DE69732170T2 - Formulierung mit verzögerter Freisetzung enthaltend Kollagen und Glykosaminoglykan - Google Patents

Formulierung mit verzögerter Freisetzung enthaltend Kollagen und Glykosaminoglykan Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit verwendet wird. Insbesondere betrifft sie eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, die eine verlängerte und verzögerte Freisetzung eines Arzneistoffs erlaubt. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, in welcher ein darin enthaltenes Glycosaminoglycan die Faserbildung eines als Träger zugegebenen Kollagens reguliert, wodurch die Freisetzung eines Arzneistoffs aus der Formulierung auf geeignete Weise kontrolliert wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Glycosaminoglycans als Zusatz zur Herstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung.
  • Der Vorteil einer verzögerten Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer pharmazeutischen Formulierung über eine lange Zeitdauer wurde von den Gesichtpunkten diskutiert, eine verbesserte therapeutische Wirkung, durch eine verlängerte Retentionszeit eines wirksamen Blutspiegels und geringere Nebenwirkungen zu erreichen, indem der maximale Blutspiegel so niedrig wie möglich gehalten wird, und indem die Häufigkeit der Verabreichung verringert wird, um die Schmerzen eines Patienten zu lindern. Zu diesem Zweck, wurde von den vorliegenden Erfindern eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung entwickelt, die Kollagen als Träger enthält und für die Patentanmeldungen (Japanische Patentanmeldungen (Kokai) Nr. 60-126217, 60-97918, 60-84213, 60-89418, 60-112713, 61-236729 und 62-230729) eingereicht wurden.
  • Es wurde gezeigt, dass ein Freisetzungsprofil eines Arzneistoffs aus einer Formulierung, die Kollagen als Träger enthält, dadurch kontrolliert werden kann, dass menschliches Serumalbumin oder Säuren, wie Zitronensäure, zugegeben werden (Japanische Offenlegungsschrift (Kokoku) Nr. 5-71566 und japanische Offenlegungsschrift (Kokai) No. 2-710). In einer derartigen Formulierung wurde die Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Formulierung durch wechselnde Interaktion zwischen Arzneistoff und Kollagen zum Beispiel durch ionische Wechselwirkung kontrolliert. So ist die Arzneistofffreisetzung aus der Formulierung durch die physikochemischen Eigenschaften des Serumalbumins oder der Zitronensäure oder durch die Menge des darin eingekneteten Zusatzes gekennzeichnet, und der Zusatz kann per se die Eigenschaften des Kollagens nicht positiv verändern, um so auf geeignete Weise die Arzneistofffreisetzung zu kontrollieren.
  • Glycosaminoglycan ist ein biologischer Stoff, der kovalent an ein Protein in Organismen bindet und in Form des Proteoglykans vorkommt. Es ist eine Komponente einer extrazellulären Matrix, die den Zwischenraum zwischen Zellen in einem Gewebe ausfüllt, ähnlich Kollagen.
  • Von Glycosaminoglycan und Kollagen ist auch bekannt, dass sie spezifische Wechselwirkungen in Organismen ausüben. Während Kollagen gewöhnlich als ein faserartiges Protein in Organismen vorkommt, bildet gereinigtes Kollagen auch Fasern, wenn es physiologischen Bedingungen ausgesetzt wird. Jedoch hat die in vitro wiederhergestellte Kollagenfaser einen Durchmesser unter 50 nm, während eine Kollagenfaser in vivo einen Durchmesser aufweist, der im Durchmesser im Bereich von 10 bis 130 nm variiert (Molecular Biology of the Cell, 1983). Es ist auch bekannt, dass eine derartige Veränderung im Durchmesser hauptsächlich aus der Wechselwirkung zwischen Kollagen und Glycosaminoglycan resultiert, das im Mesenchym des Gewebes vorliegt. Tatsächlich wurde bei einem Faserbildungsexperiment, das gereinigtes Kollagen in Gegenwart von Glycosaminoglycan verwendete, in vitro gezeigt, dass die Faserbildung von Kollagen in Abhängigkeit der Art und/oder der Konzentration des Glycosaminoglycans beschleunigt oder unterdrückt wird (Biochem. J. (1988) 252, 303–323; Biomaterials (1989) 10, 413–419). Darüber hinaus wird eine Kollagenfaser, die in Gegenwart von Glycosaminoglycan wiederhergestellt wurde, als feinere Faser erzeugt, als diejenige, die in Abwesenheit von Glycosaminoglycan wiedergebildet wurde, und die Kombination von Kollagen mit Glycosaminoglycan bildet eine maschenartige Struktur.
