DE69728582T2 - Stabile, nichtwäßrige Formulierung einer Peptidverbindung - Google Patents

Stabile, nichtwäßrige Formulierung einer Peptidverbindung Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft stabile, nicht-wässrige, polare aprotische Formulierungen von Peptidverbindungen, und noch bevorzugter Formulierungen von Peptidverbindungen in hohen Konzentrationen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Literaturstellen:
  • Die folgenden Literaturstellen sind im betreffenden Teil der Beschreibung durch Zahlen in eckigen Klammern ([]) gekennzeichnet.
    • 1. Zoladex (Goserelinacetat-Implantat), Physician's Desk Reference, 50. Auflage, S. 2858–2861 (1996).
    • 2. US-Patent Nr. 3 914 412, erteilt am 21. Oktober 1975.
    • 3. US-Patent Nr. 4 547 370, erteilt am 15. Oktober 1985.
    • 4. US-Patent Nr. 4 661 472, erteilt am 28. April 1987.
    • 5. US-Patent Nr. 4 689 396, erteilt am 25. August 1987.
    • 6. US-Patent Nr. 4 851 385, erteilt am 25. Juli 1989.
    • 7. US-Patent Nr. 5 198 533, erteilt am 30. März 1993.
    • 8. US-Patent Nr. 5 480 868, erteilt am 2. Januar 1996.
    • 9. WO92/20711, veröffentlicht am 26. November 1992.
    • 10. WO95100168, veröffentlicht am 5. Januar 1995.
    • 11. WO95/04540, veröffentlicht am 16. Februar 1995.
    • 12. "Stability of Gonadorelin and Triptorelin in Aqueous Solution", V. J. Helm, B. W. Muller, Pharmaceutical Research, 7/12, S. 1253–1256 (1990).
    • 13. "New Degradation Product of Des-Gly10-NH2-LH-RH-Ethylamide (Fertirelin) in Aqueous Solution", J. Okada, T. Seo, F. Kasahara, K. Takeda, S. Kondo, J. of Pharmaceutical Sciences, 8012, S. 167–170 (1991).
    • 14. "Characterization of the Solution Degradation Product of Histrelin, a Gonadotropin Releasing Hormone (LHRH) Agonist", A. R. Oyler, R. E. Naldi, J. R. Lloyd, D. A. Graden, C. J. Shaw, M. L. Cotter, J. of Pharmaceutical Sciences, 80/3, S. 271–275 (1991).
    • 15. "Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) and Hydrophobic Analogues in Aqueous Solution", M. F. Powell, L. M. Sanders, A. Rogerson, V. Si, Pharmaceutical Research, 8/10, S. 1258–1263 (1991).
    • 16. "Degradation of the LHRH Analog Nafarelin Acetate in Aqueous Solution", D. M. Johnson, R. A. Pritchard, W. F. Taylor, D. Conley, G. Zuniga, K. G. McGreevy, Intl. J. of Pharmaceufics, 31, S. 125–129 (1986).
    • 17. "Percutaneous Absorption Enhancement of Leuprolide", M. Y. Fu Lu, D. Lee, G. S. Rao, Pharmaceutical Research, 9/12, S. 1575–1576 (1992).
    • 18. Lutrepulse (Gonadorelinacetat zur intravenösen Injektion), Physician's Desk Reference, 50. Auflage, S. 980–982 (1996).
    • 19. Factrel (Gonadorelin-HCl zur subkutanen oder intravenösen Injektion), Physician's Desk Reference, 50. Auflage, S. 2877–2878 (1996).
    • 20. Lupron (Leuprolidacetat zur subkutanen Injektion), Physician's Desk Reference, 50. Auflage, S. 2555–2556 (1996).
    • 21. Lupron-Depot (Leuprolidacetat zur Depotsuspension), Physician's Desk Reference, 50. Auflage, S. 2556–2562 (1996).
    • 22. "Pharmaceutical Manipulation of Leuprorelin Acetate to Improve Clinical Performance", H. Toguchi, J. of Intl. Medical Research, 18, S. 35–41 (1990).
    • 23. "Long-Term Stability of Aqueous Solutions of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Assessed by an In-Vitro Bioassay and Liquid Chromatography", Y. F. Shi, R. J. Sherins, D. Brightwell, J. F. Gallelli, D. C. Chatterji, J. of Pharmaceutical Sciences, 73/6, S. 819–821 (1984).
    • 24. "Peptide Liquid Crystals: Inverse Correlation of Kinetic Formation and Thermodynamic Stability in Aqueous Solution", M. F. Powell, J. Fleitman, L. M. Sanders, V. C. Si, Pharmaceutical Research, 11/9, S. 1352–1354 (1994).
    • 25. "Solution Behavior of Leuprolide Acetate, an LHRH Agonist, as Determined by Circular Dichroism Spectroscopy", M. E. Powers, A. Adejei, M. Y. Fu Lu, M. C. Manning, Intl. J. of Pharmaceutics, 108, S. 49–55 (1994).
    • 26. "Preparation of Three-Month Depot Injectable Microspheres of Leuprorelin Acetate Using Biodegradable Polymers", Pharmaceutical Research, 11/8, S. 1143–1147 (1994).
  • Luteinisierendes Hormon-Releasinghormon (LHRH), auch bekannt als Gonadotropin-Releasinghormon (GnRH), ist ein Decapeptid mit der Struktur:
    pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GIy-NH2.
  • Es wird vom Hypothalamus abgesondert und bindet an Rezeptoren auf der Hypophyse, an luteinisierendes Releasinghormon (LH) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH). LH und FSH stimulieren die Keimdrüsen, Steroidhormone zu synthetisieren. Zahlreiche Analoge von LHRH sind bekannt, einschließlich Peptiden, die mit LHRH verwandt sind, und die als Agonisten wirken, und solchen, die als Antagonisten wirken. [1–15] Man weiß, dass LHRH-Analoge nützlich sind bei der Behandlung von hormonabhängigen Krankheiten, wie beispielsweise Prostatakrebs, gutartiger Prostatavergrößerung, Endometriose, Gebärmuttermyom, Uterusfibrom, Pubertas praecox oder Brustkrebs, sowie als Verhütungsmittel. [8] Verabreichung mit verzögerter Freisetzung ist bevorzugt, sowohl für Agonisten-LHRH-verwandte Verbindungen, welche nach wiederholter Verabreichung die Zahl verfügbarer Rezeptoren verringern; so dass die Produktion von Steroidhormonen unterdrückt wird, als auch für Antagonisten-LHRH-verwandte Verbindungen, welche zur anhaltenden Inhibierung von endogenem LHRH kontinuierlich verabreicht werden müssen. [8].
