DE69724545T2 - Neues arzneimittel mit anästhetischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Das Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindnug ist auf eine neue pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere als Anästhetikum für die Verwendung auf Schleimhautmembranen und insbesondere in der Mundhöhle, gerichtet.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Es wird geschätzt, dass etwa 10 bis 13% der Bevölkerung an Periodontalerkrankungen mit pathologischen periodontalen Taschen leidet. Um die Erkrankung zu beseitigen oder zu kontrollieren und weitere Periodontalgewebezerstörung aufzuhalten, benötigen periodontale Taschen wiederholte subgingivale mechanische Wundausschneidung/Reinigung. Die Anzahl von periodontalen Taschen kann bei einem Patienten variieren, genauso wie die Taschentiefenabmessungen dies können. Etwa 40% aller durchgeführten periodontalen Behandlungsverfahren umfassen eine An von Anästhesie.
  • Die Akkumulation von bakteriellem Belag auf Zähnen und im gingivalen Sulkus löst am Zahnfleischrand eine entzündliche Reaktion aus, die sich in eine apikale Richtung ausbreiten kann und zu einem Verlust des Zahnhalts mit der Bildung von periodontalen Taschen führt. Das Ziel der mechanischen Wundausschneidung von periodontalen Taschen ist es, eine weitere Zerstörung des Zahnhalts durch Entfernung von Belag und Zahnstein innerhalb der Taschen zu kontrollieren und aufzuhalten.
  • Der Hauptteil der Behandlungsverfahren wird von Hygienikern durchgeführt. Die Hauptverwendung von in Zusammenhang mit periodontaler Behandlung verwendeter Anästhesietechniken ist entweder eine Nervenleitungsanästhesie oder Infiltrationsanästhesie. Infiltrationsanästhesie wird entweder alleine oder in Kombination mit lokaler Anästhesie, hauptsächlich einem Gelee, einer Salbe oder einem Spray, durchgeführt. Jedoch ist das Problem mit existierenden lokalen Produkten die mangelhafte Wirksamkeit aufgrund inadäquater Tiefenpenetration, zu kurzer Dauer und Schwierigkeiten bei der Verabreichung aufgrund der Ausbreitung, dem Geschmack etc.
  • Die EP 244 118 offenbart ein Arzneimittelfreisetzungssystem für die kontrollierte Freisetzung für die Einbringung in die periodontale Tasche mit einer Vielzahl von einzelnen Mikropartikeln, die aus einer geschwindigkeitskontrollierenden Polymermatrix mit einem darin dispergierten Arzneimittel bestehen, wobei die Mikropartikel im Bereich von 10 bis 500 μm liegen. Die EP 241 178 offenbart ebenfalls ein Arzneimittelfreisetzungssystem mit kontrollierter Freisetzung zum Einbringen in die periodontale Tasche, wobei die Zusammensetzung feste Teilchen mit einer durchschnittlichen Größe von 1 bis 500 μm aufweist. Jedoch sind die in diesen beiden Patenten des Standes der Technik offenbarten Arzneimittelfreisetzungssysteme zur Verabreichung eines Arzneimittels über eine längere Zeitspanne gedacht. Somit sind die Arzneimittelfreisetzungssysteme der EP 244 118 und der EP 241 178 nicht für die Verwendung bei der Schmerzregulierung in Zusammenhang mit kleineren operativen Eingriffen geeignet, wo ein schnelles Einsetzen der Wirkung und relativ kurze Dauer erforderlich ist.
  • Die US 4 780 320 offenbart ein System für die kontrollierte Freisetzung für die Einbringung in die periodontale Tasche, wo Mikroteilchen oder Mikrokapseln von Lokalanästhetika in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermedium suspendiert sind. Dieses System bleibt für eine Dauer von 1 bis 30 Tage wirksam.
  • Die EP 0 455 396 offenbart wässerige Gele, umfassend Polyalkylencopolymere, die thermoreversibel und für die Freisetzung von Arzneimitteln oder diagnostischen Mitteln geeignet sind.
