DE69726896T2 - Trägerstruktur für die Chondrozytentransplantation zur Reparatur von Knorpeln und Gelenken - Google Patents

Trägerstruktur für die Chondrozytentransplantation zur Reparatur von Knorpeln und Gelenken Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Chondrozytentransplantation, der Knochen- und Knorpelgewebeverpflanzung, Heilung, Gelenkwiederherstellung und der Vorbeugung von arthritischen pathologischen Befunden. Es werden Verfahren für die Vorbereitung der Transplantationsstelle, Geräte für eine solche Vorbereitung und für die autologe körpereigene Transplantation von Zellen zur vorbereiteten Transplantationsstelle beschrieben.
  • Mehr als 500000 arthroplastische Eingriffe und Gelenktotalaustauschoperationen werden jährlich in den Vereinigten Staaten durchgeführt. In Europa wird annähernd die gleiche Zahl ähnlicher Eingriffe durchgeführt. In diesen Zahlen sind etwa 90000 Knietotalaustauschoperationen und etwa 50000 Eingriffe jährlich zur Wiederherstellung bzw. Reparatur von Knieschäden in Europa enthalten. Die Anzahl der Eingriffe ist im wesentlichen die gleiche wie in den USA (In: Praemer A., Furner S., Rice, D. P., Musculoskeletal conditions in the United States (Muskuloskeletale Bedingungen in den USA), American Academy of Orthopaedic Surgeons, Park Ridge, Ill., 1992, 125). Eine Regenerationsbehandlung von Knorpelgewebe wäre besonders nützlich und könnte in einem früheren Stadium der Gelenkschädigung durchgeführt werden und auf diese Weise die Zahl der Patienten verringern, die Operationen zum Einsetzen künstlicher Gelenke benötigen. Bei einer derartigen vorbeugenden Behandlung würde auch die Zahl der Patienten abnehmen, die eine Osteoarthritis entwickeln.
  • Techniken, die zur Oberflächenwiederherstellung der Knorpelgewebestruktur in Gelenken angewandt werden, haben hauptsächlich versucht, die Wiederherstellung von Knorpelgewebe durch subchondrales Bohren, Abschaben und andere Verfahren auszulösen, wodurch erkranktes Knorpelgewebe und subchondraler Knochen exzidiert werden und mit Gefäßen durchzogener, spongiöser Knochen freigelegt wird (Insall, J., Clin. Orthop. 1974, 101, 61; Ficat R. P. et al., Clin. Orthop. 1979, 144, 74; Johnson, L. L., In: Operative Arthroscopy, McGinty J. B., Hrsg., Raven Press, New York, 1991, 341).
  • Coon und Cahn (Science 1966, 153, 1116) beschrieben die Kultivierung von Knorpelgewebe aufbauenden Zellen aus Hühnerembryonalsomiten. Später benutzten Cahn und Lasher (PNAS USA 1967, 58, 1131) das System zur Analyse der Beteiligung der DNA-Synthese als Vorbedingung für die Knorpelgewebedifferenzierung. Chondrozyten reagieren sowohl auf EFG als auch auf FGF mit Wachstum (Gospodarowicz und Mescher, J. Cell Physiology 1977, 93, 117), verlieren aber letzten Endes ihre differenzierte Funktion (Benya et al., Cell 1978, 15, 1313). Das Züchten von Chondrozyten wurde beschrieben und wird hauptsächlich mit geringen Abweichungen verwendet von Brittberg, M. et al. (New Engl. J. Med. 1994, 331, 889). Danach gezüchtete Zellen wurden als autologe Transplantate in Kniegelenke von Patienten eingesetzt. Außerdem untersuchten Kolettas et al. (J. Cell Science 1995, 108, 1991) die Expression von knorpelgewebespezifischen Molekülen, wie z. B. Collagenen und Proteoglycanen, bei längerer Zellkultivierung. Sie stellten fest, dass trotz morphologischer Veränderungen während der Züchtung in einschichtigen Kulturen (Aulthouse, A. et al., In Vitro Cell Dev. Biol., 1989, 25, 659; Archer, C. et al., J. Cell Sci. 1990, 97, 361; Hänselmann, H. et al., J. Cell Sci. 1994, 107, 17; Bonaventure, J. et al., Exp. Cell Res. 1994, 212, 97) im Vergleich zu den von verschiedenen Wissenschaftlern getesteten Suspensionskulturen, die über Agarosegelen, Alginatkügelchen oder als Spinnerkulturen (die eine runde Zellmorphologie beibehalten) gezüchtet wurden, die durch Chondrozyten exprimierten Marker, wie z. B. Collagene der Typen II und IX und die großen aggregierenden Proteoglycane, Aggrecan, Versican und Bindungsprotein, sich nicht veränderten (Kolettas, E. et al., J. Cell Science 1995, 108, 1991).
  • Die Gelenkchondrozyten sind spezialisierte von Mesenchymzellen abgeleitete Zellen, die ausschließlich in Knorpelgewebe zu finden sind. Knorpelgewebe ist ein avaskuläres Gewebe, dessen physikalische Eigenschaften von der extrazellulären Matrix abhängen, die durch die Chondrozyten erzeugt wird. Während der endochondralen Ossifikation erfahren Chondrozyten eine Reifung, die zur Zellhypertrophie führt, die durch den Beginn der Expression von Collagen des Typs X gekennzeichnet ist (Upholt, W. B. und Olsen, R. R., in: Cartilage Molecular Aspects (Molekulare Aspekte von Knorpelgewebe) (Hall, B. und Newman, S., Hrsg.) CRC Boca Raton 1991, 43; Reichenberger E. et al., Dev. Biol. 1991, 148, 562; Kirsch, T. et al., Differentiation (Differenzierung), 1992, 52, 89; Stephens, M. et al., J. Cell Sci. 1993, 103, 1111).
  • Ein übermäßiger Abbau von Collagen des Typs II in den äußeren Schichten oder Gelenkflächen von Gelenken wird auch durch Osteoarthritis verursacht. Das Collagennetzwerk wird entsprechend geschwächt und entwickelt später eine Fibrillation, wodurch Matrixsubstanzen, wie z. B. Proteoglycane, verloren gehen und schließlich völlig verdrängt werden. Diese Fibrillation von geschwächtem osteoarthritischem Knorpelgewebe kann bis hinab zum verkalkten Knorpelgewebe und in den subchondralen Knochen reichen (Kempson, G. E. et al., Biochim. Biophys. Acta 1976, 428, 741; Roth, V. und Mow, V. C., J. Bone Joint Surgery, 1980, 62A, 1102; Woo, S. L.-Y. et al., in Handbook of Bioengineering (R. Skalak und S. Chien, Hrsg.), McGraw-Hill, New York, 1987, S. 4.1–4.44).
  • Beschreibungen der Grundentwicklung, der histologischen und mikroskopischen Anatomie von Knochen, Knorpelgewebe und anderen derartigen Bindegeweben sind zum Beispiel in Wheater, Burkitt und Daniels, Functional Histology, 2. Aufl. (Churchill Livingstone, London, 1987, Kap. 4) zu finden. Beschreibungen der grundlegenden histologischen Anatomie von Schäden in Knochen, Knorpelgewebe und anderem Bindegewebe sind zum Beispiel in Wheater, Burkitt, Stevens and Lowe, Basic Histopathology, (Churchill Livingstone, London, 1985, Kap. 21) zu finden.