  • Die verzögerte parenterale Abgabe von Medikamenten, insbesondere Peptidmedikamenten bietet viele Vorteile. Die Verwendung von implantierbaren Vor richtungen zur verzögerten Abgabe einer großen Vielzahl von Medikamenten oder anderen nützlichen Wirkstoffen ist im Stand der Technik gut bekannt. Typische Vorrichtungen werden beispielsweise in den US-Patenten Nrn. 5 034 229; 5 057 318 und 5 110 596 beschrieben.
  • Die orale Bioverfügbarkeit von Peptiden, einschließlich LHRH-verwandten Verbindungen, ist im Allgemeinen gering. [16–17]
  • Derzeit auf dem Markt erhältliche Formulierungen von LHRH, seinen Analogen und verwandten Verbindungen, die zur parenteralen Injektion verwendet werden, sind wässrige Lösungen, die relativ niedrige Konzentrationen an LHRH-verwandten Verbindungen (0,05 bis 5 mg/ml) enthalten, und auch Trägersubstanzen, wie beispielsweise Mannit oder Lactose enthalten können. [18–20] Solche Formulierungen von LHRH-verwandten Verbindungen müssen entweder tiefgekühlt aufbewahrt werden oder können über kurze Zeiträume bei Raumtemperatur gelagert werden.
  • Verfügbare Depotverbindungen von LHRH-verwandten Verbindungen, die zur verzögerten Freisetzung über einen Zeitraum von 1–3 Monaten verabreicht werden, enthalten eine Formulierung aus 15% LHRH-verwandter Verbindung, dispergiert in einer Matrix aus D,L-Milchsäure- und Glycolsäure-Copolymer, geformt als Zylinder zur subkutanen Injektion [1], sowie eine Formulierung aus Mikropartikeln, umfassend einen Kern aus LHRH-verwandter Verbindung und Gelatine, umgeben von einer Schale aus D,L-Milchsäure- und Glycolsäure-Copolymer. Diese Mikropartikel werden in einem Verdünnungsmittel suspendiert, um entweder subkutan oder intramuskulär injiziert zu werden. [21, 26] Diese Produkte müssen bei Raumtemperatur oder darunter gelagert werden. Man weiß, dass wässrige Formulierungen von LHRH-verwandten Verbindungen sowohl chemische als auch physikalische Instabilität und auch Abbau nach Bestrahlung zeigen. [12, 16, 22–25].
  • Formulierungen, von denen gezeigt wurde, dass sie stabil sind (t90 etwa fünf Jahre), waren sehr niedrig konzentrierte (25 μg/ml) wässrige, gepufferte (10 mM, Ionenstärke 0,15) Lösungen, die bei Temperaturen nicht über Raumtemperatur (25°C) gelagert werden. [15]
  • Es besteht daher ein Bedarf an stabilen Peptidformulierungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen definiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt stabile, nicht-wässrige Formulierungen zur Verfügung, bei denen es sich um Lösungen von LHRH-verwandten Peptidverbindungen in polaren, aprotischen Lösungsmitteln handelt. Insbesondere werden die Peptidverbindungen mit Konzentrationen von mindestens etwa 10% formuliert. Diese stabilen Formulierungen können bei erhöhten Temperaturen (z. B. 37°C) über lange Zeiträume gelagert werden und sind besonders nützlich in implantierbaren Abgabevorrichtungen zur Langzeitabgabe (z. B. 1–12 Monate oder länger) von Arzneimitteln.
  • Die Erfindung stellt eine stabile, nicht-wässrige Formulierung einer Peptidverbindung zur Verfügung, die eine LHRH-verwandte Verbindung und mindestens ein polares, aprotisches Lösungsmittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus DMSO und DMF besteht, wobei die Formulierung mindestens 3 Monate bei 37°C stabil ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Formulierung mindestens etwa 10% (Gew./Gew.) der Peptidverbindung.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung einer nicht-wässrigen Formulierung einer LHRH-verwandten Peptidverbindung zur Verfügung, wobei die Verfahren das Auflösen mindestens einer Peptidverbindung in mindestens einem polaren, aprotischen Lösungsmittel umfassen. Bevorzugte Formulierungen umfassen mindestens etwa 10% (Gew./Gew.) Peptidverbindung.
  • Die Erfindung kann zur Behandlung eines Patienten verwendet werden, der unter einem Zustand leidet, der durch Verabreichung der Peptidverbindung erleichtert werden kann, wobei die Behandlung die Verabreichung einer effektiven Menge der stabilen, nicht-wässrigen Formulierung aus mindestens einer Peptidverbindung in mindestens einem polaren, aprotischen Lösungsmittel an den Patienten umfasst.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 veranschaulicht die Stabilität einer 40%-igen Leuprolidacetatlösung (Gew./Gew.) in Dimethylsulfoxid (Methylsulfoxid oder DMSO) nach zwei Monaten bei 80°C, gemessen durch Umkehrphasen-HPLC (RP-HPLC, = reverse phase HPLC).
  • 2 zeigt die gleiche Probe wie 1, injiziert mittels Ausschlußchromatographie (SEC, = size exclusion chromatography). Diese Figur zeigt, dass es sehr wenig Aggregation gibt und dass die vorhandene Aggregation Dimer- und Trimer-Produkte umfasst, wobei keine Aggregation höherer Ordnung auftritt.
  • 3 zeigt den Arrhenius-Plot, der die Abgabe von Leuprolid aus 40%-igen Lösungen von Leuprolidacetat in Dimethylsulfoxid (DMSO) zeigt.