  • Somit ist es das zugrundliegende Problem der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine wirksame Schmerzabschwächung in Verbindung mit periodontaler Behandlung und Wurzelkonzeptionen nach lokaler Verabreichung liefert. Mit anderen Worten ist es das Ziel der Erfindung, ein Lokalanästhetikum bereitzustellen, das in einfacher An und Weise in die Mundhöhle, und noch genauer, in periodontale Taschen eingebracht werden kann. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer kurzen Einsetzungszeit und einer adäquaten Dauer für die beabsichtigte Prozedur ohne unbequemes Anästhetikum bereitstellt.
  • Darstellung der Erfindung
  • Das oben angegebene Problem wurde nun gelöst, indem eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird, die in Form einer Emulsion oder einer Mikroemulsion vorliegt, umfassend die folgenden Bestandteile:
    • (i) ein oder mehrere Lokalanästhetika in Ölform in der endgültigen Zusammensetzung;
    • (ii) ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, zusammen in einer wirksamen Menge, um eine homogene Formulierung zu erzeugen, worin mindestens ein oberflächenaktives Mittel thermoreversible Geliereigenschaften aufweist; und
    • (iii) Wasser bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung; wobei die Zusammensetzung thermoreversible Geliereigenschaften aufweist, so dass diese bei Raumtemperatur weniger viskos ist als bei Körpertemperatur.
  • Das Lokalanästhetikum in der endgültigen Zusammensetzung stellt ein oder mehrere Lokalanästhetika in Ölform als solche dar, oder eine aus zwei oder mehreren Lokalanästhetika gebildete eutektische Mischung. Die Menge des Lokalanästhetikums in der Ölphase hängt vom pH-Wert der Formulierung ab.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Lokalanästhetikum eine eutektische Mischung von Lidocainbase und Prilocainbase.
  • In einer weiteren Ausführunsgform der Erfindung kann eine eutektische Mischung aus zwei oder mehreren Substanzen gebildet werden, wobei mindestens eine dieser Substanzen ein Lokalanästhetikum darstellt.
  • Die Menge des Lokalanästhetikums oder der Mischung von Lokalanästhetika liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere bevorzugt im Bereich von 2 bis 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Das (Die) Lokalanästhetikum (Lokalanästhetika) in der endgültigen Zusammensetzung liegt (liegen) in nicht-fester Form vor.
  • Mit dem Wort „oberflächenaktives Mittel" meinen wir jedes Mittel, das als Lösungsvermittler und/oder als Emulgator und/oder als Verdickungsmittel mit thermoreversiblen Geliereigenschaften wirkt. Der Begriff oberflächenaktives Mittel soll ebenfalls Verdickungsmitel ohne thermoreversible Eigenschaften umfassen. Wenn nur ein oberflächenaktives Mittel in der Zusammensetzung eingesetzt wird, muß es mit Sorgfalt und in geeigneten Mengen ausgewählt werden, so dass es sowohl als Lösungsvermittler und/oder als Emulgator genauso wie als Verdickungsmittel mit thermoreversiblen Geliereigenschaften wirkt. Wenn mehr als ein oberflächenaktives Mittel in der Zusammensetzung vorliegt, sollte mindestens eines der oberflächenaktiven Mittel thermoreversible Geliereigenschaften aufweisen. Die Gesamtmenge des (der) oberflächenaktiven Mittels) sollte in einer wirksamen Menge vorliegen, um eine homogene Formulierung zu erzeugen.
  • Die oberflächenaktiven Mittel werden bevorzugt aus nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln, insbesondere bevorzugt aus jeglichen nichtionischen Poloxameren, die im Stand der Technik bekannt sind, ausgewählt.
  • Poloxamere sind synthetische Block-Copolymere von hydrophilen Ethylenoxidketten und hydrophoben Propylenoxidketten mit der allgemeinen Formel HO-[C2H4O]a[C3H6O]b-[C2H4O]a-H, a und b stellen jeweils die Anzahl der hydrophilen bzw. hydrophoben Ketten dar.
