DE69734246T2

DE69734246T2 - Sysntheseverfahren zur herstellung von indolylquinonen und mono- und bis-indolylquinone, die durch das verfahren hergestellt sind

Info

Publication number: DE69734246T2
Application number: DE69734246T
Authority: DE
Inventors: C. Peng TANG; David G. Harris
Original assignee: Sugen LLC
Current assignee: Sugen LLC
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2017-11-13
Also published as: EP0959881B1; ATE305000T1; US6750240B2; WO1998020874A1; US5786488A; JP2001504820A; US20030060635A1; US6110957A; DE69734246D1; EP0959881A4; EP0959881A1; AU5177098A; CA2271737A1; ES2251035T3

Description

1. Einführung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Syntheseverfahren zum Herstellen von sowohl bekannten als auch neuen Indolylchinonen. Viele Indolylchinone, insbesondere die Klasse der als Asterrichinone bekannten Indolylchinone, sind bei der Behandlung von Erkrankungen durch Zellwucherung, wie Krebs, nützlich. Ferner ist bekannt, daß Indolylchinone als Farbstoffe wertvoll sind. Schließlich sind Indolylchinone auch dafür bekannt, daß sie Antipilzeigenschaften und antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Jedoch werden Indolylchinone im allgemeinen aus natürlichen Quellen isoliert und nicht synthetisch hergestellt. Die vorliegende Erfindung ist auf ein Syntheseverfahren zur Herstellung von Indolylchinonen sowie auf unter Anwendung dieses Verfahrens hergestellte neue Verbindungen gerichtet. Insbesondere betreffen die erfindungsgemäßen Verfahren Synthesereaktionen, an denen Indole und Halogenchinone in Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Metallcarbonats beteiligt sind. Diese Verfahren stellen ein direktes und einfaches Mittel zum Herstellen der interessierenden Verbindungen, d.h. der Indolylchinone, zur Verfügung.
2. Hintergrund der Erfindung
2.1 Isolierung aus natürlichen Quellen und therapeutische Nützlichkeit von Indolylchinonen
Das Interesse der Forschung an Indolylchinonen ergab sich aus frühen Beobachtungen, wonach Extrakte von Chaetomium antibiotische Eigenschaften aufweisen. Diese Beobachtungen führten die Forscher zu Versuchen, die aktive Spezies aus Kulturen dieser Mikroorganismen zu isolieren. Beispielsweise beschreiben Brewer et al. die Isolierung eines Purpurpigments, das als Cochliodinol bezeichnet wurde, aus Isolaten von Chaetomium cochliodes und Chaetomium globosum (1968, "The Production of Cochliodinol and a Related Metabolite by Chaetomium Species", Can. J. Microbiol. 14:861-866). Brewer et al. beschreiben auch die synthetische Umwandlung von Cochliodinol in ein Diacetat (id.). Ferner wurden die Antipilzeigenschaften von Cochliodinol dokumentiert (Meiler et al., 1971, "The Effect of Cochliodinol, a Metabolit of Chaetomium cochliodes an der Respiration of Microspores of Fusarium oxysporum", Can. J. Microbiol. 17: 83-86).
Die Struktur des Cochliodinols wurde von Jerram et al. 1975 aufgeklärt (1975, "The Chemistry of Cochliodinol, a Metabolite of Chaetomium spp.", Can. J. Chem. 53:727-737). Jerram et al. berichteten, daß die Struktur von Cochliodinol 2,5-Dihydroxy-3,6-di-(5'-(2''-methylbut-Δ²''-en)-indolyl-3')-cyclohexadien-1,4-dion sei. Die Umwandlung von Cochliodinol in verschiedene andere Derivate, einschließlich seiner Dimethyl- und Diacetylanalogen, wurde auch beschrieben (id.). Einige dieser Derivate waren stark gefärbt und für die Verwendung als Farbstoffe geeignet, während andere farblos waren (id.). Sekita beschreibt die Isolierung anderer Bis(3-indolyl)dihydroxybenzochinone, einschließlich Isocochliodinol und Neocochliodinol, aus Chaetomium muroum und C. amygdalisporum (1983, "Isocochliodinol and Neocochliodinol, Bis(indolyl)benzochinone aus Chaetomium spp.", Chem. Pharm. Bull. 31(9): 2998-3001).
Trotz des therapeutischen Potentials von Cochliodinol und seiner Derivate blieben effiziente Verfahren für eine geeignete Herstellung dieser Verbindungen im Großmaßstab schwierig. Das US-Patent Nr. 3917820 von Brewer et al. beschreibt das Purpurpigment Cochliodinol und ein Verfahren zu seiner Herstellung durch Züchten verschiedener Arten von Chaetomium unter aeroben Bedingungen. Jedoch erfordern die Verfahren von Brewer lange Inkubationszeiten zur Bildung von Cochliodinol (2-8 Tagen) und den Einsatz von Benzol, eines bekannten Karzinogens, um die chromatographische Abtrennung von Cochliodinol aus der Kultur zu erreichen. Auch sind diese Verfahren auf wenige natürlich vorkommende Verbindungen beschränkt. Darüber hinaus beschreibt Brewer die Isolierung von nur kleinen Mengen (0,75 Gramm) Cochliodinol aus Chaetomium.
Eine andere Klasse von Indolylchinonen, die als Asterrichinone bekannt sind, in denen der Stickstoff des Indolrings substituiert ist, hat eine Antitumorwirkung gezeigt. Arai et al. schlugen den allgemeinen Name "Asterrichinone" für die Klasse der Indolylchinone auf der Basis von Asterrichinon vor (1981, "Metabolic Products of Aspergillus terreus IV. Metabolits of the Strain IFO 8835. (2) The Isolation and Chemical Structure of Indolyl Benzoquinone Pigments", Chem. Pharm. Bull. 29(4): 961-969). Es ist zu bemerken, daß der im vorliegenden Zusammenhang benutzte Ausdruck "Asterrichinon" eine allgemeinere Bedeutung hat und mit dem Ausdruck "Indolylchinon" austauschbar benutzt wird. Yamamoto et al. beschreibt die Antitumorwirkung von Asterrichinon, z. B. von 2,5-Bis[N-(1'',1''-dimethyl-2''-propenyl)-indol-3'-yl]3,6-dihydroxy-1,4-benzochinon, und seine Isolierung aus dem Pilz Aspergillus terreus (1976, "Antitumor Activity of Asterrichinone, a Metabolic Product from Aspergillus terreus", Gann 67:623-624).
Arai et al. beschreiben die Isolierung und Charakterisierung von 11 verschiedenen Arten von Bisindolyldimethoxyl-p-benzochinonen aus Aspergillus terreus (id.). Über die Isolierung und die Strukturbestimmung einer Anzahl anderer Asterrichinone wurde gleichfalls berichtet. (Arai et al., 1981, "Metabolic Products of Aspergillus terreus VI. Metabolites of the Strain IFO 8835. (3) The Isolation and Chemical Structures of Colorless Metabolites", Chem. Pharm. Bull. 29(4): 1005-1012; Kaji et al., 1994, "Four New Metabolites of Aspergillus Terreus", Chem. Pharm. Bull. 42(8): 1682-1684). Jedoch ist die Abtrennung von Asterrichinonen mühsam, weil es in den Aspergillus-Extrakten so viele Arten homologer Pigmente gibt. Ferner wird die chromatographische Reinigung von Asterrichinonen normalerweise unter Einsatz von Benzol, einem bekannten Karzinogen, als Lösungsmittel durchgeführt. Schließlich wurden aus diesen natürlichen Quellen Asterrichinone nur in Milligramm-Mengen isoliert.
Im Hinblick auf ihre Potenz als Antikrebsmittel richtete sich die Forschung auf die Bestimmung der Beziehung zwischen der Struktur und der Antitumoraktivität der Asterrichinone. Beispielsweise berichtete Arai et al. über eine Untersuchung, bei der gefunden wurde, daß Hydroxylbenzochinonderivate, erhalten durch Demethylierung von Bisindolyldimethoxyl-p-benzochinonen, eine größere Antitumoraktivität als die Methoxylderivate aufweisen (1981, "Metabolic Products of Aspergillus terreus V. Demethylation of Asterriquinons", Chem. Pharm. Bull. 29(4): 991-999). Shimizu et al. gaben an, daß die Anwesenheit von freien Hydroxylgruppen in dem Benzochinonrest sowie die Anzahl und die Position von t-Pentenyl- oder Isopentenylgruppen oder beider Pentylgruppen eine Wirkung auf die Antitumoraktivität der Verbindung zu haben scheint (1982, "Antitumor Effect and Structure-Activity Relationship of Asterriquinone Analogs", Gann 73: 642-648). Bei einem Versuch, eine Information hinsichtlich der Entwicklung von potenteren Asterrichinonderivaten zu erhalten, führten Shimizu et al. eine Untersuchung hinsichtlich der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität von Asterrichinonen durch, wobei der Aktionsmechanismus von Asterrichinon bei dessen Antitumoraktivität bezüglich seiner Wechselwirkung mit DNA-Molekülen und der Plasmamembran von Tumorzellen studiert wurde (1990, "Interaction of Asterriquinone with Deoxyribonucleic Acid in Vitro", Chem. Pharm. Bull. 38(9): 2617-2619). Es wurde berichtet, daß zwischen dem pKa-Wert des Asterrichinonderivats und seiner Antitumoraktivität eine Korrelation besteht (id.). Die maximale Antitumoraktivität wurde bei Verbindungen mit pKa-Werten im Bereich von 6 bis 7 beobachtet (id.).
Die Analyse der Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität führte zu Versuchen, Verbindungen mit einer potenteren Antitumoraktivität zu erhalten, und zwar durch chemische Modifizierung von Asterrichinon und verwandten Verbindungen, die aus natürlichen Quellen isoliert worden sind (Shimizu et al., 1982, "Antitumor Activity of Asterriquinones from Aspergillus Fungil IV. An Attempt to Modify the Structure of Asterriquinones to Increase the Activity", Chem. Pharm. Bull. 30(5): 1896-1899). Obwohl Benzochinonderivate mit Aziridinylgruppen im Molekül, wie Mitomycin C, Carbazilchinon oder "E 39", gut bekannte potente Antikrebsmittel sind, war der Ersatz der funktionellen Gruppen in der 3- und der 6-Stellung im Benzochinonrest des Asterrichinons zur Verbesserung seiner Antitumorpotenz nicht erfolgreich (id.). Ähnlich erhöhte die Einführung einer Ethyleniminogruppe in das Molekül die Antitumoraktivität nicht. Ein Dimethylallylderivat des Asterrichinons zeigte eine mäßige Aktivität gegenüber Asziten und festen Tumoren des Ehrlich-Karzinoms, während dies bei einem Allylderivat nicht der Fall war. Es wurde angenommen, daß es zur Verbesserung der Antitumoraktivität nötig sein kann, nicht nur den pKa-Wert durch Alkylierung zu ändern, sondern auch hydrophile Reste in das Molekül einzuführen.
Erst kürzlich wurde gezeigt, daß zusätzlich zu seiner demonstrierten Antitumoraktivität das Asterrichinon und einige seiner Analogen starke Inhibitoren für HIV-Reverstranskriptase sind (Ono et al., 1991, "Inhibition of HIV-Reverse Transcriptase Activity by Asterriquinone and its Analogues", Biochem. Biophys. Res. Commun. 174(1): 56-62).
2.2 Krebs und Signaltransduktion
Wie oben erwähnt, sind Indolylchinone als Antitumormittel zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen mit Zellwucherung nützlich. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen das Wachstum von dadurch zum Stillstand bringen, daß sie in die Signaltransduktionswege eingreifen, welche die Zellwucherung und -differenzierung regulieren.