  • 4 veranschaulicht die chemische und physikalische Stabilität einer 40%-igen Leuprolidlösung in DMSO nach sechs Monaten bei 80°C.
  • 5 veranschaulicht die Abgabe von Leuprolid aus einer 40%-igen Leuprolidacetatlösung in DMSO über einen Zeitraum von sechs Monaten bei 37°C, 50°C, 65°C oder 80°C.
  • 6 veranschaulicht die chemische Stabilität einer 40%-igen Leuprolidacetatlösung in DMSO über einen Zeitraum von neun Monaten bei 37°C.
  • 7 veranschaulicht, dass die Erhöhung der Konzentration des Peptids Leuprolid in DMSO-Lösung zu einer erhöhten Stabilität bei 80°C führte.
  • 8 veranschaulicht, dass die Erhöhung des Feuchtigkeitsgehalts von 40%-igen Leuprolid-DMSO-Formulierungen zu einer verringerten Stabilität bei 80°C führte.
  • 9 veranschaulicht, dass in den in 8 gezeigten Formulierungen chemische Abbauprodukte mit zunehmender Feuchtigkeit zunahmen.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung führt zu der unerwarteten Feststellung, dass das Auflösen von Peptidverbindungen in nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln zu stabilen Formulierungen führt. Früher bekannte Formulierungen von Peptidverbindungen, bei denen es sich um verdünnte, gepufferte, wässrige Lösungen handelt, die die Trägersubstanzen, wie beispielsweise EDTA oder Ascorbinsäure, enthalten und bei niedrigen Temperaturen (4–25°C) gelagert werden müssen, bilden Abbauprodukte durch Abbauwege, wie beispielsweise Säure-/Base-katalysierte Hydrolyse, Desaminierung, Racemisierung und Oxidation. Im Gegensatz dazu stabilisieren die hier beanspruchten Formulierungen Peptidver bindungen bei erhöhten Temperaturen (z. B. 37°C bis 80°C) und hohen Konzentrationen (d. h. mindestens etwa 10%).
  • Standard-Peptid- und Proteinformulierungen bestehen aus verdünnten wässrigen Lösungen. Medikamentenstabilität erreicht man üblicherweise durch Variieren eines oder mehrerer der folgenden Faktoren: pH-Wert, Puffertyp, Ionenstärke, Trägersubstanzen (EDTA, Ascorbinsäure, usw.). Bei diesen Formulierungen können Abbauwege, die Wasser benötigen (Hydrolyse, Desaminierung, Racemisierung), nicht vollständig stabilisiert werden. Im Gegensatz dazu wurde in der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass Peptide, die in nicht-wässrigen Lösungen, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dimethylformamid (DMF) formuliert sind, chemisch und physikalisch stabiler sind als diejenigen, die in Wasser formuliert sind. DMSO und DMF gelten als polare, aprotische Lösungsmittel. Man würde erwarten, dass aprotische Lösungsmittel die Abbaugeschwindigkeit verringern, da sie nicht die Möglichkeit haben, Protonen für die Abbaureaktionen zur Verfügung zu stellen. Umgekehrt würde man erwarten, dass Lösungsmittel, die polarer sind als Wasser (beispielsweise beträgt das Dipolmoment von Wasser 1,85, für DMF 3,82 und für DMSO 3,96), die Abbaugeschwindigkeit erhöhen, da sie mithelfen können, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zu stabilisieren und die Abbaugeschwindigkeit zu erhöhen. Wir haben jedoch festgestellt, dass der Gesamteffekt der polaren, aprotischen Lösungsmittel der war, Peptidlösungen generell zu stabilisieren.
  • Die Erfindung besteht aus der Verwendung von nicht-wässrigen, aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise DMSO oder DMF, zur Stabilisierung von Formulierungen LHRH-verwandter Peptide sowohl gegen chemischen als auch physikalischen Abbau. Die Feststellung besteht aus der Erkenntnis, dass die Verwendung von DMSO oder DMF die Gesamtstabilität von Peptiden unter einer großen Vielzahl von Formulierungsbedingungen, einschließlich hohen Konzentrationen und erhöhten Temperaturen, verbessert, was die Abgabe von Peptiden in implantierbaren Langzeitvorrichtungen möglich macht und anderenfalls nicht durchführbar wäre.
  • A. Definitionen:
  • Wie hier verwendet, haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen:
  • Der Begriff "chemische Stabilität" bedeutet, dass ein geeigneter Prozentsatz an Abbauprodukten, entstanden auf chemischen Wegen, wie beispielsweise Oxidation oder Hydrolyse, gebildet wird. Eine Verbindung wird insbesondere als chemisch stabil angesehen, wenn nach zwei Monaten bei 37°C nicht mehr als etwa 20% Zersetzungsprodukte gebildet werden.
  • Der Begriff "physikalische Stabilität" bedeutet, dass ein geeigneter Prozentsatz an Aggregaten (z. B. Dimere, Trimere und größere Formen) gebildet wird. Insbesondere wird eine Formulierung als physikalisch stabil angesehen, wenn nach zwei Monaten bei 37°C nicht mehr als etwa 15% Aggregate gebildet werden.
  • Der Begriff "stabile Formulierung" bedeutet, dass nach zwei Monaten bei 37°C (oder gleichartigen Bedingungen bei einer erhöhten Temperatur) mindestens etwa 65% chemisch und physikalisch stabile Peptidverbindung verbleibt. Besonders bevorzugte Formulierungen sind solche, die unter diesen Bedingungen mindestens etwa 80% chemisch und physikalisch stabiles Peptid behalten. Speziell bevorzugte stabile Formulierungen sind solche, die nach Sterilisierungsbestrahlung (z. B. Gamma-, Beta- oder Elektronenstrahl) keinen Abbau zeigen.