  • Durch Auswählen des (der) oberflächenaktiven Mittels) mit hydrophoben und hydrophilen Bereichen in geeigneten Mengen, in Kombination mit einer geeigneten Menge des Lokalanästhetikums oder der Mischung von Lokalanästhetika ist es möglich, eine Zusammensetzung mit geeigneten thermoreversiblen Geliereigenschaften zu erreichen, d. h. das System bleibt weniger viskos bei Raumtemperatur und bei Anwendung in einer periodontalen Tasche nimmt die Viskosität der Zusammensetzung zu. Mit anderen Worten ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bei Raumtemperatur weniger viskos. Oberhalb dieser Temperatur ist die Zusammensetzung viskoser mit dem Vorteil, dass diese in den periodontalen Taschen für die Zeit, die notwendig ist, um lokale Anästhesie zu verursachen, verbleibt. Die Viskositätsänderung ist mit der Temperatur reversibel.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das oberflächenaktive Mittel eines oder mehrere von Lutrol F68®, das auch den Namen Poloxamer 188 trägt und worin a = 80 und b = 27 ist, und Lutrol F127®, das auch den Namen Poloxamer 407 trägt, und worin a = 101 und b = 56 ist, wobei die Definitionen in Übereinstimmung mit der USP(1995) NF18, S. 2279 sind. Lutrol F68® und Lutrol F127® sind von BASF kommerziell erhältlich.
  • In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das oberflächenaktive Mittel Arlatone 289® verwendet, das auch den Namen Polyoxylen hydriertes Castoröl trägt, genauso wie Adinol CT95®, das Natrium-N-methyl-N-cocoyltaurat darstellt.
  • Die Gesamtmenge an oberflächenaktivem(n) Mittel(n) liegt bevorzugt bei einer Menge von bis zu 50 Gew.-%, bezogen auf das Geamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Der pH-Wert der pharmazeutischen Zusammensetzung wird mit einer geeigneten Säure oder Base derart eingestellt, dass der endgültige pH-Wert für die Zusammensetzung ist: (A) pH ≥ [pKa(Lokalanästhetikum) – 1,0], wenn die Zusammensetzung ein Lokalanästhetikum umfaßt, oder (B) pH ≥ [pKa(Lokalanästhetikum mit dem kleinsten pKa-Wert) – 1,0], wenn die Zusammensetzung zwei oder mehr Lokalanästhetika umfaßt.
  • Bevorzugt liegt der pH-Wert über 7,5.
  • Da Lokalanästhetika von Natur aus einen unangenehmen bitteren Geschmack aufweisen, können gegebenenfalls ein oder mehrere Geschmacksmaskierungsmittel zur pharmazeutischen Zusammensetzung zugegeben werden. Die Auswahl von Geschmacksmaskierungsmitteln ist für den Fachmann im Stand der Technik einfach, aber als Beispiel kann irgendein Fruchtaroma erwähnt werden.
  • Bei lokaler Anwendung in der periodontalen Tasche wird die lokale Anästhesie in einem örtlich sehr begrenzten Bereich erreicht, ohne zu Bewirken, dass das überaus weiche Gewebe, wie Zunge, Wange und Lippen, anästhesiert wird, was häufig bei Infiltrationsanästhesie der Fall ist. Bevorzugt wird die Zusammensetzung mittels einer stumpfen Nadel in eine periodontale Tasche eingebracht, wodurch die Verabreichung des Anästhetikums erleichtert und erhöhte Bequemlichkeit für den Patienten erreicht wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist eine schnelle Wirkungseinsetzung auf, die von Sekunden bis zu etwa 5 bis 15 Minuten reicht. Die Einsetzungszeit liegt ganz besonders bevorzugt bei Sekunden bis zu etwa 5 Minuten.
  • Für die Definition von Emulsionen verweisen wir auf Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, 1988, S. 109 bis 110, von ME Aulton.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Mikroemulsion. Unter Mikroemulsion verstehen wir eine Formulierung, die aus Wasser, Öl und (einem) Amphiphil(en) besteht, die eine einzelne optisch isotrope und thermodynamisch stabile flüssige Lösung bildet (I. Danielsson und B. Lindman, Colloids Surf., 3: 391 (1981)). Dies liefert eine geeignete Menge des Lokalanästhetikums in der Ölphase, die ihrerseits eine schnelle Wirkungseinsetzung liefert. Es muß kein getrenntes Öl zur Zusammensetzung zugegeben werden, da das Öl bereits durch die aktive(n) Komponente(n) als solche vorliegt. Ein weiterer Vorteil ist, dass eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung in einem Temperaturbereich von 5 bis 40°C erreicht wird.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann vorteilhafterweise auch als Lokalanästhetikum an anderen Oberflächen und/oder in anderen Hohlräumen als der Mundhöhle eingesetzt werden. Die Zusammensetzung kann daher ebenfalls vaginal, genital oder rektal verwendet werden.
