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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberDE69728585 T2
Publication typeGrant
Application numberDE1997628585
Publication date5 Aug 2004
Filing date21 Nov 1997
Priority date25 Nov 1996
Also published asCA2244256A1, CA2244256C, CN1180844C, CN1214634A, CN1291717C, CN1530111A, CN1535687A, DE69728585D1, DE69732868D1, DE69732868T2, DE69737592D1, DE69737592T2, EP0897726A1, EP0897726A4, EP0897726B1, EP1310251A1, EP1310255A1, EP1310255B1, EP1312361A1, EP1327444A1, EP1327444B1, US6174891, US6316461, WO1998023290A1
Publication number1997628585, 97628585, DE 69728585 T2, DE 69728585T2, DE-T2-69728585, DE1997628585, DE69728585 T2, DE69728585T2, DE97628585
InventorsTakashi Chigasaki-shi ENDOH, Junzo Kanazawa-ku Kamei, Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA, Hiroshi Kamakura-shi NAGASE, Toshiaki Zushi-shi TANAKA, Jun Yokohama-shi Utsumi
ApplicantToray Industries, Inc.
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: DPMA, Espacenet
Mittel gegen Juckreiz Antipruritic agents translated from German
DE 69728585 T2
Abstract  available in
Claims(10)  translated from German
  1. Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III): Morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst. and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers.
  2. Derivat nach Anspruch 1, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R 1 ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Buthyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Allyl, ein Benzyl oder ein Phenetyl ist; A derivative according to claim 1, wherein the morphinan-N-oxide derivative is represented by the general formula (III), wherein R 1 is a methyl, an ethyl, a propyl, a butyl, an isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or a is phenethyl; R 2 und R 3 unabhängig ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy sind; R 2 and R 3 are independently a hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy; R 4 ein Wasserstoff oder ein gerades oder verzweigtes Alkyl ist, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R 4 is a hydrogen or a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms; und A -CH=CH- oder -C=C- ist. and A is -CH = CH- or -C = C-.
  3. Derivat nach Anspruch 2, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R 4 ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Buthyl oder ein Isobutyl ist. A derivative according to claim 2, wherein the morphinan-N-oxide derivative is represented by the general formula (III) wherein R 4 is a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl, a butyl or isobutyl.
  4. Derivat nach Anspruch 2, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: A derivative according to claim 2, wherein the morphinan-N-oxide derivative is represented by the general formula (III), wherein R 5 is an organic group having any one of the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht. wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy.
  5. Derivat nach Anspruch 4, wobei das Morphinan-N-oxidderivat durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert ist, wobei R 4 ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Buthyl oder ein Isobutyl ist. A derivative according to claim 4, wherein the morphinan-N-oxide derivative is represented by the general formula (III) wherein R 4 is a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl, a butyl or isobutyl.
  6. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung als ein Antipruriginosum. A derivative according to any one of claims 1 to 5 for use as an antipruritic.
  7. Derivat nach Anspruch 6, wobei der Pruritus eine Komplikation einer Dermatose oder einer viszeralen Erkrankung ist. A derivative according to claim 6, wherein pruritus is a complication of dermatosis or visceral disease.
  8. Medikament, das ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst. A medicament comprising a morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid according to any one of claims 1 to 5.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Amin repräsentiert durch die allgemeine Formel (IX) mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird: A process for producing a compound represented by the general formula (III), characterized in that a tertiary amine represented by the general formula (IX) is oxidized with an oxidizing agent: wobei in den oben genannten allgemeinen Formeln (IX) und (III) --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein in the above general formulas (IX) and (III) --- a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht. wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Oxidationsmittel ein Peroxid ausgewählt aus der Gruppe ist, die aus organischen Carbonsäuren, Wasserstoffperoxid, tertiärem Butylhydroperoxid, Kumenhydroperoxid und Ozon besteht. The method of claim 9, wherein the oxidizing agent is a peroxide selected from the group consisting of organic carboxylic acids, hydrogen peroxide, tertiary butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, and ozone.
Description  translated from German
  • Technischer Bereich Technical Area
  • [0001] [0001]
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III): The present invention relates to an opiate κ receptor agonist which is a morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und auf ein Antipruriginosum, das den Opiat-κ-Rezeptoragonisten umfasst, welche zur Behandlung von Pruritus, verursacht durch verschiedene Erkrankungen, nützlich sind. and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers, and to an antipruritic comprising the opiate κ receptor agonists, which are useful for the treatment of pruritus caused by various diseases.
  • Stand der Technik State of the art
  • [0002] [0002]
    Pruritus ist eine Indikation, die eigentümlich für die Haut ist und bei einer Auswahl von entzündlichen Dermatosen beobachtet wird. Pruritus is an indication that is peculiar to skin, and is observed in a variety of inflammatory dermatoses. Pruritus kann durch einige innere Erkrankungen (bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse, Gicht, Thyroiderkrankungen, Bluterkrankungen und Eisenmangel), Schwangerschaft und Vermination hervorgerufen werden. Pruritus may be caused by some internal diseases (malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, gout, Thyroiderkrankungen, blood disorders and iron deficiency), pregnancy and Vermination. In einigen Fällen können auch Medikamente und psychogene Ursachen Pruritus hervorrufen. In some cases, drugs and psychogenic causes can cause pruritus.
  • [0003] [0003]
    Da Pruritus subjektiv empfunden wird, ist es schwierig, ihn quantitativ und objektiv zu bewerten. Since pruritus is perceived subjectively, it is difficult to assess quantitatively and objectively him. Der Mechanismus, der den Pruritus induziert, ist noch nicht vollständig aufgeklärt worden. The mechanism that induces pruritus has not been fully elucidated.
  • [0004] [0004]
    Nun sind unter den Stimulantien, von denen bekannt ist, dass sie Pruritus induzieren, Histamin, Substanz P, Bradykinin, Proteinasen, Prostagladine und Opiatpeptide mit eingeschlossen. Now, among the stimulants that are known to induce pruritus, histamine, substance P, bradykinin, proteinases, prostaglandins, and opiate peptides included. Man ist der Ansicht, dass der Pruritus durch eine Reaktion dieser Pruritusstimulantien mit multistimuli-reagierenden Nervenenden, die im Grenzebereich zwischen der Epidermis und der Dermis existieren (pruriginöse Rezeptoren (Englisch: pruritic receptors)), und durch den Transfer des resultierenden Impulses zum Tractus spinothalamicus, zum Thalamus und zum Cortex celebri in dieser Reihenfolge hervorgerufen wird („The approach to the therapy for pruritus cutaneous", von Yoshiki Miyachi, Seite 22, 1996, Sentan Igakusya). It is believed that the pruritus by a reaction of this Pruritusstimulantien with multi-stimuli-responsive nerve endings that exist in the border area between the epidermis and the dermis: spinothalamicus, and through the transfer of the resulting impulse to tractus (pruritic receptors (English pruritic receptors)) is caused to the thalamus and the cortex celebri in this order ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous," Yoshiki Miyachi of, page 22, 1996, Sentan Igakusya).
  • [0005] [0005]
    Pruritus ist ein Symptom, bei welchem Patienten ein signifikantes Unbehagen empfinden und der in schweren Fällen eine signifikante Behinderung des normalen Lebens verursachen kann. Pruritus is a symptom in which patients experience significant discomfort and may cause a significant hindrance to normal life in severe cases. Bei der Therapie von Pruritus ist primär die Behandlung der Dermatitis oder einer zu Grunde liegenden Erkrankung, die den Pruritus induziert, notwendig und insbesondere in Fällen von Dermatose ist eine simultane Therapie des Pruritus selbst nötig, da die Exkoriation durch den Patienten die Verschärfung der Symptome verursacht. In the treatment of pruritus is primarily the treatment of dermatitis or an underlying disease that induces pruritus, necessary and particularly in cases of dermatosis simultaneous treatment of pruritus itself is necessary as the excoriation caused by the patient the aggravation of symptoms ,
  • [0006] [0006]
    Die Exkoriation ist der Faktor, der die Dermatitis am meisten verschlimmert, da die Exkoriation die Haut verletzt, was zu einem Defekt der Barrierefunktion führt, und sich die Erosion durch physikalische oder chemische Stimuli und eine bakterielle Infektion leicht ereignen kann. The excoriation is the factor that the dermatitis most aggravated because the excoriation hurt the skin, resulting in defect of barrier function, and the erosion by physical or chemical stimuli and bacterial infection may easily occur.
  • [0007] [0007]
    Da auch die Epidermis dünn und fragil wird und die Nerven sensibilisiert sind, kann sich der Pruritus ohne weiteres ereignen. Since the epidermis is thin and fragile and nerves are sensitized, pruritus may occur without the further. Als ein Ergebnis beginnt ein teuflischer Zyklus von wiederholter Exkoriation. As a result, begins a vicious cycle of repeated excoriation.