Die Proteinphosphorylierung ist ein üblicher Regulationsmechanismus, der von Zellen benutzt wird, um selektiv Proteine zu modifizieren, die Signale tragen, welche die Zellwucherung und -differenzierung regulieren. Die Pro teine, welche diese biochemischen Modifizierungen durchführen, sind eine Gruppe von Enzymen, die als Proteinkinasen bekannt sind. Sie können ferner durch die Aminosäure definiert werden, die sie sich zur Phosphorylierung zum Ziel nehmen. Eine Gruppe von Proteinkinasen sind die Tyrosinkinasen (PTKn), welche ein Zielprotein an seinen Tyrosinresten selektiv phosphorylieren.
Proteintyrosinkinasen umfassen eine große Proteinfamilie, einschließlich vieler Wachstumsfaktor-Rezeptoren und potentieller Onkogene. Tyrosinkinasen können zytoplasmatische Enzyme von Nichtrezeptortyp sein und als Schlüsselkomponente eines Signaltransduktionswegs wirken, die Zellfunktionen, wie die Zellteilung, die Differenzierung und das Überleben, reguliert.
Adaptorproteine sind intrazelluläre Proteine mit charakteristischen erhaltenen Peptiddomänen (SH2- und/oder SH3-Domänen, wie unten beschrieben), die bezüglich des Signalstransduktionswegs kritisch sind. Solche Adaptorproteine dienen zum Verbinden von Proteinetyrosinkinasen, insbesondere von Proteintyrosinkinasen von Rezeptortyp, an stromabwärts befindliche intrazelluläre Signalwege, wie den RAS-Signalweg. Es wird angenommen, daß solche Adaptorproteine daran beteiligt sein können, Signaltransduktionsproteine an die richtige Stelle in der Plasmamembran oder den subzellulären Kammern zu lenken, und auch in der Regulation der Proteinbewegung innerhalb der Zelle involviert sein können.
Die tiefgreifenden Zelleffekte, welche durch Tyrosinkinasen und Adaptormoleküle vermittelt wurden, haben sie zu attraktiven Zielen bei der Entwicklung neuer therapeutischer Moleküle gemacht. Beispielsweise ist bekannt, daß die Über expression von Tyrosinkinasen, wie HER2, eine entscheidende Rolle in der Entwicklung von Krebs spielen kann (D.J. Slamon et al., 1987, Science, 235:177-182), und daß Antikörper, die in der Lage sind, die Aktivität dieses Enzym zu blockieren, das Tumorwachstum beenden können (Drebin et al., 1988, Oncogene 2:387-394). Es wurde gezeigt, daß die Fähigkeit von Tyrosinkinasen, wie Flk-1 und der PDGF-Rezeptor, die Signaltransduktion zu blockieren, das Tumorwachstum in Tiermodellen blockieren (B. Millauer et al., 1994, Nature 367:577; H. Ueno et al., 1991, Science 252:844-848).
Trotz eines großen Interesses an den verschiedenen therapeutischen und anderen Nützlichkeiten der Indolylchinone, z. B. der Asterrichinone, wurden die Forschung bezüglich der therapeutischen Aktivitäten von Indolylchinonen und die Bemühungen, Indolylchinone mit verbesserter therapeutischer Aktivität zu erhalten, durch das Fehlen zuverlässiger Quellen für diese Verbindungen eingeschränkt. Tatsächlich erfordert das Isolieren von Indolylchinonen aus natürlichen Quellen mehrfache Stufen und führt nur zu Milligramm-Mengen der Zielmoleküle. Auch wurde die Beurteilung der Aktivitäten neuer Indolylchinone notwendigerweise auf solche Verbindungen begrenzt, die durch chemische Modifizierung solcher bekannter Verbindungen erhalten werden können, die aus natürlichen Quellen isolierbar sind. Es ist klar, daß ein Syntheseweg zu diesen Verbindungen für das Fachgebiet nicht von Wert wäre.
2.3 Synthese von Cochliodinol
Über einen Syntheseweg zu einem Indolylchinon, nämlich Cochliodinol, wurde von Hörcher et al. berichtet. Dieser Weg ist ein komplexes, mehrstufiges und eine geringe Ausbeute lieferndes Verfahren. zur Totalsynthese von Cochliodinol (1986, "Totalsynthese des Cochliodinols", Liebigs Ann. Chem. 1765-1771). Das Hörcher-Verfahren beinhaltet eine ungewöhnliche Festphasenreaktion von Bromanil (2,3,5,6-Tetrabrom-1,4-chinon) mit 5-Bromindol in Gegenwart von Aluminiumoxid und Kaliumcarbonat in einem Trockenschrank bei 105 °C. Diese Festphasenreaktion ergibt etwa 11 % 2,5-Dibrom-5,6-bis(5-brom-3-indolyl)1,4-chinon. Das 2,5-Dibrom-5,6-bis(5-brom-3-indolyl)-1,4-chinon wird dann mit Benzylalkohol und Natriumhydroxid unter Bildung von 2,5-Bis(benzyloxy)3,6-bis(5-brom-3-indolyl)1,4-chinon in 45 %iger Ausbeute behandelt. Dieses Produkt wird dann mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators aus 10 % Pd an aktivierter Holzkohle umgesetzt, gefolgt von einer Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin unter Bildung von 1,2,4,5-Tetraacetoxy-3,6-bis(5-brom-3-indolyl)benzol. Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Komplex aus Isopentenylbromid und Tetracarbonylnickel ergibt 1,2,4,5-tetraacetoxy-3,6-bis[5-(3-methyl-2-butenyl)-3-indolyl]benzol. Diese Verbindung wird dann mit Natriumhydroxid und Sauerstoff umgesetzt und ergibt Cochliodinol.
Gemäß Hörcher et al. ist die Reaktion von Bromanil mit gewissen substituierten Indolen problematisch. Hörcher et al. berichten, daß frühere Versuche zur Umsetzung eines p-Benzochinons mit 2-Methylindol nur zu Monoindolchinonen in sehr niedrigen Ausbeuten geführt haben. Versuche, Bromanil mit 5-(2-Methylbut-2-en-4-yl)-indol umzusetzen, wurden von Hörcher auch als erfolglos beschrieben, und zwar aufgrund der Instabilität der ungesättigten Seitenkette gegenüber dem dehydrierenden Bromanil. Um diese Schwierigkeit zu überwinden, setzte Hörcher Bromanil mit 5-Bromindol anstelle von 5-(2-Methylbut-2-en-4-yl) um, gefolgt von einer Einführung der 2-Methylbut-2-en-4-yl-gruppe am Ende der Synthese. Dies erforderte die zusätzliche Stufe des Umsetzens von 5,5'-Dibrom-bis(indolylchinon) mit dem Komplex aus Isopentylbromid und Tetracarbonylnickel. Dabei werden die Bromatome durch 2-Methylbut-2-en-4-yl-gruppen ersetzt.
Hörcher et al. berichten, daß dieses Verfahren zum Isolieren von nur Milligram-Mengen Cochliodinol in einer sehr geringen Gesamtausbeute führte. Jedoch geben Hörcher et al. an, daß eine Durchführung der Anfangsreaktion von Bromanil mit 5-Bromindol in kleineren Ansätzen bessere Ausbeuten ergibt. Dies läßt vermuten, daß die Methoden von Hörcher et al. zur Herstellung von Bis(indolylchinonen) in einem großen Maßstab ungeeignet sind. Zusätzlich wären, wie es bei der Herstellung von Bis(indolinchinonen) im allgemeinen praktiziert wird, die Verfahren von Hörcher et al. in untragbarer Weise mehrstufig und würden leicht nur zum Isolieren von Milligram-Mengen der Ziel-Indolylchinone führen. Darüber hinaus erfordern diese Verfahren eine hohe Temperatur und eine Manipulation in einem Trockenschrank.
Somit besteht es trotz des großen Interesses an Indolylchinonen ein Mangel an praktikablen Synthesewegen zur Herstellung dieser Verbindungen im großen Maßstab. Es gibt also einen Bedarf im Stand der Technik für eine schnelle, effiziente Synthesemethode zum Herstellen von Indolylchinonen in präparativen Mengen. Ferner besteht ein Bedarf an einer Synthesemöglichkeit zum Herstellen bekannter Indolylchinone, die bisher nur in Milligramm-Mengen aus natürlichen Quellen erhältlich waren. Darüber hinaus besteht ein Bedürfnis auf dem Fachgebiet nach einer Synthesemethode, die leicht zu handhaben ist, um eine Vielzahl strukturell unterschiedlicher neuer Indolylchinone herzustellen, so daß die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität weiter aufgeklärt und neue, möglicherweise therapeutisch besser wirksame Indolylchinone entwickelt werden können.
3. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Synthese von Indolylchinonen zur Verfügung, das die Umsetzung eines substituierten oder unsubstituierten 2,5-Dihalogen-1,4-benzochinons mit einem oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Indolen in einem polaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallcarbonats beinhaltet.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines symmetrischen Indolylchinons der Formel I
bereit, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Br, Cl, F, I, H, OH oder -OCOR bedeuten, wobei R ein C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl, oder Alkylaryl darstellt, R₁'' ein H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl bedeutet, und R₃ bis R₇ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, C₂-C_m-Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1-7, und m eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, darstellen. R₁ und R₂ sind vorzugsweise Br, Cl, F oder H und am wenigstens bevorzugt OH. Das Verfahren beinhaltet das Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten 2,5-Dihalogen-1,4-benzochinons, vorzugsweise von 2,5-Dibrom-1,4-benzochinon der Formel II
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, wobei etwa 1 Äquivalent des 2,5-Dibrom-1,4-benzochinons mit mindestens 2 Äquivalenten mindestens eines Indoles der Formel III
umgesetzt wird, worin R₁'' und R₃ bis R₇ wie oben definiert sind. Die Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallcarbonats unter milden Bedingungen, die nachfolgend weiter diskutiert werden, durchgeführt.
Das Verfahren kann ferner die Umsetzung des Indolylchinons der Formel I mit einem Alkalimetallhydroxid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
beinhalten.
Ferner beinhaltet die Erfindung die Reaktion des Indolylchinons der Formel I, in der R₁ und R₂ Brom bedeuten, mit einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' ein Niederalkyl oder Alkylaryl bedeutet, zur Bildung eines Indolylchinons der Formel V
worin R₁' und R₂' jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellen.
Bei einer anderen Ausführungsform bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines asymmetrischen Indolylchinons der Formel VI
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Br, Cl, F, I, H, OH oder -OCOR bedeuten, wobei R ein C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellt, R₁'' und R₂'' unabhängig voneinander jeweils H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl darstellen und R₃ bis R₁₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, C₂-C_m-Alkinyl, Alkenyl carboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, und m eine ganze Zahl vom 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, darstellen. R₁ und R₂ sind vorzugsweise Br, Cl, F oder H und am wenigsten bevorzugt OH. Die Hauptstufen des Verfahrens beinhalten Folgendes:

(a) Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten 2,5-Dibrom-1,4-benzochinons der Formel II
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit 1 Äquivalent eines ersten Indols der Formel III
worin R₁'' und R₃ bis R₇ wie oben definiert sind, in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallcarbonats,
(b) Umsetzen des Zwischenprodukts der Stufe (a) mit 1 Äquivalent eines zweiten Indols der Formel III'
worin R₂'' und R₈ bis R₁₂ wie oben definiert sind. Beide Reaktionen erfolgen in einen polaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallcarbonats unter milden Bedingungen, die unten weiter diskutiert werden.

Die Erfindung umfaßt ferner das Umsetzen des Indolylchinons der Formel VI mit einem Alkalimetallhydroxid zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII
worin R₁'', R₂'' und R₃ bis R₁₂ wie oben definiert sind.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Reaktion des Indolylchinons der Formel VI, in der R₁ und R₂ ein Br, F, Cl oder I bedeuten, mit einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' ein Niederalkyl oder Alkylaryl darstellt, zur Bildung eines Indolylchinons der Formel IX
in der R₁' und R₂' jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines Indolylchinons der Formel X
zur Verfügung, worin R₁' ein H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl bedeutet und R₃ bis R₇ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, C₂-C_m-Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl darstellen, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, und m eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, bedeuten. Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet das Umsetzen von 2,3,5,6-Tetrabrom-1,4-benzochinon mit mindestens einem Indol der Formel
worin R₁'' und R₃ bis R₇ wie oben definiert sind. Die Reaktion erfolgt in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallcarbonats.
Das Verfahren umfaßt ferner auch das Umsetzen des Indolylchinons der Formel X mit einem Alkalimetallhydroxid zur Bildung einer Verbindung der Formel IV
worin R₃ bis R₇ wie oben definiert sind. Weiterhin beinhaltet die Erfindung auch ein Verfahren, das ferner die Umsetzung des Indolylchinons der Formel X mit einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH einschließt, worin R' ein Niederalkyl oder Alkylaryl bedeutet, zur Bildung eines Indolylchinons der Formel V
worin R₁' und R₂' unabhängig voneinander jeweils Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellen.
4. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie oben erwähnt, bezieht sich die Erfindung auf einen Syntheseweg zur Herstellung einer Vielzahl von Indolylchinonen, einschließlich Asterrichinon, mit einer interessanten Antitumoraktivität. Als Ergebnis leistet die Erfindung einen großen Beitrag zum vorliegenden Sachgebiet insofern als natürlich vorkommende Verbindungen mit wichtigen therapeutischen Eigenschaften in großen Mengen, z. B. in Mengen von etwa 1 Gramm oder mehr, mit einer Reinheit von über etwa 95 % und in hoher Ausbeute hergestellt werden können. Die Zugänglichkeit großer Mengen erlaubt es dem Fachmann, schneller und leichter diese natürlich vorkommenden Verbindungen zu testen. Vor der vorliegenden Erfindung wurden solche Verbindungen aus natürlichen Quellen in begrenzten Mengen, z. B. von etwa 750 mg oder weniger) und mit geringer Reinheit (z. B. von weniger als etwa 95 %) isoliert. Mit der vorliegenden Erfindung können große Mengen leichter erhalten werden, und die Reinigung komplexer natürlicher Stoffgemische wird vermieden. Schließlich bietet die vorliegende Erfindung eine Möglichkeit zum Herstellen von neuen Analogen der natürlich vorkommenden Indolylchinone, wobei sich bei den Analogen herausstellen kann, daß sie bezüglich ihrer therapeutischen Aktivität oder anderer Eigenschaften von größerem Interesse sind als die natürlich vorkommenden Verbindungen.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Reaktion von Indolen und Halogenchinonen in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallcarbonats zur Verfügung. Es wurde gefunden, daß die Umsetzung von Indolen und Halogenchinonen unter Verwendung eines polaren organischen Lösungsmittels und eines Metallcarbonats unter milden Bedingungen rasch und effektiv abläuft, wobei milde Temperaturen, kurze Reaktionszeiten und Standard- bzw. Umgebungsdrücke angewandt werden können, obwohl diesbezüglich keine Beschränkung besteht. Somit ist das vorliegende Verfahren zur industriellen Herstellung von Indolylchinonen in großem Maßstab gut geeignet.
Insbesondere bietet die vorliegende Erfindung Verfahren zum Herstellen von Indolylchinonen, wobei ein 2,5-Dihalogen-1,4-benzochinon der Formel II mit mindestens einem Indole der Formel III umgesetzt wird. Wenn ein Indol verwendet wird, erhält man als Produkt ein symmetrisches Bis(indolylchinon) der Formel I. Alternativ kann die stufenweise oder gleichzeitige Zugabe von zwei verschiedenen Indolen angewandt werden, um ein asymmetrisches Bis(indolylchinon) der Formel VI zu erhalten. Beispielsweise kann ein asymmetrisches Bis(indolylchinon) durch die Reaktion eines 2,5-Dihalogen-1,4-benzochinons mit etwa einem Äquivalent eines ersten Indols, gefolgt von der Zugabe von etwa 1,5 Äquivalenten eines zweiten Indols, hergestellt werden.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung von asymmetrischen Bis(indolylchinonen) in Gegenwart von etwa 3 Äquivalenten eines Metallcarbonats. Bei einer anderen Alternative können Gemische aus zwei oder mehr Indolen mit dem Ausgangschinon umgesetzt werden, um ein Gemisch aus symmetrischen und asymmetrischen Bis(indolylchinonen) zu bekommen. Schließlich kann die kontrollierte Zugabe von einem Äquivalent mindestens eines Indols zu dem Ausgangschinon in Gegenwart von etwa einem Äquivalent eines Metallcarbonats benutzt werden, um ein oder mehrere Monoindolylchinone zu bekommen.
Die bevorzugten und bei der vorliegenden Erfindung nützlichen 2,5-Dihalogen-1,4-chinone sind die 2,5-Dibrom-1,4-benzochinone der Formel II, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei R₁ und R₂ unabhängig voneinander jeweils Br, Cl, F, I, OH, H oder -OCOR bedeuten, worin R ein Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellt. Alternativ können in den erfindungsgemäßen Verfahren die 2,5-Dichlor-, -difluor- oder -diiod-1,4-benzochinone verwendet werden. Ein besonders bevorzugtes 2,5-Dibrom-1,4-chinon ist 2,3,5,6-Tetrabrom-1,4-benzochinon.
Die bei der vorliegenden Erfindung nützlichen Indole können in der 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 7-Stellung substituiert sein, und zwar durch Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, C₂-C_m-Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, und m eine ganze Zahl von 0 bis 12, vorzugsweise von 1 bis 7, bedeuten. Vorzugsweise sind die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzten Indole in der 2-Stellung substituiert. Die am wenigsten bevorzugten Indole sind die unsubstituierten Indole. Bestimmte Indole, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können aus Handelsquellen, wie der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI., erhalten werden. Alternativ können die Indole Über ein Cyclisierungsverfahren gemäß der Methode von Verley und Bedure, 1925, Bull. Soc. Chim. Fr. (37): 190, hergestellt werden.
Bei den Verfahren der Erfindung können irgendwelche nicht-nucleophile, aprotische Lösungsmittel benutzt werden. Auch können Lösungsmittelgemische Verwendung finden. Bevorzugte Lösungsmittel sind inerte oder nicht reaktionsfähige polare organische Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF), obwohl diesbezüglich keine Beschränkung besteht. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Acetonitril. Das Lösungsmittelvolumen hängt vom Maßstab des Reaktors ab und kann von wenigen Millilitern bis zu Vielliter-Volumina, die für eine Produktion im großen Maßstab nützlich sind, reichen. Die Konzentrationen der Reaktionspartner werden unten angegeben.
Es wird angenommen, daß das bei den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Metallcarbonat die Reaktion des 2,5-Dihalogen-1,4-chinons mit dem Indol unterstützt, und zwar durch Abfangen des bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildeten Bromwasserstoffs. Es kann jedes Metallcarbonat oder Gemisch aus Metallcarbonaten benutzt werden. Jedoch sind Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Gemische dieser Stoffe bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Metallcarbonat ist Cäsiumcarbonat. Die Menge des bei dem Verfahren eingesetzten Metallcarbonats reicht von etwa 2 bis etwa 10 Äquivalenten, bezogen auf das Halogenchinon, und beträgt vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalente, insbesondere 3 bis 4 Äquivalente.
Die Reaktion kann bei jeder Konzentration im Bereich von etwa 0,1 m bis etwa 5 m (Molarität, bezogen auf das Halogenchinon) durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Konzentration von etwa 1 m.
