DE69728585T2

DE69728585T2 - Mittel gegen Juckreiz

Info

Publication number: DE69728585T2
Application number: DE69728585T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kamakura-shi NAGASE; Jun Yokohama-shi Utsumi; Takashi Chigasaki-shi ENDOH; Toshiaki Zushi-shi TANAKA; Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA; Junzo Kanazawa-ku Kamei
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2017-11-22
Also published as: CN1291717C; CA2244256C; ES2285733T3; EP1310251A1; CN1530111A; PT897726E; NO983431L; EP1310255B1; DE69737592T2; DE69737592D1; NZ331001A; DE69732868D1; US6174891B1; WO1998023290A1; ES2215158T3; DE69732868T2; EP1327444B1; AU738743B2; ES2236630T3; CN1180844C

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III):
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und auf ein Antipruriginosum, das den Opiat-κ-Rezeptoragonisten umfasst, welche zur Behandlung von Pruritus, verursacht durch verschiedene Erkrankungen, nützlich sind.
Stand der Technik
Pruritus ist eine Indikation, die eigentümlich für die Haut ist und bei einer Auswahl von entzündlichen Dermatosen beobachtet wird. Pruritus kann durch einige innere Erkrankungen (bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse, Gicht, Thyroiderkrankungen, Bluterkrankungen und Eisenmangel), Schwangerschaft und Vermination hervorgerufen werden. In einigen Fällen können auch Medikamente und psychogene Ursachen Pruritus hervorrufen.
Da Pruritus subjektiv empfunden wird, ist es schwierig, ihn quantitativ und objektiv zu bewerten. Der Mechanismus, der den Pruritus induziert, ist noch nicht vollständig aufgeklärt worden.
Nun sind unter den Stimulantien, von denen bekannt ist, dass sie Pruritus induzieren, Histamin, Substanz P, Bradykinin, Proteinasen, Prostagladine und Opiatpeptide mit eingeschlossen. Man ist der Ansicht, dass der Pruritus durch eine Reaktion dieser Pruritusstimulantien mit multistimuli-reagierenden Nervenenden, die im Grenzebereich zwischen der Epidermis und der Dermis existieren (pruriginöse Rezeptoren (Englisch: pruritic receptors)), und durch den Transfer des resultierenden Impulses zum Tractus spinothalamicus, zum Thalamus und zum Cortex celebri in dieser Reihenfolge hervorgerufen wird („The approach to the therapy for pruritus cutaneous", von Yoshiki Miyachi, Seite 22, 1996, Sentan Igakusya).
Pruritus ist ein Symptom, bei welchem Patienten ein signifikantes Unbehagen empfinden und der in schweren Fällen eine signifikante Behinderung des normalen Lebens verursachen kann. Bei der Therapie von Pruritus ist primär die Behandlung der Dermatitis oder einer zu Grunde liegenden Erkrankung, die den Pruritus induziert, notwendig und insbesondere in Fällen von Dermatose ist eine simultane Therapie des Pruritus selbst nötig, da die Exkoriation durch den Patienten die Verschärfung der Symptome verursacht.
Die Exkoriation ist der Faktor, der die Dermatitis am meisten verschlimmert, da die Exkoriation die Haut verletzt, was zu einem Defekt der Barrierefunktion führt, und sich die Erosion durch physikalische oder chemische Stimuli und eine bakterielle Infektion leicht ereignen kann.
Da auch die Epidermis dünn und fragil wird und die Nerven sensibilisiert sind, kann sich der Pruritus ohne weiteres ereignen. Als ein Ergebnis beginnt ein teuflischer Zyklus von wiederholter Exkoriation.
Obwohl zum Beispiel die Dauer der Exkoriation, die von dem Pruritus während des Schlafs herrührt, nur 0,1% in gesunden Fällen ist, beläuft sich die durchschnittliche Dauer der Exkoriation durch die Patienten mit einer schweren atopischen Dermatitis auf 24%. Wenn eine durchschnittliche Schlafdauer von 8 Stunden angenommen wird, wird die Dauer der Exkoriation etwa 2 Stunden erreichen. Es ist klar, dass die Exkoriation während dem Schlaf die atopische Dermatitis verschlimmert und zu einem Faktor beim Auftreten von atopischen (Englisch: apoic) Exanthemen wird („NIKKEI MEDICAL", 10. Juli 1996, Seite 13).
Folglich kann die Therapie des Pruritus selbst eine radikale Behandlung sein, insbesondere in Fällen von Dermatose mit einem signifikanten Pruritus.