  • Die Begriffe "Peptid" und "Peptidverbindung" bedeuten Polymere aus bis zu etwa 50 Aminosäureresten, die durch Amid(CONH)-Bindungen miteinander verbunden sind. Analoge, Derivate, Agonisten, Antagonisten und pharmazeutisch geeignete Salze von all diesen sind in diesen Begriffen enthalten. Die Begriffe umfassen auch Peptide und/oder Peptidverbindungen, die D-Aminosäuren, modifizierte, derivatisierte oder nicht-natürlich vorkommende Aminosäuren in der D- oder L-Konfiguration und/oder peptomimetische Einheiten als Teil ihrer Struktur enthalten.
  • Der Begriff "LHRH-verwandte Verbindung" bedeutet luteinisierendes Hormon-Releasinghormon (LHRH) und dessen Analoge und pharmazeutisch geeignete Salze. Der Begriff LHRH-verwandte Verbindungen umfasst Octa-, Nona- und Decapeptid-LHRH-Agonisten und -antagonisten, sowie natives LHRH. Besonders bevorzugte LHRH-verwandte Verbindungen umfassen LHRH, Leuprolid, Goserelin, Nafarelin und andere bekannte aktive Agonisten und Antagonisten. [1–21]
  • Der Begriff "hohe Konzentration" bedeutet mindestens etwa 10% (Gew./Gew.) und bis zur maximalen Löslichkeit des betreffenden Peptids.
  • Der Begriff "Trägersubstanz" bedeutet eine mehr oder weniger inerte Substanz in der Formulierung, die als Verdünnungsmittel oder Träger zugegeben wird, oder um Farm oder Konsistenz zu verleihen. Trägersubstanzen sind zu unterscheiden von Lösungsmitteln, wie beispielsweise EtOH, welche verwendet werden, um Medikamente in Formulierungen aufzulösen, und von nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mitteln, wie beispielsweise Tween 20, welche verwendet werden, um Medikamente in Formulierungen löslich zu machen, und von Konservierungsstoffen, wie beispielsweise Benzylalkoholen oder Methyl- oder Propylparabenen, die verwendet werden, um Bakterienwachstum vorzubeugen oder es zu verhindern.
  • Der Begriff "polares, aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein polares Lösungsmittel, das keinen sauren Wasserstoff enthält und nicht als Wasserstoffbindungsdonor wirkt. Beispiele für polare, aprotische Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphortriamid (HMPT) und n-Methylpyrrolidon.
  • Der Begriff "nicht-wässriges, protisches Lösungsmittel" bedeutet ein nichtpolares Lösungsmittel, welches Wasserstoff an Sauerstoff oder Stickstoff gebunden enthält, so dass es in der Lage ist, Wasserstoffbindungen zu binden oder ein Proton abzugeben. Beispiele für apolare, protische Lösungsmittel sind Polyethylenglycole (PEGs), Propylenglycol (PG), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methoxypropylenglycol (MPEG), Glycerin und Glycofurol.
  • B. Herstellung der Formulierungen:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-wässrige Formulierungen von LHRH-verwandten Peptidverbindungen in polaren, aprotischen Lösungsmitteln, welche über längere Zeiträume bei erhöhten Temperaturen stabil sind. Standardmäßige verdünnte, wässrige Peptid- und Proteinformulierungen erfordern die Einstellung des Puffertyps, der Ionenstärke, des pH-Werts und der Trägersubstanzen (z. B. EDTA und Ascorbinsäure), um Stabilität zu erreichen. Im Gegensatz dazu erreichen die beanspruchten Formulierungen eine Stabilisierung der Peptidverbindungen durch Verwendung von nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln. Insbesondere wurde durch die Formulierungen der vorliegenden Verbindungen Stabilität bei hohen Konzentrationen (mindestens etwa 10%, Gew./Gew.) an Verbindung zur Verfügung gestellt.
  • Beispiele für Peptide und Peptidverbindungen, die auch mit Hilfe der vorliegsnden Erfindung formuliert werden können, umfassen solche Peptide, die eine biologische Aktivität haben, oder die verwendet werden können, um eine Krankheit oder einen anderen pathologischen Zustand zu behandeln. Sie umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, adrenokortikotropes Hormon, Angiotensin I und II, Atriopeptid, Bombesin, Bradykinin, Calcitonin, Cerebellin, Dynorphin A, Alpha- und Beta-Endorphin, Endothelin, Enkephalin, epidermalen Wachstumsfaktor, Fertirelin, follikuläres Gonadotropin-Releasingpeptid, Galanin, Glucagon, Gonadorelin, Gonadotropin, Goserelin, Wachstumhormon-Releasingpeptid, Histrelin, Insulin, Leuprolid, LHRH, Motilin, Nafarelin, Neurotensin, Oxytocin, Somatostatin, Substanz P, Tumornekrosefaktor, Triptorelin und Vasopressin. Analoge, Derivate, Antagonisten, Agonisten und pharmazeutisch geeignete Salze der oben Genannten können auch verwendet werden.
  • Die Peptidverbindungen, die in den Formulierungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, können in Form eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, verwendet werden. Verwendbare Salze sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt und umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, anorganischen Basen oder organischen Basen. Bevorzugte Salze sind Acetatsalze.
  • Peptide und Peptidverbindungen, die in nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln leicht löslich sind, sind für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet kann auf der Basis ihrer Löslichkeit leicht bestimmen, welche Verbindungen verwendbar sind, d. h., die Verbindung muss in dem jeweiligen nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln wenigstens in einer geeigneten Menge löslich sein. Bevorzugte Löslichkeiten betragen mindestens etwa 10% (Gew./Gew.). Die Peptidverbindungen, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, sind LHRH-verwandte Verbindungen, einschließlich Leuprolid und Leuprolidacetat.
  • Der Anteil des Peptids variiert in Abhängigkeit von der Verbindung, des zu behandelnden Zustands, der Löslichkeit der Verbindung, der erwarteten Dosis und der Dauer der Verabreichung. (Siehe beispielsweise The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman et al., 7. Aufl., (1985) und Pharmaceutical Sciences, Remington, 18. Aufl. (1990)). Die Peptidkonzentration in hochkonzentrierten Formulierungen reicht von mindestens etwa 10% (Gew.-/Gew.) bis zur maximalen Löslichkeit der Verbindung. Ein bevorzugter Bereich ist etwa 20 bis 60% (Gew./Gew.). Der derzeit noch bevorzugtere Bereich liegt bei etwa 30 bis 50% (Gew./Gew.), und der am meisten bevorzugte Bereich ist etwa 35 bis 45% (Gew./Gew.).