Wie oben erwähnt, wird die Reaktion zur Herstellung eines Monoindolylchinons vorzugsweise in Gegenwart von etwa 2 Äquivalenten eines Metallcarbonats durchgeführt. Umsetzungen zum Herstellen von symmetrischen oder asymmetrischen Bis(indolylchinonen) erfolgen vorzugsweise in Gegenwart von etwa 3 Äquivalenten des Metallcarbonats.
Gemäß den Verfahren der Erfindung kann die Reaktion des 2,5-Dihalogen-1,4-chinons mit dem Indol bei Temperaturen im Bereich von etwa –10°C bis etwa 100 °C durchgeführt werden. Jedoch liegt ein besonders günstiger Aspekt der vorliegenden Erfindung darin, daß harte Bedingungen und hohe Temperaturen nicht nötig sind, um die Reaktion zu bewirken. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung des 2,5-Dihalogen-1,4-chinons bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 30 °C durchgeführt. Insbesondere erfolgt die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur.
Die Reaktion des 2,5-Dihalogen-1,4-chinons mit dem Indol kann in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, ablaufen. Jedoch kann die Umsetzung auch in atmosphärischer Luft erfolgen. Die Reaktion kann bei jedem Druck bis zu 3447 kPa (500 psig) durchgeführt werden. Jedoch ist es bevorzugt, die Umsetzung bei Atmosphärendruck ablaufen zu lassen.
Die Reaktionszeit variiert entsprechend den angewandten speziellen Reaktionspartnern und Reaktionsbedingungen, beträgt aber im allgemeinen etwa 2 bis etwa 72 Stunden.
Nach der Umsetzung des 2,5-Dihalogen-1,4-chinons mit dem Indol werden die als Produkt entstandenen Indolylchinone normalerweise entsprechend standardmäßigen Aufarbeitungsverfahren isoliert. Beispielsweise kann das rohe Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure verdünnt werden, gefolgt von einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat. Normalerweise wird die organische Schicht mit Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Als Alternative zur Extraktion kann das rohe Reaktionsgemisch einfach filtriert werden, um Feststoffe abzutrennen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt, und der rohe Rückstand wird durch Umkristallisieren, Flash-Chromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) oder einer Kombination dieser Verfahren gereinigt. Vorzugsweise wird der Rückstand durch Flash-Chromatographie und/oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gereinigt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das symmetrische Bisindolylchinon der Formel I weiter mit einem Alkalimetallhydroxid umgesetzt, um Bis(indol)2,5-dihydroxy-1,4-chinon der Formel IV herzustellen. Bevorzugte Alkalimetallhydroxide sind Natrium- und Kaliumhydroxid oder Gemische dieser Stoffe. Vorzugsweise erfolgt diese Reaktion in einem Gemisch aus Ethanol und Tetrahydrofuran unter Verwendung von konzentriertem wässrigen KOH bei einer Rückflußtemperatur von etwa 85 °C während bis zu 20 Stunden. Das Bis(indol)2,5-dihydroxy-1,4-chinon der Formel IV kann entsprechend standardmäßigen Aufarbeitungs- und Reinigungsverfahren, wie oben beschrieben, isoliert werden.
Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "substituiert oder unsubstituiert", dass die jeweilige Gruppe durch einen oder mehrere Substituenten nach Wunsch substituiert sein kann. Beispielsweise können als Substituenten, die nicht Wasserstoff darstellen, Br, Cl, F, I, NH₂, NR₂, NO₂, CN, COR, OH, OR, SO₂, Alkyl, Aryl, Alkylaryl und dergleichen verwendet werden. Im Gegensatz dazu weisen unsubstituierte Gruppen keine Substituenten auf.
Unter dem Ausdruck "Alkyl", wie er hier benutzt wird, ist eine gerade oder verzweigte Kette eines gesättigten Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl", wie sie hier verwendet werden, bedeuten Kohlenwasserstoffreste mit einer 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisenden geraden oder verzweigten Kette, die durch eine Doppel- bzw. Dreifachbindung ungesättigt ist, zum Beispiel Vinyl, Allyl, Propargyl, 1-Methylvinyl, But-1-enyl, But-2-enyl, But-2-inyl, 1-Methylbut-2-enyl, Pent-1-enyl, Pent-3-enyl, 3-Methyl-but-1-inyl, 1,1-Dimethylallyl, Hex-2-enyl und 1-Methyl-1-ethylallyl. "Alkylaryl" bedeutet die vorgenannten Alkylreste, die durch eine Phenylgruppe, zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Phenopropyl, 1-Benzylethyl, Phenobutyl und 2-Benzylpropyl, substituiert sind. Der Ausdruck "Aryl", wie er hier benutzt wird, bedeutet beispielsweise einen monocyclischen oder bicyclischen Ring, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel aromatische oder heteroaromatische Kohlenwasserstoffe. Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" bedeutet die vorgenannten Alkylreste, die durch eine einzige Hydroxylgruppe substituiert sind, zum Beispiel 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxybutyl und 6-Hydroxyhexyl.
Vergleichsverbindungen, die hergestellt werden können, werden durch die nachfolgende Formel XII beschrieben. R₁ bis R₁₂ in der Formel können die Bedeutungen haben, wie sie in der Tabelle I nach der Formel aufgelistet sind. Beispielhafte Herstellungen dieser Verbindungen sind in den Ausführungsbeispielen zu finden.
TABELLE I

¹ = Soweit nichts Anderes angegeben ist, bedeuten R₃-R₁₀ Wasserstoff

Monoindolylchinone als Vergleichsverbindungen, die hergestellt werden können, werden durch die nachfolgende Formel XI beschrieben. R₁ bis R₇ und R₃₀ können die Bedeutungen haben, wie sie in der nachfolgenden Tabelle II aufgelistet sind.
Das Nachfolgende ist ein allgemeines experimentelles Verfahren für die Synthese der Trihalogenmonoindolylchinone der Formel XI unter Einsatz der geeigneten Indole. Wie oben angegeben, wurde, können die Indole im Handel bezogen oder gemäß dem Verfahren von Verley und Bedure, 1925, Bull. Soc. Chim. Fr. (37): 190, hergestellt werden.
Herstellung von 6-(2-Phenylindol-3-yl)-2,3,5-tribrom-1,4-chinon [Verbindung (48a)]: Ein 25 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Trockenrohr ausgerüstet war, wurde mit 2-Phenylindol (2,28 g), Cäsiumcarbonat (7,69 g), Bromanil (5 g) und Acetonitril (11,8 ml) beschickt. Nach dem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur während 3 Stunden wurde 1 n Salzsäure (150 ml) zugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der rohe Rückstand durch Flash-Chromatographie (10 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt und ergab 6-(2-Phenylindol-3-yl)-2,3,5-tribrom-1,4-chinon (1,88 g; 30 %) als einen blauen kristallinen Feststoff.
TABELLE II

² = Soweit nichts Anderes angegeben ist, bedeuten R₃-R₆ Wasserstoff

Wie oben erwähnt, weisen die Verbindungen der Tabellen I und II eine therapeutische Aktivität, zum Beispiel als Antipilzmittel, Antibakterienmittel und Antitumormittel, auf. Zusätzlich können diese Verbindungen in der Farbstoffindustrie nützlich sein.
5. Ausführungsbeispiele
In diesem Abschnitt werden Beispiele der Verfahren, die oben beschrieben worden sind, nur zur Erläuterung und in keiner Weise im Sinne einer Beschränkung angegeben. Die Reaktionspartner und Ausgangsstoffe werden entweder leicht synthetisiert oder bei Quellen im Handel gekauft.
Beispiel 1

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

1) Ein 250 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war, wurde mit 2-(3-Methyl-n-butly)-indol (2,95 g), Cäsiumcarbonat (10,3 g), Bromanil (3,34 g) und Acetonitril (79 ml) beschickt. Das Gemisch wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 1 n Salzsäure (250 ml) wurde das rohe Gemisch mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der grobe Rückstand über einen kurzen Stopfen aus Flash-Siliciumdioxid filtriert, wobei mit 20 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (553 g; 11 %) als einen blauen kristallinen Feststoff zu erhalten. Bemerkung: Wenn die Reaktion mit 27,2 mg des Ausgangsindols, 95 mg Cäsiumcarbonat, 31 mg Bromanil und 0,72 ml Acetonitril durchgeführt wurde, war die Reaktion nach 1,5 Stunden vollständig und die Produktausbeute betrug 28 %.
2) Eine gerührte Lösung von 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (553 mg), Ethanol (9 ml), und Tetrahydrofuran (9 ml) in einem 100ml-Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war, wurde mit 2 n wässriger Kaliumhydroxidlösung (9 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 13 Stunden bei 85 °C erhitzt und dann mit 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung (150 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Hexan/Ethylacetat 3:1 (400 ml) gewaschen. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht mit einer weiteren Portion 1 n wässriger Hydroxidlösung (150 ml) gewaschen und dann verworfen. Die basischen wässrigen Lösungen wurden vereinigt, durch Zugabe von 6 n Salzsäure (60 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 345 ml (78 %) 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon als einen rötlich-purpurfarbenen kristallinen Feststoff.
3) Herstellung von 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol.