Beispiele für Dermatosen, die im Allgemeinen der Therapie von einem solchen Pruritus unterworfen werden, schließen eine atopische Dermatitis, eine nervöse Dermatitis, eine Kontaktdermatitis, eine seborrhoische Dermatitis, eine Autosensibilisierungsdermatitis (Englisch: autosensitization dermatitis), eine Raupendermatitis, eine Asteatose, einen senilen kutanen Pruritus, ein Insektenstich, eine photosensitive Dermatose, eine Urticaria, eine Prurigo, einen Herpes, ein Impetigo, ein Ekzem, ein Tinea, eine Flechte, eine Psoriasis, die Krätze und Acne vulgaris mit ein; und Beispiele für viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen und spezielle Probleme sind, schließen bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein.
Beispiele für Medikamente, die im Allgemeinen für die Therapie von einem solchen Pruritus verwendet werden, schließen orale Medikamente, zum Beispiel Antihistamine und antiallergische Medikamente; und dermatologische Präparationen, zum Beispiel Antihistamine, adrenokortikale steroiddermatologische Präparationen, nicht-steroidiale entzündungshemmende Medikamente, Kampfer, Menthol, Phenol, Salicylsäure, Teer, Crotamiton, Capsaicin und Humektante (Harnstoff, Hirudoid und Petrolatum) mit ein. Orale Medikamente haben jedoch einige Probleme, zum Beispiel eine lange Verzögerungszeit bevor sie eine Wirkung zeigen, und unerwünschte Ereignisse wie suppressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Schläfrigkeit und Unwohlsein) und eine Beeinträchtigung des gastrointestinalen Systems. Dermatologische Präparationen haben auch einige Probleme, zum Beispiel eine ungenügende juckreizlindernde Wirkung, während topische Steroide insbesondere einige Probleme von den unerwünschten Ereignissen verursachen wie eine verminderte adrenokortikale Funktion, die durch eine langwierige Verabreichung und das Rebound-Phänomen verursacht wird.
In Bezug auf die Beziehung zwischen Opiaten und dem Pruritus war klar, dass Opiate nicht nur eine Funktion als Analgetika haben, sondern auch als chemische Mediatoren von Pruritus. Es wurde zuerst berichtet, dass endogene Opiatpeptide wie β-Endorphin und Enkephalin einen Pruritus induzieren (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Anhang 97), 1–34, 1981). Es ist gezeigt worden, dass Morphium oder Opiatverbindungen einen Pruritus als ein unerwünschtes Ereignis induzieren, wenn sie epidural oder intrathekal verabreicht werden (J. H. Jaffe und W. R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Auf der anderen Seite ist auch gezeigt worden, dass ein Pruritus, der von intrathekal verabreichtem Morphium induziert wurde, durch Naloxon, einem Morphiumantagonisten, suppremiert wurde (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82–83, 1982) und ein schwerer Pruritus, der durch steigende Konzentrationen von endogenen Opiatpeptiden in Fällen von Cholestase mit Hepatopathie induziert wurde, durch Nalmefen suppremiert wurde (J. R. Thornton und M. S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501–1504, 1988). Im Allgemeinen induzieren Opiatagonisten einen Pruritus, während Opiatantagonisten juckreizlinderndernd. Kürzlich ist offenkundig geworden, dass die Serumkonzentration von β-Endorphin bei Kindern mit einer atopischen Dermatitis signifikant höher ist als die von gesunden Kindern. Es ist berichtet worden, dass Opiatantagonisten bei einem Pruritus, der durch eine atopische Dermatitis induziert wurde, wirksam waren (S. Georgala et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125–128, 1994).
Folglich ist allgemein anerkannt worden, dass Opiatagonisten einen Pruritus induzieren und Opiatantagonisten eine Möglichkeit als ein Antipruriginosum haben. Jedoch haben Opiatantagonisten im derzeitigen Stadium keine praktische Anwendung als ein Antipruriginosum.
Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III):
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ein Antipruriginosum bereitzustellen, das den Opiat-κ- Rezeptoragonisten umfasst, bereitzustellen, welches die oben genannten Probleme löst und das eine maßgeblich sofortige und potente juckreizlindernde Aktivität hat.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III):
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ein Antipruriginosum bereit, das den Opiat-κ-Rezeptoragonisten als einen wirksamen Bestandteil umfasst.
Besten Ausführungsformen der Erfindung
Es ist bekannt, dass es μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren gibt, und es sind endogene Opiatpeptide, die jeweils selektiv die korrespondierenden Rezeptoren stimulieren, entdeckt worden. Mit anderen Worten, β-Endorphin und Enkephalin sind als μ- beziehungsweise δ-Rezeptoragonisten identifiziert worden und Dynorphin wurde als ein endogenes Opiatpeptid identifiziert, welches als ein spezifischer κ-Rezeptoragonist wirkt. Der Wirkungseffekt von κ-Rezeptoragonisten einschließlich Dynorphin auf einen Pruritus war bisher noch nicht klar. Diese Erfindung macht ihn jedoch zum ersten Mal klar. Obwohl die κ-Rezeptoragonisten dieser Erfindung keine chemisch-strukturelle Spezifität hinsichtlich der agonistischen Wirkung auf die Opiat-κ-Rezeptoren haben mögen, haben die Agonisten vorzugsweise eine höhere Spezifität für κ-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren. Insbesondere Morphinanderivate oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegebenen Säure, die eine Opiat-κ-rezeptoragonistische Aktivität haben, sind durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert:
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst.