  • Trotz der Fortschritte bei der Züchtung von Chondrozyten und der Manipulation von Knochen und Knorpelgewebe waren Versuche zur Transplantation von Knorpelgewebe oder Chondrozyten zur Wiederherstellung von geschädigten Gelenkflächen nicht besonders erfolgreich. Die Lehren der vorliegenden Erfindung bieten wirkungsvolle und effiziente Mittel zur Förderung der Transplantation von Knorpelgewebe und/oder Chondrozyten in einen Defekt in einer Gelenkverbindung oder einer anderen, mit Knorpelgewebe bedeckten Knochenfläche, wodurch Knorpelgewebe regeneriert wird, um den Defekt zu beseitigen. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem chirurgische Instrumente bereit, die zur Vorbereitung der Transplantationsstelle vorgesehen sind, um die effiziente Integration des transplantierten Materials an der Transplantationsstelle zu erleichtern. WO96/24310, US-A-4,846,835 und WO95/30742 beschreiben Strukturen zur Knorpelgewebereparatur.
  • Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung bietet eine Struktur zur Knorpelgewebereparatur, zur Verwendung in einem Verfahren zur wirksamen Behandlung von Gelenkflächenknorpelgewebe durch Transplantation von Chondrozyten in einer geeigneten Matrix auf eine zu behandelnde Oberfläche mit einer hämostatischen Schranke und einem zellfreien Abdeckflicken, umfassend: zunächst Legen einer hämostatischen Schranke proximal zu der zu behandelnden Oberfläche, Platzieren von Chondrozyten in einer geeigneten Matrix auf die zu behandelnde Oberfläche distal zu der hämostatischen Schranke, Abdecken der zu behandelnden Oberfläche mit einem zellfreien Abdeckflicken. Eine hämostatische Schranke, wie sie weiter unten beschrieben wird, ist eine Barriere, die das Eindringen von gefäßbildenden Zellen und gefäßbildendem Gewebe in das transplantierte Material hemmt oder verhindert. Insbesondere sorgt das Verfahren für eine hämostatische Schranke, die aus einem resorbierbaren, semipermeablen Material besteht, das eine Gefäßinfiltration mittels dieser Schranke hemmt oder verhindert. In einer Ausführungsform enthält die hämostatische Schranke Collagen. Der Begriff "zellfrei" wird hier wie in der Fachsprache gebraucht und bedeutet ein Material, das im wesentlichen frei von intakten Zellen ist, die zu weiterer Zellteilung, Vermehrung oder biologischer Aktivität fähig sind. In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein zellfreies Material frei von allen intakten, kernhaltigen Zellen. In einer Ausführungsform kann ein zellfreier Abdeckflicken, der eine halbdurchlässige Collagenmatrix enthält verwendet werden. In einer bevorzugten Anwendungsform ist die poröse Oberfläche des zellfreien Abdeckflickens zum Implantatmaterial hin gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung bietet weiterhin eine Struktur zur Knorpelgewebereparatur zur autologen Transplantation von Collagen oder Chondrozyten zu einer Transplantationsstelle, wobei die Transplantationsstelle zunächst durch chirurgische Manipulation präpariert worden ist, um das transplantierte Material besser anzunehmen. In einer Anwendungsform soll die Transplantationsstelle so herausgearbeitet werden, dass die Wände der Transplantationsstelle in einer wellenförmigen Struktur profiliert werden, so dass das transplantierte Material, wenn es innerhalb der Transplantationsstelle platziert und ausgedehnt wird, um mit der Wand der Transplantationsstelle in Kontakt zu kommen, einer Entfernung oder Abstoßung des gesamten Transplantats von der Transplantationsstelle widersteht. Es können chirurgische Instrumente zum Ausmeißeln der Transplantationsstelle verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nach Durchsicht der folgenden Figuren besser verständlich, die bestimmte Eigenschaften der vorliegenden Erfindung darstellen. Dabei zeigen:
  • 1A eine Zeichnung, die ein typisches Gelenkende eines Knochens darstellt. Typischerweise ist das Knochenmaterial an der Gelenkfläche mit einer Knorpelkappe bedeckt.
  • 1B ein Beispiel, wo an der Knorpelkappe ein Schaden oder eine Verletzung (Lücke im Knorpelgewebe) auftritt, und ein solcher Schaden kann durch chirurgische Eingriffe vor der Behandlung direkt behandelt, leicht vergrößert oder ausgemeißelt werden, um das transplantierte Material anzunehmen.
  • 1C zeigt, wie innerhalb des Defekts in der Knorpelkappe eine hämostatische Schranke (Bezugszeichen 1) gelegt wird, um eine Vaskularisation bzw. Gefäßneubildung aus dem darunter liegenden Knochen in sich regenerierendes Knorpelgewebe hinein zu hemmen oder zu verhindern. Die in den Defekt zu implantierenden Chondrozyten werden dann über die hämostatische Schranke geschichtet.
  • 2 zeigt eine Zeichnung, die den behandelten Defekt (Lücke im Knorpelgewebe) in der Knorpelkappe darstellt, der durch ein zellfreies halbdurchlässiges Material (Bezugszeichen 2) abgedeckt ist, das zur Bildung einer Kappe/eines Flickens oder einer Bandage über der Defektstelle benutzt wird. Diese Kappe wird an Ort und Stelle fixiert, entweder am Rand des Hohlraums in gesundes Knorpelgewebe eingenäht oder anderweitig befestigt. Diese Kappe bedeckt den defekten Bereich des Gelenks, in den das gezüchtete Chondrozyten/Knorpelgewebe-Transplantat eingesetzt worden ist oder unter der teilweise fixierten Kappe eingesetzt werden wird.
  • 3A zeigt ein Diagramm, das die unterschiedliche Reaktion von härterem oder weicherem Knorpelgewebe auf Druck- und Scherkräfte mit einer dadurch entstehenden Abgrenzungszone darstellt.
  • 3B zeigt die Transplantationsstelle, nachdem der Defekt so herausgearbeitet ist, dass er wellenförmige Wände aufweist.
  • 3C zeigt die herausgearbeitete Transplantationsstelle mit der hämostatischen Schranke (1), dem transplantierten Material (3) und dem zellfreien Abdeckflicken (2) an Ort und Stelle in dem Gelenkflächenknorpelgewebe (4).
  • 4A zeigt eine Ausführungsform des chirurgischen Geräts, das Schneidzähne (5) und einen vorstehenden Platzierungsstift (6) darstellt. Die Schnittdarstellungen auf der rechten Seite zeigen zwei mögliche Konfigurationen der Schneidmesser.
  • 4B zeigt eine zweite Ausführungsform eines geeigneten chirurgischen Geräts der vorliegenden Erfindung.
  • 5 zeigt ein Diagramm, das die modifizierte unterschiedliche Reaktion von härterem Knorpelgewebe und weicherem Knorpelgewebe auf Druck- und Scherkräfte nach dem Herausarbeiten der Transplantationsstelle darstellt.
  • 6A zeigt ein MRI-Bild eines Schweineknies, das einen Knorpelgewebedefekt im linken (medialen) Condylus darstellt.