In einem 21-Rundkolben wurde Carbonyldiimidazol (65 g) mit 500 ml trockenem Dichlormethan gemischt und magnetisch gerührt. Eine Lösung von 4-Methylvaleriansäure in 200 ml Dichlormethan wurde tropfenweise während 45 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 1,25 Stunden gerührt. Dann wurde o-Toluidin (45 g) in 100 ml Dichlormethan während etwa 20 Minuten hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und dann mit einem Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 150 ml Methanol und 75 ml Wasser gewaschen sowie in eine Gefriertruhe gebracht. Das Abfiltrieren des Niederschlags und das Verdünnen des Filtrats mit Wasser sowie ein erneutes Abfiltrieren des Niederschlags ergab 75 g (94 %) von in Vakuum getrocknetem N-(2-Methylphenyl)-4-methylvalerylamid, das ohne weitere Behandlung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Das folgende Verfahren ist in Bull. Soc. Chim. Fr. (37):190 (1925) angegeben. N-(2-Methylphenyl)-4-methylvalerylamid (20,5 g), Natriumamid (90 %) (11,0 g) und Tetralin (100 ml) wurden in einem 500ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflusskühler ausgerüstet war, gemischt sowie 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethanol (10 ml), gefolgt von H₂O (150 ml) hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über ein Kissen aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert, und die Lösung wurde in einen 200ml-Rundkolben, der mit einer vakuumummantelten 10Inch-Vigreux-Kolonne bestückt war. Das Tetralin wurde bei 35 – 45 °C/0,5 mm Hg abdestilliert. Der Rückstand wurde in einen 50ml-Rundkolben gegeben, der mit einer 4Inch-Vigreux-Kolonne ausgerüstet war. Eine Destillation bei 118 – 129 °C/0,5 ml Hg ergab 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol (13,1 g; 70 %) als hellgelben Feststoff.
Beispiel 2

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (größerer Maßstab)

Ein 250 ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war, wurde mit 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol (30,0 g), Cäsiumcarbonat (62,6 g), Bromanil (27,2 g) und Acetonitril (64 ml) beschickt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 1 n Salzsäure (500 ml) wurde das rohe Gemisch mit Ethylacetat (1 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Man erhielt ein 1:1-Gemisch aus dem gewünschten Produkt 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon und dem unerwünschten Nebenprodukt 2,6-Dibrom-3,5-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (42,3 g; 46 % Ausbeute des gewünschten Produkts durch HPLC) als blauen kristallinen Feststoff.
2) In einem 11-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet war, wurde eine gerührte Lösung eines 1:1-Gemisches aus 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon und 2,6-Dibrom-3,5-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (42,3 g), Ethanol (166 ml) und Tetrahydrofuran (166 ml) mit 4 n wässriger Kaliumhydroxidlösung (166 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei 85 °C erhitzt und nachfolgend mit 1 n Salzsäure (500 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (1 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (250 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Abtrennen des Lösungsmittels ergab 35,1 g rohes (etwa 50 % reines) 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon, das durch HPLC zu reinigen war.
In einem getrennten Versuch ergab eine Reinigung von etwa 20 g des Rohprodukts (Reinheit etwa 50 %) durch HPLC 5 g 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon mit einer Reinheit von 97 %.
Beispiel 3

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-n-butylindol-3-yl)-1,4-chinon

Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsindol 2-n-Butylindol war.
Herstellung von 2-n-Butylindol
In einem 11-Dreihalsrundkolben, der mit einem Trubore-Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet war, wurde o-Toluidin (55 g) mit 100 ml trockenem Pyridin und 200 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gemischt. Dann wurde unter Kühlung in einem Kühlbad tropfenweise während 1 Stunde Valerylchlorid (60,3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 500 g Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde auf einem Büchner-Trichter wiederholt mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag (88,9 g; 93 %) wurde gemäß Verley und Bedure, 1925, Bull. Soc. Chim. Fr. (37): 190, cyclisiert und ergab 2-n-Butylindol (67,4 g; 84 %) als ein sehr hellgelbes Öl.
Beispiel 4

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon

Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass die Reaktionszeit 24 Stunden betrug.
Beispiel 5

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Diese Verbindung wurde wie folgt synthetisiert:
Ein Gemisch aus 100 mg 2,5-Diacetoxy-3,6-dibrom-1,4-chinon, 180 mg 3-[2-(2-Methylbut-2-en-4-yl)-indol, hergestellt nach der Fisher-Indolsynthese, 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gepulvertem Kaliumcarbonat wird 24 Stunden bei 100 °C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird dann an einer Mitteldruckflüssigkeitschromatographiesäule in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Methanol gereinigt und ergibt 25 mg 2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon. Das 2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon wird dann mit 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung in Methanol hydrolysiert. Ein Ansäuern des vorgenannten Gemisches ergibt nach dem Filtrieren das Rohprodukt. Weiteres Kristallisieren aus Ethanol und Wasser führt zu der Titelverbindung.
Als Ausgangsstoffe können auch andere geeignete geschützte Chinone benutzt werden, zum Beispiel 3,6-Dibrom-2,5-di-(trimethylsiloxy)-1,4-chinon, 3,6-Dibrom-2,5-di-t-butyldi-methylsiloxy-1,4-chinon, 2,5-Dibenzoxy-3,6-dibrom-1,4-chinon, 3,6-Dibrom-2,5-diisobutyroxy-1,4-chinon, 2,5-Dibenzyloxy-3,6-dibrom-1,4-chinon oder 2,5-Diallyloxycarbonyloxy-3,6-dibrom-1,4-chinon, die aus dem im Handel erhältlichen 2,4-Dibrom-3,6-dihydroxy-1,4-chinon hergestellt werden können. Diese Schutzgruppen können durch übliche Abspaltungs methoden entfernt werden, zum Beispiel mit Hilfe verdünnter Säure, Kaliumfluorid oder einen Palladium(0)-Komplex oder Palladium-auf-Kohlenstoff mit Wasserstoff oder durch Methoden, die von Greene und Wuts (1991, "Protective Groups In Organic Synthesis", John Wiley and Son) beschrieben worden sind. Anstelle von Dimethylformamid können andere Lösungsmittel, wie Pyridin oder Dimethylsulfoxid (DMSO), verwendet werden.
Beispiel 6

2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl]-indol-3-yl]-1,4-chinon

2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon wird wie im Beispiel 5 hergestellt.
Beispiel 7

2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Die Hydrierung von 2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon in Methanol mit 5%-Palladium-auf-Kohlenstoff unter 1 Atmosphäre Wasserstoff ergab die Titelverbindung.
Beispiel 8

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Die basische Hydrolyse von 2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon, wie in Beispiel 5 beschrieben, ergab die Titelverbindung.
Unter ähnlichen Bedingungen wie jenen, die in den Beispielen 5 bis 8 beschrieben worden sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei entweder 2,5-Dibrom-3,6-dihydroxy-1,4-chinon oder 2,3,5,6-Tetrabromchinon als Ausgangsstoff eingesetzt wird:
Beispiel 9

3,6-Di-(5-bromindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 10

3,6-Di-(2-allylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 11

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-n-propylindol-3-yl)-1,4-chinon

Diese Verbindung wurde unter ähnlichen Bedingungen hergestellt, wie sie in den Beispielen 5 bis 8 beschrieben sind.
Beispiel 12

3,6-Di-(2-aminocarbonylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 13

2,5-Diacetoxy-3,6-di-(2-aminocarbonylindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 14

3,6-Di(2-allylindol-3-yl)-2,5-dibenzoyloxy-1,4-chinon

Beispiel 15

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-cyanoindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 16

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(4-methoxycarbonylindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 17

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(5,7-dimethoxyindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 18

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(4,7-dimethoxyindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 19

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(5-nitroindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 20

3,6-Di-[4-(4-chlorbenzoylamino)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 21

3,6-Di-[2-(4-chlorphenyl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 22

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(4-fluorphenyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Beispiel 23

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(4,6-dimethoxyindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 24

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(5-hydroxy-6-methoxy)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Beispiel 25

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(4-cyanoindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 26

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[5-(4-trifluormethylphenylaminocarbonyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Beispiel 27

2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(4-trifluormethylphenylaminocarbonyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Beispiel 28

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-ethylindol-3-yl)-1,4-chinon

Diese Verbindung wurde unter ähnlichen Bedingungen hergestellt, wie sie in den Beispielen 5 bis 8 beschrieben sind.
Beispiel 29

3,6-Di-[2-(5-brom-6-nitro)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Beispiel 30

2,5-Dimethoxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Die Methylierung gemäß Beispiel 5 mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid sowie eine nachfolgende Reinigung führen zu der Titelverbindung. Diese Verbindung kann auch durch Erhitzen von 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(2-methylbut-2-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon in Methanol in Gegenwart von gepulvertem Kaliumcarbonat hergestellt werden.
Beispiel 31

2,5-Dimethoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Die Hydrierung gemäß Beispiel 30 unter Bedingungen, die jenen im Beispiel 3 entsprach, ergab die Titelverbindung.
Beispiel 32