  • Es wurde unenrwarteterweise festgestellt, dass eine Erhöhung der Konzentration des Peptids, das im nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel gelöst ist, die Stabilität der Peptidformulierung erhöhen kann. Wenn beispielsweise Lösungen von 5, 10, 20 und 40% Leuprolid in DMSO 8 Wochen lang bei 80°C gelagert wurden, wobei regelmäßig Proben entnommen und analysiert wurden, um den Prozentgehalt an verbleibendem Leuprolid zu bestimmen, waren, wie in 7 gezeigt, Formulierungen mit höheren Konzentrationen an Leuprolid stabiler als Formulierungen mit niedrigeren Konzentrationen an Leuprolid.
  • Allgemein können die stabilen Formulierungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch einfaches Auflösen der gewünschten Menge, beispielsweise einer therapeutisch effektiven Menge, der gewünschten LHRH-verwandten Peptidverbindung im ausgewählten nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Bevorzugte polare, aprotische Lösungsmittel umfassen DMSO und DMF.
  • Wie in 8 gezeigt, führte eine Zunahme des Wassers, das in den Peptidformulierungen der vorliegenden Erfindung enthalten war, zu einem erhöhten Peptidabbau. Es scheint, dass dieser Anstieg hauptsächlich auf eine Zunahme chemischer Abbauprodukte zurückzuführen ist, während die Aggregation relativ konstant bleibt (9).
  • Es wurde auch festgestellt, dass nicht-wässrige, protische Lösungsmittel, wie beispielsweise PEG, PG und PVP, wahlweise zu den beanspruchten Formulierungen zugegeben werden können.
  • C. Methodik:
  • Wir haben festgestellt, dass stabile, nicht-wässrige Formulierungen von Peptidverbindungen durch Auflösen der zu formulierenden Peptidverbindungen in nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln hergestellt werden können.
  • Wir haben diese Peptidverbindungsformulierungen, insbesondere Formulierungen der LHRH-verwandten Verbindung Leuprolid, auf ihre Stabilität getestet, indem wir sie einer beschleunigten Alterung bei erhöhten Temperaturen ausgesetzt haben und die chemische und physikalische Stabilität der Formulierungen gemessen haben. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen (gezeigt beispielsweise in Tabelle II und den 1, 2, 4 und 6) zeigen, dass diese Formulierungen unter Bedingungen stabil waren, die eine Lagerung über ein Jahr bei 37°C erreichen oder überschreiten.
  • Wir haben auch Peptidverbindungsformulierungen, die, wie hier beschrieben, hergestellt wurden, auf ihre Stabilität nach 2,5 Megarad-Gammabestrahung getestet. Die Ergebnisse, gezeigt in Tabelle III, zeigen, dass diese Formulierungen nach einer solchen Bestrahlung chemisch und physikalisch stabil blieben.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, haben wir die Stabilität einer großen Vielzahl von Peptidformulierungen, speziell Leuprolid, Goserelin, LHRH, Angiotensin 1, Bradykinin, Calcitonin, Enkephalin, Insulin, Neurotensin, Substanz P, Trypsinogen und Vasopressin, getestet, indem wir sie im nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel DMSO aufgelöst haben (oder versucht haben, sie aufzulösen) und dann einer beschleunigten Alterung bei erhöhten Temperaturen unterzogen haben. Die Stabilität der Formulierungen wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als Halbwertszeit bei 37°C unter Annahme von Ea = 22,2 kcal/mol gezeigt. Eine Vielzahl der getesteten Peptide war löslich in DMSO und blieb unter den Testbedingungen stabil. Die Löslichkeit eines bestimmten Peptids in einem bestimmten nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmittel und die Stabilität der erhaltenen Lösungen sind von Fachleuten auf dem Gebiet unter Verwendung von Routineverfahren leicht zu bestimmen.
  • Tabelle 1: Stabilität von in DMSO formulierten Peptiden
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Formulierungen von 40% Peptid in DMSO, die sechs Monate lang bei 37°C, 50°C, 65°C und 80°C gelagert wurden, zeigten nicht-lineare Arrhenius-Kinetiken, gemessen als Gesamtverlust von Peptid aus der Lösung, was die Stabilität dieser Formulierungen bei erhöhten Temperaturen zeigte. Die Analyse der bei 37°C gesammelten Daten ergab ein t90 von 14,4 Monaten, was zeigte, dass die Stabilität bei 37°C noch sehr gut ist.
  • Die Temperatur scheint sowohl die Abbaugeschwindigkeit als auch das Verhältnis der Abbauprodukte der Formulierungen der vorliegenden Erfindung zu beeinflussen. Untersuchungen an Leuprolid-DMSO-Formulierungen haben gezeigt, dass bei 65°C und 80°C Oxidation der hauptsächliche chemische Abbauweg zu sein scheint. Dagegen sind bei 37°C und 50°C Hydrolyse und Isomerisierung offenbar die vorherrschenden Abbauwege bei diesen Formulierungen.
  • Wir haben auch unerwarteterweise festgestellt, dass bestimmte Peptidformulierungen der vorliegenden Erfindung bakteriostatisch sind (d. h., Bakterienwachstum inhibieren), bakterizid sind (d. h. den Tod von Bakterien hervorrufen) und sporizid sind (d. h. Sporen abtöten). Insbesondere zeigten Leuprolidformulierungen mit 50–400 mg/ml bakteriostatische, bakterizide und sporizide Aktivität. Die Stabilität der Proben wurde durch Zusatz von Bakterien nicht beeinflusst, was zeigte, dass die Enzyme, die von den abgetöteten und lysierten Bakterien freige setzt wurden, die Stabilität des Produkts nicht nachteilig beeinflussten. Dies zeigte, dass diese Formulierungen enzymatische Aktivität nicht förderten.