  • 6B zeigt ein MRI-Bild des gleichen Schweineknies drei Monate nach der Behandlung.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Produkte, welche die Bildung von vaskulärem bzw. Gefäßgewebe, wie z. B. von Kapillarschleifen, die in das gerade entstehende Knorpelgewebe hineinragen, während des autologen Transplantationsprozesses von Chondrozyten in Defekte in dem Knorpelgewebe hemmen. Die Bildung von Gefäßgewebe vom darunter liegenden Knochen aus tendiert zum Einwachsen in das neuzubildende Knorpelgewebe und führt zum Auftreten von anderen Zellen als den gewünschten spezialisierten mesenchymalen Chondrozyten.
  • Die durch die Gefäßbildung eingebrachten verunreinigenden Zellen führen zum Übergreifen und Hinüberwuchern in das durch die implantierten Chondrozyten zu bildende Knorpelgewebe. Einer der kommerziellen Produkttypen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist Surgicel® (Ethicon Ltd., UK), das nach einem Zeitraum von 7–14 Tagen absorbierbar ist. Die Verwendung dieses Materials widerspricht dem normalen Gebrauch einer hämostatischen Schranke, wie z. B. Surgicel®, wie er in der Packungsbeilage von Ethicon Ltd. beschrieben wird.
  • Überraschenderweise haben wir festgestellt, dass in einer Situation, wo man die Gefäßneubildung in Knorpelgewebe hemmen möchte, ein hämostatisches Material wie ein gelähnliches künstliches Koagulat wirkt. Wenn in dem über die volle Dicke reichenden Defekt von Gelenkknorpelgewebe, der durch eine solche hämostatische Schranke abgedeckt ist, rote Blutkörperchen vorhanden sind, dann werden diese roten Blutkörperchen chemisch in Hämatin umgewandelt und daher zum Auslösen des Gefäßwachstums unfähig gemacht. Daher ist ein hämostatisches Produkt, das als Hemmschranke für eine Gefäßneubildung mit oder ohne Fibrinklebstoffe verwendet wird, wie z. B. Surgicel®, für die vorliegende Erfindung wirksam. Gemäß der Erfindung soll eine zellfreie Komponente verwendet werden, die als Flicken benutzt wird, der den defekten Bereich des Gelenks abdeckt, in den die gezüchteten Chondrozyten/das gezüchtete Knorpelgewebe transplantiert werden, wobei für die Transplantation autologe (körpereigene) Chondrozyten verwendet werden. Die Verwendung geeigneter allogener Chondrozyten oder xenogener Chondrozyten für die Reparatur eines Knorpeldefekts werden ebenfalls ins Auge gefasst.
  • Folglich kann die Struktur zur Knorpelgewebereparatur der vorliegenden Erfindung zur effektiven Reparatur oder Behandlung von Knorpelgewebedefekten bei Gelenkknochenoberflächen verwendet werden, umfassend: Verabreichen eines Mittels oder einer Vorrichtung zum Blockieren des Eindringens von Gefäßen in die zu reparierende Knorpelgewebestelle, und ebenfalls Bereitstellen einer zellfreien Schranke, welche die Reparaturstelle isoliert und transplantierte Zellen an Ort und Stelle fixiert. Eine Komponente für eine hämostatische Schranke zum Einsetzen in die zu reparierende Stelle wird bereitgestellt, so dass die Gefäßneubildung in die zu reparierende Stelle hinein wirksam verhindert wird; und sobald die zu transplantierenden Chondrozyten in der zu reparierenden Stelle eingesetzt worden sind, wird die Reparaturstelle mit einer zellfreien halbdurchlässigen Schranke abgedeckt, so dass die transplantierten Chondrozyten festgehalten werden, aber noch Zugang zu Nährstoffen finden können.
  • Gewisse Aspekte der Erfindung sollen unter Verwendung eines in-vitro-Systems veranschaulicht werden, um das Verhalten der Chondrozyten zu untersuchen, wenn diese mit einem bestimmten Produkt oder einer Kombination bestimmter Produkte in Kontakt kommen, welche die Bildung von vaskulärem Gewebe hemmen. Dieser in-vitro-Test ergibt eine Vorhersage der Fähigkeit bestimmter getesteter Materialien, die Gefäßbildung zu hemmen, wie sie in vivo auftritt, wo Kapillarschleifen in das Knorpelgewebe eindringen, das während des Vorgangs der autologen Transplantation von Chondrozyten in Defekte im Knorpelgewebe gebildet wird.
  • Geeignete hämostatische Produkte sind dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fähigkeit aufweisen, das Wachstum oder Eindringen von vaskulärem Gewebe, Osteozyten, Fibroblasten usw. in das sich entwickelnde Knorpelgewebe zu hemmen. Ein geeignetes hämostatisches Material erreicht das Ziel der erfindungsgemäßen Verfahren insofern, als das Eindringen von Gefäßen und Zellen in sich entwickelndes Knorpelgewebe zu verhindern ist, um die Bildung von Knorpelgewebe zu optimieren und die Reparatur etwaiger Defekte in voller Dicke im Gelenkknorpelgewebe zu erreichen. Idealerweise ist die hämostatische Schranke stabil über einen längeren Zeitraum, der ausreicht, um eine vollständige Wiederherstellung des Knorpelgewebes zu ermöglichen, und kann dann im Lauf der Zeit resorbiert oder auf andere Weise abgebaut werden. Ein Material, das als geeignet erkannt wurde, trägt die Bezeichnung Surgicel® W1912 (ein absorbierbares Hämostatikum, das oxidierte regenerierte sterile Cellulose enthält; Lot GG3DH, Ethicon Ltd., UK). Ein weiteres Beispiel eines geeigneten Materials ist BioGide® (eine im Handel erhältliche Typ I-Collagenmatrixeinlage; Geistlich Söhne, Schweiz).
  • Geeignetes organisches Klebstoffmaterial ist im Handel erhältlich, wie z. B. Tisseel® oder Tissucol® (Klebstoff auf Fibrinbasis; Immuno AG, Österreich), Adhesive Protein (Kat.-Nr. A-2707, Sigma Chemical, USA) und Dow Corning Medical Adhesive B (Kat.-Nr. 895-3, Dow Corning, USA).
  • Die chirurgischen Instrumente können aus Metall und/oder Kunststoff hergestellt werden, die sich zur Herstellung von Wegwerfinstrumenten für einmaligen Gebrauch oder von wiederverwendbaren chirurgischen Instrumenten für Mehrfachgebrauch eignen. Das Schneidinstrument kann Schneidzähne aufweisen, die völlig kreisförmig oder flach sind oder irgendeine dazwischenliegende Form haben. Da Knorpelgewebe ein relativ weiches Material ist, kann es vorteilhaft sein, gehärtete Kunststoffschneidzähne herzustellen, die Knorpelgewebe ausmeißeln können, ohne Knochen beschädigen zu können. Solche Schneidinstrumente können so hergestellt werden, dass sie Öffnungen zur Flüssigkeitszufuhr, zum Absaugen von Schnitttrümmern und Fluid sowie Lichtleitfasern zum Ausleuchten und Sichtbarmachen der Defektstelle enthalten.
  • Bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung werden in der Erläuterung durch die folgenden Beispiele besser verständlich, die als Erläuterung und nicht als Einschränkung gedacht sind.