  • [0008] [0008]
    Obwohl zum Beispiel die Dauer der Exkoriation, die von dem Pruritus während des Schlafs herrührt, nur 0,1% in gesunden Fällen ist, beläuft sich die durchschnittliche Dauer der Exkoriation durch die Patienten mit einer schweren atopischen Dermatitis auf 24%. For example, although only 0.1%, the duration of excoriation resulting from pruritus during sleep in healthy cases, the average duration of excoriation amounts by patients with severe atopic dermatitis to 24%. Wenn eine durchschnittliche Schlafdauer von 8 Stunden angenommen wird, wird die Dauer der Exkoriation etwa 2 Stunden erreichen. If an average duration of sleep is assumed to 8 hours, the period of excoriation will reach about 2 hours. Es ist klar, dass die Exkoriation während dem Schlaf die atopische Dermatitis verschlimmert und zu einem Faktor beim Auftreten von atopischen (Englisch: apoic) Exanthemen wird („NIKKEI MEDICAL", 10. Juli 1996, Seite 13). It is clear that the excoriation exacerbated atopic dermatitis during sleep and become a factor in the occurrence of atopic (English: apoic) is exanthema ("NIKKEI MEDICAL", 10 July 1996, page 13).
  • [0009] [0009]
    Folglich kann die Therapie des Pruritus selbst eine radikale Behandlung sein, insbesondere in Fällen von Dermatose mit einem signifikanten Pruritus. Thus, the treatment of pruritus may be a radical treatment itself, particularly in cases of dermatosis with significant pruritus.
  • [0010] [0010]
    Beispiele für Dermatosen, die im Allgemeinen der Therapie von einem solchen Pruritus unterworfen werden, schließen eine atopische Dermatitis, eine nervöse Dermatitis, eine Kontaktdermatitis, eine seborrhoische Dermatitis, eine Autosensibilisierungsdermatitis (Englisch: autosensitization dermatitis), eine Raupendermatitis, eine Asteatose, einen senilen kutanen Pruritus, ein Insektenstich, eine photosensitive Dermatose, eine Urticaria, eine Prurigo, einen Herpes, ein Impetigo, ein Ekzem, ein Tinea, eine Flechte, eine Psoriasis, die Krätze und Acne vulgaris mit ein; Examples of dermatoses, which are generally the therapy subject of such pruritus include atopic dermatitis, a nervous dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, a car sensitization dermatitis (English: autosensitization dermatitis), a caterpillar dermatitis, a Asteatose, a senile cutaneous pruritus, an insect bite, a photosensitive dermatosis, a urticaria, prurigo, herpes, impetigo, a, eczema, tinea one, a lichen, psoriasis, scabies, and acne vulgaris with a; und Beispiele für viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen und spezielle Probleme sind, schließen bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein. and examples of visceral diseases associated with pruritus and special problems include malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy with a.
  • [0011] [0011]
    Beispiele für Medikamente, die im Allgemeinen für die Therapie von einem solchen Pruritus verwendet werden, schließen orale Medikamente, zum Beispiel Antihistamine und antiallergische Medikamente; Examples of drugs that are commonly used for the treatment of such pruritus include oral medications, such as antihistamines and anti-allergic drugs; und dermatologische Präparationen, zum Beispiel Antihistamine, adrenokortikale steroiddermatologische Präparationen, nicht-steroidiale entzündungshemmende Medikamente, Kampfer, Menthol, Phenol, Salicylsäure, Teer, Crotamiton, Capsaicin und Humektante (Harnstoff, Hirudoid und Petrolatum) mit ein. and dermatologic preparations, such as antihistamines, adrenocortical steroid dermatologic preparations, non-steroidiale anti-inflammatory drugs, camphor, menthol, phenol, salicylic acid, tar, crotamiton, capsaicin and Humektante (urea, Hirudoid, and petrolatum) with a. Orale Medikamente haben jedoch einige Probleme, zum Beispiel eine lange Verzögerungszeit bevor sie eine Wirkung zeigen, und unerwünschte Ereignisse wie suppressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem (Schläfrigkeit und Unwohlsein) und eine Beeinträchtigung des gastrointestinalen Systems. However, oral drugs have some problems, for example, a long delay before they have an effect, and adverse events such as suppressive effects on the central nervous system (sleepiness and malaise) and impairment of the gastrointestinal system. Dermatologische Präparationen haben auch einige Probleme, zum Beispiel eine ungenügende juckreizlindernde Wirkung, während topische Steroide insbesondere einige Probleme von den unerwünschten Ereignissen verursachen wie eine verminderte adrenokortikale Funktion, die durch eine langwierige Verabreichung und das Rebound-Phänomen verursacht wird. Dermatologic preparations also have some problems, for example, an insufficient antipruritic effect, while topical steroids particularly some problems of adverse events such as decreased adrenocortical function cause, which is caused by a protracted administration and the rebound phenomenon.
  • [0012] [0012]
    In Bezug auf die Beziehung zwischen Opiaten und dem Pruritus war klar, dass Opiate nicht nur eine Funktion als Analgetika haben, sondern auch als chemische Mediatoren von Pruritus. With respect to the relationship between opiates and pruritus was clear that opiates have not only a function as analgesics but also as chemical mediators of pruritus. Es wurde zuerst berichtet, dass endogene Opiatpeptide wie β-Endorphin und Enkephalin einen Pruritus induzieren (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Anhang 97), 1–34, 1981). It was first reported that endogenous opiate peptides such as β-endorphin and enkephalin induced pruritus (B. FjellerActa, Dermato-Venereol., 61 (Appendix 97), 1-34, 1981). Es ist gezeigt worden, dass Morphium oder Opiatverbindungen einen Pruritus als ein unerwünschtes Ereignis induzieren, wenn sie epidural oder intrathekal verabreicht werden (JH Jaffe und WR Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). It has been shown that morphine or opiate compounds induced pruritus as an adverse event when administered epidurally or intrathecally (JH Jaffe and WR Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Auf der anderen Seite ist auch gezeigt worden, dass ein Pruritus, der von intrathekal verabreichtem Morphium induziert wurde, durch Naloxon, einem Morphiumantagonisten, suppremiert wurde (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82–83, 1982) und ein schwerer Pruritus, der durch steigende Konzentrationen von endogenen Opiatpeptiden in Fällen von Cholestase mit Hepatopathie induziert wurde, durch Nalmefen suppremiert wurde (JR Thornton und MS Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501–1504, 1988). On the other hand, it has also shown that a pruritus induced by intrathecally-administered morphine was suppremiert by naloxone, a morphine antagonist (J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 82-83, 1982) and a serious pruritus induced by increasing concentrations of endogenous Opiatpeptiden in cases of cholestasis with hepatopathy was suppremiert by nalmefene (JR Thornton and MS Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988). Im Allgemeinen induzieren Opiatagonisten einen Pruritus, während Opiatantagonisten juckreizlinderndernd. Generally, opiate agonists induce pruritus, whereas opiate antagonists relieve itching horror. Kürzlich ist offenkundig geworden, dass die Serumkonzentration von β-Endorphin bei Kindern mit einer atopischen Dermatitis signifikant höher ist als die von gesunden Kindern. Recently, it has become apparent that the serum concentration of β-endorphin in children with atopic eczema is significantly higher than that of healthy children. Es ist berichtet worden, dass Opiatantagonisten bei einem Pruritus, der durch eine atopische Dermatitis induziert wurde, wirksam waren (S. Georgala et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125–128, 1994). It has been reported that opiate antagonists with a pruritus induced by atopic dermatitis, were effective (p Georgala et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994).
  • [0013] [0013]
    Folglich ist allgemein anerkannt worden, dass Opiatagonisten einen Pruritus induzieren und Opiatantagonisten eine Möglichkeit als ein Antipruriginosum haben. Consequently, it has been generally recognized that opiate agonists induce pruritus and opiate antagonists have a possibility as an antipruritic. Jedoch haben Opiatantagonisten im derzeitigen Stadium keine praktische Anwendung als ein Antipruriginosum. However, opiate antagonists have no practical use as an antipruritic at this stage.
  • [0014] [0014]
    Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III): It is an object of this invention an opiate κ receptor agonist which is a morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ein Antipruriginosum bereitzustellen, das den Opiat-κ- Rezeptoragonisten umfasst, bereitzustellen, welches die oben genannten Probleme löst und das eine maßgeblich sofortige und potente juckreizlindernde Aktivität hat. and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers, and to provide an antipruritic comprising the opiate receptor agonists κ- to provide, which solves the above problems and which has a significantly prompt and potent antipruritic activity.
  • Offenbarung der Erfindung Disclosure of the Invention
  • [0015] [0015]
    Die vorliegende Erfindung stellt einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III): The present invention provides an opiate κ receptor agonist which is a morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or is an alkyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ein Antipruriginosum bereit, das den Opiat-κ-Rezeptoragonisten als einen wirksamen Bestandteil umfasst. and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers, and antipruritic, which comprises the opiate κ receptor agonist as an effective ingredient.
  • Besten Ausführungsformen der Erfindung Best embodiments of the invention,
  • [0016] [0016]
    Es ist bekannt, dass es μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren gibt, und es sind endogene Opiatpeptide, die jeweils selektiv die korrespondierenden Rezeptoren stimulieren, entdeckt worden. It is known that it μ-, δ- and κ-opioid receptors is, and there are endogenous opiate peptides each selectively stimulating corresponding receptors have been discovered. Mit anderen Worten, β-Endorphin und Enkephalin sind als μ- beziehungsweise δ-Rezeptoragonisten identifiziert worden und Dynorphin wurde als ein endogenes Opiatpeptid identifiziert, welches als ein spezifischer κ-Rezeptoragonist wirkt. In other words, β-endorphin and enkephalin as μ- or δ-receptor agonists have been identified and dynorphin has been identified as an endogenous Opiatpeptid which acts as a specific κ receptor agonist. Der Wirkungseffekt von κ-Rezeptoragonisten einschließlich Dynorphin auf einen Pruritus war bisher noch nicht klar. The impact effect of κ-receptor agonists including dynorphin on pruritus was not yet clear. Diese Erfindung macht ihn jedoch zum ersten Mal klar. However, this invention makes it clear for the first time. Obwohl die κ-Rezeptoragonisten dieser Erfindung keine chemisch-strukturelle Spezifität hinsichtlich der agonistischen Wirkung auf die Opiat-κ-Rezeptoren haben mögen, haben die Agonisten vorzugsweise eine höhere Spezifität für κ-Rezeptoren als für μ- und δ-Rezeptoren. Although the κ receptor agonists of this invention may no chemical structural specificity regarding agonistic action on opiate κ have receptors, the agonists preferably have higher specificity for κ receptors than for μ- and δ-receptors. Insbesondere Morphinanderivate oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit einer zugegebenen Säure, die eine Opiat-κ-rezeptoragonistische Aktivität haben, sind durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert: In particular, morphinan derivatives or their pharmacologically acceptable salts with an added acid having an opiate κ-rezeptoragonistische activity are represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst. and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers.