  • Es ist bekannt, dass einige Peptide, beispielsweise Calcitonin und Leuprolid, physikalisch instabil sind, und Aggregation, Gelbildung und Fibrillierung zeigen, wenn sie in wässriger Lösung formuliert werden. Die Verbesserung der physikalischen Stabilität kann die Bioverfügbarkeit erhöhen, Sensibilisierung und Immunreaktion abmildern, und eine leichtere parenterale Verabreichung, einschließlich der Verabreichung unter Verwendung implantierbarer Medikamentenabgabesysteme, ermöglichen.
  • Es wurde unerwarteterweise festgestellt, dass bestimmte Peptide, wie beispielsweise Leuprolid, Goserelin und Calcitonin, nicht gelieren, wenn sie in den nicht-wässrigen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln der vorliegenden Erfindung formuliert sind. Sogar nach 12 Monaten bei 37°C wurde keine Gelbildung festgestellt. Dies liegt offensichtlich daran, dass nicht-wässrige, polare, aprotische Lösungsmittel dazu führen, dass Peptide eine Zufallsknäuel-/Alpha-Helixkonformation bilden, die sich nicht wieder zu einer Beta-Blattstruktur faltet und demzufolge nicht geliert. Somit haben diese Lösungsmittel einen Antigel-Effekt.
  • Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, dass nicht-wässrige Lösungen, die LHRH-verwandte Peptidverbindungen in polaren, aprotischen Lösungsmitteln enthalten, chemisch und physikalisch über längere Zeiträume bei hohen Temperaturen stabil sind. Solche Formulierungen sind sogar stabil, wenn hohe Konzentrationen verwendet werden. Diese Formulierungen sind also dahingehend vorteilhaft, dass sie versendet werden und über längere Zeiträume bei Temperaturen um oder oberhalb Raumtemperatur gelagert werden können. Sie sind auch zur Verwendung in implantierbaren Abgabevorrichtungen geeignet.
  • BESCHREIBUNG DER BEISPIELE DER ERFINDUNG
  • Die Untersuchungen in den folgenden Beispielen wurden nach folgenden Verfahren durchgeführt.
  • 1. Herstellung von Leuprolidacetatlösungen
  • Leuprolidacetat (erhalten beispielsweise von Mallinckrodt, St. Louis, Missouri) wurde abgewogen und unter Rühren und Zentrifugieren in der geeigneten Konzentration in einem Lösungsmittel (DMSO, DMF, DMSO/PEG, DMSO/PG oder DMSO/PVP) gelöst. Der Begriff trockenes DMSO bedeutet QMSO-Formulierungen, die in einer Umgebung mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt (d. h. trockene N2-Atmosphäre) hergestellt wurden.
  • Wenn nicht anders erwähnt, wurde der Gehalt an freier Leuprolidbase aus den Potenzwerten des Analysenzertifikats als freie Base bei 37°C berechnet. Wenn nicht anders erwähnt, war dies 40% Leuprolidacetat.
  • 2. Herstellung von Reservoirs
  • Die Reservoirs von implantierbaren Medikamentenabgabevorrichtungen wurden mit der geeigneten Leuprolidacetatlösung gefüllt. Die Formulierung wurde in Titan- oder Polymerreservoirs gefüllt, die an jeder Seite mit einem Polymerstopfen verschlossen waren. Das gefüllte Reservoir wurde dann in einem Plastikbeutel versiegelt und für den Stabilitätstest in einen Ofen gelegt.
  • Es sei angemerkt, dass die Formulierungen in den Reservoirs dieser Vorrichtungen vollständig von der äußeren Umgebung isoliert sind.
  • 3. Umkehrphasen-HPLC (RP-HPLC
  • Alle Stabilitätsproben wurden auf ihre Leuprolidkonzentration und prozentuale Peakfläche analysiert, wobei eine Graduentenelution-Umkehrphasen-HPLC-Apparatur mit einem gekühlten, automatischen Probendosiersystem (4°C) verwendet wurde, um den Abbau der Proben zu minimieren. Die Chromatographiebedingungen sind nachstehend aufgeführt.
  • RP-HPLC-Chromatographiebedingungen
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Leuprolidstandards (in Wasser) bei 4 bis 6 verschiedenen Konzentrationen, üblicherweise 0,1–1,2 mg/mL, wurden gleichzeitig mit den Stabilitätsproben laufengelassen. Die Stabilitätsproben wurden durch die Standardsets zusammengefasst, mit nicht mehr als 40 Proben zwischen den Standardsets. Alle Peaks zwischen dem Hohlraumvolumen und 45 Minuten Laufzeit wurden integriert. Die integrierten Peakflächen für die Leuprolidstandards wurden als Funktion der Konzentration aufgetragen. Die Leuprolidkonzentrationen für die Stabilitätsproben wurden dann unter Verwendung linearer Regression berechnet. Die prozentualen Peakflächen für den Leuprolidpeak, die Summe aller Peaks, die vor Leuprolid eluierten (mit "Andere" gekennzeichnet) und die Summe aller Peaks, die nach Leuprolid eluierten (mit "Aggregate" gekennzeichnet) wurden auch aufgezeichnet und als Funktion der Probenzeitpunkte aufgetragen.
  • 4. Ausschlusschromatographie (SEC)
  • Ausgewählte Stabilitätsproben wurden mittels einer isokratischen Lösungs-SEC-Apparatur mit einem gekühlten, automatischen Probendosiersystem (4°C) auf prozentuale Peakfläche und Molmassen analysiert. Die Chromatographiebedingungen sind nachstehend aufgeführt.