  • Beispiel 1
  • Zur erfindungsgemäßen Anwendung von Surgicel®, um die Entwicklung von Blutgefäßen in autologes implantiertes Knorpelgewebe oder in Chondrozyten zu verhindern, wurde Surgicel® zunächst mit einem Fixiermittel behandelt, wie z. B. Glutaraldehyd. Kurz gesagt, Surgicel® wurde 1 Minute mit 0,6%igem Glutaraldehyd behandelt, dann mehrmals gewaschen, um Glutaraldehydrückstände zu beseitigen, die sonst für Gewebe toxisch sein können. Alternativ wurde das Surgicel® vor der Behandlung mit Glutaraldehyd mit dem als Tisseel® bezeichneten Fibrinklebstoff behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Es zeigte sich, dass das beispielsweise mit einem Fixiermittel wie Glutaraldehyd fixierte, mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) gewaschene und im Kühlschrank gelagerte Surgicel® sich 1 bis 2 Monate lang nicht auflöst. Im allgemeinen wird Surgicel in einem Zeitraum zwischen 7 und 14 Tagen resorbiert. Diese Zeit wäre zu kurz, da eine längere Zeit benötigt wird, um die Entwicklung von Blutgefäßen oder Vaskularisierung als solche von der Knochenstruktur aus in das implantierte Knorpelgewebe hinein zu verhindern, bevor die implantierten Chondrozyten zu einer festen Knorpelgewebeschicht zusammengewachsen sind, die ihren Nährstoffbedarf aus dem benachbarten Knorpelgewebe erhält. Mit anderen Worten, es wird eine ausreichende Hemmung der Vaskularisierung über einen längeren Zeitraum benötigt, wie z. B. einen Monat. Daher sollte das Produkt vor Ablauf dieser Zeit nicht wesentlich absorbiert werden. Andererseits ist schließlich eine Resorption erforderlich. Daher soll das als Hemmschranke verwendete organische Material diese Fähigkeiten aufweisen, und es hat sich gezeigt, dass das auf diese Weise behandelte Surgicel® diese Funktion bereitstellt.
  • Beispiel 2
  • Das Surgicel® wurde außerdem mit einem organischen Klebstoff beschichtet; in diesem Beispiel war der verwendete Klebstoff Tisseel®, aber es können auch andere Klebstoffe eingesetzt werden. Dieses Produkt erzeugt zusammen mit Surgicel® eine brauchbare Schranke für den besonderen Zweck der Erfindung. Es könnte irgendein anderes Hämostatikum oder eine gefäßhemmende Schranke verwendet werden. Das Tisseel® wurde gemischt, wie weiter unten beschrieben. Dann wurde das Surgicel® mit Tisseel® beschichtet, indem das Surgicel®-Material auf beiden Seiten bis zum Vollsaugen mit Tisseel® besprüht wurde. Dann ließ man das Tisseel® (Fibrinklebstoff) bei Raumtemperatur erstarren. Unmittelbar vor beendeter Erstarrung wurde das beschichtete Surgicel® dann 1 Minute lang in 0,6%iges Glutaraldehyd eingelegt und dann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) gewaschen. Der pH-Wert wurde dann durch PBS und/oder mit NaOH eingestellt, bis ein stabiler pH-Wert von 7,2 bis 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das so behandelte Surgicel® dann in Gewebekulturmedium gewaschen, wie z. B. in Minimalmedium/F12 mit 15 ml Hepes-Puffer.
  • Wie in diesem Beispiel erwähnt, haben wir Tisseel® als Fibrinklebstoff zum Beschichten von Surgicel® verwendet. Außerdem kann der Fibrinklebstoff oder Leim auch direkt auf den Boden der Läsion zu dem Knochen hin aufgebracht werden, auf den das Surgicel® aufgeklebt wird. Das anstelle von in-vivo-Tests benutzte in-vitro-System bestand aus einer sterilen NUNCLONTM Delta 6-Mulden-Einwegplatte für Zellforschungsarbeiten (NUNC, InterMed, Roskilde, Dänemark). Jede Mulde hat einen Durchmesser von annähernd 4 cm.
  • Bei der Erfindung kann der Fibrinklebstoff irgendein Klebstoff sein, der zusammen mit der Fibrinkomponente einen Leim bildet, der im menschlichen Körper toleriert werden kann (Ihara, N. et al., Burns Incl. Therm. Inj., 1984, 10, 396). Die Erfindung nimmt auch jede andere Klebstoffkomponente vorweg, die statt des Fibrinklebstoffs eingesetzt werden kann. Bei der vorliegenden Erfindung verwendeten wir Tisseel® oder Tissucol® (Immuno AG, Wien, Österreich). Der Tisseel®-Kit besteht aus den folgenden Komponenten:
  • Tisseel®, einem lyophilisierten bzw. gefriergetrockneten, virusinaktivierten Versiegelungsmittel, das gerinnungsfähiges Protein enthält, darunter: Fibrinogen, Plasma-Fibronectin (CIG) und Faktor XIII sowie Plasminogen.
    • Apronitinlösung (bovin)
    • Thrombin 4 (bovin)
    • Thrombin 500 (bovin)
    • Calciumchloridlösung
  • Der Tisseel®-Kit enthält ein DUPLOJECT®-Applikationssystem. Der Fibrinklebstoff oder das Zweikomponenten-Versiegelungsmittel mit Verwendung des Tisseel®-Kits wird entsprechend der Packungsbeilage des Immuno AG-Produkts wie folgt kombiniert:
  • Beispiel 3
  • Chondrozyten wurden in Minimalkulturmedium, das HAM F12 und 15 mM Hepes-Puffer sowie 5 bis 7,5% autologes Serum enthielt, in einem CO2-Inkubator bei 37°C gezüchtet und in einem Class 100-Labor bei Verigen Europe A/S, Symbion Science Park, Kopenhagen, Dänemark, aufbereitet. Zum Kultivieren der Chondrozyten können auch andere Zusammensetzungen des Kulturmediums verwendet werden. Die Zellen wurden 5 bis 10 Minuten mit Trypsin-EDTA trypsiniert und mittels Trypanblau-Lebendzellfärbung in einer Bürker-Türk-Kammer gezählt. Die Zellzahl wurde auf 7,5 × 105 Zellen pro ml eingestellt. Eine NUNCLONTM-Platte war in dem Class 100-Labor unbedeckt.
  • Die hämostatische Surgicel®-Schranke wurde auf eine geeignete Größe zugeschnitten, die in den Muldenboden in der NUNCLONTM-Gewebekulturplatte paßte. In diesem Fall wurde ein kreisrundes Stück mit einer Größe von näherungsweise 4 cm (das aber jede mögliche Größe haben könnte) unter aseptischen Bedingungen auf den Boden einer Mulde in einer sterilen NUNCLONTM Delta 6-Mulden-Einwegplatte für Zellforschungsarbeiten (NUNC, InterMed, Roskilde, Dänemark) aufgebracht. Die auf dem Muldenboden zu platzierende hämostatische Schranke wurde vorbehandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Diese Behandlung verzögert die Absorption des Surgicel wesentlich. Diese hämostatische Schranke wurde dann mehrmals in destilliertem Wasser und anschließend mehrmals gewaschen, bis nicht umgesetztes Glutaraldehyd ausgewaschen war. Ein kleine Menge serumhaltiges Zellkulturmedium wurde aufgebracht, um in die hämostatische Schranke absorbiert zu werden und gleichzeitig die hämostatische Schranke am Muldenboden feucht zu halten.