  • [0017] [0017]
    Beispiele für Dermatosen, die mit einem Pruritus einhergehen und Gegenstand der Behandlung sind, schließen eine atopische Dermatitis, eine nervöse Dermatitis, eine Kontaktdermatitis, eine seborrhoische Dermatitis, eine Autosensibilisierungsdermatitis, eine Raupendermatitis, eine Asteatose, einen senilen kutanen Pruritus, ein Insektenstich, eine photosensitive Dermatose, eine Urticaria, eine Prurigo, Herpes, ein Impetigo, ein Ekzem, ein Tinea, eine Flechte, eine Psoriasis, die Krätze und Acne vulgaris mit ein. Examples of dermatoses associated with pruritus and are the subject of treatment include atopic dermatitis, a nervous dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, a car sensitization dermatitis, a caterpillar dermatitis, a Asteatose, a senile cutaneous pruritus, an insect bite, a photosensitive dermatosis, a urticaria, prurigo, herpes, impetigo, a, eczema, tinea one, a lichen, psoriasis, scabies, and acne vulgaris with a. Typische Beispiele für viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen und Gegenstand der Behandlung sind, schließen bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein. Typical examples of visceral diseases associated with pruritus and are the subject of treatment include malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy with a. Zusätzlich kann es für einen Pruritus angewendet werden, der eine Komplikation aus ophthalmischen Erkrankungen und otorhinolaryngologischen Erkrankungen ist. In addition, it can be applied to pruritus, which is a complication of ophthalmic diseases and otorhinolaryngological diseases.
  • [0018] [0018]
    Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, sind neue Morphinan-N-oxidderivate an der Position 17 und Opiat-κ-rezeptoragonisten. The compounds represented by the general formula (III) are new morphinan N-oxide derivatives at 17 position, and opiate κ receptor agonists. In dieser Formel ist R 1 vorzugsweise ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl; In this formula, R 1 is preferably an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl, the 4 to 7 carbon atoms, or an allyl; und insbesondere werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Butyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Cyclobutylmethyl, ein Cyclopenthylmethyl, ein Cyclopentenylmethyl, ein Cyclohexenylmethyl, ein Benzyl, ein Phenetyl, ein trans-2-Butenyl, ein 2-Methyl-2-butenyl oder ein Allyl bevorzugt. and in particular be a methyl, an ethyl, a propyl, a butyl, an isobutyl, a cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, a, a Cyclopenthylmethyl, a cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl a, a benzyl, a phenethyl, a trans-2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl or allyl preferred. Besonders bevorzugt werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Butyl, ein Isobutyl, ein Cyclopropylmethyl, ein Benzyl, ein Phenetyl oder ein Allyl. Particularly preferred are a methyl, an ethyl, a propyl, a butyl, an isobutyl, cyclopropylmethyl, benzyl, phenetyl or allyl one.
  • [0019] [0019]
    R 2 ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Acetoxy, ein Methoxy, ein Methyl, ein Ethyl oder ein Propyl; R 2 is preferably a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an acetoxy, a methoxy, a methyl, an ethyl or propyl; und insbesondere werden ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy bevorzugt. and in particular a hydrogen, a hydroxy, an acetoxy or methoxy are preferred.
  • [0020] [0020]
    R 3 ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Acetoxy oder ein Methoxy. R 3 is preferably a hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy.
  • [0021] [0021]
    R 4 ist vorzugsweise ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Phenyl; R 4 is preferably a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or a phenyl; und insbesondere wird ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, bevorzugt. and particularly is a straight or branched alkyl which has 1 to 5 carbon atoms are preferred.
  • [0022] [0022]
    Von jenen werden ein Methyl, ein Ethyl, ein Propyl, ein Isopropyl, ein Butyl oder ein Isobutyl besonders bevorzugt. Of those, a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl, a butyl or an isobutyl are particularly preferred.
  • [0023] [0023]
    „A" ist vorzugsweise ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C-; und von jenen werden -CH=CH- oder -C=C- besonders bevorzugt. "A" is preferably an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; and from those to be -CH = CH- or -C = C- particularly preferred.
  • [0024] [0024]
    R 5 ist vorzugsweise eine organische Gruppe, die irgendeine der folgenden grundlegenden Skelette hat: R 5 is preferably an organic group having any one of the following basic skeletons: (wobei die organische Gruppe ihre Komponente wenigstens durch einen Substituenten substituiert haben kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht); (Wherein the organic group may have its component substituted by at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy containing 1 to 5 carbon atoms, a hydroxy, a fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy); und insbesondere werden ein Phenyl, ein 2-Chlorphenyl, ein 3-Chlorphenyl, ein 4-Chlorphenyl, ein 3,4-Dichlorphenyl, ein 2-Fluorphenyl, ein 3-Fluorphenyl, ein 4-Fluorphenyl, ein 3,4--Difluorphenyl, ein 2-Bromphenyl, ein 3-Bromphenyl, ein 4-Bromphenyl, ein 2-Nitrophenyl, ein 3-Nitrophenyl, ein 4-Nitrophenyl, ein 2-Trifluormethylphenyl, ein 3-Trifluormethylphenyl, ein 4- Trifluormethylphenyl, ein 2-Trifluormethoxyphenyl, ein 3-Trifluormethoxyphenyl, ein 4-Trifluormethoxyphenyl, ein 2-Methylphenyl, ein 3-Methylphenyl, ein 4-Methylphenyl, ein 2-Methoxyphenyl, ein 3-Methoxyphenyl, ein 4-Methoxyphenyl, ein 2-Furanyl, ein 3-Furanyl, ein Cyclopentyl oder ein Cyclohexyl bevorzugt, aber selbstverständlich sollte es nicht darauf beschränkt sein. and in particular be a phenyl, a 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, a 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4 - difluorophenyl , a 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, a 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, a 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, a 4- trifluoromethylphenyl, a 2-trifluoromethoxyphenyl , a 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, a 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, a 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, a 2-furanyl, 3-furanyl , a cyclopentyl or cyclohexyl preferred, but of course it should not be so limited.
  • [0025] [0025]
    Konkrete Bespiele für Verbindungen, wie sie durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Specific examples of compounds as represented by the general formula (III) are shown in Table 1. Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert werden, umfassen die (+), (–) und (±) Isomere. The compounds represented by the general formula (III) include the (+), (-) and (±) isomers.
  • Tabelle 1 Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
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  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • Fortsetzung von Tabelle 1 Continuation of Table 1
  • [0026] [0026]
    Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die allgemeine Formel (III) repräsentiert sind, können, um es zu konkretisieren, durch das folgende Verfahren erhalten werden. The compounds of this invention which are represented by the general formula (III), can in order to refine it, can be obtained by the following method.