  • In einer solchen, wie vorstehend erwähnten Situation, gab es den Wunsch, eine Formulierung zu entwickeln, die eine besser geeignete kontrollierte Arzneistofffreisetzung erzeugt.
  • Die vorliegenden Erfinder führten Experimente durch, um eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, die in geeigneter Weise die Freisetzung eines Wirkstoffs kontrollieren kann, und fanden schließlich heraus, dass eine Zugabe eines Glycosaminoglycans, einschließlich Chondroitinsulfat, zu einer verzögert freisetzenden Formulierung, die, zusammen mit einem Wirkstoff, Kollagen als Träger enthält, zu einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs führen kann. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf einem derartigem Ergebnis erreicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung bereit, die einen Wirkstoff, Kollagen, das in Tieren vorkommt oder davon abgeleitetes Atelokollagen, als Träger enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zusätzlich eines oder mehrere Glycosaminoglycane als Faktor für eine kontrollierte Freisetzung enthält, und, die durch eines der folgenden Verfahren, erhältlich ist:
    • i) Druckgießen eines Gemisches, das den Wirkstoff, das Kollagen und ein Glycosaminoglycan enthält,
    • ii) Kneten eines Gemisches, das den Wirkstoff, das Kollagen und ein Glycosaminoglycan umfasst, mit Wasser oder Puffer, gefolgt von Gießen und Trocknen.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Glycosaminoglycan als einen Zusatz zur Herstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung bereit, die durch eines der folgenden Verfahren erhältlich ist:
    • i) Druckgießen eines Gemisches, das einen therapeutischen Wirkstoff, Kollagen, das in Tieren vorkommt, oder davon abgeleitetes Atelokollagen und das Glycosaminoglycan enthält,
    • ii) Kneten eines Gemisches, das einen therapeutischen Wirkstoff, Kollagen, das in Tieren vorkommt, oder davon abgeleitetes Atelokollagen und das Glycosaminoglycan umfasst, mit Wasser oder Puffer, gefolgt von Gießen und Trocknen, und die den Wirkstoff und das Kollagen als einen Arzneimittelträger enthält.
  • Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
  • Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung verwendeten Glycosaminoglycane, können diejenigen sein, die eine sich wiederholende Struktur von Disacchariden aufweisen, die aus Aminozucker und Uronsäure oder Galactose bestehen, die zum Beispiel, Chondroitinsulfate, wie (1a) Chondroitin-6-Sulfat und (1b) Chondroitin-4-sulfat, (2) Hyaluronsäure, (3) Heparin, (4) Heparansulfat, (5) Dermatansulfat und (6) Keratansulfat, beinhalten und die die folgenden Formeln haben: (1a) Chondroitin-6-sulfat
    Figure 00040001
    (1b) Chondroitin-4-sulfat
    Figure 00040002
    (2) Hyaluronsäure
    Figure 00040003
    (3) Heparin
    Figure 00050001
    (4) Heparinsulfat
    Figure 00050002
    R1, R3 = SO3H/H
    R2 = SO3H/Ac
    X1 = COOH X1 = H
    OR
    X2 = H X2 = COOH (5) Dermatansulfat
    Figure 00050003
    (6) Keratan sulfat
    Figure 00050004
    R = H/SO3H
    wobei n eine positive ganze Zahl ist.
  • Zum Zweck, die Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Formulierung zu kontrollieren, ist Chondroitinsulfat am meisten bevorzugt.
  • Der Gehalt an Glycosaminoglycan in der Formulierung beträgt vorzugsweise weniger als 40 Gew.-% der Formulierung, stärker bevorzugt 1–10%. Kollagen beträgt vorzugsweise 20–95 Gew.-% der Formulierung, stärker bevorzugt 75–91 Gew./Gew.-%.
  • Eine beschleunigte Freisetzung, eine beschränkte Initialfreisetzung, wenn nötig, und eine gewünschte konstante Freisetzung des Wirkstoffs können dadurch erreicht werden, dass die Gehaltsanteile dieser Komponenten geändert werden.