  • Etwa 106 Zellen in 1 ml Kulturmedium wurden direkt auf die hämostatische Schranke aufgebracht, über die Oberfläche der hämostatischen Schranke verteilt, die entsprechend der obigen Beschreibung mit 0,4%igem Glutaraldehyd vorbehandelt war. Die Platte wurde dann 60 Minuten bei 37°C in einem CO2-Inkubator inkubiert. Eine Menge von 2 bis 5 ml Gewebekulturmedium, das 5 bis 7,5% Serum enthielt, wurde sorgfältig in die Mulde gegeben, welche die Zellen enthielt, wobei ein Verspritzen der Zellen vermieden wurde, indem die Pipettenspitze beim Herauspressen des Mediums tangential zur Seite der Mulde gehalten wurde. Es zeigte sich, dass der pH-Wert des Mediums zu niedrig war (pH ≈ 6,8). Der pH-Wert wurde dann auf 7,4 bis 7,5 eingestellt. Am nächsten Tag hatten einige Chondrozyten auf der hämostatischen Schranke, in Zellhaufen angeordnet, zu wachsen begonnen. Einige Zellen waren wegen der Einwirkung des niedrigen pH-Werts vor der pH-Wert-Einstellung abgestorben. Die Platte wurde 3 bis 7 Tage inkubiert, wobei das Medium am Tag 3 gewechselt wurde.
  • Am Ende der Inkubationszeit wurde das Medium abgegossen, und es wurde kaltes, gekühltes 2,5%iges Glutaraldehyd, das 0,1 M Natriumsalz der Dimethylarsinsäure (auch als Natriumkakodylat bezeichnet, dessen pH-Wert mit HCl auf 7,4 eingestellt wird) als Fixiermittel zur Präparation der Zellen und des Trägers (der hämostatischen Schranke) für die spätere Präparation zur Elektronenmikroskopie zugegeben.
  • Beispiel 4
  • Chondrozyten wurden in Minimalkulturmedium, das HAM F12 und 15 mM Hepes-Puffer sowie 5 bis 7,5% autologes Serum enthielt, in einem CO2-Inkubator bei 37°C gezüchtet und in einem Class 100-Labor bei Verigen Europe A/S, Symbion Science Park, Kopenhagen, Dänemark, aufbereitet. Zum Kultivieren der Chondrozyten können auch andere Zusammensetzungen des Kulturmediums verwendet werden. Die Zellen wurden 5 bis 10 Minuten mit Trypsin-EDTA trypsiniert und mittels Trypanblau-Lebendzellfärbung in einer Bürker-Türk-Kammer gezählt. Die Zellzahl wurde auf 7,5 × 105 Zellen pro ml eingestellt. Eine NUNCLONTM-Platte war in dem Class 100-Labor unbedeckt.
  • Das Surgicel® (zur Verwendung als hämostatische Schranke) wurde eine Minute mit 0,6%igem Glutaraldehyd behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und mit 0,9%iger steriler Natriumchloridlösung oder vorzugsweise mit einem Puffer, wie z. B. PBS-Puffer, oder mit dem Kulturmedium, wie z. B. MEM/F12, gewaschen, da der pH-Wert nach der Behandlung mit Glutaraldehyd 6,8 beträgt und vorzugsweise 7,0 bis 7,5 betragen sollte. Das Tisseel® wurde mit Hilfe des DUPLOJECT®-Systems auf beide Seiten des Surgicel® aufgebracht, so dass beide Seiten des Surgicel® beschichtet wurden, wobei der Flicken mit Fibrinklebstoff verwendet werden sollte. Den Klebstoff lässt man unter aseptischen Bedingungen mindestens 3 bis 5 Minuten trocknen. Die "beschichtete" hämostatische Schranke wurde auf den Muldenboden in einer sterilen NUNCLONTM Delta 6-Mulden-Einwegplatte für Zellforschungsarbeiten aufgebracht. Eine kleine Menge serumhaltiges Gewebekulturmedium wurde aufgebracht, um in die hämostatische Schranke absorbiert zu werden. Annähernd 106 Zellen in 1 ml serumhaltigem Gewebekulturmedium wurden direkt auf das Hämostatikum aufgebracht und über die Oberfläche der hämostatischen Schranke verteilt. Die Platte wurde dann 60 Minuten bei 37°C in einem CO2-Inkubator inkubiert. Eine Menge von 2 bis 5 ml Gewebekulturmedium, das 5 bis 7,5% Serum enthielt, wurde sorgfältig in die Mulde gegeben, welche die Zellen enthielt, wobei ein Verspritzen der Zellen vermieden wurde, indem die Pipettenspitze beim Herauspressen des Mediums tangential zur Seite der Mulde gehalten wurde. Nach 3 bis 6 Tagen zeigte die mikroskopische Untersuchung, dass die Zellen auf zufriedenstellende Weise an dem Surgicel® anhafteten und in dieses hineinwuchsen, woraus sich schließen lässt, dass Surgicel® keine Toxizität gegenüber den Chondrozyten aufwies und dass die Chondrozyten zufriedenstellend in das Surgicel® hineinwuchsen.
  • Die Platte wurde 3 bis 7 Tage inkubiert, wobei das Medium am Tag 3 gewechselt wurde. Am Ende der Inkubationszeit wurde das Medium abgegossen, und es wurde kaltes, gekühltes 2,5%iges Glutaraldehyd, das 0,1 M Natriumsalz der Dimethylarsinsäure, auch als Natriumkakodylat bezeichnet, dessen pH-Wert mit HCl auf 7,4 eingestellt wird, als Fixiermittel zur Präparation der Zellen und des Trägers (der hämostatischen Schranke) für die spätere Präparation zur Elektronenmikroskopie zugegeben.
  • Beispiel 5
  • Chondrozyten wurden in Minimalkulturmedium, das HAM F12 und 15 mM Hepes-Puffer sowie 5 bis 7,5% autologes Serum enthielt, in einem CO2-Inkubator bei 37°C gezüchtet und in einem Class 100-Labor bei Verigen Europe A/S, Symbion Science Park, Kopenhagen, Dänemark, aufbereitet. Die Zellen wurden 5 bis 10 Minuten mit Trypsin-EDTA trypsiniert und mittels Trypanblau-Lebendzellfärbung in einer Bürker-Türk-Kammer gezählt. Die Zellzahl wurde auf 7,5 × 105 bis 2 × 106 Zellen pro ml eingestellt. Eine NUNCLONTM-Platte war in dem Class 100-Labor unbedeckt.