Beispiele für Dermatosen, die mit einem Pruritus einhergehen und Gegenstand der Behandlung sind, schließen eine atopische Dermatitis, eine nervöse Dermatitis, eine Kontaktdermatitis, eine seborrhoische Dermatitis, eine Autosensibilisierungsdermatitis, eine Raupendermatitis, eine Asteatose, einen senilen kutanen Pruritus, ein Insektenstich, eine photosensitive Dermatose, eine Urticaria, eine Prurigo, Herpes, ein Impetigo, ein Ekzem, ein Tinea, eine Flechte, eine Psoriasis, die Krätze und Acne vulgaris mit ein. Typische Beispiele für viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen und Gegenstand der Behandlung sind, schließen bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein. Zusätzlich kann es für einen Pruritus angewendet werden, der eine Komplikation aus ophthalmischen Erkrankungen und otorhinolaryngologischen Erkrankungen ist.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, sind neue Morphinan-N-oxidderivate an der Position 17 und Opiat-κ-rezeptoragonisten. In dieser Formel ist R¹ vorzugsweise ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl; und insbesondere werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Butyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Cyclobutylmethyl, ein Cyclopenthylmethyl, ein Cyclopentenylmethyl, ein Cyclohexenylmethyl, ein Benzyl, ein Phenetyl, ein trans-2-Butenyl, ein 2-Methyl-2-butenyl oder ein Allyl bevorzugt. Besonders bevorzugt werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Butyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Benzyl, ein Phenetyl oder ein Allyl.
R² ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Acetoxy, ein Methoxy, ein Methyl, ein Ethyl oder ein Propyl; und insbesondere werden ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy bevorzugt.
R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy.
R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Phenyl; und insbesondere wird ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, bevorzugt.
Von jenen werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Butyl oder ein Isobutyl besonders bevorzugt.
„A" ist vorzugsweise ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C-; und von jenen werden -CH=CH- oder -C=C- besonders bevorzugt.
R⁵ ist vorzugsweise eine organische Gruppe, die irgendeine der folgenden grundlegenden Skelette hat:
(wobei die organische Gruppe ihre Komponente wenigstens durch einen Substituenten substituiert haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht); und insbesondere werden ein Phenyl, ein 2-Chlorphenyl, ein 3-Chlorphenyl, ein 4-Chlorphenyl, ein 3,4-Dichlorphenyl, ein 2-Fluorphenyl, ein 3-Fluorphenyl, ein 4-Fluorphenyl, ein 3,4--Difluorphenyl, ein 2-Bromphenyl, ein 3-Bromphenyl, ein 4-Bromphenyl, ein 2-Nitrophenyl, ein 3-Nitrophenyl, ein 4-Nitrophenyl, ein 2-Trifluormethylphenyl, ein 3-Trifluormethylphenyl, ein 4- Trifluormethylphenyl, ein 2-Trifluormethoxyphenyl, ein 3-Trifluormethoxyphenyl, ein 4-Trifluormethoxyphenyl, ein 2-Methylphenyl, ein 3-Methylphenyl, ein 4-Methylphenyl, ein 2-Methoxyphenyl, ein 3-Methoxyphenyl, ein 4-Methoxyphenyl, ein 2-Furanyl, ein 3-Furanyl, ein Cyclopentyl oder ein Cyclohexyl bevorzugt, aber selbstverständlich sollte es nicht darauf beschränkt sein.
Konkrete Bespiele für Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, umfassen die (+), (–) und (±) Isomere.
Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Fortsetzung von Tabelle 1
Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert sind, können, um es zu konkretisieren, durch das folgende Verfahren erhalten werden.
Im Allgemeinen, wie in Schaubild 1 gezeigt, kann die Gewinnung der Verbindung durch die Oxidationsschritte des tertiären Amins an der Position 17 des Ausgangmaterials, welches durch die Formel (IX) (worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A dasselbe repräsentieren, wie in der allgemeinen Formel (III) definiert) repräsentiert wird, mit einem organischen Peroxid wie m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Trifluorperacetat, Permaleinsäure und Perphthalsäure erreicht werden, die Oxidationsmittel sollten jedoch nicht auf diese beschränkt sein.