  • Die Untersuchung des Freisetzungsverhaltens des Wirkstoffs, der aus der Formulierung freigesetzt wurde, die Humanserumalbumin als einen Zusatz enthielt, zeigte, dass der Wirkstoff parallel zur Freisetzung des Humanserumalbumin freigesetzt wurde. Im Gegensatz dazu waren, wenn Chondroitinsulfat als ein Zusatz verwendet wird, die Freisetzung eines Wirkstoffs und die des Chondroitinsulfats nicht eng miteinander verknüpft. Es wurde gezeigt, dass ein Teil des Chondroitinsulfats bis zur Spätphase der Freisetzung in der Formulierung verbleibt, was zeigt, dass die beiden Substanzen, die als Zusätze verwendet wurden, unterschiedliche Funktionen bei der verzögerten Freisetzung eines Wirkstoffs haben.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Kontrolle der Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Formulierung, indem ein Arzneimittelträger verwendet wird, der als eine Hauptbaukomponente Kollagen, das in Tieren vorkommt, oder davon abgeleitetes Atelokollagen enthält, und das in Gegenwart von Glycosaminoglycan auf Basis der Interaktion zwischen Kollagen und Glycosaminoglycan gebildet wird.
  • Die Wirkung der Erfindung beruht im wesentlichen auf der Wirkung des Glycosaminoglycans auf die Kollagenmatrix. Dementsprechend ist ein therapeutischer Wirkstoff, der in der erfindungsgemäßen Formulierung enthalten ist, d. h. ein Wirkstoff zum Zwecke der Krankheitsbehandlung oder Prävention, nicht beschränkt und schließt zum Beispiel Substanzen mit physiologischer Wirkung ein, wie ein Protein, Peptid, Glycoprotein, Polysaccharid oder dergleichen, oder Substanzen, wie Gene, niedermolekulare Arzneistoffe und so weiter.
  • Physiologisch wirksame Substanzen, die zu den Proteinen, Peptiden oder Glycoproteinen gehören, schließen, zum Beispiel, Interferon (IFN oder INF), Interleukin (IL), den koloniestimulierenden Faktor (CSF), den Makrophagen aktivierenden Faktor (MAF), den Makrophagenmigration hemmenden Faktor (MIF) und so weiter, ein. Interferon, wie hier verwendet, kann Alpha-, Beta-, Gamma- oder jeder beliebiger andere Interferontyp, oder eine Kombination davon sein. Ähnlich kann das Interleukin irgendein beliebiges von IL-1 bis IL-12 sein, die bereits zuvor beschrieben wurden, der kolonie-stimulierende Faktor (CSF) kann Multi-CSF, GM-CSF (Granulozyten- und Monozyten-Makrophagen CSF), G-CSF (Granulozyten-CSF), M-CSF (Monozyten-Makrophagen CSF) oder jeder beliebige andere Typ von CSF oder eine Kombination davon sein.
  • Beispielhafte Substanzen mit physiologischer Wirkung, die zu den Proteinen, Peptiden oder Glycoproteinen gehören, beinhalten Hormone, zum Beispiel, Insulin, Wachstumshormon (GH), Hypophysenhormone, Sexualhormone, adrenocorticale Hormone und dergleichen; ein Wachstumshormon, zum Beispiel, Somatomegin (SM), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Tumorwachstumsfaktor (TGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Erythropoietin (EPO), Plättchenwachstumsfaktor (PDGF), insulin-artiger Wachstumsfaktor (IGF), Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) und dergleichen; neurotrophen Faktor, zum Beispiel, Nervenwachstumsfaktor (NGF), hirnabgeleiteter neurotropher Faktor (BDNF), NT-3, NT-4, von Gliazellen abgeleiteter neurotropher Faktor (GDNF), ziliärer neurotropher Faktor (CNTF) und der gleichen; Opioide, zum Beispiel, Endorphin, Neoendorphin, Dynorphin und dergleichen; Koagulationsfaktor, zum Beispiel, Faktor I (d. h. Fibrin), Faktor VIII, Thrombin (d. h. eine Art von Protease) und dergleichen; einen koagulationshemmenden Faktor, zum Beispiel, Hirudin und dergleichen, der die Wirkung des Thrombins unterdrückt; ein Enzym mit fibrinolytischer Wirkung, zum Beispiel, Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA), Urokinase (UK) und dergleichen; und ein Enzym, das eine bakteriolytische Wirkung aufweist, wie Lysozym.