  • Es ist festgestellt worden, dass Bio-Gide® als resorbierbare zweischichtige Membran verwendet werden kann, die als Flicken oder Bandage zum Abdecken des defekten Gelenkbereichs, in den die kultivierten Chondrozyten transplantiert werden, sowie als hämostatische Schranke eingesetzt wird. Bio-Gide® ist eine reine Collagenmembran, die durch standardisierte, kontrollierte Herstellungsverfahren gewonnen wird (durch E.D. Geistlich Söhne AG, CH-6110 Wolhusen). Das Collagen wird aus tierärztlich geprüften Schweinen extrahiert und sorgfältig gereinigt, um Antigenreaktionen zu vermeiden, und in Doppelblasen durch γ-Strahlung sterilisiert. Die zweischichtige Membran hat eine poröse Oberfläche und eine dichte Oberfläche. Die Membran wird aus Collagen vom Typ I und Typ II ohne weitere Vernetzung oder chemische Behandlung hergestellt. Das Collagen wird innerhalb von 24 Wochen resorbiert. Die Membran behält ihre strukturelle Integrität auch im feuchten Zustand und kann durch Nähte oder Nägel fixiert werden. Die Membran kann anstelle von Nähten oder zusammen mit Nähten auch mit Fibrinklebstoff, wie z. B. Tisseel®, an das benachbarte Knorpelgewebe oder Gewebe "angeklebt" werden.
  • Das Bio-Gide® wurde in einem Class 100-Labor aufgedeckt und unter aseptischen Bedingungen auf den Boden der Mulden in einer sterilen NUNCLONTM Delta 6-Mulden-Einwegplatte für Zellforschungsarbeiten aufgebracht, entweder mit der porösen Oberfläche der zweischichtigen Membran nach oben oder mit der dichten Oberfläche nach oben. Annähernd 106 Zellen in 1 ml serumhaltigem Gewebekulturmedium wurden direkt auf das Bio-Gide® aufgebracht und entweder über die poröse oder über die dichte Bio-Gide®-Oberfläche verteilt. Die Platte wurde dann in einem CO2-Inkubator 60 Minuten bei 37°C inkubiert. Eine Menge von 2 bis 5 ml Gewebekulturmedium, das 5 bis 7,5% Serum enthielt, wurde sorgfältig in die Mulde gegeben, welche die Zellen enthielt, wobei ein Verspritzen der Zellen vermieden wurde, indem die Pipettenspitze beim Herauspressen des Mediums tangential zur Seite der Mulde gehalten wurde.
  • Am Tag 2 nach dem Einbringen der Chondrozyten in die Mulde, die das Bio-Gide® enthielt, wurden die Zellen in einem Nikon Le-Chatelier-Mikroskop untersucht. Es wurde festgestellt, dass einige Chondrozyten am Rand des Bio-Gide anhafteten. Es war natürlich nicht möglich, mit diesem Mikroskop durch das Bio-Gide® selbst hindurchsehen zu können.
  • Die Platte wurde 3 bis 7 Tage inkubiert, wobei das Medium am Tag 3 gewechselt wurde. Am Ende der Inkubationszeit wurde das Medium abgegossen, und es wurde kaltes, gekühltes 2,5%iges Glutaraldehyd, das 0,1 M Natriumsalz der Dimethylarsinsäure, auch als Natriumkakodylat bezeichnet, dessen pH-Wert mit HCl auf 7,4 eingestellt wird, als Fixiermittel zur Präparation der Zellen und des Bio-Gide®-Trägers mit den entweder auf der porösen Oberfläche oder auf der dichten Oberfläche kultivierten Zellen zugegeben. Die Bio-Gide®-Flicken wurden dann zur Elektronenmikroskopie an die pathologische Abteilung des Herlev-Hospitals, Dänemark, gesandt.
  • Die Elektronenmikroskopie zeigte, dass die auf der dichten Oberfläche des Bio-Gide kultivierten Chondrozyten nicht in die Collagenstruktur des Bio-Gide® hineinwuchsen, während die auf der porösen Oberfläche kultivierten Zellen tatsächlich in die Collagenstruktur hineinwuchsen, und zeigten außerdem die Gegenwart von Proteoglycanen und keine Anzeichen von Fibroblaststrukturen. Dieses Ergebnis zeigt, dass, wenn der Collagenflicken, wie z. B. ein Bio-Gide®-Flicken, als Flicken eingenäht wird, der einen Knorpelgewebedefekt abdeckt, die poröse Oberfläche nach unten zum Defekt weisen muß, worin die kultivierten Chondrozyten zu injizieren sind. Sie können dann das Collagen durchdringen und eine glatte Knorpelgewebefläche in Flucht mit der intakten Oberfläche erzeugen, und in diesem Bereich wird eine glatte Schicht aus Proteoglycanen aufgebaut. Wenn dagegen die dichte Oberfläche des Collagens nach unten zum Defekt weist, werden die zu implantierenden Chondrozyten nicht in das Collagen integriert, und die Zellen erzeugen nicht die gleiche glatte Oberfläche wie oben beschrieben.
  • Beispiel 6
  • Chondrozyten wurden in Minimalkulturmedium, das HAM F12 und 15 mM Hepes-Puffer sowie 5 bis 7,5% autologes Serum enthielt, in einem CO2-Inkubator bei 37°C gezüchtet und in einem Class 100-Labor bei Verigen Europe A/S, Symbion Science Park, Kopenhagen, Dänemark, aufbereitet. Die Zellen wurden 5 bis 10 Minuten mit Trypsin-EDTA trypsiniert und mittels Trypanblau-Lebendzellfärbung in einer Bürker-Türk-Kammer gezählt. Die Zellzahl wurde auf 7,5 × 105 bis 2 × 106 Zellen pro ml eingestellt. Eine NUNCLONTM-Platte war in dem Class 100-Labor unbedeckt.
  • Das als resorbierbare zweischichtige Membran verwendete Bio-Gide kann auch zusammen mit einem organischen Klebstoff, wie z. B. Tisseel®, mit zusätzlichem, wesentlich höherem Aprotiningehalt eingesetzt werden, als er normalerweise in Tisseel® zu finden ist, wie in der Produktbeilage beschrieben. Durch Erhöhen des Aprotiningehalts auf etwa 25000 KIU/ml wird die Resorption des Materials um Wochen statt der normalen Zeitspanne von Tagen verzögert.
  • Um dieses Merkmal in vitro zu testen, wird Tisseel® auf den Muldenboden der NUNCLONTM-Platte aufgebracht, wo man es unvollständig erstarren lässt. Dann wird ein Collagenflicken, wie z. B. Bio-Gide®, über dem Tisseel® aufgebracht und mit dem Muldenboden verklebt. Diese Kombination aus Bio-Gide® und Tisseel® ist als hämostatische Schranke vorgesehen, welche die Entwicklung oder das Eindringen von Blutgefäßen in den Chondrozytentransplantationsbereich hemmt oder verhindert. Dieser Hybridcollagenflicken kann nun sowohl als hämostatische Schranke am Boden der Läsion (meistens proximal zu der zu reparierenden Oberfläche) als auch als Träger für die Knorpelgewebebildung eingesetzt werden, da die distale Oberfläche die poröse Seite des Collagenflickens sein und folglich das Eindringen von Chondrozyten und der Knorpelgewebematrix fördern kann. Daher kann dieser Hybridcollagenflicken auch zum Abdecken der Oberseite des Implantats verwendet werden, wobei die poröse Collagenfläche nach unten zu den implantierten Chondrozyten hin gerichtet ist und die Schranke die Oberseite bildet. Der Hybridcollagenflicken mit erhöhtem Gehalt der Aprotininkomponente kann auch ohne irgendeinen organischen Klebstoff, wie z. B. Tisseel®, verwendet und direkt in den Defekt eingebracht werden und haftet durch natürliche Kräfte. Folglich kann der Collagenflicken sowohl als hämostatische Schranke als auch als die zellfreie Abdeckung der Reparatur-/Transplantationsstelle verwendet werden, wobei die porösen Oberflächen der Flicken nach unten zu den transplantierten Chondrozyten/Knorpelgewebe gerichtet sind. Eine weitere Variante wäre die Verwendung eines Collagenflickens, der aus Collagen vom Typ II besteht (d. h. hergestellt von Geistlich Söhne AG, CH-6110, Wolhusen).