  • [0027] [0027]
    Im Allgemeinen, wie in Schaubild 1 gezeigt, kann die Gewinnung der Verbindung durch die Oxidationsschritte des tertiären Amins an der Position 17 des Ausgangmaterials, welches durch die Formel (IX) (worin R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und A dasselbe repräsentieren, wie in der allgemeinen Formel (III) definiert) repräsentiert wird, mit einem organischen Peroxid wie m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Trifluorperacetat, Permaleinsäure und Perphthalsäure erreicht werden, die Oxidationsmittel sollten jedoch nicht auf diese beschränkt sein. In general, as shown in Figure 1, the extraction of the compound by the oxidation steps of the tertiary amine at position 17 of the starting material represented by the formula (IX) (wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and A are the same represent, as in the general formula (III) defined) is represented, be accomplished with an organic peroxide such as m-chloroperbenzoic acid, performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, Trifluorperacetat, permaleic acid and perphthalic acid, but the oxidants should not be limited to these ,
  • [Schaubild 1] [Figure 1]
  • [0028] [0028]
    Das Ausgangmaterial, welches ein tertiäres Amin an der Position 17 mit einschließt und durch die allgemeine Formel (VIII) repräsentiert wird, kann mit dem Verfahren, das in dem japanischem Patent Nr. 2525552 offenbart ist, hergestellt werden. The starting material containing a tertiary amine represented at position 17 with includes and by the general formula (VIII) can be with the method disclosed in Japanese Patent no. 2,525,552, made. Es gibt viele Oxidationsmittel, die verwendet werden können, um das Ausgangsmaterial, wie es durch die allgemeine Formel (IX) repräsentiert wird, in ein tertiäres Amin-N-oxid (III) zu konvertieren. There are many oxidizing agents that can be used to convert the starting material, as represented by the general formula (IX) into a tertiary amine N-oxide (III). Die m- Chlorperbenzoesäure ist geeignet, weil sie im Allgemeinen vergleichsweise schnell reagiert, um ein N-Oxid zu produzieren. The m-chloroperbenzoic acid is suitable because it generally reacts comparatively rapidly to produce an N-oxide. Es können jedoch andere organische Peroxide wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Trifluorperacetat, Permaleinsäure und Perphthalsäure verwendet werden. However, other organic peroxides such as performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, Trifluorperacetat, permaleic acid and perphthalic acid may be used. Oder alternativ kann das Oxidationsmittel in dem Reaktionssystem generiert werden: Ein tertiäres Amin wird zum Beispiel in Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoracetat gelöst und wässriges Wasserstoffperoxid mit einer Konzentration von 3–50% oder besonders vorzugsweise mit einer Konzentration von 30–50% zugegeben. Or alternatively, the oxidizing agent may be generated in the reaction system: a tertiary amine is dissolved in, for example, formic acid, acetic acid or trifluoroacetate, and aqueous hydrogen peroxide was added at a concentration of 3-50%, or more preferably at a concentration of 30-50%. Als ein Lösungsmittel können ein Halogenlösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, ein aromatisches Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, ein Etherlösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydroflan, ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol oder tertiäres Buthanol als das Reaktionsmedium verwendet werden. As a solvent, a halogen solvent such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, an aromatic solvent such as benzene or toluene, an ether solvent such as diethyl ether or Tetrahydroflan, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, propanol or tertiary buthanol may be used as the reaction medium. Oder alternativ, wenn das Oxidationsmittel in dem Reaktionssystem generiert wird, kann die korrespondierende Säure wie es angemessen ist als das Reaktionsmedium verwendet werden. Or alternatively, when the oxidizing agent is generated in the reaction system, the corresponding acid may be used as appropriate as the reaction medium.
  • [0029] [0029]
    Anstelle von den oben beschriebenen organischen Peroxiden können Peroxide wie Wasserstoffperoxid verwendet werden. Instead of the organic peroxides described above, peroxides such as hydrogen peroxide may be used. Wässriges Wasserstoffperoxid alleine kann mit einer Konzentration von 3–50% oder in Verbindung mit einem Lösungsmittel wie dem oben beschriebenen verwendet werden. Aqueous hydrogen peroxide alone may be used at a concentration of 3-50%, or in conjunction with a solvent like the one described above. Andere brauchbare Oxidationsmittel schließen Ozon, tertiäres Butylhydroperoxid und Kumenhydroperoxid mit ein. Other useful oxidizing agents include ozone, tertiary butyl hydroperoxide and cumene hydroperoxide with a.
  • [0030] [0030]
    Im Allgemeinen kann das Oxidationsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder besonders vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels für einige Minuten bis zu drei Tagen oder genauer für eine Stunde bis zu 24 Stunden verwendet werden. In general the oxidant may at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the solvent or, particularly preferably at room temperature to the boiling point of the solvent for several minutes to three days, or more specifically used for one hour up to 24 hours. Das zuvor erwähnte Oxidationsmittel kann mit einem Äquivalent in Bezug auf ein Äquivalent tertiäres Amin zugegeben werden oder es kann darüber hinaus, wie zum Beispiel mit einem 10–100% Überschuss oder mehr Überschuss zu dem Amin, zugegeben werden. The aforementioned oxidizing agent may be added with one equivalent relative to one equivalent of tertiary amine, or it may also, for example, with a 10-100% excess or more excess to amine, was added. Wenn ein Überschuss an Peroxid (welcher einfach unter Verwendung eines Jod/Stärkepapiers detektiert werden kann) bei Beendigung der Reaktion vorliegt, wird die Zugabe eines anorganischen Reduktionsmittels wie Natriumbisulfit oder Natriumsulfit, eines Metallkatalysators, wie 5% Platin oder Palladium gebunden an Kohlenstoff oder Aluminiumoxid, oder eines organischen Reduktionsmittels wie Dimethylsulfid eine geeignete Behandlung gewährleisten. When excess peroxide (which may be which is simply detected using an iodine / starch paper) is present on completion of the reaction, the addition of an inorganic reducing agent such as sodium bisulfite or sodium sulfite, a metal catalyst, as 5% platinum or palladium bound to carbon or alumina, or an organic reducing agent such as dimethyl sulfide ensure adequate treatment.
  • [0031] [0031]
    Andere Oxidationsmittel, die für die Herstellung eines tertiären Aminoxids verwendet werden können, schließen Ozon in einem Lösungsmittel (zum Beispiel in Chloroform, Methylenchlorid, Fluoren oder Methanol), Ozon absorbiert auf einem Silikagel, Hydroperoxid wie tertiäres Butylhydroperoxid, wie gewünscht in der Anwesenheit eines Katalysators wie einer Vanadiumverbindung, mit ein. Other oxidizing agents that can be used for the preparation of a tertiary amine oxide include ozone in a solvent (for example, in chloroform, methylene chloride, fluorene or methanol), ozone adsorbed on a silica gel, hydroperoxide such as tertiary butylhydroperoxide, as desired, in the presence of a catalyst as a vanadium compound with a.
  • [0032] [0032]
    Wenn die Kosten wichtig sind, zum Beispiel, wenn das Produkt im industriellen Maßstab produziert wird, ist das bevorzugte Reaktionsmittel 30– 50% wässriges Wasserstoffperoxid gelöst in tertiärem Buthanol. If the cost is important, for example when the product is produced on an industrial scale, the preferable reaction agent is 30- 50% aqueous hydrogen peroxide dissolved in tertiary buthanol. Zum Beispiel wenn mehreren kg Morphinanderivat (allgemeine Formel (IX)) erlaubt werden mit 50% wässrigem Wasserstoffperoxid gelöst in siedendem tertiären Buthanol für zweieinhalb Stunden zu reagieren, kann es zu einem Morphinan-N-oxidderivat (allgemeine Formel (III)) oxidiert werden. For example, if several kilograms morphinan derivative (general formula (IX)) are allowed with 50% aqueous hydrogen peroxide dissolved in boiling tertiary butanol to react for two and a half hours, there may be a morphinan-N-oxide derivative (general formula (III)) are oxidized.
  • [0033] [0033]
    Bei der Herstellung der besagten κ-Rezeptoragonisten kann das pharmakologisch akzeptable, säuresupplementierende Salz, das zu den Verbindungen repräsentiert durch die Formel (III) zugegeben werden muss, vorzugsweise anorganische Salze wie die Salzsäuresalze, Sulfate, Nitrate, Bromwasserstoffsäuresalze, Jodwasserstoffsäuresalze, Phosphate, etc.; In the production of said κ receptor agonists, the pharmacologically acceptable, säuresupplementierende salt, which represents the compounds may need to be added by the formula (III), preferably inorganic salts such as the hydrochloric acid salts, sulfates, nitrates, hydrobromic acid salts, Jodwasserstoffsäuresalze, phosphates, etc. ; organische Carbonate wie Acetate, Lactate, Succinate, Oxalate, Glutarate, Malate, Tartrate, Fumarate, Mandelate, Maleate, Benzoate, Phthalate, etc.; organic carbonates such as acetates, lactates, succinates, oxalates, Glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, etc .; und organische Sulfonate wie Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Kampfersulfonate, etc. mit einschließen. Include and organic sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphor, etc. with. Von diesen werden die Salzsäuresalze, die Bromwasserstoffsäuresalze, die Phosphate, die Tartrate, die Methansulfonate und dergleichen bevorzugt, selbstverständlich aber ist, dass das, was bevorzugt wird, nicht auf das oben Genannte beschränkt ist. Of these, hydrochloric acid salts, hydrobromic acid salts, phosphates, tartrates, methanesulfonates and the like are preferred, of course, but is that what is preferred, is not limited to the above.
  • [0034] [0034]
    Diese κ-Rezeptoragonisten können ausreichend gereinigt werden, um als eine medizinische Präparation verwendet zu werden, und, nachdem sie den notwendigen Sicherheitstest passiert haben, im sauberen Zustand oder als eine Komposition, um mit einer Säure, einem Vehikel, Exzipienten oder dergleichen, die öffentlich bekannt oder pharmakologisch akzeptiert sind, kombiniert zu werden, oral oder parenteral verabreicht werden. These κ receptor agonists may be sufficiently purified to be used as a medical preparation, and, after having passed the necessary safety test, in a clean state or as a composition to an acid, a vehicle, excipient, or the like, the public are known or pharmacologically accepted to be combined, be administered orally or parenterally.