  • Ein in der vorliegenden Formulierung verwendeter Wirkstoff, d. h. biologisch wirksame Proteine, Peptide und Glycoproteine, wurden im vorstehenden Text veranschaulicht, indem man in Cytokine, Hormone, Wachstumsfaktoren, Proliferationsfaktoren, neurotrophe Faktoren, Opioide, Koagulationsfaktoren, koagulationshemmende Faktoren, Enzyme und dergleichen einteilt. Jedoch können einige von ihnen nicht genau kategorisiert werden, weil sie eine Vielzahl von Wirkungen haben. Die Wirkstoffe der Erfindung sind nicht auf diejenigen beschränkt, die zu den vorstehenden kategorischen Beispielen gehören, und sie können Peptide, Proteine, Glycoproteine und dergleichen sein, von denen man erwartet, dass sie in Zukunft zu einem Arzneimittel entwickelt werden, wie Enzymhemmstoffe, zum Beispiel, Gewebehemmstoff der Metalloprotease (TIMP), der ein Hemmstoff der Kollagenase ist, knochenmorphogene Proteine (BMP) oder Antikörper usw.
  • Ein Gen schließt ein RNA (Ribonucleinsäure), DNA (Desoxyribonucleinsäure) oder ein rekombinantes Gen, wie einen Expressionsvektor, in den RNA oder DNA eingebaut wurden.
  • Niedermolekulare Mittel schließen ein Neurotransmitter, die Amine, wie Acetylcholin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Glycin und Gamma-aminobutyrat beinhalten.
  • Erfindungsgemäß kann ein Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet werden.
  • Kollagen, das als Träger verwendet wird, ist ein Protein, das weit verbreitet in verschiedenen Tieren vorkommt, die Wirbellose und Wirbeltiere einschließen, und das etwa ein Drittel der Gesamtmenge an Protein eines Säugetiers ausmacht. Kürzliche Studien haben gezeigt, dass es viele verschiedene Kollagenarten gibt und Molekülklassen von Typ I bis Typ XVI bekannt sind. Das für die Formulierung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Kollagen ist vorzugsweise von einem Säugetier abgeleitetes Typ-I-Kollagen, obwohl es im Bezug auf den Molekültyp des Kollagens keinerlei Beschränkungen gibt. Kollagen wurde bereits für Nahtmaterial oder dergleichen verwendet, und seine Sicherheit ist bereits dem Fachmann bekannt. Jedoch kann eine bessere Sicherheit dadurch erreicht werden, dass Atelocollagen in der Erfindung verwendet wird, wobei dessen Antigenität beträchtlich gesenkt wird, indem eine Hauptantigengruppe, d. h. Telopeptid, entfernt wird. Eine geringe Menge anderer Komponenten, wie Gelatine, kann auch darin beinhaltet sein.
  • Ein in der vorliegenden Erfindung beschriebenes Verfahren der Herstellung umfasst zum Beispiel, aber ist nicht darauf beschränkt, das Lyophilisieren einer gemischten Lösung, die in Wasser einen Wirkstoff, Kollagen und Glycosaminoglycan enthält, Pulverisieren des so erhaltenen Gemisches, und anschließend das Einbringen des so erhaltenen Gemisches in eine Form zum Druckgießen, um eine feste Formulierung zu erhalten.
  • Die so erhaltene Formulierung kann in eine Form gebracht werden, die für den Verabreichungsweg und -ort geeignet ist, wie eine Nadel, Stäbchen, konzentrischer Kreis, Scheibe und folienartige Formen. Die Formulierung kann auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfasst, das pulverisierte Gemisch, das aus einem Wirkstoff, Kollagen und Glycosaminoglycan oder anderen Zusätzen besteht, mit einer geeigneten Menge an Wasser oder Puffer zusammenzukneten, was dann in eine nadel- oder stäbchenartigen Form gebracht und anschließend wieder getrocknet wird.
  • Kollagen bildet gewöhnlich Fasern unter neutralen Bedingungen, wobei es unlöslich wird. Da es jedoch unter sauren Bedingungen als Lösung vorkommt, kann das Mischen eines Wirkstoffs und des Glycosaminoglycans leicht in Lösung durchgeführt werden. Es gibt keine Beschränkung in der Reihenfolge des Mischens. Auch kann eine geeignete Menge eines pharmazeutisch verträglichen Zusatzes zugegeben werden, wenn eine solche Zugabe während der Herstellung der Formulierung gebraucht wird.
