DE69723854T2 - Stabile glasartige pulverformulierungen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND
  • Erfindungsgebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhalationstherapie, welche eine verbesserte Stabilität des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer besitzen, auf Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen und auf Verfahren zur Behandlung bestimmter Krankheitszustände unter Verwendung solcher Zusammensetzungen. Die Erfindung basiert auf der Feststellung, dass das Dispersionsvermögen einer pulverförmigen pharmazeutischen Zusammensetzung über eine Zeitdauer beibehalten werden kann, wenn die Zusammensetzung in glasartigem Zustand hergestellt wird. Während es bekannt war, dass die chemische Stabilität eines Pharmazeutikums im glasartigen Zustand beibehalten werden kann, wird zum ersten Mal festgestellt, dass eine Zusammensetzung in glasartigem Zustand verwendet werden kann, um das Dispersionsvermögen einer pulverförmigen Zusammensetzung über eine Zeitdauer beizubehalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im Laufe der Jahre wurden bestimmte Wirkstoffe in Zusammensetzungen verkauft, die zur Bildung einer Wirkstoffdispersion zur oralen Inhalation und daraus folgender Lungenabsorption zur Behandlung verschiedener Zustände bei Menschen geeignet sind. Solche Zusammensetzungen zur Wirkstoffverabreichung über die Lunge werden so gestaltet, dass sie durch Inhalation einer Wirkstoffdispersion durch den Patienten verabreicht werden, sodass der Wirkstoff innerhalb der Dispersion die Lunge erreichen kann. Es wurde gefunden, dass bestimmte zur Lunge transportierte Wirkstoffe leicht über den alveolaren Bereich direkt vom Blutkreislauf aufgenommen werden. Somit kann eine Lungenverabreichung sowohl für eine systemische Verabreichung zur Behandlung verschiedener Krankheiten, als auch für eine lokalen Verabreichung zur Behandlung von Lungenkrankheiten wirksam sein.
  • Es werden mehrere Ansätze zur Verabreichung von Wirkstoffen über die Lungenabsorption angewandt. Diese schließen flüssige Vernebler, Treibmittelbasierende Dosierinhalatoren (MDI = metered dose inhalator) und Atmungsausgelöste oder Luft-unterstützte Trockenpulverinhalatoren (DPI = dry powder inhalators) ein. Insbesondere Aerosoltrockenpulver-inhalatoren stellen einen vielversprechenden Ansatz für eine Lungenverabreichung von Wirkstoffen dar. Z. B. ist eine Trockenpulverzusammensetzung umfassend Interferon-beta zur Lungenverabreichung in WO95/31479 beschrieben. DPI enthalten den pulverförmigen Wirkstoff gewöhnlich in einem getrockneten Vorratsbehälter oder einer Blisterpackung. Inhalierte oder komprimierte Luft verteilt das Pulver aus der Vorrichtung entweder direkt in den Mund des Patienten (Atmungs-ausgelöster DPI) oder in eine Ausgleichskammer (Luft-unterstützter DPI). (Siehe z. B. US-Patentanmeldung SN 08/423,568, eingereicht am 14. April 1995, welche hierin durch Bezugnahme darauf enthalten ist). Treibstoff-basierende MDI können auch einen trockenen pulverförmigen Wirkstoff verwenden, welcher in einem verflüssigten Gastreibmittel suspendiert ist. Um den Wirkstoff zu verabreichen, wird das unter Druck gesetzte Gas plötzlich durch ein Ventil und in das resultierende Spray freigesetzt, das Treibmittel verdampft, wobei fast sofort ein feines trockenes Pulver verbleibt. Aerosolpulver sind nützlich zur Verabreichung verschiedener pharmazeutischer Produkte einschießlich kleiner Moleküle wie Steroide; Peptide wie Hormonagonisten; und Proteine wie Insulin. Jedoch bestehen offensichtlich verschiedene Nachteile von Trockenpulveraerosolsystemen. Wenn sich Pulverteilchen aneinander lagern oder sich mit der Zeit an den Behälter oder die Verpackungswände haften, verändert sich die Konzentration und somit die Dosierung des verabreichten Produkts. Ferner können die Pulverteilchen agglomerieren und feste Kuchen bilden. Bei Treibmittel-Systemen kann ein Verkleben des Ventils auftreten, wenn das Pulver agglomeriert oder die Pulverkonzentration zu hoch ist. Außerdem kann sich das Pulver an dem Ventilsitz ablagern und verhindern, dass das Ventil sauber geschlossen wird. Dies führt zu einem Verlust von Treibmittel.