[Schaubild 1]
Das Ausgangmaterial, welches ein tertiäres Amin an der Position 17 mit einschließt und durch die allgemeine Formel (VIII) repräsentiert wird, kann mit dem Verfahren, das in dem japanischem Patent Nr. 2525552 offenbart ist, hergestellt werden. Es gibt viele Oxidationsmittel, die verwendet werden können, um das Ausgangsmaterial, wie es durch die allgemeine Formel (IX) repräsentiert wird, in ein tertiäres Amin-N-oxid (III) zu konvertieren. Die m- Chlorperbenzoesäure ist geeignet, weil sie im Allgemeinen vergleichsweise schnell reagiert, um ein N-Oxid zu produzieren. Es können jedoch andere organische Peroxide wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Trifluorperacetat, Permaleinsäure und Perphthalsäure verwendet werden. Oder alternativ kann das Oxidationsmittel in dem Reaktionssystem generiert werden: Ein tertiäres Amin wird zum Beispiel in Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoracetat gelöst und wässriges Wasserstoffperoxid mit einer Konzentration von 3–50% oder besonders vorzugsweise mit einer Konzentration von 30–50% zugegeben. Als ein Lösungsmittel können ein Halogenlösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, ein Etherlösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydroflan, ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol oder tertiäres Buthanol als das Reaktionsmedium verwendet werden. Oder alternativ, wenn das Oxidationsmittel in dem Reaktionssystem generiert wird, kann die korrespondierende Säure wie es angemessen ist als das Reaktionsmedium verwendet werden.
Anstelle von den oben beschriebenen organischen Peroxiden können Peroxide wie Wasserstoffperoxid verwendet werden. Wässriges Wasserstoffperoxid alleine kann mit einer Konzentration von 3–50% oder in Verbindung mit einem Lösungsmittel wie dem oben beschriebenen verwendet werden. Andere brauchbare Oxidationsmittel schließen Ozon, tertiäres Butylhydroperoxid und Kumenhydroperoxid mit ein.
Im Allgemeinen kann das Oxidationsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder besonders vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels für einige Minuten bis zu drei Tagen oder genauer für eine Stunde bis zu 24 Stunden verwendet werden. Das zuvor erwähnte Oxidationsmittel kann mit einem Äquivalent in Bezug auf ein Äquivalent tertiäres Amin zugegeben werden oder es kann darüber hinaus, wie zum Beispiel mit einem 10–100% Überschuss oder mehr Überschuss zu dem Amin, zugegeben werden. Wenn ein Überschuss an Peroxid (welcher einfach unter Verwendung eines Jod/Stärkepapiers detektiert werden kann) bei Beendigung der Reaktion vorliegt, wird die Zugabe eines anorganischen Reduktionsmittels wie Natriumbisulfit oder Natriumsulfit, eines Metallkatalysators, wie 5% Platin oder Palladium gebunden an Kohlenstoff oder Aluminiumoxid, oder eines organischen Reduktionsmittels wie Dimethylsulfid eine geeignete Behandlung gewährleisten.
Andere Oxidationsmittel, die für die Herstellung eines tertiären Aminoxids verwendet werden können, schließen Ozon in einem Lösungsmittel (zum Beispiel in Chloroform, Methylenchlorid, Fluoren oder Methanol), Ozon absorbiert auf einem Silikagel, Hydroperoxid wie tertiäres Butylhydroperoxid, wie gewünscht in der Anwesenheit eines Katalysators wie einer Vanadiumverbindung, mit ein.
Wenn die Kosten wichtig sind, zum Beispiel, wenn das Produkt im industriellen Maßstab produziert wird, ist das bevorzugte Reaktionsmittel 30– 50% wässriges Wasserstoffperoxid gelöst in tertiärem Buthanol. Zum Beispiel wenn mehreren kg Morphinanderivat (allgemeine Formel (IX)) erlaubt werden mit 50% wässrigem Wasserstoffperoxid gelöst in siedendem tertiären Buthanol für zweieinhalb Stunden zu reagieren, kann es zu einem Morphinan-N-oxidderivat (allgemeine Formel (III)) oxidiert werden.
Bei der Herstellung der besagten κ-Rezeptoragonisten kann das pharmakologisch akzeptable, säuresupplementierende Salz, das zu den Verbindungen repräsentiert durch die Formel (III) zugegeben werden muss, vorzugsweise anorganische Salze wie die Salzsäuresalze, Sulfate, Nitrate, Bromwasserstoffsäuresalze, Jodwasserstoffsäuresalze, Phosphate, etc.; organische Carbonate wie Acetate, Lactate, Succinate, Oxalate, Glutarate, Malate, Tartrate, Fumarate, Mandelate, Maleate, Benzoate, Phthalate, etc.; und organische Sulfonate wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Kampfersulfonate, etc. mit einschließen. Von diesen werden die Salzsäuresalze, die Bromwasserstoffsäuresalze, die Phosphate, die Tartrate, die Methansulfonate und dergleichen bevorzugt, selbstverständlich aber ist, dass das, was bevorzugt wird, nicht auf das oben Genannte beschränkt ist.