  • Ein Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Formulierung beinhaltet, aber ist nicht darauf beschränkt, die parenterale Verabreichung, besonders die direkte Verabreichung in Form eines Feststoffs in den Körper, wie durch Injektion, Einführung, Implantation, Einsetzen während einer Operation, von der erwartet wird, dass sie eine überlegene Wirksamkeit erzeugt. Die in Form einer Folie oder eines Sitzes (seat) geformte Formulierung kann auch direkt auf die betroffene Stelle aufgebracht werden, und sie kann sowohl als externes als auch als internes Mittel verwendet werden. So kann die Formulierung der Erfindung zu verschiedenen Formen geformt werden und sie kann auch mit verschiedenen Verfahren verabreicht werden. In Abhängigkeit von der erwarteten Wirkung kann die Formulierung systemisch oder topisch verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung mit verzögerter Freisetzung ist sehr nützlich, weil sie die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Art und Menge des darin enthaltenen Glycosaminoglycans, regulieren kann, was die Behandlung pathologischer Zustände (Krankheiten) bei Mensch und Tier erlaubt. Zusätzlich sind sowohl Kollagen als auch Glycosaminoglycan Substanzen, die sich von Organismen ableiten und bezüglich der Biodeabbaubarkeit überlegen sind nachdem der Wirkstoff aus der Formulierung freigesetzt worden ist, und daher ist die Formulierung ein überlegenes Arzneimittel mit großer Sicherheit.
  • 1 zeigt eine Aufnahme eines Rastertunnelelektronenmikroskops von der Kristallstruktur des Kollagens in Formulierungen, die Chondroitinsulfat (1-B) enthalten oder nicht (1-A).
  • 2 ist eine Graphik, die das Ergebnis des in-vitro-Freisetzungstests für die Formulierungen zeigt, die in Vergleichsbeispiel 1 und Beispielen 1, 2 und 3 erhalten wurden. Die summierte Freisetzungsmenge wurde aus der Menge IFN berechnet, die aus der Formulierung während 7 Tagen freigesetzt wurde, und die summierte Freisetzungsmenge wurde durch die Menge IFN dividiert, die in die Formulierung eingeknetet wurde, um eine summierte Freisetzungsgeschwindigkeit zu erhalten.
  • 3 zeigt die Ergebnisse des in-vitro-Freisetzungstests, der die in Vergleichsbeispiel 2 (Kontrolle) und Beispiel 4 (CS) hergestellten Formulierungen verwendete.
  • 4 zeigt die Morphologie des inneren Teils der Formulierung, die 5% Chondroitinsulfat (a), Hyaluronsäure (b), Heparin (c), Heparansulfat (d), Dermatansulfat (e) oder Keratansulfat (f) enthält.
  • Die vorliegende Erfindung wird in detaillierterer Form in die folgenden Vergleichen, Beispielen und Experimenten veranschaulicht, die nicht beabsichtigt sind, den Schutzumfang der Erfindung zu beschränken. Prozent (%) bedeutet, wie hier nachfolgend verwendet, Gew.-%, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Vergleich 1
  • Eine 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (15 g) und eine Lösung, die als Wirkstoff Alpha-Interferon (100 MIU/ml, 4,4 ml) beinhaltet, werden gemischt und danach wird das Gemisch lyophilisiert. Zum lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, in eine Spritze überführt, daraus extrudiert und getrocknet, um eine zylindrische Formulierung zu ergeben, die 10 Millionen internationale Einheiten (10 MN) Alpha-Interferon pro Formulierung enthält.