  • [0035] [0035]
    Die orale Präparation kann als Tabletten und Kapseln vorkommen, wenn sie aber für die Behandlung von Hauterkrankungen verwendet wird, sollte sie vorzugsweise als topikale Präparationen vorkommen. The oral preparation may occur as tablets and capsules, but when it is used for the treatment of skin conditions, it should preferably occur as topical preparations. Die Präparationen der topikalen Präparationen können die Schritte umfassen, ein Fett (vorzugsweise Pflanzenöl, tierisches Öl, Wachs, Fettsäure, Fettalkohol, Mineralöl, Terpentinöl, Vaseline, etc.), ein Lösungsmittel (vorzugsweise Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Isopropylalkohol, Ether, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Benzalkonium, Benzethonium, Propylenglykol, Chlorbuthanol, Benzylalkohol, Ethanol, etc.), einen Stabilisator (vorzugsweise Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Sulfate, Edetinsäure Dinatrium, etc.), ein anionisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Kaliseife (Englisch: potassium soap), medizinische Seife, Zinkundecylenat, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, Natriumlaurylsulfat, etc.), ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Glycerylmonostearat, Sorbitanfettsäurepartialester (Englisch: sorbitan fatty acid partial esters), Zuckerfettsäureester (Englisch: sugar fatty acid ester), Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolsäuren (Englisch: macrogolic acids), Lauromacrogol, Polyoxyethylen160polyoxypropylen30glykol, polyoxyethylengehärtetes Castoröl, Polyoxyethylensorbitanfettsäurepartialester (Englisch: polyoxyethylene sorbitan fatty acid partial esters), etc.), ein kationisches oberflächenaktives Mittel (vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), Pulver (vorzugsweise Zinkoxid, Zinkpulver in Stärke, Kaolin, Bismuthhyponitrit, Titanoxid, Titandioxid, Schwefel, wasserfreie Kieselsäure, Tarc, etc.), einen Konservierungsstoff (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Sorbinsäure, p-Chlor-m-xylenol, Irgasan, Hexachlorphen, etc.), einen Emulgator (vorzugsweise Gummiarabicumpulver, Tragantgummipulver, Bentonit, Carboxymethylcellulose Natrium, Methylcellulose, etc.) und einen Moisturizer (vorzugsweise Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Sorbit, Polypyrrolidoncarbonsäure Natrium, Natriumlaktat, Natriumhyaluronat, Chitinderivate, Harnstoff, Aminosäuren, Zuckeraminosäure (Englisch: sugar amino acid), etc.) zu kombinieren, um eine Basis zu bilden, und die Schritte umfassen, sie nicht nur als eine Salbe, eine Creme, ein Emollentium, eine Lotion, einen Patch, etc., sondern auch als eine flüssige Präparation für eine topikale Verwendung herzustellen. The preparations of the topical preparations may comprise the steps of, a fat (preferably, plant oil, animal oil, wax, fatty acid, fatty alcohol, mineral oil, turpentine oil, vaseline, etc.), a solvent (preferably water, ethanol, glycerol, propylene glycol, isopropyl alcohol, ether , etc.), a preservative (preferably paraoxybenzoic acid esters, benzoic acid, salicylic acid, sorbic acid, benzalkonium, benzethonium, propyleneglycol, Chlorbuthanol, benzyl alcohol, ethanol, etc.), a stabilizer (preferably, tocopherol, butylhydroxyanisol, dibutylhydroxytoluene, sulfates, edetic acid disodium, etc. ), an anionic surfactant (preferably, potassium soap (English: potassium soap), medical soap, zinc undecylenate, calcium stearate, magnesium stearate, Aluminummonostearat, Calciumlinolat, sodium laurylsulfate, etc.), a non-ionic surfactant (preferably, glyceryl monostearate, Sorbitanfettsäurepartialester (English: sorbitan fatty acid partial ester), sugar fatty acid esters (English: sugar fatty acid esters) Stearinsäurepolyoxyl 40, Macrogolsäuren (English: macrogolic acids), lauromacrogol, Polyoxyethylen160polyoxypropylen30glykol, polyoxyethylengehärtetes castor oil, Polyoxyethylensorbitanfettsäurepartialester (English: polyoxyethylene sorbitan fatty acid partial ester), etc.), a cationic surfactant (preferably, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, Cetylpiridiniumchlorid, etc.), powders (preferably, zinc oxide, zinc powder in starch, kaolin, Bismuthhyponitrit, titanium oxide, titanium dioxide, sulfur, anhydrous silicic acid, Tarc, etc.), a preservative (preferably paraoxybenzoic acid esters, sorbic acid, p-chloro-m-xylenol, Irgasan, hexachlorophene, etc.), an emulsifier (preferably Gummiarabicumpulver, Tragantgummipulver, bentonite, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, etc.), and a moisturizer (preferably, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3 -Butylenglykol, sorbitol, Polypyrrolidoncarbonsäure sodium, sodium lactate, sodium hyaluronate, chitin derivatives, urea, amino acids, sugar amino acid (English: sugar amino acid), etc.) to combine to form a base, and comprise the steps of, not only as an ointment , a cream, an emollient, a lotion, a patch, etc., but also as a liquid preparation for topical use to manufacture. Darüber hinaus kann die Präparation als eine Lösung für eine topikale ophthalmische Verwendung hergestellt werden. In addition, the preparation can be prepared as a solution for topical ophthalmic use.
  • [0036] [0036]
    Der Gehalt des κ-Rezeptoragonisten in der medizinischen Komposition ist nicht auf irgendein bestimmtes Spektrum beschränkt, die Komposition aber, damit sie oral verwendet werden kann, sollte so hergestellt werden, dass eine Ingestion gewöhnlich 0,1 μg = 1000 mg enthält, und, damit sie topikal verwendet werden kann, sollte die Komposition so hergestellt werden, dass eine Anwendung eine Dosis von üblicherweise 0,001 ng/m 2 –10 mg/m 2 ergibt. The content of the κ-receptor agonists in the medical composition is not limited to any particular range, but the composition so that it can be used orally, should be so constructed that the ingestion usually contains 0.1 micrograms = 1000 mg, and so it can be used topically, the composition should be prepared so that one application results in a dose of usually 0.001 ng / m 2 -10 mg / m 2.
  • [Bespiele] [Examples]
  • [0037] [0037]
    Die Erfindung wird unten mit konkreten Bedingungen mittels Beispielen beschrieben. The invention is described below with specific conditions by means of examples.
  • Beispiel 1 Example 1 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan-N-oxide 1 1
  • [0038] [0038]
    Es wurden 600 mg There were 600 mg 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan (1,26 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; (1.26 mmol) dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 348 mg m-Chlorbenzoesäure zu 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. and to this solution was added dropwise a solution at 0 ° C for 15 minutes, which was obtained after m-chlorobenzoic acid 348 mg to 8 ml of tetrahydrofuran were added. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eineinhalb Stunden gerührt, zu welcher eine Mischung aus Chloroform/Methanol (4 : 1) zugegeben wurde, um präzipitierte Festkörper in der Reaktionslösung zu lösen. Upon completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for about one and a half hours, at which a mixture of chloroform / methanol (4: 1) was added to dissolve precipitated solid in the reaction solution. Die Lösung wurde konzentriert; The solution was concentrated; der resultierende Rest wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (gefüllt mit 20 g basischem Aluminiumoxid und Chloroform/Methanol (10 : 0 bis 10 : 1)]; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, um 473 mg (die Ausbeute war 76%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. the resulting residue was purified by column chromatography (filled with 20 g of basic aluminum oxide and chloroform / methanol (10: 0-10: 1)]; and the yield was recrystallized with ethyl acetate-methanol was 473 mg (yield 76%) of to obtain the the title compound.
    Schmelzpunkt: 238–239,8°C (Zersetzung) Melting point: 238 to 239.8 ° C (decomposition)
    NMR (600 MHz, CDCl 3 ) NMR (600 MHz, CDCl3)
    δ 0,38 (1H, m), 0,45 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,76 (1H, m), 2,25 (0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,90–3,03 (1H, m), 3,05 (2,4H, s), 3,06–3,22 (4,6H, m), 3,41 (2H, m), 3,72 (0,8H, m), 3,79 (1H, m), 4,58 (0,2H, m), 4,67 (0,8H, d, J = 7,0 Hz), 4,75 (0,2H, d, J = 7,0 Hz), 6,35 (0,8H, d, J = 15,3 Hz), 6,59 (0,2H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (0,2H, d, J = 15,3 Hz), 6,64 (0,8H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (0,8H, s), 6,83 (0,2H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (0,8 H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (0,8H, d, J = 15,3 Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (0,8H, s), 7,43 (0,2H, s), 7,55 (0,2H, d, J = 15,3 Hz), 7,62 (0,2H, s), 9,49 (1H, br s), 12,12 (1H, br s). δ 0.38 (1H, m), 0.45 (1H, m), 0.76 (2H, m), 1.34 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.61 ( 2H, m), 1.76 (1H, m), 2.25 (0.2H, m), 2.42 (0.8H, m), 2.90 to 3.03 (1H, m), 3 , 05 (2.4H, s), 3.06 to 3.22 (4,6H, m), 3.41 (2H, m), 3.72 (0.8H, m), 3.79 (1H , m), 4.58 (0.2H, m), 4.67 (0.8H, d, J = 7.0 Hz), 4.75 (0.2H, d, J = 7.0 Hz) , 6.35 (0.8H, d, J = 15.3 Hz), 6.59 (0.2H, d, J = 8.2 Hz), 6.61 (0.2H, d, J = 15 , 3 Hz), 6.64 (0.8H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (0.8H, s), 6.83 (0.2H, d, J = 8.2 Hz ), 6.91 (0.8 H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (0.8H, d, J = 15.3 Hz), 7.33 (1H, s), 7, 38 (0.8H, s), 7.43 (0.2H, s), 7.55 (0.2H, d, J = 15.3 Hz), 7.62 (0.2H, s), 9 , 49 (1H, br s), 12.12 (1H, br s).
    IR (KBr) IR (KBr)
    ν 3420, 1653, 1605, 1504, 1408, 1321, 1160, 872 cm –1 . ν 3420, 1653, 1605, 1504, 1408, 1321, 1160, 872 cm -1.
    Masse (FAB) Mass (FAB)
    m/z 493 (M + H) + . m / z 493 (M + H) +.