Diese κ-Rezeptoragonisten können ausreichend gereinigt werden, um als eine medizinische Präparation verwendet zu werden, und, nachdem sie den notwendigen Sicherheitstest passiert haben, im sauberen Zustand oder als eine Komposition, um mit einer Säure, einem Vehikel, Exzipienten oder dergleichen, die öffentlich bekannt oder pharmakologisch akzeptiert sind, kombiniert zu werden, oral oder parenteral verabreicht werden.
Die orale Präparation kann als Tabletten und Kapseln vorkommen, wenn sie aber für die Behandlung von Hauterkrankungen verwendet wird, sollte sie vorzugsweise als topikale Präparationen vorkommen. Die Präparationen der topikalen Präparationen können die Schritte umfassen, ein Fett (vorzugsweise Pflanzenöl, tierisches Öl, Wachs, Fettsäure, Fettalkohol, Mineralöl, Terpentinöl, Vaseline, etc.), ein Lösungsmittel (vorzugsweise Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Isopropylalkohol, Ether, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Benzalkonium, Benzethonium, Propylenglykol, Chlorbuthanol, Benzylalkohol, Ethanol, etc.), einen Stabilisator (vorzugsweise Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Sulfate, Edetinsäure Dinatrium, etc.), ein anionisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Kaliseife (Englisch: potassium soap), medizinische Seife, Zinkundecylenat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, Natriumlaurylsulfat, etc.), ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Glycerylmonostearat, Sorbitanfettsäurepartialester (Englisch: sorbitan fatty acid partial esters), Zuckerfettsäureester (Englisch: sugar fatty acid ester), Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolsäuren (Englisch: macrogolic acids), Lauromacrogol, Polyoxyethylen160polyoxypropylen30glykol, polyoxyethylengehärtetes Castoröl, Polyoxyethylensorbitanfettsäurepartialester (Englisch: polyoxyethylene sorbitan fatty acid partial esters), etc.), ein kationisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), Pulver (vorzugsweise Zinkoxid, Zinkpulver in Stärke, Kaolin, Bismuthhyponitrit, Titanoxid, Titandioxid, Schwefel, wasserfreie Kieselsäure, Tarc, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Sorbinsäure, p-Chlor-m-xylenol, Irgasan, Hexachlorphen, etc.), einen Emulgator (vorzugsweise Gummiarabicumpulver, Tragantgummipulver, Bentonit, Carboxymethylcellulose Natrium, Methylcellulose, etc.) und einen Moisturizer (vorzugsweise Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Sorbit, Polypyrrolidoncarbonsäure Natrium, Natriumlaktat, Natriumhyaluronat, Chitinderivate, Harnstoff, Aminosäuren, Zuckeraminosäure (Englisch: sugar amino acid), etc.) zu kombinieren, um eine Basis zu bilden, und die Schritte umfassen, sie nicht nur als eine Salbe, eine Creme, ein Emollentium, eine Lotion, einen Patch, etc., sondern auch als eine flüssige Präparation für eine topikale Verwendung herzustellen. Darüber hinaus kann die Präparation als eine Lösung für eine topikale ophthalmische Verwendung hergestellt werden.
Der Gehalt des κ-Rezeptoragonisten in der medizinischen Komposition ist nicht auf irgendein bestimmtes Spektrum beschränkt, die Komposition aber, damit sie oral verwendet werden kann, sollte so hergestellt werden, dass eine Ingestion gewöhnlich 0,1 μg = 1000 mg enthält, und, damit sie topikal verwendet werden kann, sollte die Komposition so hergestellt werden, dass eine Anwendung eine Dosis von üblicherweise 0,001 ng/m²–10 mg/m² ergibt.
[Bespiele]
Die Erfindung wird unten mit konkreten Bedingungen mittels Beispielen beschrieben.
Beispiel 1 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan-N-oxide 1
Es wurden 600 mg 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan (1,26 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 348 mg m-Chlorbenzoesäure zu 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eineinhalb Stunden gerührt, zu welcher eine Mischung aus Chloroform/Methanol (4 : 1) zugegeben wurde, um präzipitierte Festkörper in der Reaktionslösung zu lösen. Die Lösung wurde konzentriert; der resultierende Rest wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (gefüllt mit 20 g basischem Aluminiumoxid und Chloroform/Methanol (10 : 0 bis 10 : 1)]; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, um 473 mg (die Ausbeute war 76%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
Schmelzpunkt: 238–239,8°C (Zersetzung)
NMR (600 MHz, CDCl₃)
δ 0,38 (1H, m), 0,45 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,76 (1H, m), 2,25 (0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,90–3,03 (1H, m), 3,05 (2,4H, s), 3,06–3,22 (4,6H, m), 3,41 (2H, m), 3,72 (0,8H, m), 3,79 (1H, m), 4,58 (0,2H, m), 4,67 (0,8H, d, J = 7,0 Hz), 4,75 (0,2H, d, J = 7,0 Hz), 6,35 (0,8H, d, J = 15,3 Hz), 6,59 (0,2H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (0,2H, d, J = 15,3 Hz), 6,64 (0,8H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (0,8H, s), 6,83 (0,2H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (0,8 H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (0,8H, d, J = 15,3 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (0,8H, s), 7,43 (0,2H, s), 7,55 (0,2H, d, J = 15,3 Hz), 7,62 (0,2H, s), 9,49 (1H, br s), 12,12 (1H, br s).