  • Vergleich 2
  • Eine 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (14 g) und eine Lösung, die Lysozym (200 mg/ml, 1 ml) als Wirkstoff beinhaltet, werden gemischt und anschließend wird das Gemisch lyophilisiert. Zum erhaltenen lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch geknetet, in eine Spritze überführt, daraus extrudiert, und getrocknet, um eine zylindrische Formulierung zu ergeben, die 6,7 Gew.-% Lysozym pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 1
  • Zu einer 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (14,9 g) wird eine Chondroitin-6-sulfat-Lösung (10 mg/ml, 0,3 ml) zugegeben und eine Alpha-Interferon-Lösung (100 MIU/ml, 4,4 ml) zugemischt und das Gemisch lyophilisiert. Zum erhaltenen lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge an destilliertem Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, extrudiert, und anschließend getrocknet, um eine zylindrische Formulierung zu ergeben, die 10 MN Alpha-Interferon und 1 Gew.-% Chondroitinsulfat pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 2
  • Zu einer 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (14,6 g) wird Chondroitin-6-sulfat-Lösung (10 mg/ml, 0,9 ml) zugegeben und eine Alpha-Interferon-Lösung (100 MIU/ml, 4,4 ml) wird dazu gemischt und das Gemisch lyophilisiert. Zu dem so erhaltenen lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge an destilliertem Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch geknetet, extrudiert und anschließend getrocknet, um eine zylindrische Formulierung ergeben, die 10 MN Alpha-Interferon und 3 Gew.-% Chondroitinsulfat pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 3
  • Zu einer 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (13,5 g) wird eine Chondroitin-6-sulfat-Lösung (10 mg/ml, 3 ml) zugegeben und eine Alpha-Interferon-Lösung (100 MIU/ml, 4,4 ml) wird zugemischt, und das Gemisch wird lyophilisiert. Zum erhaltenen lyophilisierten Produkt, wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, extrudiert und anschließend getrocknet, um eine zylindrische Formulierung herzustellen, die 10 MN Alpha-Interferon und 10 Gew.-% Chondroitinsulfat pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 4
  • Zu einer 2% (m/V) Atelokollagen-Lösung (13,5 g) wird eine Chondroitin-6-sulfat-Lösung (10 mg/ml, 0,9 ml) zugegeben und eine Lysozym-Lösung (20 mg/ml, 1 ml) wird zugemischt und das Gemisch wird lyophilisiert. Zum lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, extrudiert und anschließend getrocknet, um eine zylindrische Formulierung herzustellen, die 6,7 Gew.-% Lysozym und 3 Gew.-% Chondroitinsulfat pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 5
  • Zu einer 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (13,5 g) wird Heparin (10 mg/ml, 0,9 ml) zugegeben und eine Lysozym-Lösung (20 mg/ml, 1 ml) wird zugemischt und das Gemisch wird lyophilisiert. Zum lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, extrudiert und danach getrocknet, um eine zylindrische Formulierung herzustellen, die 6,7 Gew.-% Lysozym und 3 Gew.-% Heparin pro Formulierung enthält.
  • Beispiel 6
  • Zu einer 2% (m/v) Atelocollagen-Lösung (14,6 g) wird Chondroitin-6-sulfat (10 mg/ml, 9 ml) zugegeben und eine Alpha-Interferon-Lösung (100 MIU/ml, 4,4 ml) wird zugemischt und das Gemisch wird lyophilisiert. Zum lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet. Danach wird das Gemisch unter Verwendung einer Düse mit Doppellauf zusammen mit einer gekneteten Kollagenlösung extrudiert, die getrennt hergestellt wurde, anschließend das Produkt getrocknet, um eine konzentrische kreisförmige Formulierung zu ergeben, bei der die Außenschicht mit Kollagen beschichtet ist.
  • Beispiel 7
  • Zu einer 2% (m/v) Atelokollagen-Lösung (14,3 g) wird entweder 1,5 ml einer Lösung von 10 mg/ml Chondroitin-6-sulfat, Hyaluronsäure, Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat oder Keratansulfat zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird lyophilisiert. Zum lyophilisierten Produkt wird eine geeignete Menge destilliertes Wasser zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird geknetet, extrudiert und anschließend getrocknet, um eine zylindrische Formulierung zu ergeben, die 5 Gew.-% Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat oder Keratansulfat enthält.
  • Prüfung 1
  • Eine Formulierung, die Kollagen mit 10% Chondroitin-6-sulfat umfasst oder nicht, wurde morphologisch mit einem Rastertunnelelektronermikroskop untersucht. Das Testergebnis wird in 1 gezeigt.
  • Die Formulierung ohne Chondroitinsulfat (1-A) wies dicke Kollagenfaserbündel auf, die entlang der Extrudierrichtung ausgerichtet waren. Im Gegensatz dazu werden, wenn die Formulierung Chondroitinsulfat enthält, die Kollagenfasern dünner und sind zufällig miteinander verknäult, um ein Netz zu bilden (1-B).
