgeflockt sind.
  37. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 34-36, wobei die Zusammensetzung eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung ist und die in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Verbindung ein antifungales Agens ist.
  38. Zusammensetzung, die Mikropartikel einer industriell nutzbaren, in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen Verbindung aufweist und die Oberflächen besitzt, an die eine oberflächenaktive Substanz und ein Phospholipid absorbiert oder angeheftet sind, wobei Mikropartikel erzeugt werden, indem einer Mischung von Partikeln der Verbindung, dem Phospholipid und der oberflächenaktiven Substanz Energie zugeführt wird, sodass die an ihrem spezifischen Raumgewicht gemessene mittlere Partikelgröße um mindestens 50 % geringer als die von Partikeln der Verbindung ist, die ohne oberflächenaktive Substanz bei gleicher Energiezufuhr erzeugt werden, wobei die oberflächenaktive Substanz aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus einem Sorbitanester, einem Sorbitanfettester, einem Polyoxyethylensorbitanfettester, einem Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, einem tetrafunktionalen Blockcopolymer, das aus sequentieller Addition von Ethylenoxid und Probylenoxid an Ethylendiamin abgeleitet ist, einem Alkylarylpolyethersulfonat, Polyethylenglykol, Natriumdodecylsulfat, Natriumdeoxycholat, einem Cholesterinester, Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Cetostea rylalkohol, Stearylalkohol, einem Polyoxyethylenfettester, einem Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, einem Alkylpolyoxyethylensulfat, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, einem negativ geladenen Glycarylester, einer quaternären Ammonium-kationischen oberflächenaktiven Substanz, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, einem Chitosan, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid und Kombinationen davon.
  39. Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei die Zusammensetzung eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung ist und die in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Verbindung ein immunsuppressives Agens, ein immunaktives Agens, ein antivirales Agens, ein antifungales Agens, ein antineoplastisches Agens, ein analgetisches Agens, ein entzündungshemmendes Agens, ein Antibiotikum, ein antiepileptisches Agens, ein Anästhetikum, ein Hypnotikum, ein Sedativum, ein antipsychotisches Agens, ein neuroleptisches Agens, ein Antidepressivum, ein Anxiolytikum, ein antikonvulsives Agens, ein Antagonisten, ein Neuronen blockierendes Agens, ein anticholinergisches Agens, ein cholinomimetisches Agens, ein antimuskarinisches Agens, ein muskarinisches Agens, ein Antiadrenergium, ein, Antiarrhythmikum, ein antihypertonisches Agens, ein Hormon, ein Nährstoff, oder eine Kombination aus solchen Substanzen ist.
  40. Verfahren zur Zubereitung einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen, industriell nutzbaren Verbindung mit Oberflächen, an die ein Phospholipid und eine oberflächenaktive Substanz absorbiert oder angeheftet sind, wobei das Verfahren Folgendes aufweist: (1) Mischen von Partikeln einer in Wasser unlöslichen oder schwer löslichen, industriell nutzbaren Verbindung mit einem Phospholipid und einer oberflächenaktiven Substanz und (2) Zufuhr von genügend Energie zu der Mischung, um Mikropartikel der Verbindung zu erzeugen, deren an ihrem spezifischen Raumgewicht gemessene mittlere Partikelgröße mindestens 50% unter der von Partikeln ist, die ohne die Gegenwart der oberflächenaktiven Substanz bei gleicher Energiezufuhr hergestellt werden, wobei die oberflächenaktive Substanz aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus einem Sorbitanester, einem Sorbitanfettester, einem Polyoxyethylensorbitanfettester, einem Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, einem tetrafunktionalen Blockcopolymer, das aus sequentieller Addition von Ethylenoxid und Probylenoxid an Ethylendiamin abgeleitet ist, einem Alkylarylpolyethersulfonat, Polyethylenglykol, Natriumdodecylsulfat, Natriumdeoxycholat, einem Cholesterinester, Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Cetostea rylalkohol, Stearylalkohol, einem Polyoxyethylenfettester, einem Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumlaurat, Triethanolaminstearat, einem Alkylpolyoxyethylensulfat, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, einem negativ geladenen Glycarylester, einer quaternären Ammonium-kationischen oberflächenaktiven Substanz, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, einem Chitosan, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid und Kombinationen davon.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, wobei das Verfahren eine Reduzierung der Größe der Partikel der Verbindung durch Beschallung, Homogenisierung, Vermahlung, Mikrofluid-Technik, Ausfällung oder Umkristallisierung in Gegenwart des Phospholipids und der oberflächenaktiven Substanz einschließt.
  42. Das Verfahren nach Anspruch 41, wobei die in Wasser unlösliche oder schwer lösliche Verbindung ein immunsuppressives Agens, ein immunaktives Agens, ein antivirales Agens, ein antifungales Agens, ein antineoplastisches Agens, ein analgetisches Agens, ein entzündungshemmendes Agens, ein Antibiotikum, ein antiepileptisches Agens, ein Anästhetikum, ein Hypnotikum, ein Sedativum, ein antipsychotisches Agens, ein neuroleptisches Agens, ein Antidepressivum, ein Anxiolytikum, ein antikonvulsives Agens, ein Antagonisten, ein Neuronen blockierendes Agens, ein anticholinergisches Agens, ein cholinomimetisches Agens, ein antimuskarinisches Agens, ein muskarinisches Agens, ein Antiadrenergium, ein, Antiarrhythmikum, ein antihypertonisches Agens, ein Hormon, ein Nährstoff, oder eine Kombination aus solchen Substanzen ist.
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