IR (KBr)
ν 3420, 1653, 1605, 1504, 1408, 1321, 1160, 872 cm^–1.
Masse (FAB)
m/z 493 (M + H)⁺.
Elementaranalyse C₂₈H₃₂N₂O₆·0,2AcOEt:
berechnete Werte: C, 67,80; H, 6,64; N, 5,49
gemessene Werte: C, 67,80; H, 6,67; N, 5,65
Beispiel 2 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan-N-oxide 2
Es wurden 405 g 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für zehn Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 225 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa 40 Minuten gerührt; die Reaktionslösung wurde konzentriert; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, um 329 mg (die Ausbeute war 79%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
Schmelzpunkt: 234–236,8°C (Zersetzung)
NMR (600 MHz, CDCl₃)
δ 0,35 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,74 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,24 (0,3H, m), 2,41 (0,7H, m), 2,86– 2,97 (1H, m), 2,97–3,14 (2H, m), 3,06 (2,1H, s), 3,15 (0,9H, s), 3,32–3,44 (2H, m), 3,70–3,80 (1,7H, m), 3,83 (3H, s), 4,62 (0,3H, m), 4,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,57–6,68 (0,7H, m), 6,58 (0,3H, d, J = 7,9 Hz), 6,62 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (0,7H, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 6,82 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,91 (0,3H, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 6,94 (0,7H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (0,3H, s), 7,11 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (0,7H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (0,3H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (0,7H, d, J = 15,6 Hz), 7,62 (0,3H, d, J = 15,3 Hz), 9,00 (1H, br s); 12,15 (1H, br s).
IR (KBr)
ν 3420, 1647, 1593, 1495, 1408, 1321, 1160, 917, 855 cm^–1.
Masse (FAB)
m/z 533 (M + H)⁺.
Elementaranalyse C₃₁H₃₆N₂O₆·0,3H₂O:
berechnete Werte: C, 69,20; H, 6,86; N, 5,21
gemessene Werte: C, 68,11; H, 6,87; N, 5,21
Beispiel 3 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 3
Es wurden 413 mg 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 205 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt; die Reaktionslösung wurde konzentriert; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, gefiltert und getrocknet, um 304 mg (die Ausbeute war 74%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
Schmelzpunkt: 205–208°C (Zersetzung)
NMR (600 MHz, CDCl₃)
δ 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,35 (0,2H, m), 1,47 (1,8H, m), 1,62 (2H, m), 1,75 (0,2H, m), 1,82 (0,8H, m), 2,27 (0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,92 (0,8H, m), 2,99 (0,2H, m), 3,02–3,12 (2H, m), 3,05 (2,4H, s), 3,12– 3,22 (2H, m), 3,31 (0,6H, s), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,22 (0,8H, m), 4,50 (0,2H, m), 4,74 (0,8H, d, J = 7,9 Hz), 4,76 (0,2H, d, J = 7,9 Hz), 6,00–7,20 (1H, br s), 6,56–6,64 (1,8H, m), 6,83 (0,2H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1,6H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1,6H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 12,22 (1H, br s).
IR (KBr)
ν 3420, 2224, 1615, 1506, 1408, 1325, 1170, 1129, 1067 cm^–1.
Masse (FAB)
m/z 569 (M + H)⁺.
Elementaranalyse: C₃₁H₃₁N₂O₅F₃·0,2C₆H₁₂·0,1AcOEt:
berechnete Werte: C, 65,89; H, 5,80; N, 4,71; F, 9,59
gemessene Werte: C, 65,71; H, 5,86; N, 4,73; F, 9,52
Beispiel 4 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 4
Es wurden 408 g 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 244 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt; die Reaktionslösung wurde konzentriert; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, gefiltert und im Vakuum getrocknet, um 269 mg (die Ausbeute war 64%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
Schmelzpunkt: 192,0–202,0°C (Zersetzung)
NMR (600 MHz, CDCl₃)
δ 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,75 (2H, m), 1,35 (0,3H, m), 1,40–1,53 (1,7H, m), 1,54–1,66 (2H, m), 1,68–1,85 (2H, m), 2,20–2,32 (0,3H, m), 2,31 (2, 1H, s), 2,36 (0,9H, s), 2,36–2,45 (0,7H, m), 2,86–3,00 (1H, m), 3,00–3,22 (3H, m), 3,03 (2,1H, s), 3,31 (0,9H, s), 3,34–3,46 (2H, m), 3,77 (0,3H, m), 3,79 (0,7H, m), 4,30 (0,7H, m), 4,50 (0,3H, m), 4,73 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 4,75 (0,3H, d, J = 8,5 Hz), 6,20–7,20 (1H, br s), 6,59 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (0,7H, s), 7,08 (0,7H, d, J = 6,1 Hz), 7,13–7,20 (1,4H, m), 7,23 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (0,3H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (0,3H, s), 12,22 (1H, br s).