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

In ein Glasrohr, das 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol (400 mg), Bromanil (431 mg) und Kaliumcarbonat (703 mg) enthielt und mit einem Magnetrührstab ausgerüstet war, wurde Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 1 n Salzsäure (100 ml) wurde das rohe Gemisch mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der rohe Rückstand über einen kurzen Stopfen aus Flash-Siliciumoxid filtriert, wobei mit 30 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Man erhielt 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (40 mg; 7 %) als einen blauen kristallinen Feststoff.
Eine gerührte Lösung von 2,5-Dibrom-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (40 mg) in Methanol (1,5 ml) wurde mit 2 n methanolischem Natriumhydroxid (0,251 ml) versetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacatat (100 ml) extrahiert, mit Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 2,5-Dimethoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (30 mg; 90 %) als einen gelben kristallinen Feststoff.
Eine gerührte Lösung von 2,5-Dimethoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (9 mg) in Ethanol (2 ml) wurde mit 1 n wässrigem Kaliumhydroxid (1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 85 °C erhitzt und dann mit 1 n Salzsäure (25 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, mit Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhielt 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon (8 mg) als einen rötlichbraunen kristallinen Feststoff.
32a) Herstellung von 2-(Methyl-1-buten-4-yl)-indol
Eine gerührte Lösung von 2-Methylindol (1 g) in Diethylether (76 ml) wurde unter Stickstoff langsam tropfenweise über eine Spritze mit einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (14,3 ml) versetzt. Dann wurde Kalium-t-butoxid (1,711 g) hinzugefügt, wobei in hellgelbes Gemisch gebildet wurde. Nach 50-minütigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch auf –78 °C abgekühlt und anschließend tropfenweise über eine Spritze mit 3-Brom-2-methylpropen (1,54 ml) versetzt, wobei eine rotorange gefärbte Lösung entstand. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –78 °C gerührt und dann mit Wasser (10 ml) abgeschreckt. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurden Wasser (150 ml) und 1 n Salzsäure (1 ml) zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen sowie mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (4 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Man erhielt 2-(2-Methyl-1-buten-4-yl)-indol (664 mg; 47 %) als einen wachsartigen gelben Feststoff.
32b) Dieses Indol wird vorzugsweise nach der Methode des Beispiels 1 synthetisiert. Jedoch kann dieses Indol auch wie folgt hergestellt werden:
Herstellung von 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol
In einen Dreihalsrundkolben wurde unter einer Stickstoffabdeckung 5%-Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (771 mg) eingebracht. In den Kolben, der evakuiert und zweimal mit Wasserstoff beschickt worden war, wurde eine Lösung von 2-(2-Methyl-1-buten-4-yl)-indol (671 mg) in Ethanol (36 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Wasserstoff (1 Atmosphäre) kräftig gerührt, gefolgt von einer Filtration über ein Celite-Kissen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der rohe Rückstand durch Flash-Chromatographie (3 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Es ergab sich 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol (400 mg; 59 %) als gelber kristalliner Feststoff.
Beispiel 33

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon

Diese Verbindung wird vorzugsweise nach dem Verfahren des Beispiels 2 synthetisiert, wobei 2-Methylindol als Ausgangsindol eingesetzt wird. Jedoch kann diese Verbindung auch durch das Verfahren des Beispiels 32 unter Verwendung von 2-Methylindol als Ausgangsindol erhalten werden.
Beispiel 34

Herstellung von 3,6-Di-(2-ethylindol-2-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Diese Verbindung wird vorzugsweise durch das Verfahren des Beispiels 2 unter Einsatz von 2-Ethylindol als Ausgangsindol synthetisiert. Jedoch kann diese Verbindung auch durch das Verfahren des Beispiels 32 unter Verwendung von 2-Ethylindol als Ausgangsindol erhalten werden.
Herstellung von 2-Ethylindol: Siehe 32a) unter Einsatz von Methyliodid als Alkylierungsmittel.
Beispiel 35
Herstellung von 3,6-Di-(2-butylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon: Diese Verbindung wird vorzugsweise durch das Verfahren des Beispiels 2 unter Einsatz von 2-Butylindol als Ausgangsindol hergestellt. Herstellung von 2-Butylindol: Siehe Beispiel 3. Jedoch kann diese Verbindung auch durch das Verfahren des Beispiels 32 unter Verwendung von 2-Butylindol als Ausgangsindol erhalten werden. Herstellung von 2-(But-1-en-4-yl)-indol: Siehe 32a) unter Verwendung von Allylbromid als Alkylierungsmittel. Herstellung von 2-Butylindol: Siehe 32b) unter Benutzung von 2-(But-1-en-4-yl)-indol als Ausgangsstoff.
Beispiel 36

Herstellung von 3,6-Di-[2-(but-1-en-4-yl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Diese Verbindung wird vorzugsweise durch das Verfahren des Beispiels 2 synthetisiert, kann aber auch gemäß dem Verfahren des Beispiels 32 unter Einsatz von 2-(But-1-en-4-yl)-indol als Ausgangsindol hergestellt werden.
Beispiel 37
Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(4-methyl-n-pentyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon: Diese Verbindung wird vorzugsweise durch das Verfahren des Beispiels 2 synthetisiert, kann aber auch gemäß dem Beispiel 32 unter Einsatz von 2-(4-Methyl-n-pentyl)-indol als Ausgangsindol hergestellt werden. Herstellung von 2-(2-Methyl-2-penten-5-yl)-indol: Siehe Beispiel 1 unter Verwendung von Methylhexansäure als Ausgangssäure. Dieses Indol kann auch gemäß Beispiel 32a) unter Verwendung von 4-Brom-2-methyl-2-buten als Alkylierungsmittel erhalten werden. Herstellung von 2-(4-Methyl-n-pentyl)-indol: Siehe 32b) unter Einsatz von 2-(2-Methyl-2-penten-5-yl)-indol als Ausgangsstoff.
Beispiel 38
Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(2-phenylethyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon: Diese Verbindung wird vorzugsweise durch das Verfahren des Beispiels 2 synthetisiert, kann aber auch gemäß Beispiel 32 unter Einsatz von 2-(2-Phenylethyl)-indol als Ausgangsindol erhalten werden. Herstellung von 2-(2-Phenylethyl)-indol: Siehe Beispiel 3 unter Verwendung von 3-Phenylpropionylchlorid als Ausgangssäurechlorid. Dieses Indol kann auch gemäß Beispiel 32a unter Benutzung von Benzylbromid als Alkylierungsmittel hergestellt werden.
Beispiel 39

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-6-(indol-3-yl)-3-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Diese Synthese erfolgt durch Behandeln von 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol mit 2 Äquivalenten Bromanil in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in Dimethylformamid, gefolgt von einer Aufarbeitung und Reinigung ähnlich Beispiel 32. Das erhaltene Monoindolyladdukt wird gegebenenfalls mit 2 Äquivalenten Indol unter den gleichen Bedingungen, wie oben angegeben, behandelt, um das Bisindolyl-Produkt zu erhalten.
Beispiel 40
Herstellung von 3,6-Di-(5-carboxy-2-ethylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon: Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Carboxy-2-ethylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Carboxy-2-ethylindol: Siehe Beispiel 3 unter Verwendung von Methyl-4-amino-3-methylbenzoat und Propionylchlorid als Ausgangsverbindungen. Der Methylester wird beim Aufarbeiten des Cyclisierungsprodukts hydrolysiert und ergibt 5-Carboxy-2-ethylindol. Diese Synthese kann auch durchgeführt werden durch Beginn mit 5-Chlor-2-methylindol, das mit Methylindol alkyliert wird. Das Produkt Chlorindol wird in die entsprechende Grignard-Verbindung überführt und dann Kohlendioxid ausgesetzt, um die Synthese abzuschließen.
Beispiel 41

Herstellung von 3,6-Di-(5-carboxy-2-n-propylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon:

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Carboxy-2-propylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Carboxy-2-propylindol: Siehe Beispiel 1 unter Verwendung von Methyl-4-amino-3-methylbenzoat anstelle von o-Toluidin oder siehe Beispiel 40 unter Verwendung von Ethyliodid als Alkylierungsmittel.
Beispiel 42

Herstellung von 3,6-Di-[5-carboxy-2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Carboxy-2-(3-methyl-n-butyl)-indol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Carboxy-2-(2-methyl-1-buten-4-yl)-indol:
Siehe Beispiel 40 unter Einsatz von 3-Brom-2-methylpropen als Alkylierungsmittel. Herstellung von 5-Carboxy-2-(3-methyl-n-butyl)-indol: Siehe Beispiel 1 unter Verwendung von Methyl-4-amino-3-methylbenzoat anstelle von o-Toluidin oder siehe Beispiel 32b) unter Benutzung von 5-Carboxy-2-(2-methyl-1-buten-4-yl)-indol als Ausgangsstoff.
Beispiel 43

Herstellung von 3,6-Di-[2-(4-carboxy-n-butyl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon:

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 2-(4-Carboxy-n-butyl)-indol als Ausgangsindoh. Herstellung von 2-(4-Carboxy-3-buten-1-yl)-indol:
Siehe 32a) unter Verwendung von 4-Brom-2-butensäure als Alkylierungsmittel. Herstellung von 2-(4-Carboxy-n-butyl)-indol: Siehe Beispiel 3 unter Benutzung von Methyladipylchlorid als Säurechlorid. Der Methylester wurde bei der Cyclisierungsaufarbeitung hydrolysiert und ergab das Produkt Carboxyindol. Zur Alternative siehe Beispiel 32b) unter Einsatz von 2-(4-Carboxy-3-buten-1-yl)-indol als Ausgangsstoff.
Beispiel 44

Herstellung von 3-[5-Carboxy-2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-6-(indol-3-yl)-1,4-chinon

Siehe Beispiel 39 unter Einsatz von 5-Carboxy-2-(3-methyl-n-butyl)-indol in der ersten Stufe.
Beispiel 45