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung einen Hybridcollagenflicken bereit, wobei der Flicken eine Collagenmatrix mit erhöhten Konzentrationen der Aprotininkomponente, vorzugsweise von 25000 KIU/ml, in Verbindung mit einem organischen Matrixklebstoff ist, wobei die Collagenkomponente dem resorbierbaren zweischichtigen Bio-Gide®-Material oder Collagen vom Typ II ähnlich ist und der organische Klebstoff dem Tisseel®-Material ähnlich ist. In einer weiteren Ausführungsform wird zum Ankleben des Hybridcollagenflickens an die Reparaturstelle kein organischer Klebstoff verwendet.
  • Beispiel 7
  • Wegen der geschwächten Struktur von osteoarthritischem Knorpelgewebe kann das Anhaften von kultivierten autologen Chondrozyten, die auf eine Transplantationsstelle in defektem Knorpelgewebe transplantiert werden, behindert werden, wodurch eine Randzone (Abgrenzungszone) zwischen dem neu implantierten Knorpelgewebe bzw. den Chondrozyten und dem umgebenden etablierten Knorpelgewebe entsteht. Diese Randzone ist am stärksten ausgeprägt, wenn die Transplantationsstelle durch Erzeugen von geraden, glatten, geradlinig geschnittenen Wänden für das Transplantat präpariert wird. Die quer über eine solche Randzone angreifenden Scher- und Druckkräfte (wie in 3A dargestellt) üben eine große Kraft zum Entfernen des Transplantats aus, wenn die Transplantationsstelle geradlinig geschnitten ist. Diese Randzone und die unterschiedliche Materialbewegung entlang dieser Zone hemmen eine zusammenwachsende Heilung zwischen dem transplantierten Material und dem umgebenden Material. Diese Randzonenscherung wird verschlimmert, wenn die Härte des aneinanderstoßenden Materials unterschiedlich ist. In vielen Fällen ist das transplantierte Material weicher als das umgebende Material, jedoch kann in bestimmten Fällen von Osteoarthritis das umgebende Knorpelgewebe tatsächlich weicher sein als das Chondrozyten/Knorpelgewebe-Implantat.
  • Zur Lösung dieses Problems besteht deshalb die Möglichkeit der Verwendung von chirurgischen Instrumenten zum Ausmeißeln der Wände der Transplantationsstelle, so dass die Wände nichtlinear sind und auf diese Weise wellenförmige Oberflächen ausgebildet werden, welche die Randzonenscherung verringern und eine Verankerung für das transplantierte Material bereitstellen. Es ist auch möglich, die Transplantationsstelle so zu formen, dass der Durchmesser der Stelle proximal zur Knochenoberfläche größer ist als die Öffnung distal zum Knochen und an der Oberfläche des zu reparierenden Knorpelgewebes, so dass ein "umgekehrter Trichtereffekt" auftritt. Eine verengte Öffnung an der Oberfläche unterstützt die Verringerung der Randzonenscherung und des Ausstoßens von transplantiertem Material aus der Transplantationsstelle. Das Ausmeißeln der Wände der Transplantationsstelle ähnlich wie bei einer Gewindebohrung zur Aufnahme eines Bolzens oder einer Schraube wird bevorzugt (wie in 3B dargestellt), was der Kompression und/oder dem Ausstoßen des transplantierten Materials aus der Transplantationsstelle, die sich als "Außen-" oder "Innengewinde" beschreiben lässt, mechanischen Widerstand bietet.
  • Die chirurgischen Instrumente können aus Metall und/oder Kunststoff hergestellt werden, die sich zur Herstellung von Wegwerfinstrumenten für einmaligen Gebrauch oder von wiederverwendbaren chirurgischen Instrumenten für Mehrfachgebrauch eignen. Da Knorpelgewebe ein relativ weiches Material ist, kann es vorteilhaft sein, gehärtete Kunststoffschneidzähne herzustellen, die Knorpelgewebe ausmeißeln können, ohne Knochen beschädigen zu können. Solche Schneidinstrumente können so hergestellt werden, dass sie Öffnungen zur Flüssigkeitszufuhr, zum Absaugen von Schnitttrümmern und Fluid sowie Lichtleitfasern zum Ausleuchten und Sichtbarmachen der Defektstelle enthalten. In bestimmten Instrumenten kann der Fuß des Instruments eine vorstehende Spitze oder stiftähnliche Struktur aufweisen, welche die Führung und das Ansetzen des Instruments in der Transplantationsstelle unterstützt. Natürlich ist ein solcher Stift so konstruiert, dass die Schädigung des darunter liegenden Knochens minimiert wird.
  • Die Schneidfläche des Instruments kann zwar einzähnig oder mehrzähnig sein oder eine schraubenähnliche Struktur aufweisen, wie z. B. bei einem Metallgewindebohrer, der zur Herstellung von Gewindelöchern in Metallteilen dient, aber die charakteristische Eigenschaft des Schneidinstruments ist, dass die entstehenden ausgemeißelten Seiten der Transplantationsstelle wellenförmig und nichtlinear sind. Zum Beispiel kann in bestimmten Fällen die Schneide des Instruments ähnlich geformt sein wie die in 4A oder in 4B dargestellte Schneide. Die Schneide kann flach oder rund sein, indem sie um den Durchmesser des Schneidinstruments herumläuft. Viele andere Formen können konstruiert werden, um eine Grenzfläche zu erzeugen, die für mechanischen Widerstand gegen unterschiedliche Reaktion auf Druck- und Scherkräfte sorgt, die an dem transplantierten Material und dem umgebenden Material angreifen.
  • Beispiel 8
  • Ein vier Monate altes Schwein einer Yorkshire-Mischrasse wurde in Vollnarkose versetzt und auf den Rücken gelegt. Das Schwein wurde im Harrington Arthritis Research Center, Phoenix, Arizona, gewaschen und in einem Operationsraum abgedeckt. Das gesamte Operationsverfahren wurde aseptisch ausgeführt. Das linke Hinterbein und der angrenzende Abdomen- und Inguinalbereich wurden mit Iod gereinigt. Das Kniegelenk und die Patella wurden lokalisiert. Etwa 3 cm vom hinteren Teil der Patella entfernt wurde ein medialer Einschnitt ausgeführt, und die verschiedenen Unterhautgewebe-, Muskelschichten und Sehnen wurden annähernd so durchschnitten, dass der Condylus femoris medialis zugänglich wurde. Mit einem Kreisbohrer wurde eine Läsion im weißen Knorpelgewebe am medialen Teil des Condylus medialis präpariert, wobei ein Abstand von 0,5 bis 1 cm zum Rand des Knorpelgewebes belassen wurde, um den hinteren medialen Teil des Condylus (linker Condylus, 6A) zu bedecken. Der Defekt von 0,5 bis 1 cm wurde in einem kaudalen gewichtstragenden Teil des Condylus medialis angelegt. Der gesamte chirurgische Eingriff wurde Tourquinet bzw. ohne Aderpresse am linken Oberschenkelknochen ausgeführt. Die verschiedenen Schichten und die Haut wurden angemessen genäht.