IR (KBr)
ν 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377, 1321, 1125, 1033, 915, 690 cm^–1.
Masse (FAB)
m/z 515 (M + H)⁺.
Elementaranalyse: C₃₁H₃₄N₂O₅·0,5H₂O:
berechnete Werte: C, 71,11; H, 6,74; N, 5,35
gemessene Werte: C, 71,16; H, 6,73; N, 5,37
Beispiel 5
Assay der Opioidaktivität mittels eines Meerschweinchenilleumassays
Es wurden männliche Hartley-Meerschweinchen verwendet. Die Meerschweinchen wurden mit einem Schlag getötet und das Ileum herausgeschnitten; das Lumen des Ileums wurde mit einer Nährstofflösung gewaschen; und nur ein Stück des longitudinalen Muskels wurde abgelöst. Dieser longitudinale Muskelstreifen wurde in einem Magnus Tube gefüllt mit Krebes-Henseleitlösung (NaCl 135 mM; KCl 4,8 mM; CaCl₂ 3,4 mM; KH₂PO₄ 1,2 mM; NaHCO₃ 8,3 mM; MgSO₄ 2,5 mM; und Glucose 11 mM) suspendiert, auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff begast. Die elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 0,5 ms Impulsen durch ringförmige Platinelektroden vermittelt, die an den oberen und unteren Leveln in einem Magnus Tube platziert waren. Die Gewebekontraktion wurde mittels eines isometrischen Transducers auf einem Polygraph aufgezeichnet.
Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es die Kontraktion der Probe, hervorgerufen von der elektrischen Stimulation, über 50% in der An- oder Abwesenheit von Naloxon als einen μ-Antagonisten oder nor-BNI als einen κ-Antagonisten inhibierte und die IC50s wurden für respektive experimentelle Bedingungen berechnet. Aus dem Unterschied in der Wirksamkeit des Medikaments bei An- und Abwesenheit des Antagonisten wurden die Ke-Werte auf der Grundlage der folgenden Gleichungen berechnet. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC50-Verhältnis – 1)IC₅₀-Verhältnis = IC₅₀ bei Anwesenheit eines Antagonisten/IC₅₀ bei Abwesenheit eines Antagonisten
Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 wurden als das Testmedikament verwendet. Wenn das Verhältnis des Ke(μ) gegenüber dem Ke(κ) aus den Daten gezeigt in Tabelle 2 berechnet wird, reichen die Ke(μ)/Ke(κ)-Werte von 182 bis ∞, was anzeigt, dass die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirken.
Tabelle 2: Opioidaktivität von Verbindungen evaluiert mittels eines Meerschweinchenilleumassays
Beispiel 6
Assay der Opioidaktivität mittels eines Maus-Vas Deferens-Assays
Es wurden für dieses Experiment männliche ddY-Mäuse verwendet. Es wurde die Vas Deferens-Probe aus dem Tier entfernt und in einem Magnus Tube gefüllt Krebes-Henseleitlösung (NaCl 120,7 nM; KCl 5,9 mM; CaCl₂ 2,5 mM; NaH₂PO₄ 1,2 mM; NaHCO₃ 15,5 mM; und Glucose 11,5 mM) suspendiert, auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff begast. Die elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 1,0 ms Impulsen durch ringförmige Platinelektroden vermittelt, die an den oberen und unteren Leveln in einem Magnus Tube platziert waren. Die Gewebekontraktionen wurden mittels eines isometrischen Transducers auf einem Polygraph aufgezeichnet.
Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es die Kontraktion der Probe, hervorgerufen von der elektrischen Stimulation, über 50% in der An- oder Abwesenheit von Naloxon als einen μ-Antagonisten oder nor-BNI als einen κ-Antagonisten inhibierte und die IC50S wurden für respektive experimentelle Bedingungen berechnet. Aus dem Unterschied in der Wirksamkeit des Medikaments bei An- und Abwesenheit des Antagonisten, wurden die Ke-Werte auf der Grundlage der folgenden Gleichungen berechnet. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC50-Verhältnis – 1)IC₅₀-Verhältnis = IC₅₀ bei Anwesenheit eines Antagonisten/IC₅₀ bei Abwesenheit eines Antagonisten
Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 wurden als das Testmedikament verwendet. Wenn das Verhältnis der Werte des Ke(μ) gegenüber dem Ke(κ) und des Ke(δ) gegenüber dem Ke(κ) unter Verwendung der Werte aufgelistet in Tabelle 3 berechnet wird, reichen die Ke(μ)/Ke(κ)-Werte von 18 bis ∞ beziehungsweise die Ke(δ)/Ke(κ)-Werte von 15 bis ∞, was anzeigt, dass die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirken.