    Elementaranalyse C 28 H 32 N 2 O 6 ·0,2AcOEt: Elemental analysis C 28 H 32 N 2 O 6 · 0,2AcOEt:
    berechnete Werte: C, 67,80; calculated values: C, 67.80; H, 6,64; H, 6.64; N, 5,49 N, 5.49
    gemessene Werte: C, 67,80; Measured values: C, 67.80; H, 6,67; H, 6.67; N, 5,65 N, 5.65
  • Beispiel 2 Example 2 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan-N-oxide 2 2
  • [0039] [0039]
    Es wurden 405 g 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; There were 405 g of 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β- (N-methyl-3-methoxycinnamamido) morphinan dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für zehn Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 225 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. and to this solution was added dropwise at 0 ° C for ten minutes a solution which was obtained after m-chlorobenzoic acid 225 mg for dissolution to 5 ml of tetrahydrofuran were added. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa 40 Minuten gerührt; Upon completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for about 40 minutes; die Reaktionslösung wurde konzentriert; The reaction solution was concentrated; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; the residue was subjected to column chromatography based on the use of 20 g of basic alumina; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, um 329 mg (die Ausbeute war 79%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. and the yield was recrystallized with ethyl acetate-methanol to give 329 mg (the yield was 79%) to obtain the the title compound.
    Schmelzpunkt: 234–236,8°C (Zersetzung) Melting point: 234 to 236.8 ° C (decomposition)
    NMR (600 MHz, CDCl 3 ) NMR (600 MHz, CDCl3)
    δ 0,35 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,74 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,81 (2H, m), 2,24 (0,3H, m), 2,41 (0,7H, m), 2,86– 2,97 (1H, m), 2,97–3,14 (2H, m), 3,06 (2,1H, s), 3,15 (0,9H, s), 3,32–3,44 (2H, m), 3,70–3,80 (1,7H, m), 3,83 (3H, s), 4,62 (0,3H, m), 4,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,57–6,68 (0,7H, m), 6,58 (0,3H, d, J = 7,9 Hz), 6,62 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (0,7H, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 6,82 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,91 (0,3H, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 6,94 (0,7H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (0,3H, s), 7,11 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (0,7H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (0,3H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (0,7H, d, J = 15,6 Hz), 7,62 (0,3H, d, J = 15,3 Hz), 9,00 (1H, br s); δ 0.35 (1H, m), 0.42 (1H, m), 0.74 (2H, m), 1.34 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.61 ( 2H, m), 1.72 (1H, m), 1.81 (2H, m), 2.24 (0.3H, m), 2.41 (0.7H, m), 2,86- 2 , 97 (1H, m), 2.97 to 3.14 (2H, m), 3.06 (2.1H, s), 3.15 (0.9H, s), 3.32 to 3.44 (2H, m), 3.70 to 3.80 (1.7H, m), 3.83 (3H, s), 4.62 (0.3H, m), 4.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.57 to 6.68 (0.7H, m), 6.58 (0.3H, d, J = 7.9 Hz), 6.62 (0.7H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (0.7H, dd, J = 8.2 and 2.1 Hz), 6.82 (0.3H, d, J = 8.2 Hz), 6, 84 (0.7H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (0.3H, dd, J = 8.2 and 2, 1 Hz), 6.94 (0.7H, d, J = 7.3 Hz), 7.03 (0.3H, s), 7.11 (0.3H, d, J = 7.6 Hz) , 7.15 (0.7H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (0.3H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (0.7H, d, J = 15 , 6 Hz), 7.62 (0.3H, d, J = 15.3 Hz), 9.00 (1H, br s); 12,15 (1H, br s). 12.15 (1H, br s).
    IR (KBr) IR (KBr)
    ν 3420, 1647, 1593, 1495, 1408, 1321, 1160, 917, 855 cm –1 . ν 3420, 1647, 1593, 1495, 1408, 1321, 1160, 917, 855 cm -1.
    Masse (FAB) Mass (FAB)
    m/z 533 (M + H) + . m / z 533 (M + H) +.
    Elementaranalyse C 31 H 36 N 2 O 6 ·0,3H 2 O: Elemental analysis C 31 H 36 N 2 O 6 · 0.3H 2 O:
    berechnete Werte: C, 69,20; Calculated values: C, 69.20; H, 6,86; H, 6.86; N, 5,21 N, 5.21
    gemessene Werte: C, 68,11; measured values: C, 68.11; H, 6,87; H, 6.87; N, 5,21 N, 5.21
  • Beispiel 3 Example 3 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 3 3
  • [0040] [0040]
    Es wurden 413 mg There were 413 mg 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propyolamido]morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 205 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. and to this solution was added dropwise a solution at 0 ° C for 15 minutes, which was obtained after 205 mg m-chlorobenzoic acid for dissolving 5 ml of tetrahydrofuran were added. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt; Upon completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for about one hour; die Reaktionslösung wurde konzentriert; The reaction solution was concentrated; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; the residue was subjected to column chromatography based on the use of 20 g of basic alumina; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, gefiltert und getrocknet, um 304 mg (die Ausbeute war 74%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. and the yield was recrystallized with ethyl acetate-methanol, filtered and dried to 304 mg (the yield was 74%) to obtain the the title compound.
    Schmelzpunkt: 205–208°C (Zersetzung) Melting point: 205-208 ° C (dec)
    NMR (600 MHz, CDCl 3 ) NMR (600 MHz, CDCl3)
    δ 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,35 (0,2H, m), 1,47 (1,8H, m), 1,62 (2H, m), 1,75 (0,2H, m), 1,82 (0,8H, m), 2,27 (0,2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,92 (0,8H, m), 2,99 (0,2H, m), 3,02–3,12 (2H, m), 3,05 (2,4H, s), 3,12– 3,22 (2H, m), 3,31 (0,6H, s), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,22 (0,8H, m), 4,50 (0,2H, m), 4,74 (0,8H, d, J = 7,9 Hz), 4,76 (0,2H, d, J = 7,9 Hz), 6,00–7,20 (1H, br s), 6,56–6,64 (1,8H, m), 6,83 (0,2H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1,6H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1,6H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 12,22 (1H, br s). δ 0.37 (1H, m), 0.44 (1H, m), 0.76 (2H, m), 1.35 (0.2H, m), 1.47 (1.8H, m), 1.62 (2H, m), 1.75 (0.2H, m), 1.82 (0.8H, m), 2.27 (0.2H, m), 2.42 (0.8H, m), 2.92 (0.8H, m), 2.99 (0.2H, m), 3.02 to 3.12 (2H, m), 3.05 (2.4H, s), 3 , 12- 3.22 (2H, m), 3.31 (0.6H, s), 3.40 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.22 (0.8H, m ), 4.50 (0.2H, m), 4.74 (0.8H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 6 , 00 to 7.20 (1H, br s), 6.56 to 6.64 (1.8H, m), 6.83 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 ( 1.6H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1.6H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 12.22 (1H, br s).
    IR (KBr) IR (KBr)
    ν 3420, 2224, 1615, 1506, 1408, 1325, 1170, 1129, 1067 cm –1 . ν 3420, 2224, 1615, 1506, 1408, 1325, 1170, 1129, 1067 cm -1.
    Masse (FAB) Mass (FAB)
    m/z 569 (M + H) + . m / z 569 (M + H) +.
    Elementaranalyse: C 31 H 31 N 2 O 5 F 3 ·0,2C 6 H 12 ·0,1AcOEt: Elemental analysis: C 31 H 31 N 2 O 5 F 3 · 0.2C 6 H 12 · 0,1AcOEt:
    berechnete Werte: C, 65,89; Calculated values: C, 65.89; H, 5,80; H, 5.80; N, 4,71; N, 4.71; F, 9,59 F, 9.59
    gemessene Werte: C, 65,71; measured values: C, 65.71; H, 5,86; H, 5.86; N, 4,73; N, 4.73; F, 9,52 F, 9.52
  • Beispiel 4 Example 4 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 4 4
  • [0041] [0041]
    Es wurden 408 g There were 408 g 17-Cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran; und zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 0°C für 15 Minuten eine Lösung zugegeben, die erhalten wurde, nachdem 244 mg m-Chlorbenzoesäure zur Auflösung zu 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben worden sind. and to this solution was added dropwise a solution at 0 ° C for 15 minutes, which was obtained after 244 mg m-chlorobenzoic acid for dissolving 5 ml of tetrahydrofuran were added. Bei Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt; Upon completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for about one hour; die Reaktionslösung wurde konzentriert; The reaction solution was concentrated; der Rest wurde einer Säulenchromatographie basierend auf der Verwendung von 20 g basischem Aluminiumoxid unterworfen; the residue was subjected to column chromatography based on the use of 20 g of basic alumina; und die Ausbeute wurde mit Ethylacetat-Methanol rekristallisiert, gefiltert und im Vakuum getrocknet, um 269 mg (die Ausbeute war 64%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. and the yield was recrystallized with ethyl acetate-methanol, filtered and dried in vacuo to give 269 mg (the yield was 64%) to obtain the the title compound.