  • SEC-Chromatographiebedingungen
    Figure 00160002
  • Für die Berechnung der Molmassen benötigte man das Hohlraumvolumen und das Gesamtvolumen für die Ausschlusschromatographiesäule. Der BioRad- Standard für hohe Molmassen und 0,1% Aceton wurden verwendet, um das Hohlraumvolumen bzw. das Gesamtvolumen zu bestimmen. Die Retentionszeiten für den ersten Peak im BioRad-Standard und den Acetonpeak wurden aufgezeichnet und mit Hilfe der nachstehend gezeigten Gleichungen in Volumeneinheiten umgewandelt. Da diese Werte für eine bestimmte SEC-Säule und ein bestimmtes HPLC-System konstant sind, wurden das Hohlraumvolumen und das Gesamtvolumen immer dann wieder bestimmt, wenn an der SEC-Säule oder dem HPLC-System etwas verändert wurde. Der Standardlauf wurde durchgeführt, gefolgt von den Stabilitätsproben. Das Standardgemisch enthielt ungefähr 0,2 mg/ml der folgenden Peptide: Bursin (MW = 449), WLFR-Peptid (MW = 619), Angiotensin (MW = 1181), GRF (MW = 5108) und Cytochrom C (MW = 12394). Diese Standards wurden gewählt, da sie die Molmasse von Leuprolid einschlossen, und ähnlich wie Leuprolid alle basische pl-Werte hatten (9,8–11,0).
  • Für alle Peaks wurden die prozentualen Peakflächen aufgezeichnet. Die Molmassen der abgetrennten Spezies wurden mit Hilfe der folgenden Gleichungen berechnet.
    Vs = Durchlaufgeschwindigkeit (mL/min) × Probenpeak-Retentionszeit (min)
    V0 = Durchlaufgeschwindigkeit (mL/min) × Hohlraumvolumenpeak-Retentionszeit (min)
    Vt = Durchlaufgeschwindigkeit (mL/min) × Gesamtvolumenpeak-Retentionszeit (min)
    Figure 00170001
    worin:
    Vs = Standard- oder Probenvolumen
    V0 = Hohlraumvolumen
    Vt = Gesamtvolumen
  • Vs wurde für jeden Peptid-Standardpeak berechnet. Das Kd für jeden Peptidstandard wurde dann mit Hilfe der vorher bestimmten Werte von Vt und V0 berechnet. Die lineare Regressionslinie aus der Auftragung von logMW gegen Kd–1 verwendet, um für jeden Peak in der Stabilitätsprobe die Molmassen zu bestimmen. Die prozentualen Peakflächen für die Stabilitätsproben wurden auch aufgezeichnet.
  • 5. Geräte und Materialien
  • Die für die RP-HPLC und SEC verwendeten Geräte und Materialien waren folgende:
    Waters Millennium HPLC-System, bestehend aus einem automatischen Probendosiersystem 717, einer Pumpe 626, einem Regler 6000S, einem Photodioden-Arraydetektor 900 und einem Brechungsindex-Detektor 414 (Waters Chromatography, Milford, MA)
    HPLC-Röhrchen für 48 und 96 Positionen (Waters Chromatography, Milford, MA)
    HaiSil C18, 120 A, 5 μm 4,6 × 250 mm HPLC-Säule (Higgins Analytical, Mountain View, CA)
    Pharmacia Peptide, HR 10/30 SEC-Säule (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)
  • Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung veranschaulichen und sind nicht dazu angetan, den Umfang dieser Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Beschleunigte Stabilitätsuntersuchungen an Leuprolidacetatformulierungen
  • Formulierungen von 40% (Gew./Gew.) Leuprolidacetat (entsprechend etwa 37% freier Leuprolidbase) in einem Lösungsmittel wurden, wie oben beschrieben, hergestellt und verwendet, um die Reservoirs von implantierbaren Medikamentenabgabevorrichtungen zu füllen, wie auch oben beschrieben wurde. Alle Reservoirs bestanden aus Titan.
  • Die gefüllten Vorrichtungen wurden einer beschleunigten Alterung unterzogen, indem sie sieben Tage lang bei erhöhten Temperaturen (80°C) in einem Ofen (Precision Scientific oder Thelco) gelagert wurden. Das entspricht etwa 1,5 Jahren bei 37°C oder etwa vier Jahren bei Raumtemperatur (25°C).
  • Die Proben wurden, wie oben beschrieben, mittels RP-HPLC und SEC analysiert, um die chemische und physikalische Stabilität der gealterten Formulierungen zu bestimmen.
  • Die in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass diese Formulierungen die Stabilität der LHRH-verwandten Verbindung Leuprolid beibehalten konnten. In jedem Fall wurden mindestens 65% Leuprolid beibehalten.
  • Tabelle II Stabilität von polaren, aprotischen Leuprolidacetat-Formulierungen nach 7 Tagen bei 80°C in Titanreservoirs
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 2
  • Stabilitätsuntersuchungen an bestrahlten Leuprolidacetat-Formulierungen
  • Formulierungen von 40% (Gew./Gew.) Leuprolidacetat in DMSO wurden, wie oben beschrieben, hergestellt und verwendet, um die Reservoirs von Medikamentenabgabevorrichtungen, wie oben beschrieben, zu füllen. Alle Reservoirs bestanden aus Titan.
  • Die gefüllten Vorrichtungen wurden an Sterigenics (Tustin, Kalifornien) geschickt, wo sie unter Verwendung von Cobalt 60 in einer 3-stufigen "Sichtkasten-Bestrahlung" in der Sterigenics' Tustin Main Cell einer 2,5 Megarad-Gammabestrahlung unterworfen wurden. Die in Tabelle III mit "kalt" bezeichneten Proben wurden auf Trockeneis versandt und bestrahlt. Anschließend wurden die Proben wie in Beispiel 1 einer beschleunigten Alterung unterzogen. Am Tag 0 und am Tag 7 wurden Proben entnommen und, wie oben beschrieben, mittels RP-HPLC und SEC analysiert, um die chemische und physikalische Stabilität der bestrahlten Formulierungen zu bestimmen.
  • Die in Tabelle III aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass diese Leuprolidacetat-Formulierungen nach Bestrahlung stabil waren. In jedem Fall wurden mindestens 65% Leuprolid bei niedrigen Werten von Aggregatbildung beibehalten.
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 3
  • Beschleunigte Langzeitstabilitätsuntersuchungen an Leuprolidacetat-Formulierungen
  • Lösungen von 40% Leuprolidacetat (Gew./Gew.) in DMSO wurden hergestellt, in Reservoirs gefüllt, zwei Monate lang bei 80°C gelagert und, wie oben beschrieben, analysiert. Die in den 1 (RP-HPLC) und 2 (SEC) gezeigten Ergebnisse zeigen, dass 81,1% Leuprolid zurückgewonnen wurden, bei nur 14,6% chemischem Abbau und 5,1% physikalischer Aggregation.