Tabelle 3: Opioidaktivität der Verbindungen mittels eines Ratten-Vas Deferens-Assays
Beispiel 7
Es wurden männliche ddY-Mäuse als sie vier Wochen alt waren von Japan SLC bezogen, und in den Experimenten verwendet, als sie nach der Akklimatisierung 5 Wochen alt wurden. Am Tag vor dem Experiment wurde das Kopfhaar (Englisch: had hair) auf der rostralen Rückenhaut mit einer Haarschneidemaschine geschnitten. Jedes der Testmedikamente wurde in 10% DMSO gelöst. Es wurde entweder das Testmedikament oder die Lösung subkutan in den Rostrumrücken der Maus verabreicht und 30 Minuten später die Compound 48/80 in Saline intradermal in die Haut, an welcher die Haare geschnitten worden sind, mit einer Dosis von 50 μl (100 μg/Stelle) verabreicht. Sofort danach wurde die Maus in einen Käfig zur Beobachtung gegeben (10 × 7 × 16 cm) und das nachfolgende Verhalten der Maus mit einer Videokamera unter unbemannten Bedingungen aufgezeichnet. Das Videoband wurde wieder abgespielt und die Anzahl der Kratzer an der Compound 48/80-behandelten Stelle oder ihrer Umgebung durch die Hinterpfoten gezählt. Jede experimentelle Gruppe umfasste 8 bis 10 Tiere.
Der Inhibitionsprozentsatz des Kratzens durch die Testverbindung wurde kalkuliert, indem der Durchschnittswert der Inhibition des Kratzverhaltens (%) von jeder Maus berechnet wurde, welcher auf der Grundlage der folgenden Gleichung erhalten wurde. Der Grad der Inhibition wurde mit dem juckreizlindernden Potential der Testverbindung für korreliert gehalten. Inhibition des Kratzverhaltens (%) = [1 – (A – C/B – C)] × 100

A = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Testmedikament erhalten hatte
B = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Lösungsmittel anstelle des Testmedikaments erhalten hatte
C = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Lösungsmittel anstelle des pruriginösen Mittels erhalten hatten

Die verwendeten Testverbindungen schlossen 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan-N-oxide 1; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluorinethylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 3; 17-Cyclopropylmethyl-3,14ß-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 4 mit ein.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Verbindungen, die für den Test verwendet wurden, weisen eine juckreizlindernde Aktivität bei der verwendet Dosis auf.
Tabelle 4: Juckreizlindernde Aktivitäten
Industrielle Anwendung
Ein Antipruriginosum dieser Erfindung umfasst einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten als eine wirksame Komponente, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III):
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ist für Dermatosen mit einem Pruritus wie einer atopischen Dermatitis, einer nervösen Dermatitis, einer Kontaktdermatitis, einer seborrhoische Dermatitis, einer Autosensibilisierungsdermatitis, einer Raupendermatitis, einer Asteatose, einem senilen kutanen Pruritus, einem Insektenstich, einer photosensitiven Dermatose, einer Urticaria, einer Prurigo, einem Herpes, einem Impetigo, einem Ekzem, einem Tinea, einer Flechte, einer Psoriasis, der Krätze und Acne vulgaris; viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen, wie bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft verwendbar.

Claims

Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III):
wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst.
Derivat nach Anspruch 1, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R¹ ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Buthyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Allyl, ein Benzyl oder ein Phenetyl ist; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy sind; R⁴ ein Wasserstoff oder ein gerades oder verzweigtes Alkyl ist, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; und A -CH=CH- oder -C=C- ist.
Derivat nach Anspruch 2, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R⁴ ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Buthyl oder ein Isobutyl ist.
Derivat nach Anspruch 2, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht.
Derivat nach Anspruch 4, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R⁴ ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Buthyl oder ein Isobutyl ist.
Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung als ein Antipruriginosum.
Derivat nach Anspruch 6, wobei der Pruritus eine Komplikation einer Dermatose oder einer viszeralen Erkrankung ist.
Medikament, das ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Amin repräsentiert durch die allgemeine Formel (IX) mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird:
wobei in den oben genannten allgemeinen Formeln (IX) und (III) --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; R¹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R² ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R³ ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R⁴ ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; und R⁵ eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat:
wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Oxidationsmittel ein Peroxid ausgewählt aus der Gruppe ist, die aus organischen Carbonsäuren, Wasserstoffperoxid, tertiärem Butylhydroperoxid, Kumenhydroperoxid und Ozon besteht.