    Schmelzpunkt: 192,0–202,0°C (Zersetzung) Melting point: 192.0 to 202.0 ° C (decomposition)
    NMR (600 MHz, CDCl 3 ) NMR (600 MHz, CDCl3)
    δ 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,75 (2H, m), 1,35 (0,3H, m), 1,40–1,53 (1,7H, m), 1,54–1,66 (2H, m), 1,68–1,85 (2H, m), 2,20–2,32 (0,3H, m), 2,31 (2, 1H, s), 2,36 (0,9H, s), 2,36–2,45 (0,7H, m), 2,86–3,00 (1H, m), 3,00–3,22 (3H, m), 3,03 (2,1H, s), 3,31 (0,9H, s), 3,34–3,46 (2H, m), 3,77 (0,3H, m), 3,79 (0,7H, m), 4,30 (0,7H, m), 4,50 (0,3H, m), 4,73 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 4,75 (0,3H, d, J = 8,5 Hz), 6,20–7,20 (1H, br s), 6,59 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (0,7H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (0,3H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (0,7H, s), 7,08 (0,7H, d, J = 6,1 Hz), 7,13–7,20 (1,4H, m), 7,23 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (0,3H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (0,3H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (0,3H, s), 12,22 (1H, br s). δ 0.37 (1H, m), 0.44 (1H, m), 0.75 (2H, m), 1.35 (0.3H, m), 1.40 to 1.53 (1.7H , m), 1.54 to 1.66 (2H, m), 1.68 to 1.85 (2H, m), 2.20 to 2.32 (0.3H, m), 2.31 (2 , 1H, s), 2.36 (0.9H, s), 2.36 to 2.45 (0.7H, m), 2.86 to 3.00 (1H, m), 3.00 to 3 , 22 (3H, m), 3.03 (2.1H, s), 3.31 (0.9H, s), 3.34 to 3.46 (2H, m), 3.77 (0.3H , m), 3.79 (0.7H, m), 4.30 (0.7H, m), 4.50 (0.3H, m), 4.73 (0.7H, d, J = 8 , 2 Hz), 4.75 (0.3H, d, J = 8.5 Hz), 6.20 to 7.20 (1H, br s), 6.59 (0.3H, d, J = 8 , 2 Hz), 6.60 (0.7H, d, J = 8.2 Hz), 6.63 (0.7H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (0.3H, d , J = 8.2 Hz), 7.04 (0.7H, s), 7.08 (0.7H, d, J = 6.1 Hz), 7.13 to 7.20 (1.4H, m), 7.23 (0.3H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (0.3H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (0.3H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (0.3H, s), 12.22 (1H, br s).
    IR (KBr) IR (KBr)
    ν 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377, 1321, 1125, 1033, 915, 690 cm –1 . ν 3410, 2218, 1622, 1489, 1439, 1408, 1377, 1321, 1125, 1033, 915, 690 cm -1.
    Masse (FAB) Mass (FAB)
    m/z 515 (M + H) + . m / z 515 (M + H) +.
    Elementaranalyse: C 31 H 34 N 2 O 5 ·0,5H 2 O: Elemental analysis: C 31 H 34 N 2 O 5 · 0.5H 2 O:
    berechnete Werte: C, 71,11; calculated values: C, 71.11; H, 6,74; H, 6.74; N, 5,35 N, 5.35
    gemessene Werte: C, 71,16; measured values: C, 71.16; H, 6,73; H, 6.73; N, 5,37 N, 5.37
  • Beispiel 5 Example 5
  • Assay der Opioidaktivität mittels eines Meerschweinchenilleumassays Assay of opioid activity by means of a Meerschweinchenilleumassays
  • [0042] [0042]
    Es wurden männliche Hartley-Meerschweinchen verwendet. It Male Hartley guinea pigs were used. Die Meerschweinchen wurden mit einem Schlag getötet und das Ileum herausgeschnitten; The guinea pigs were killed by a blow and the ileum excised; das Lumen des Ileums wurde mit einer Nährstofflösung gewaschen; the lumen of ileum was washed with a nutrient solution; und nur ein Stück des longitudinalen Muskels wurde abgelöst. and only a piece of the longitudinal muscle was detached. Dieser longitudinale Muskelstreifen wurde in einem Magnus Tube gefüllt mit Krebes-Henseleitlösung (NaCl 135 mM; KCl 4,8 mM; CaCl 2 3,4 mM; KH 2 PO 4 1,2 mM; NaHCO 3 8,3 mM; MgSO 4 2,5 mM; und Glucose 11 mM) suspendiert, auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff begast. This longitudinal muscle strip was suspended in a Magnus tube filled with Krebes-Henseleit solution (NaCl 135 mM; KCl 4.8 mM; CaCl 2 3.4 mM; KH 2 PO 4 1.2 mM; NaHCO 3 8.3 mM; MgSO 4, 2 , 5 mM; and glucose 11 mM) was suspended, maintained at 37 ° C and gassed with a mixture of 5% carbon dioxide and 95% oxygen. Die elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 0,5 ms Impulsen durch ringförmige Platinelektroden vermittelt, die an den oberen und unteren Leveln in einem Magnus Tube platziert waren. The electrical stimulation was at a rate of 0.1 Hz that were placed at the upper and lower levels in a Magnus tube with 0.5 ms pulses mediated by annular platinum electrodes. Die Gewebekontraktion wurde mittels eines isometrischen Transducers auf einem Polygraph aufgezeichnet. The tissue contraction was recorded via an isometric transducer on a polygraph.
  • [0043] [0043]
    Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es die Kontraktion der Probe, hervorgerufen von der elektrischen Stimulation, über 50% in der An- oder Abwesenheit von Naloxon als einen μ-Antagonisten oder nor-BNI als einen κ-Antagonisten inhibierte und die IC50s wurden für respektive experimentelle Bedingungen berechnet. The test drug was cumulatively added until it the contraction of specimen evoked by the electrical stimulation, more than 50% in the presence or absence of naloxone as a μ antagonist, or nor-BNI as a κ antagonist inhibited and the IC50s were for respectively experimental conditions calculated. Aus dem Unterschied in der Wirksamkeit des Medikaments bei An- und Abwesenheit des Antagonisten wurden die Ke-Werte auf der Grundlage der folgenden Gleichungen berechnet. From the difference in drug efficacy in the presence and absence of the antagonist, the Ke values were calculated on the basis of following equations. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC 50 -Verhältnis – 1) Ke = [concentration of added antagonist] / (IC 50 ratio - 1) IC 50 -Verhältnis = IC 50 bei Anwesenheit eines Antagonisten/IC 50 bei Abwesenheit eines Antagonisten IC 50 ratio = IC 50 in the presence of an antagonist / IC 50 in the absence of antagonist
  • [0044] [0044]
    Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 wurden als das Testmedikament verwendet. The compounds 1, 2, 3 and 4 were used as the test drug. Wenn das Verhältnis des Ke(μ) gegenüber dem Ke(κ) aus den Daten gezeigt in Tabelle 2 berechnet wird, reichen die Ke(μ)/Ke(κ)-Werte von 182 bis ∞, was anzeigt, dass die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirken. When the ratio of Ke (μ) against Ke (κ) is calculated from the data shown in Table 2, the Ke (μ) / Ke (κ) values ranging from 182 to ∞, indicating that the compounds of this invention agonists which act selectively on a κ receptor.
  • Tabelle 2: Opioidaktivität von Verbindungen evaluiert mittels eines Meerschweinchenilleumassays Table 2: Opioid activity of compounds evaluated using a Meerschweinchenilleumassays
  • Beispiel 6 Example 6
  • Assay der Opioidaktivität mittels eines Maus-Vas Deferens-Assays Assay of opioid activity by means of a mouse vas deferens assays
  • [0045] [0045]
    Es wurden für dieses Experiment männliche ddY-Mäuse verwendet. It male ddY mice were used for this experiment. Es wurde die Vas Deferens-Probe aus dem Tier entfernt und in einem Magnus Tube gefüllt Krebes-Henseleitlösung (NaCl 120,7 nM; KCl 5,9 mM; CaCl 2 2,5 mM; NaH 2 PO 4 1,2 mM; NaHCO 3 15,5 mM; und Glucose 11,5 mM) suspendiert, auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlendioxid und 95% Sauerstoff begast. It was the vas deferens specimen removed from the animal and in a Magnus tube filled Krebes-Henseleit solution (NaCl 120.7 nM; 5.9 mM KCl, 2.5 mM CaCl 2, 1.2 mM NaH 2 PO 4, NaHCO 3 15.5 mM; and glucose, 11.5 mM) was suspended, maintained at 37 ° C and gassed with a mixture of 5% carbon dioxide and 95% oxygen. Die elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 1,0 ms Impulsen durch ringförmige Platinelektroden vermittelt, die an den oberen und unteren Leveln in einem Magnus Tube platziert waren. The electrical stimulation was at a rate of 0.1 Hz that were placed at the upper and lower levels in a Magnus tube with 1.0ms pulses through ring-shaped platinum electrodes mediated. Die Gewebekontraktionen wurden mittels eines isometrischen Transducers auf einem Polygraph aufgezeichnet. The tissue contractions were recorded by means of an isometric transducer on a polygraph.