  • Eine Agglomeration verringert auch die Menge an Wirkstoff, die sich in der Lunge abscheiden kann, da die Teilchen typischerweise zur Abscheidung in den Alveolarbronchiolen unterhalb von ungefähr 5 μm und zur Abscheidung durch die Alveolargänge und Alveolen unterhalb von ungefähr 2 μm sein müssen. Da ein Aerosoltrockenpulver über eine Zeitdauer im Regal aufbewahrt wird, kann es verstärkt zu einer Agglomeration kommen. Insbesondere die Ansammlung von Feuchtigkeit kann die Rate der Agglomeration beschleunigen. Dieser Abbau des festen Zustands der Formulierung über eine Zeitdauer macht es schwierig, eine Verabreichung einer beständigen und genauen Dosis des Wirkstoffes über die Haltbarkeit des Aerosolprodukts hinweg zu gewährleisten. Bei Aerosolpulvern ist die Haltbarkeit sowohl von der chemischen Stabilität des Wirkstoffes als auch der physikalischen Stabilität des Verabreichungssystems für den festen Zustand abhängig. Wenn der Wirkstoff eine gute chemische Stabilität besitzt, wird die Produkthaltbarkeit stärker durch die physikalische Stabilität der Dosierungsform vorgegeben. Wenn der Wirkstoff eine labile Verbindung ist, wie das Protein α-1 Antitrypsin, wird die Haltbarkeit sowohl durch die chemische Stabilität des Wirkstoffes in der Dosierungsform als auch durch die physikalische Stabilität der Dosierungsform selbst vorgegeben. Dies hat insbesondere zu Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Verabreichungssystemen für eine Verabreichung labiler Peptide und Proteine durch orale Inhalation geführt. Außerdem ist, da Proteine und andere Makromoleküle schlecht über andere nicht-invasive Wege der Verabreichung absorbiert werden, die Lungenabsorption im Allgemeinen bevorzugt.
  • Die schlechte chemische Stabiltät von Proteinen in wässrigen Dosierungsformen ist wohl bekannt und im Allgemeinen sind feste Dosierungsformen für Proteine, d. h. getrocknete Proteine, bevorzugt. Jedoch können manche Proteine selbst in festen Dosierungsformen relativ instabil sein. Diese geringe Stabilität kann eine Folge sowohl des Herstellungsverfahrens fester Dosierungsformen, bei welchen der Wirkstoff ein Protein ist, als auch der Aufbewahrungsumgebung des Proteins innerhalb der Dosierungsform sein.
  • Ein übliches Verfahren, das zur Herstellung relativ stabiler Trockenpulver, die Proteine enthalten, verwendet wird, ist die Lyophilisierung (Gefriertrocknung). Jedoch können eine Lyophilisierung und weitere Bearbeitung dazu führen, dass ein Protein beträchtliche chemische und physikalische Veränderungen unterläuft. Bearbeitungsmaßnahmen, die einen Verlust der Aktivität verursachen können, schließen die Salzkonzentration, Präzipitation, Kristallisation, chemische Reaktionen, Scherung, pH-Wert, die Menge der Restfeuchtigkeit, die nach dem Gefriertrocknen verbleibt, und dergleichen ein. Ein Verlust der Wirksamkeit wird teilweise durch physikalische Veränderungen der Tertiärstruktur des Proteins, d. h. durch Auffalten verursacht.