  • Leuprolidacetatlösungen wurden hergestellt, eingefüllt, bei 80°C sechs Monate lang gelagert und wie oben beschrieben analysiert. 4 ist eine Auftragung von Leuprolid und seinen chemischen und physikalischen Abbauprodukten, die über den Sechs-Monate-Zeitraum zurückgewonnen wurden, was zeigt, dass wir alles Peptidmaterial, von dem wir ausgegangen waren, berücksichtigt haben, und dass diese Formulierungen bei 80°C eine gute Stabilität zeigten. Die Summe dieser drei Elemente ist als Massenbilanz ebenfalls gezeigt. 5 ist eine Auftragung des natürlichen log dieser Daten und zeigt, dass diese Formulierungen über den gesamten getesteten Temperaturbereich lineare Kinetiken zeigten.
  • Die chemische Stabilität von 40%-igen Leuprolidacetatlösungen, die, wie oben beschrieben, hergestellt und analysiert worden waren, ist in 6 dargestellt. Nach neun Monaten bei 37°C waren mehr als 90% (93,5%) Leuprolid vorhanden, wobei sich weniger als 5% (2,9%) chemische Abbauprodukte (gezeigt als "früh" in der Figur) und weniger als 5% (2,3%) physikalische Abbauprodukte (gezeigt als "spät", und basierend auf dem RP-HPLC-Profil, aber in guter Übereinstimmung mit der SEC) gebildet hatten.
  • Lösungen von 40% Leuprolidacetat (Gew./Gew.) in DMSO wurden hergestellt, in Reservoirs gefüllt, bei 37°C, 50°C, 65°C oder 80°C gelagert, und, wie oben beschrieben, mittels RP-HPLC analysiert. Die Ergebnisse wurden berechnet wie in Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 3. Aufl., Martin et al., Kapitel 14 (1983), beschrieben, und zeigten, dass der Verlust von Leuprolid aus DMSO-Formulierungen nicht-linear war. Die Daten sind nachstehend gezeigt, und ein Arrhenius-Plot ist in 3 dargestellt.
  • Da die Arrhenius-Plots von DMSO-Formulierungen, die bei 80°C gelagert wurden, zeigten, dass der Verlust von Leuprolid nicht-linear war, wurden die bei 37°C gesammelten Stabilitätsdaten verwendet, um ein t90 für diese Formulierungen von 14,4 Monaten bei 37°C zu berechnen.
  • Figure 00230001
  • BEISPIEL 4
  • Stabilitätsuntersuchungen an Leuprolidacetat-Formulierungen in DMSO/Wasser
  • Formulierungen von 40% Leuprolidacetat (Gew./Gew.) in DMSO, DMSOV1lasser (95 : 5, 90 : 10, 70 : 30, 50 : 50 und 30 : 70) und Wasser wurden, wie oben beschrieben, hergestellt und sieben Tage lang bei 80°C inkubiert. Am Tag 0 und am Tag 7 wurde eine Fourier Transform-Infrarotspektroskopie(FTIR)-Analyse durchgeführt.
  • Die Ergebnisse zeigten, dass sich in allen getesteten Formulierungen nach der beschleunigten Alterung die Strukturkonformation von Leuprolid sehr wenig veränderte. Im Allgemeinen war die Peptidstruktur vorwiegend Zufallsknäuel- oder α-Helix in DMSO-Formulierungen, während die Peptidstruktur in Wasser-Formulierungen vorwiegend β-Blattstruktur war.
  • Modifikationen der oben beschriebenen Arten, die verschiedenen Ausführungsformen dieser Erfindung durchzuführen, werden Fachleuten auf dem Gebiet nach der Beschreibung dieser Erfindung offensichtlich sein. Die oben beschriebenen Beispiele sind nicht einschränkend, sondern nur beispielhaft für diese Erfindung, deren Umfang durch die folgenden Ansprüche definiert ist.

Claims (17)

  1. Stabile, nicht-wässrige Formulierung einer Peptidverbindung, die umfasst: a) eine LHRH-verwandte Verbindung; und b) mindestens ein polares, aprotisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus DMSO und DMF besteht, worin die Formulierung bei 37°C mindestens 3 Monate stabil ist.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, welche im wesentlichen mindestens 10% (Gew./Gew.) Peptidverbindung umfasst.
  3. Formulierung nach Anspruch 2, welche im wesentlichen mindestens 30% (Gew./Gew.) Peptidverbindung umfasst.
  4. Formulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin diese Peptidverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Leuprolid, LHRH, Nafarelin und Goserelin besteht.
  5. Formulierung nach Anspruch 1, welche mindestens 2 Monate bei 80°C stabil ist.
  6. Formulierung nach Anspruch 1, welche mindestens ein Jahr bei 37°C stabil ist.
  7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche für die Verwendung in einer implantierbaren Medikamentenabgabevorrichtung geeignet ist.
  8. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche weiterhin ein nicht-wässriges, protisches Lösungsmittel umfasst.
  9. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das polare, aprotische Lösungsmittel eine Antigelierwirkung aufweist.
  10. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche im wesentlichen aus 30% bis 50% (Gew./Gew.) LHRH-verwandter Verbindung in DMSO besteht.
  11. Formulierung nach Anspruch 9, welche im wesentlichen aus Leuprolid und DMSO in Anteilen von 370 mg Leuprolid in 1 ml DMSO besteht.
  12. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche nach Bestrahlung stabil ist.
  13. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, nicht-wässrigen Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren das Auflösen einer LHRH-verwandten Verbindung in mindestens einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus DMSO und DMF besteht, umfasst.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das Verfahren in einer Umgebung mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt durchgeführt wird, wenn das Lösungmittel DMSO ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Umgebung mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt trockener Stickstoff ist.
  16. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung einer Krankheit.
  17. Formulierung nach Anspruch 16, worin die Krankheit Prostatakrebs ist.
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