  • Das (die) zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzte(n) Lokalanästhetikum(Lokalanästhetika) kann (können) aus jeglichen Lokalanästhetika ausgewählt werden. Bevorzugt liegt das Lokalanästhetikum als Ausgangsmaterial in nicht ionischer Form vor.
  • Bei der endgültigen Zusammensetzung liegt ein Bruchteil des Lokalanästhetikum oder der Mischung von Lokalanästhetika in Ölform vor. Die Größe dieses Bruchteils an Lokalanästhetika in Ölform hängt vom pH-Wert der Zusammensetzung ab.
  • Die beste Ausführungsform zur Durchführung der vorliegenden Endung, die zur Zeit bekannt ist, ist es, die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 einzusetzen.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch die nachfolgenden Schritte hergestellt werden:
    • (i) Das Lokalanästhetikum (die Lokalanästhetika) und das oberflächenaktive Mittel mit dem niedrigsten Molekulargewicht, wenn mehr als ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, werden zusammengeschmolzen;
    • (ii) ein Teil des Wassers wird während der Homogenisierung langsam zur Schmelze (i) zugegeben, wodurch ein Emulsionskonzentrat gebildet wird;
    • (iii) wenn mehr als ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, wird das oberflächenaktive Mittel mit dem höheren Molekulargewicht in Wasser dispergiert;
    • (iv) das Emulsionskonzentrat von Schritt (ü) und ein Teil der Lösung des oberflächenaktiven Mittels von Schritt (iii) werden gründlich gemischt;
    • (v) der pH-Wert wird durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base eingestellt;
    • (vi) das Gewicht wird mit Wasser auf das endgültige Gewicht der Zusammensetzung eingestellt.
  • Die Zusammensetzung wird bevorzugt bei 5°C gehalten, bis eine homogene Zusammensetzung erhalten wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung wird nun in größeren Einzelheiten durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben, die nicht dahin auszulegen sind, dass sie die Erfindung beschränken.
    Beispiel 1 Gew.-%
    Lidocain 2,50
    Prilocain 2,50
    Lutrol F68® 5,50
    Lutrol F127® 15,50
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 2 Gew.-%
    Lidocain 2,50
    Prilocain 2,50
    Lutrol F68® 5,00
    Lutrol F127® 16,25
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 3 Gew.-%
    Lidocain 2,25
    Prilocain 2,25
    Lutrol F68® 3,5
    Lutrol F127® 14,0
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 4 Gew.-%
    Lidocain 2,25
    Prilocain 2,25
    Arlatone 289® 1,90
    Adinol CT95® 0,07
    Lutrol F127 14,00
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 5 Gew.-%
    Lidocain 2,25
    Prilocain 2,25
    Arlatone 289® 1,90
    Adinol CT95® 0,16
    Lutrol F127 14,00
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 6 Gew.-%
    Lidocain 2,25
    Prilocain 2,25
    Arlatone 289® 1,90
    Adinol CT95® 0,28
    Lutrol F 127 14,00
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
  • Beispiel 7 und 8
  • In den Beispielen 7 und 8 wurde ein Lokalanästhetikum der Formel (I) als der aktive Bestandteil eingesetzt.
  • Figure 00070001
  • Diese Verbindung wird in der internationalen Patentanmeldung SE 96/01361 offenbart.
  • Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzung wurden hergestellt.
    Beispiel 7 Gew.-%
    Verbindung (I) 2,5
    Lutrol F127® 17,0
    Lutrol F68® 5,5
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
    Beispiel 8 Gew.-%
    Verbindung (I) 2,5
    Lutrol F127® 20,0
    Lutrol F68® 5,5
    gereinigtes Wasser bis zu einem Gesamtgewicht von 100%.
  • Die Zusammensetzung wurde dem oben beschriebenen Verfahren folgend hergestellt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M Salzsäure eingestellt.