  • Prüfung 2
  • Unter Verwendung der wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Formulierungen und den Beispielen 1, 2 und 3 wurde ein in-vitro-Freisetzungstest von IFN in einer Lösung von PBS + 0,3% Tween 20 durchgeführt. Wie in 2 gezeigt, steigerte sich die aus der Formulierung freigesetzte IFN-Menge gemäß der Steigerung der Menge an zugesetztem Chondroitinsulfat.
  • Prüfung 3
  • Der Freisetzungstest, der wie in Vergleichsbeispiel 2 und Beispiel 4 erhaltenen Lysozym-Formulierungen wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Prüfung 2 durchgeführt. Das Ergebnis wird in 3 gezeigt.
  • Die Chondroitin-freie Formulierung (Kontrolle) zeigte eine zeitabhängige Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit und die summierte Lysozym-Freisetzung während 7 Tagen betrug 40%. Im Gegensatz dazu zeigte die Formulierung, die 3% Chondroitinsulfat enthielt, eine anhaltende Arzneistofffreisetzung mit bestimmter Geschwindigkeit ohne Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit, und die summierte Lysozym-Freisetzung während 7 Tagen betrug etwa 80%.
  • Prüfung 4
  • In der in Prüfung 1 beschriebenen Weise wurde eine Formulierung, die 5% an Glycosaminoglycan enthält und die in Beispiel 7 erhalten wurde, morphologisch durch die Rastertunnelektronenmikroskopie untersucht. Die Ergebnisse sind in 4 angegeben. In den Formulierungen, die Hyaluronsäure (b), Heparin (c), Heparansulfat (d), Dermatansulfat (e) oder Keratansulfat (f) enthielten, so wie bei der Chondroitinsulfat-haltigen Formulierung (a) wurde die Bildung eines Netzes, das zufällig miteinander verknäult war, beobachtet.

Claims (14)

  1. Formulierung mit verzögerter Freisetzung, enthaltend einen therapeutischen Wirkstoff und Kollagen, das in Tieren vorkommt oder davon abgeleitetes Atelokollagen, als einen Arzneimittelträger, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Glycosaminoglycan als einen Zusatz enthält, und die durch eines der folgenden Verfahren erhältlich ist; (i) Druckgießen eines Gemisches, enthaltend den Wirkstoff, das Kollagen und das Glycosaminoglycan, (ii) Kneten eines Gemisches, umfassend den Wirkstoff, das Kollagen und das Glycosaminoglycan, mit Wasser oder Puffer, gefolgt von Gießen und Trocknen.
  2. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1 beansprucht, wobei das Glycosaminoglycan aus Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat oder Keratansulfat ausgewählt ist.
  3. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Glycosaminoglycan Chondroitin-6-sulfat ist.
  4. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Glycosaminoglycan Heparin ist.
  5. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der therapeutische Wirkstoff ein Protein, ein Peptid, ein Glycoprotein, ein Polysaccharid oder ein Gen mit physiologischer Aktivität ist.
  6. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan weniger als 40% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  7. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan 1 bis 10% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  8. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Kollagen 20 bis 95% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  9. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Kollagen 75 bis 91% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  10. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan weniger als 40% beträgt und ein Gehalt an Kollagen 20 bis 95% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  11. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan 1 bis 10% beträgt und ein Gehalt an Kollagen 20 bis 95% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  12. Formulierung mit verzögerter Freisetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan weniger als 40% beträgt und ein Gehalt an Kollagen 75 bis 91% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  13. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Gehalt an Glycosaminoglycan 1 bis 10% beträgt und ein Gehalt an Kollagen 75 bis 91% bezogen auf das Gewicht der Formulierung beträgt.
  14. Verwendung von Glycosaminoglycan als Zusatz zur Herstellung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die durch eines der folgenden Verfahren erhältlich ist; (i) Druckgießen eines Gemisches, enthaltend einen therapeutischen Wirkstoff, Kollagen, das in Tieren vorkommt oder davon abgeleitetes Atelokollagen und das Glycosaminoglycan, (ii) Kneten eines Gemisches, umfassend einen therapeutischen Wirkstoff, Kollagen, das in Tieren vorkommt oder davon abgeleitetes Atelokollagen und das Glycosaminoglycan, mit Wasser oder Puffer, gefolgt von Gießen und Trocknen, wobei die Formulierung den Wirkstoff und das Kollagen als einen Arzneimittelträger enthält.
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