Herstellung von 3,6-Di-(5-amino-2-ethylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Amino-2-ethylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Amino-2-ethylindol: Siehe Beispiel 3 unter Verwendung von 2-Methyl-4-nitroanilin und Propionylchlorid unter Bildung von 5-Nitro-2-ethylindol, das unter Anwendung der katalytischen Hydrierung gemäß 32b) zum gewünschten Amin reduziert wird.
Alternativ kann diese Synthese mit einer Standardnitrierung von 2-Ethylindol unter Einsatz von Natriumnitrat und Schwefelsäure, ähnlich dem in Chem. Lett. (7): 1125-1128 (1991), beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden. Das erhaltene 5-Nitro-2-ethylindol wird unter Anwendung der katalytischen Hydrierung gemäß 32b) zu dem gewünschten Amin reduziert.
Beispiel 46

Herstellung von 3,6-Di-(5-amino-2-n-propylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Amino-2-n-propylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Amino-2-n-propylindol: Siehe Beispiel 45 unter Verwendung von Butyrylchlorid. Zur Alternative siehe die in Chem. Lett. (7): 1125-1128 (1991) beschriebene Synthese, angegeben im Beispiel 45 unter Benutzung von 2-n-Propylindol.
Beispiel 47

Herstellung von 3,6-Di-[5-amino-2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-Amino-2-(3-methyl-n-butyl)-indol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-Amino-2-(3-methyl-n-butyl)-indol: Siehe Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-nitroanilin anstelle von o-Toluidin. Das erhaltene 5-Nitro-2-(3-methyl-n-butyl)-indol wird wie in 32b) zu dem gewünschten Amin reduziert. Die Synthese kann auch gemäß Beispiel 45 unter Benutzung von 2-(3-Methyl-n-butyl)-indol durchgeführt werden.
Beispiel 48

Herstellung von 2,5-Diacetoxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Diese Synthese wurde durch Behandeln von 2,5-Hydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-1,4-chinon mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin durchgeführt.
Beispiel 49

Herstellung von 3,6-Di-[2-ethyl-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol-3-yl]-2,5-dihydroxy-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 2-Ethyl-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol als Ausgangsindol. Herstellung von 2-Ethyl-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol: Die obige Verbindung wird durch Behandeln von 5-Amino-2-ethylindol mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin synthetisiert.
Beispiel 50

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[5-(4-methylphenylsulfonylamino)-2-n-propylindol-3-yl]-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-2-n-propylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-2-n-propylindol: Siehe 49 unter Verwendung von 5-Amino-2-propylindol.
Beispiel 51

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(3-methyl-n-butyl)-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 2-(3-Methyl-n-butyl)-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol als Ausgangsindol. Herstellung von 2-(3-Methyl-n-butyl)-5-(4-methylphenylsulfonylamino)-indol: Siehe 49 unter Verwendung von 5-Amino-2-(3-methyl-n-butyl)-indol.
Beispiel 52

Herstellung von 2,5-Dihydroxy-3,6-di-[2-(2-methylbut-1-en-4-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Siehe Beispiel 32 unter Einsatz von 2-(2-Methylbut-1-en-4-yl)-indol als Ausgangsindol.
Beispiel 53

2,5-Dihydroxy-2,6-di-[2-(2-methylpent-2-en-5-yl)-indol-3-yl]-1,4-chinon

Beispiel 54

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-phenylindol-3-yl]-1,4-chinon: Siehe Beispiel 2 unter Einsatz von 2-Phenylindol als Ausgangsindol.

Beispiel 55

2,5-Dihydroxy-3,6-di-(2-carboxyindol-3-yl)-1,4-chinon

Beispiel 56

Herstellung von 3-(2-Carboxyindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-6-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon: 1) In ein 10 ml-Glasrohr mit Schraubkappe wurden Bromanil (1 g), Cäsiumcarbonat (2,3 g), Ethylindol-1-carboxylat (446 mg) und Acetonitril (2,36 ml) gegeben. Nach 3-stün digem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur, wobei Monoindolylchinon-6-(2-ethylcarboxyindol-3-yl)-2,3,5-tribrom-1,4-chinon gebildet wurde, erfolgte eine Zugabe von 2-Methylindol (464 mg). Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 1 n Salzsäure (100 ml) hinzugefügt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Im Anschluss an das Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der grobe Rückstand durch Flash-Chromatographie (30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Man erhielt 2,5-Dibrom-3-(2-ethylcarboxyindol-3-yl)-6-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon (0,37 g) als einen blauen kristallinen Feststoff. Alternativ kann das Monoindolylchinon-6-(2-ethylcarboxyindol-3-yl)-2,3,5-tribrom-1,4-chinon getrennt isoliert und in weiteren Reaktionen mit anderen Indolen eingesetzt werden. 2) Eine gerührte Lösung von 2,5-Dibrom-3-(2-ethylcarboxyindol-3-yl)-6-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon (0,37 g), Ethanol (1,6 ml) und Tetrahydrofuran (1,6 ml) wurde mit einer 4 n wässrigen Kaliumhydroxidlösung (1,6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 85 °C erhitzt und dann mit 1 n Salzsäure (75 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumchloridlösung (75 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 3-(2-Carboxyindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-6-(2-methylindol-3-yl)-1,4-chinon (0,258 g) als einen rötlichbraunen kristallinen Feststoff.