  • Am Tag 3 wurde das Tier wieder in den Operationsraum gebracht und wie oben auf den Operationstisch gelegt und erhielt eine Vollnarkose. Das linke Hinterbein, der Abdomen- und Inguinalbereich wurden, wie oben beschrieben, mit Iodlösung bestrichen. Die Nähte wurden aufgeschnitten, und der Bereich wurde geöffnet. Es wurde festgestellt, dass im Kniegelenk ein mäßiges Hämatom vorhanden war. Das Blutgerinnsel wurde entfernt und der Defekt untersucht. In dem Defekt befand sich ein Blutgerinnsel, das entfernt wurde. Ein steriles chirurgisches Instrument, das mit einer Außengewindeschneide versehen war, mit einer Größe, die dem Umfang der Läsion entsprach oder ein wenig größer war, wurde sorgfältig in den Defekt eingeschraubt. Eine Bio-Gide®-Matte wurde auf eine Größe zugeschnitten, die gleich der des Defektbodens war. Der verwendete erste Klebstoff mit der Bezeichnung Adhesive Protein (A-2707, Sigma Chemical, USA) wurde auf die dichte Seite der zugeschnittenen hämostatischen Sperrmatte aufgebracht, und die Matte wurde mit der dichten Seite nach unten in den Boden der Läsion eingelegt und als Schranke verwendet, wie oben beschrieben. Es zeigte sich, dass dieser Klebstoff anscheinend nicht sehr schnell trocknete. Die leichte Blutung aus dem Boden des Defekts hörte sofort auf. Ein zweites Bio-Gide® wurde im Umfang etwas größer zugeschnitten als die Läsion und, wie oben beschrieben, mit der dichten Seite nach oben (und folglich mit der porösen Seite nach unten zum Transplantat) eingelegt.
  • Diese zellfreie Abdeckmatte wurde dann über dem Hohlraum vernäht, wobei ein Rand offen gelassen wurde, wo die zu explantierenden Chondrozyten in die Transplantationsstelle injiziert werden konnten. Der umgebende Teil des Mattenrands wurde mit dem zweiten Klebstoff Dow Corning Medical Adhesive B (Kat.-Nr. 895-3, Dow Corning, USA) bedeckt. Dieser zweite Klebstoff trocknete viel schneller und effizienter als der erste Klebstoff. Es wurde festgestellt, dass während dieses besonderen Vorgangs der erste Klebstoff nicht ausreichend getrocknet war, um die hämostatische Schranke festzuhalten, als man versuchte, die Kappe zu vernähen. Die an der proximalen Oberfläche der Transplantationsstelle ausgebildete Hauptschranke wurde durch den Klebstoff selbst gebildet.
  • Mittels einer 1 ml-Spritze und einer Kanüle Nr. 16 wurde die Chondrozyten-Zellsuspension (etwa 0,6 ml) in den Spritzenzylinder angesaugt. Die Kanüle Nr. 16 wurde gegen eine kurze Kanüle Nr. 23 ausgetauscht, und die Zellsuspension wurde unter den vernähten Abdeckflicken in die Transplantationsstelle injiziert (etwa 10 × 106 Zellen). Dann wurde der offene Rand der Kappe vor dem Entfernen der Kanüle verklebt, und die Kanüle wurde sorgfältig herausgezogen. Es waren keine austretenden Zellen sichtbar. Die Wunde wurde vernäht, und ebenso wie oben wurde keine Aderpresse benutzt und keine Blutung beobachtet. Die letzten Hautschichten wurden vernäht. Nach dem Nähen trat keine Hautaufwölbung auf, was darauf schließen lässt, dass kein Hämatom vorhanden war. Die postoperative Erholung verlief ohne Zwischenfälle.
  • Wie erwartet, erzeugten die transplantierten Chondrozyten eine ausreichende Knorpelgewebematrix, um den in der Gelenkknorpelfläche des Kniegelenks des Versuchsschweins angelegten Defekt zu reparieren. 6A zeigt ein MRI-Bild eines Schweineknies, das einen im Knie (im linken Condylus, dem Condylus medialis) erzeugten Knorpelgewebedefekt darstellt, und 6B zeigt ein MRI-Bild des gleichen Schweineknies drei Monate nach der Behandlung, das die Reparatur des Defekts darstellt.
  • Beispiel 9
  • In einer chirurgischen Einrichtung kann ein Kit sterile Komponenten bereitstellen, die sich für eine mühelose Verwendung in der chirurgischen Umgebung eignen, und bietet eine geeignete hämostatische Schranke, gleichzeitig einen geeigneten Abdeckflicken und nötigenfalls organischen Klebstoff. Ein Kit kann ebenfalls ein steriles, zellfreies Matrixmaterial bereitstellen, das sich als Träger für autologe Chondrozyten eignet, die in einen Gelenkflächendefekt zu implantieren sind.
  • In einem Fall enthält ein Kit eine hämostatische Surgicel®-Schranke und einen Bio-Gide®-Abdeckflicken mit einer geeigneten organischen Tisseel®-Klebstoffbeschichtung, wobei das Surgicel® und das Bio-Gide® gemäß den Lehren der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, um die Zeit bis zur Resorption zu verlängern. In Fällen, in denen das vorbeschichtet wurde, wird das Tisseel® mit zusätzlichem Aprotinin ergänzt, um die Zeit bis zur Resorption zu verlängern.
  • Es wird bevorzugt, dass die hämostatische Schranke und der Abdeckflicken beide aus einer halbdurchlässigen Collagenmatrix bestehen, die behandelt wird, um die Zeit bis zur Resorption des Materials zu verlängern. Es kann auch Tisseel®-Klebstoff in verbesserter Form als separate Komponente bereitgestellt werden, die wegen der innewohnenden Veränderlichkeit und der einzigartigen Umstände, die bei jedem Reparatur- bzw. Transplantationseingriff anzutreffen sind, nach Bedarf aufzubringen ist.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass zahlreiche Veränderungen und/oder Modifikationen an der in den konkreten Ausführungsbeispielen dargestellten Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der beschriebenen Erfindung abzuweichen.

Claims (8)

  1. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel zur Reparatur eines Defekts von Gelenkknorpel, umfassend: eine zellfreie Komponente, wobei die Komponente eine poröse Oberfläche und eine dichte Oberfläche aufweist; und Chondrozytenzellen, die an der porösen Oberfläche der Komponente anhaften.
  2. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß Anspruch 1, wobei die Komponente Collagen ist.
  3. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß Anspruch 2, wobei die Komponente insbesondere Typ I und Typ III Collagen ist.
  4. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Komponente resorbierbar ist.
  5. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Chondrozytenzellen autolog, allogen und/oder xenogen sind.
  6. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, weiterhin umfassend einen an die Komponente angrenzenden biokompatiblen Klebstoff.
  7. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Komponente derart ausgebildet ist, um auf den Gelenkknorpeldefekt angeordnet zu werden.
  8. Struktur zur Wiederherstellung von Knorpel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Komponente derart ausgebildet ist, um in dem Gelenkknorpeldefekt angeordnet zu werden.
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