  • Biologische Studien
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Beispiel 1 wurde in eine menschliche periodontale Tasche mit einer Nadel mit stumpfem Ende eingebracht. Nach einer Einsetzungszeit von 30 bis 45 Sekunden war ein zufriedenstellender anästhetischer Effekt erreicht, damit die periodontale Behandlung durchgeführt werden konnte. Die Behandlung wurde begonnen und die Zeit zur Behandlung des Zahns wurde notiert. Am Ende der Behandlung wurde die Schmerzintensität durch eine visuell-analoge Skala (VAS) gemessen. Die Dauer der anästhetischen Wirkung war 10 bis 20 Minuten.

Claims (18)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (i) ein oder mehrere Lokalanästhetika in Ölform; (ii) ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel in einer wirksamen Menge, um eine homogene Formulierung zu erzeugen, worin mindestens ein oberflächenaktives Mittel thermoreversible Geliereigenschaften aufweist; und (iii) Wasser; wobei die Zusammensetzung in Form einer Emulsion oder Mikroemulsion vorliegt und thermoreversible Geliereigenschaften aufweist, so dass die Zusammensetzung bei Raumtemperatur weniger viskos ist als bei Körpertemperatur.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend ein oder mehrere Geschmacksmaskierungsmittel.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Menge des Lokalanästhetikums oder eine Mischung von Lokalanästhetika in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Menge an Lokalanästhetikum oder Mischung von Lokalanästhetika in einer Menge von 2 bis 7 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin ein oder mehrere Lokalanästhetika in einer eutektischen Mischung von Lokalanästhetika vorliegt.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin ein oder mehrere Lokalanästhetika eine eutektische Mischung von Lidocain und Prilocain darstellen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin ein oder mehrere Lokalanästhetika eine Verbindung der Formel (1) umfassen:
    Figure 00080001
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend mehr als ein oberflächenaktives Mittel, von denen mindestens eines ein oberflächenaktives Mittel mit thermoreversiblen Geliereigenschaften darstellt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Gesamtmenge an oberflächenaktivem Mittel in einer Menge von bis zu 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin das oberflächenaktive Mittel ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel darstellt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das oberflächenaktive Mittel ein Poloxamer darstellt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend die zwei oberflächenaktiven Mittel Poloxamer 188 und Poloxamer 407.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, worin ein oder mehrere Lokalanästhetika 0,5 bis 20% des endgültigen Gewichts der Zusammensetzung ausmachen und ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel bis zu 50 % des Endgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung größer oder gleich dem pKa – 1 ist, wobei der pKa-Wert derjenige des Lokalanästhetikums mit dem niedrigsten pKa-Wert ist.
  15. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Arzneimittel für die Schmerzabschwächung während der Zahnsteinentfernung ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, das umfasst: (a) Zusammenschmelzen von ein oder mehreren Lokalanästhetika und dem oberflächenaktiven Mittel mit dem geringsten Molekulargewicht; (b) Zugeben von Wasser zum Schmelzschritt (a) während der Homogenisierung, um ein Emulsionskonzentrat zu bilden; (c) Dispergieren des verbleibenden oberflächenaktiven Mittels oder der verbleibenden oberflächenaktiven Mittel in Wasser im Falle, dass mehr als ein oberflächenaktives Mittel eingesetzt wird; (d) Mischen des Emulsionskonzentrats von Schritt (b) und der Lösung des oberflächenaktiven Mittels von Schritt (c) im Falle, dass Schritt (c) vorhanden war; (e) Einstellen des pH-Wertes der Mischung von Schritt (b) oder (d) durch Zugeben einer geeigneten Säure oder Base; (f) Zugeben von Wasser bis zum Endgewicht der Zusammensetzung.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei in Schritt (e) der pH-Wert der Mischung von Schritt (b) oder (d) so eingestellt wird, dass der End-pH-Wert größer oder gleich pKa– 1 ist, wobei der pKa Wert derjenige des Lokalanästhetikums mit dem niedrigsten pKa Wert ist.
DE69724545T 1996-04-12 1997-04-01 Neues arzneimittel mit anästhetischer wirkung Expired - Lifetime DE69724545T2 (de)

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