Beispiel 57
Herstellung von 2,5-Dihydroxy-6-(2-methylindol-3-yl)-3-(2-phenylindol-3-yl)-1,4-chinon. Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 56 hergestellt. Es spielt keine Rolle, in welcher Reihenfolge die zwei Indole zugegeben werden – es wird das gleiche Produkt erhalten.
Beispiel 58
Herstellung von 2,5-Dihydroxy-6-[2-[3-methyl-n-butyl)-indol-3-yl]-3-(2-phenylindol-3-yl)-1,4-chinon. Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 56 hergestellt. Wie in Beispiel 57 spielt die Reihenfolge der Zugabe der zwei Indole keine Rolle.
Beispiel 59
Herstellung von 6-(2-n-Butylindol-3-yl)-3-(2-carboxyindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon. Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 56 hergestellt.
Beispiel 60
Herstellung von 3-(2-Carboxyindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-6-(2-n-propylindol-3-yl)-1,4-chinon. Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 56 hergestellt.
Beispiel 61
Herstellung von 3,6-Di-(6-carboxy-2-n-propylindol-3-yl)-2,5-dihydroxy-1,4-chinon: Siehe Beispiel 2 unter Einsatz von 6-Carboxy-2-n-propylindol als Ausgangsindol. Herstellung von 6-Carboxy-2-n-propylindol: Siehe Beispiel 3 unter Verwendung von Methyl-3-amino-4-methylbenzoat und Butyrylchlorid als Ausgangsverbindungen. Der Methylester wurde beim Aufarbeiten der Cyclisierung hydrolysiert und ergab 6-Carboxy-2-n-propylindol.
6. Formulierung und Verwendung der Indolylchinone
Die hier beschriebenen Verbindungen sind unter anderem in therapeutisch wirksamen Dosen zur Behandlung oder Verbesserung von Erkrankungen mit Zellwucherung nützlich, wobei PTK/Adaptor-Proteinwechselwirkungen eintreten. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können durch verschiedene Methoden zum Bestimmen der Fähigkeit der Verbindungen, die Kinaseaktivität zu inhibieren oder PTK/Adaptor-Proteinkomplexe aufzubrechen, getestet werden.
Es kann jede gegenwärtig für das Aussieben von Verbindungen, die auf Zellen mit einem Gehalt an PTKs wirken, benutzte Prüfung angewandt werden. Im Allgemeinen beinhalten solche Prüfungen, dass Zellen, welche die PTK exprimieren, einer Testsubstanz ausgesetzt werden und entweder (a) die phänotypischen Änderungen in der Zellkultur im Vergleich zu Kontrollzellen, die der Testsubstanz nicht ausgesetzt wurden, bewertet werden oder (b) Zelllysate biochemisch analysiert werden, um die Menge und/oder die Identität der tyrosinphosphorylierten Proteine zu bestimmen.
Eine übliche Technik beinhaltet das Inkubieren von Zellen mit durch Leganden oder radioaktiv markiertem Phosphat, das Lysieren der Zellen, das Abtrennen der Zellproteinkomponenten des Lysats unter Anwendung einer SDS-Polyacrylamidgel-Technik (SDS-PAGE-Technik) in entweder einer oder zwei Dimensionen und das Erfassen der Anwesenheit von phosphorylierten Proteinen durch Belichten eines Röntgenfilms. Bei einer ähnlichen Technik werden die phosphorylierten Proteine durch Immunoblotting-Techniken erfasst, wobei das Phosphat, welches erfasst wird, nicht radioaktiv markiert ist. Statt dessen werden die durch SDS-PAGE abgetrennten Zellkomponenten auf eine Nitrocellulosemembran übertragen, wo die Anwesenheit von phosphorylierten Tyrosinen unter Einsatz von Antiphosphotyrosin-Antikörpern (Anti-PY) festgestellt wird. Der Anti-PY kann durch Markieren mit einer radioaktiven Substanz oder einem Enzym, wie Meerrettichperoxidase, erfasst werden. Eine weitere Alternative beinhaltet das Erfassen des Anti-PY durch Umsetzen mit einem zweiten Antikörper, der den Anti-PY erkennt, wobei dieser zweite Antikörper entweder mit einer radioaktiven Gruppe oder einem Enzym, wie vorher beschrieben, markiert ist. Beispiele dieser und ähnlicher Techniken sind beschrieben in Hansen et al., 1993, Electrophoresis 14:112-126; Campbell et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:7427-7434; Donato et al., 1992, Cell Growth and Diff. 3:258-268; und Katagiri et al., 1993, J. Immunol. 150:585-593.
Zum Testen von gereinigten Substraten können auch Prüfungen des ELISA-Typs in Mikrotiterplatten angewandt werden. Siehe zum Beispiel Peraldi et al., 1992, J. Biochem. 285:71-78; Schraag et al., 1993, Analytical Biochemistry 211:233-239; Cleavland, 1990, Analytical Biochemistry 190:249-253; Farley, 1992, Analytical Biochemistry 203:151-157; und Lçzaro, 1991, Analytical Biochemistry 192:257-261. Beispiele von Prüfmethoden sind in der US-Anmeldung Nr. 08/279,321, eingereicht am 22. Juli 1994, und in der US-Anmeldung Nr. 08/488,156, eingereicht am 7. Juni 1995, beschrieben, die hiermit in ihrer Gesamtheit durch Inbezugnahme aufgenommen werden.
Es können verschiedene Methoden angewandt werden, um die Fähigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, PTK/Adapotor-Protein-Komplexe aufzubrechen, zu prüfen. Beispielsweise kann in vitro eine Komplexbildung dadurch geprüft werden, dass erstens bei dem interessierenden Komplex eine Komponente oder ein funktioneller Teil hiervon an einem festen Träger immobilisiert wird. Zweitens kann die immobilisierte Komplexkomponente einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindung und der zweiten Komponente des interessierenden Komplexes oder einem funktionellen Teil hiervon ausgesetzt werden. Drittens wird bestimmt, ob oder ob nicht die zweite Komponente noch in der Lage ist, mit der immobilisierten Komponente in Gegenwart der Verbindung einen Komplex zu bilden.
Zusätzlich kann in vivo die Komplexbildung geprüft werden, und zwar durch Anwendung von Co-Immunopräzipitationstechniken, die dem Fachmann auf dem vorliegenden Gebiet gut bekannt sind. Kurz gesagt, eine Zelllinie, die in der Lage ist, einen interessierenden PTK/Adaptor-Komplex zu bilden, kann einer oder mehreren der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ausgesetzt und von dieser behandelten Zelllinie kann ein Zelllysat hergestellt werden. Ein gegen eine der Komponenten des interessierenden Komplexes gebildeter Antikörper kann dem Zelllysat zugesetzt und Standard-Immunopräzipitationstechniken unterworfen werden. In Fällen, in denen ein Komplex noch gebildet wird, führt die Immunopräzipitation zur Ausfällung des Komplexes, während in Fällen, in denen der Komplex aufgebrochen wurde, nur die Komplexkomponente, gegen die der Antikörper gebildet worden ist, ausgefällt wird.
Die Wirkung einer Verbindung der Erfindung auf das Transformationsvermögen des interessierenden PTK/Adaptor-Proteins kann direkt geprüft werden. Beispielsweise können eine oder mehrere der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einer Zelle, zum Beispiel einer Fibroblastzelle oder einer hämatopoetischen Zelle, verabreicht werden, die in der Lage ist, einen PTK-Adaptor-Komplex zu bilden, der in Abwesenheit einer erfindungsgemäßen Verbindung zu der Zelltransformation führen würde (A.J. Muller et al., 1991, Mol. Cell. Biol. 11:1785-1792; J. McLaughlin et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6558-6562). Der Transformationszustand der Zelle kann dann in vitro gemessen werden, und zwar durch Beobachten beispielsweise seiner Fähigkeit, in weichem Agar Kolonien zu bilden (Lugo und Witte, 1989, Mol. Cell. Biol. 9:1263-1270; M.L. Gishizky und O.N. Witte, 1992, Science 256:836-839). Alternativ kann der Transformationszustand einer Zelle in vivo beobachtet werden, und zwar durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, bei Nacktmäusen mit einem Immundefekt oder bei Mäusen mit einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID) Tumore zu bilden (C.L. Sawyers et al., 1992, Blood 79:2089-2098). Ferner kann die Fähigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, verschiedene Tumorzelllinien, beispielsweise Tumorzelllinien eines Melanoms, der Prostata, der Lunge und der Brust, die als SC-Xenotransplantate gebildet worden sind, geprüft werden.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Indolylchinonverbindung der Formel
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Br, Cl, F, I, H, OH oder -OCOR bedeuten, wobei R ein C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellt, R₁'' ein H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl bedeutet, und R₃ bis R₇ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12 und m eine ganze Zahl von 0 bis 12 darstellen, bedeuten, gekennzeichnet durch Umsetzen einer substituierten oder unsubstituierten 2,5-Dibrom-1,4-benzochinonverbindung der Formel
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, wobei etwa 1 Äquivalent des 2,5-Dibrom-1,4-benzochinons mit mindestens 2 Äquivalenten mindestens eines Indols der Formel
worin R₁'' und R₃-R₇ wie oben definiert sind, in einem polaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallcarbonats umgesetzt wird, um die genannte Indolylchinonverbindung der Formel I herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel I mit einem Alkalimetallhydroxid beinhaltet, um eine Verbindung der Formel
herzustellen, worin R₃-R₇ wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ ein Br bedeuten, mit einem Gemisch aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' Niederalkyl oder Alkylaryl bedeutet, umfasst, um eine Indolylchinonverbindung der Formel
herzustellen, worin R₁' und R₂' unabhängig voneinander Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel ist, ausgewählt aus Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Gemischen hiervon.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Anfangskonzentration des 2,5-Dibrom-1,4-benzochinons in dem Lösungsmittel mindestens etwa 1-molar ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Metallcarbonat aus Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Gemischen hiervon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Metallcarbonat Cäsiumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das 2,5-Dibrom-1,4-benzochinon und das Indol bei einer Temperatur von etwa –10 °C bis etwa 100 °C umgesetzt werden.
Verfahren zum Herstellen einer Indolylchinonverbindung der Formel
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Br, Cl, F, I, H, OH oder -OCOR bedeuten, worin R ein C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellt, R₁'' und R₂'' unabhängig voneinander jeweils H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl darstellen und R₃ bis R₁₂ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl bedeuten, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12 und m eine ganze Zahl von 0 bis 12 darstellen, gekennzeichnet durch (a) Umsetzen einer substituierten oder unsubstituierten 2,5-Dibrom-1,4-benzochinonverbindung der Formel
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit einem Äquivalent eines ersten Indols der Formel
worin R₁'' und R₃' – R₇' wie oben definiert sind, in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallcarbonats, (b) Umsetzen des Zwischenprodukts der Stufe (a) mit einem Äquivalent eines zweiten Indols der Formel
worin R₂'' und R₈ – R₁₂ wie oben definiert sind, in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallcarbonats zur Herstellung der genannten Indolylchinonverbindung der Formel VI.
Verfahren nach Anspruch 9, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel VI mit einem Alkalimetallhydroxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfasst, worin R₁'', R₂'' und R₃ – R₁₂ wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 9, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel VI, worin R₁ und R₂ ein Br bedeuten, mit einem Gemisch aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' ein Niederalkyl oder Alkylaryl darstellt, umfasst, um eine Indolylchinonverbindung der Formel
herzustellen, worin R₁' und R₂' jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel ist, ausgewählt aus Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Gemischen hiervon.
Verfahren nach Anspruch 9, worin die Anfangskonzentration des 2,5-Dibrom-1,4-benzochinons in dem Lösungsmittel mindestens etwa 1-molar ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Metallcarbonat aus Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Gemischen hiervon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das Metallcarbonat Cäsiumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin zwei verschiedene Indole der Formel III eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 9, worin etwa 1 Äquivalent 2,5-Dibrom-1,4-benzochinon mit mindestens 2 Äquivalenten von mindestens einem Indol der Formel III umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, worin die Stufen (a) und (b) jeweils unabhängig voneinander bei einer Temperatur von etwa –10 °C bis etwa 100 °C durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer Indolylchinonverbindung der Formel
worin R₁'' ein H, C₁-C₇-Alkyl, C₂-C₇-Alkenyl oder C₂-C₇-Alkinyl, Arylalkyl oder Aryl bedeutet und R₃ bis R₇ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C_n-Alkyl, Alkylcarboxy, C₂-C_m-Alkenyl, Alkinyl, Alkenylcarboxy, Aryl, Alkylaryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, C₁-C_n-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trihalogenmethyl, Amido, Carboxamido, Carboxy, Sulfonyl, Sulfonamido, Amino, Mercapto oder 2-Methylbut-2-en-4-yl darstellen, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 12 und m eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeuten, gekennzeichnet durch Umsetzen von 2,3,5,6-Tetrabrom-1,4-benzochinon mit mindestens einem Indol der Formel
worin R₁'' und R₃ – R₇ wie oben definiert sind, in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallcarbonats zur Herstellung der genannten Indolylchinonverbindung der Formel X.
Verfahren nach Anspruch 19, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel X mit einem Alkalimetallhydroxid zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfasst, worin R₃ – R₇ wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 19, das ferner die Umsetzung der Indolylchinonverbindung der Formel X mit einem Gemisch aus einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' Niederalkyl oder Alkylaryl bedeutet, umfasst, zur Herstellung einer Indolylchinonverbindung der Formel
worin R₁' und R₂' jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl, Aryl oder Alkylaryl darstellen.
Verfahren nach Anspruch 19, worin das Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel ist, ausgewählt aus Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Gemischen hiervon.
Verfahren nach Anspruch 19, worin die Anfangskonzentration des Tetrabrom-1,4-benzochinons in dem Lösungsmittel mindestens etwa 1-molar ist.
Verfahren nach Anspruch 19, worin das Metallcarbonat aus Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Gemischen hiervon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 19, worin das Metallcarbonat Cäsiumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 19, worin zwei verschiedene Indole der Formel III eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 19, worin etwa 1 Äquivalent 2,5-Dibrom-1,4-benzochinon mit mindestens 2 Äquivalenten von mindestens einem Indol der Formel III umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, worin das Tetrabrom-1,4-chinon und das Indol bei einer Temperatur von etwa –10 °C bis etwa 100 °C umgesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 2, 3, 10, 11, 20 oder 21, worin das Alkalimetallhydroxid aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Gemischen hiervon ausgewählt ist.