  • [0046] [0046]
    Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es die Kontraktion der Probe, hervorgerufen von der elektrischen Stimulation, über 50% in der An- oder Abwesenheit von Naloxon als einen μ-Antagonisten oder nor-BNI als einen κ-Antagonisten inhibierte und die IC50S wurden für respektive experimentelle Bedingungen berechnet. The test drug was cumulatively added until it the contraction of specimen evoked by the electrical stimulation, more than 50% in the presence or absence of naloxone as a μ antagonist, or nor-BNI as a κ antagonist inhibited and the IC50s were for respectively experimental conditions calculated. Aus dem Unterschied in der Wirksamkeit des Medikaments bei An- und Abwesenheit des Antagonisten, wurden die Ke-Werte auf der Grundlage der folgenden Gleichungen berechnet. From the difference in drug efficacy in the presence and absence of the antagonist, Ke values were calculated on the basis of following equations. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC 50 -Verhältnis – 1) Ke = [concentration of added antagonist] / (IC 50 ratio - 1) IC 50 -Verhältnis = IC 50 bei Anwesenheit eines Antagonisten/IC 50 bei Abwesenheit eines Antagonisten IC 50 ratio = IC 50 in the presence of an antagonist / IC 50 in the absence of antagonist
  • [0047] [0047]
    Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 wurden als das Testmedikament verwendet. The compounds 1, 2, 3 and 4 were used as the test drug. Wenn das Verhältnis der Werte des Ke(μ) gegenüber dem Ke(κ) und des Ke(δ) gegenüber dem Ke(κ) unter Verwendung der Werte aufgelistet in Tabelle 3 berechnet wird, reichen die Ke(μ)/Ke(κ)-Werte von 18 bis ∞ beziehungsweise die Ke(δ)/Ke(κ)-Werte von 15 bis ∞, was anzeigt, dass die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ-Rezeptor wirken. If the ratio of the values of Ke (μ) against Ke (κ) and Ker (δ) relative to the Ke (κ) using the values calculated are listed in Table 3. ranging Ke (μ) / Ke (κ) values of 18 to ∞ or the Ke (δ) / Ke (κ) values of 15 to ∞, which indicates that the compounds of this invention are agonists selectively acting on a κ receptor.
  • Tabelle 3: Opioidaktivität der Verbindungen mittels eines Ratten-Vas Deferens-Assays Table 3: Opioid activity of the compounds using a rat vas deferens assay
  • Beispiel 7 Example 7
  • [0048] [0048]
    Es wurden männliche ddY-Mäuse als sie vier Wochen alt waren von Japan SLC bezogen, und in den Experimenten verwendet, als sie nach der Akklimatisierung 5 Wochen alt wurden. It male ddY mice were when they were four weeks old purchased from Japan SLC, and used in the experiments when they were 5 weeks old after acclimation. Am Tag vor dem Experiment wurde das Kopfhaar (Englisch: had hair) auf der rostralen Rückenhaut mit einer Haarschneidemaschine geschnitten. The day before the experiment, the hair of the head (English: had hair) was cut at the rostral dorsal skin with a hair clipper. Jedes der Testmedikamente wurde in 10% DMSO gelöst. Each of the test drugs was dissolved in 10% DMSO. Es wurde entweder das Testmedikament oder die Lösung subkutan in den Rostrumrücken der Maus verabreicht und 30 Minuten später die Compound 48/80 in Saline intradermal in die Haut, an welcher die Haare geschnitten worden sind, mit einer Dosis von 50 μl (100 μg/Stelle) verabreicht. It was either the test drug or the solution administered subcutaneously in the Rostrumrücken mouse, and 30 minutes later Compound 48/80 in saline intradermally into the skin to which the hairs have been cut, at a dose of 50 ul (100 ug / site ) administered. Sofort danach wurde die Maus in einen Käfig zur Beobachtung gegeben (10 × 7 × 16 cm) und das nachfolgende Verhalten der Maus mit einer Videokamera unter unbemannten Bedingungen aufgezeichnet. Immediately thereafter, the mouse (10 × 7 × 16 cm) and the subsequent behavior of the mouse with a video camera was placed in a cage for observation recorded under unmanned conditions. Das Videoband wurde wieder abgespielt und die Anzahl der Kratzer an der Compound 48/80-behandelten Stelle oder ihrer Umgebung durch die Hinterpfoten gezählt. The video tape was replayed, and counted the number of scratches on the compound 48/80-treated site or its surroundings through the back paws. Jede experimentelle Gruppe umfasste 8 bis 10 Tiere. Each experimental group consisted of 8 to 10 animals.
  • [0049] [0049]
    Der Inhibitionsprozentsatz des Kratzens durch die Testverbindung wurde kalkuliert, indem der Durchschnittswert der Inhibition des Kratzverhaltens (%) von jeder Maus berechnet wurde, welcher auf der Grundlage der folgenden Gleichung erhalten wurde. The Inhibitionsprozentsatz of scratching by the test compound was calculated by averaging the inhibition of scratching behavior (%) was calculated from each mouse which was obtained based on the following equation. Der Grad der Inhibition wurde mit dem juckreizlindernden Potential der Testverbindung für korreliert gehalten. The degree of inhibition was held with the antipruritic potential of the test compound for correlated. Inhibition des Kratzverhaltens (%) = [1 – (A – C/B – C)] × 100 Inhibition of scratching behavior (%) = [1 - (A - C / B - C)] × 100
    • A = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Testmedikament erhalten hatte A = Average number of scratch group that had received a test drug
    • B = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Lösungsmittel anstelle des Testmedikaments erhalten hatte B = Average number of scratch group that had received a solvent instead of the test drug
    • C = Durchschnittliche Kratzzahl der Gruppe, die ein Lösungsmittel anstelle des pruriginösen Mittels erhalten hatten C = Average number of scratch group who had received a solvent instead of the pruritic agent
  • [0050] [0050]
    Die verwendeten Testverbindungen schlossen Completed the test compounds used 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan-N-oxide 1; 1; 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluorinethylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 3; 3; 17-Cyclopropylmethyl-3,14ß-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propyolamido]morphinan-N-oxide 4 mit ein. 4 a with.
  • [0051] [0051]
    Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. The results are summarized in Table 4. Die Verbindungen, die für den Test verwendet wurden, weisen eine juckreizlindernde Aktivität bei der verwendet Dosis auf. The compounds that were used for the test, have an antipruritic activity at the dose used on.
  • Tabelle 4: Juckreizlindernde Aktivitäten Table 4: Antipruritic activities
  • Industrielle Anwendung Industrial Application
  • [0052] [0052]
    Ein Antipruriginosum dieser Erfindung umfasst einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten als eine wirksame Komponente, der ein Morphinan-N-oxidderivat oder sein pharmakologisch akzeptables Salz mit einer zugegebenen Säure ist, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III): An antipruritic of this invention comprises an opiate κ receptor agonist as an effective component, which is a morphinan-N-oxide derivative or its pharmacologically acceptable salt with an added acid represented by the general formula (III): wobei --- eine Doppelbindung oder Einfachbindung ist; wherein --- is a double bond or single bond; R 1 ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, oder ein Allyl ist; R 1 is an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl containing 4 to 7 carbon atoms has, or allyl; R 2 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Nitro, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 2 is a hydrogen, a hydroxy, a nitro, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms; R 3 ein Wasserstoff, ein Hydroxy, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist; R 3 is a hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms; R 4 ein Wasserstoff, ein gerades oder verzweigtes Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ist; R 4 is a hydrogen, a straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl having 6 to 12 carbon atoms; A ein Alkylen, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C=C- ist; A is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH- or -C = C-; und R 5 eine organische Gruppe ist, die irgendeine der folgenden grundlegenden Strukturen hat: and R 5 is an organic group having any the following fundamental structures: wobei die organische Gruppe wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe haben kann, welche aus einem Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Hydroxy, einem Fluor, einem Chlor, einem Brom, einem Jod, einem Nitro, einem Cyano, einem Isothiocyanat, einem Trifluormethyl, einem Trifluormethoxy und einem Methylendioxy besteht; wherein the organic group may have at least one substituent selected from the group consisting of an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, one hydroxy, one fluorine, a chlorine, a bromine, an iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy; und die allgemeine Formel (III) die (+), (–) und (±) Isomere umfasst, und ist für Dermatosen mit einem Pruritus wie einer atopischen Dermatitis, einer nervösen Dermatitis, einer Kontaktdermatitis, einer seborrhoische Dermatitis, einer Autosensibilisierungsdermatitis, einer Raupendermatitis, einer Asteatose, einem senilen kutanen Pruritus, einem Insektenstich, einer photosensitiven Dermatose, einer Urticaria, einer Prurigo, einem Herpes, einem Impetigo, einem Ekzem, einem Tinea, einer Flechte, einer Psoriasis, der Krätze und Acne vulgaris; and the general formula (III) the (+), (-) and (±) includes isomers, and is for dermatoses with pruritus such as atopic dermatitis, a nervous dermatitis, contact dermatitis, a seborrheic dermatitis, an auto-sensitizing dermatitis, a caterpillar dermatitis , a Asteatose, a senile cutaneous pruritus, insect bites, a photosensitive dermatosis, a urticaria, a prurigo, herpes, impetigo one, eczema, tinea one, a lichen, psoriasis, scabies, and acne vulgaris; viszerale Erkrankungen, die mit einem Pruritus einhergehen, wie bösartige Tumoren, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse und Schwangerschaft verwendbar. visceral diseases associated with pruritus, such as malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, kidney failure, hemodialysis, and pregnancy usable.
Classifications
International ClassificationA61K31/541, A61P17/04, A61K31/5377, A61K31/40, A61K31/485, C07D489/00, A61K31/435, A61K31/4025, C07D489/08
Cooperative ClassificationA61K31/541, A61K31/5377, A61K31/40, C07D489/00, A61K31/485, A61K31/4025, A61K31/435, C07D489/08
European ClassificationA61K31/40, A61K31/485, A61K31/4025, C07D489/00, A61K31/5377, C07D489/08, A61K31/435, A61K31/541