  • In der Literatur wurden zahlreiche Lösungen für das Problem der Proteinstabiltät in der Trockenform vorgeschlagen. Um die Proteinstabilität während der Lyophilisierung (Verfahrenstabilität) zu optimieren, wurde z. B. die Verwendung von pH-spezifischen stabilisierenden Liganden und nicht-spezifischen stabilisierenden Additiven vorgeschlagen. Um das Protein nach der Lyophilisierung zu stabilisieren, wurde vorgeschlagen, dass die Hilfsmittel ein amorphes Glas mit dem Protein bilden können. Durch Unterkühlung einer Lösung, umfassend ein Protein und Hilfsmittel, wird ein Gefrieren, wobei sich ein Kristallhabitus ausbilden kann, umgangen, und die Lösung bildet einen Sirup, dann einen viskoselastischen Gummi und schließlich eine glasartige Substanz. Das Ergebnis ist ein amorpher Feststoff, wobei das glasartige Hilfsmittelmaterial, z. B. Saccharose, in amorpher glasartiger Form vorliegt und das Protein ummantelt, wobei jegliches Auffalten verhindert wird und jegliche molekularen Wechselwirkungen oder Kreuzreaktivitäten verlangsamt werden, sodass sie im Wesentlichen nicht existieren, was auf die sehr verringerte Mobiltät des Proteins und anderer Moleküle innerhalb der glasartigen Zusammensetzung zurückzuführen ist. Von diesem Verfahren wurde postuliert, dass es entweder über mechanische Immobilisierung des Proteins durch das amorphe Glas oder über Wasserstoffbrückenbindung an polare oder geladene Gruppen an dem Protein, d. h. über den Ersatz von Wasser, auftritt, wobei eine durch Trocknung induzierte Denaturierung verhindert wird und ferner abbauende Wechselwirkungen inhibiert werden. So lange der glasartige Feststoff bei einer Temperatur unterhalb seiner Glasübergangstemperatur aufbewahrt wird und in dem getrockneten Produkt verbleibende Feuchtigkeit und in manchen Fällen Sauerstoff relativ gering ist, kann das labile Protein relativ stabil gehalten werden. Verfahren zur Aufbewahrung labiler oder auf andere Weise instabiler Materialien durch Einbau derselben in eine glasartige Matrix sind in EP-A-05020748, WO96/03978 und von Franks et al in Biopharm 4 (9), Seiten 38–42 (1991) beschrieben.
  • Jedoch ist die Beibehaltung der chemischen und biologischen Akitivität des wirksamen Proteins nur die halbe Aufgabe, wenn das Verabreichungssystem eine Trockenpulveraerosoldosierungsform umfasst. Wie zuvor diskutiert, muss die Stabiltiät des festen Zustands der Dosierungsform selbst über die Haltbarkeit des Produkts hinweg beibehalten werden. D. h., dass das Dispersionsvermögen des Aerosolpulvers über eine Zeitdauer beibehalten werden muss. Die Bedeutung einer beständigen physikalischen Stabilität der Aerosolpulverdosierungsform wird durch die Notwendigkeit, relativ niedrige Dosen von hoch wirksamen Proteinen und Peptiden, welche innerhalb sehr enger therapeutischer Bereiche wirksam sind, genau zu verabreichen, offensichtlich. Aufgrund der hohen Kosten mancher Proteine und Peptide ist es auch wichtig, zu gewährleisten, dass ein wesentlicher Teil eines verfügbaren innerhalb einer Dosierungsform dispergierten Wirkstoffes dem Lungenepithelium zugeführt wird. Ferner fordert die US-Food and Drug Administration (FDA, das Amt, das für die Zulassung von Lebensmittelzusätzen und Arzneimitteln zuständig ist) bei einer Lungenverabreichung über orale Inhalation einer pharmazeutischen Formulierung von Proteinen, Peptiden und kleinen Molekülen, dass mit einem gegebenen Wirkstoffverabreichungssystem der Wirkstoff bei einer Konzentration verabreicht wird, die beständig innerhalb von 85–115% der angegebenen Dosis für den Wirkstoff liegt, d. h. es wird eine verabreichte Dosis bis ±15% der angegebenen Dosis verabreicht. Während im Stand der Technik zumindest die Probleme der chemischen und physikalischen Stabilität von wirksamen Protein-Wirkstoffen zum Teil angesprochen werden, wurde das Problem der Stabilität des festen Zustands eines Aerosoltrockenpulvers, d. h. das Dispersionsvermögen, zur Verabreichung von Proteinen nicht angemessen behandelt. Der Stand der Technik hat sich auch nicht mit der Stabiltiät des festen Zustands amorpher inhalierbarer Trockenpulver-Formulierungen zur Verabreichung kleiner Moleküle oder Peptid-Wirkstoffe befasst.
  • Somit besteht ein Bedürfnis für ein Mittel zur Verarbreichung von Wirkstoffen über eine Lungenabsorption, welches eine physikalische Stabilität der Dosierungsform in festem Zustand über eine Zeitdauer gewährleistet. D. h. dass ein Bedürfnis für eine Aerosoltrockenpulverdosierungsform oder eine ähnliche Dosierungsform besteht, welche ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer besitzt.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in Dosiseinheitsform, für eine Lungenverabreichung bereitzustellen, welche ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer besitzt.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Lungenverabreichung bereitzustellen, welche ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer besitzt.
  • Noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Lungenverabreichung bereitzustellen, welche ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer besitzt.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein neues Wirkstoffverabreichungssystem bereitzustellen, welches einen stabilen Grad an Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer beibehalten kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Beibehaltung des Dispersionsvermögens einer Pulverzusammensetzung über eine Zeitdauer, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Entfernen von Lösungsmittel von einer Lösung umfassend ein Lösungsmittel, einen Glasbildner und eine pharmakologisch wirksame Substanz, welche ein nicht-Makromolekül oder ein Makromolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Polypeptiden, Glykoproteinen, Polysacchariden, Proteoglykanen und Proteinen, unter Bedingungen, die wirksam sind, um eine für eine Lungenverabreichung geeignete glasartige Matrixzusammensetzung zu bilden, wobei die Zusammensetzung (i) die pharmakologisch wirksame Substanz innerhalb der Matrix, (ii) eine Glasübergangstemperatur (Tg) und (iii) einen MMAD von 1–5 μm (Mikron) besitzt, und
    • (b) Aufbewahren der Zusammensetzung bei einer Aufbewahrungstemperatur (Ts), die mindestens 10°C niedriger als die Tg ist, sodass die Zusammensetzung einen MMAD von 1–5 μm (Mikron) beibehält, wenn sie bei der Ts für eine minimale Dauer von mindestens einem Monat aufbewahrt wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Beibehaltung des Dispersionsvermögens einer pulverförmigen Zusammensetzung über eine Zeitdauer, umfassend:
    Bilden einer Lösung umfassend ein Lösungsmittel, einen Glasbildner, der eine glasartige Matrix bilden kann, und eine pharmakologisch wirksame Substanz, welche ein nicht-Makromolekül oder ein Makromolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Polypeptiden, Glykoproteinen, Polysacchariden, Proteoglykanen und Proteinen,
    Entfernen des Lösungsmittels von der Lösung unter Bedingungen, die wirksam sind, um eine zum Inhalieren geeignete pulverförmige Zusammensetzung zu bilden, wobei die Zusammensetzung eine glasartige Matrix umfasst, die die pharmakologisch wirksame Substanz enthält und in welcher nicht die Tendenz besteht, dass sich Kristalle des Glasbildners bilden, und die eine Glasübergangstemperatur Tg besitzt, und
    Aufbewahren der Zusammensetzung über eine Zeitdauer von mindestens einem Monat bei einer Aufbewahrungstemperatur, Ts, die mindestens 10°C niedriger ist als der Tg-Wert der Zusammensetzung.
  • Die Erfindung ermöglicht daher eine pulverförmige dispergierbare Zusammensetzung mit einem stabilen Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer, einer charakteristischen Glasübergangstemperatur (Tg) und einer empfohlenen Aufbewahrung (Ts), wobei der Unterschied zwischen Tg und Ts mindestens ungefähr 10°C beträgt (d. h. Tg–Ts ist größer als 10°C), wobei die Zusammensetzung eine Mischung einer pharmazeutisch annehmbaren glasartigen Matrix und mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz innerhalb der glasartigen Matrix umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt ermöglicht die Erfindung eine pulverförmige dispergierbare Zusammensetzung in Dosiseinheitsform mit einem stabilen Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer und einer charakteristischen Glasübergangstemperatur (Tg), in Kombination mit Kennzeichnungsanweisungen zur Behandlung einer Lungenerkrankung oder systemischen Erkrankung in einem Säuger, welche eine empfohlene Aufbewahrungstemperatur (Ts) einschließt, wobei die Differenz zwischen Tg und Ts mindestens ungefähr 10°C beträgt. Die Zusammensetzung umfasst eine pharmazeutische annehmbare glasartige Matrix und mindestens eine pharmazeutisch wirksame Substanz innerhalb der amorphen glasartigen Matrix.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A ist ein DSC-Thermogramm einer frisch hergestellten Formulierung von Beispiel 1 bei einer Heizrate von 1°C pro Minute.
  • 1B ist ein DSC-Thermogramm der gleichen Formulierung, die in 1A gezeigt ist, die zwei Wochen bei einem Temperaturzyklus von 2°C–37°C alle 24 Stunden gealtert war.
  • 2 zeigt ein DSC-Thermogramm einer Insulin-Zusammensetzung von Beispiel 2 bei einer Heizrate von 1°C pro Minute.
  • 3 zeigt ein Tg-Feuchtigkeitsprofil einer Zusammensetzung dieser Erfindung, dargestellt in Beispiel 2.
  • 4 zeigt ein Diagramm der Feuchtigkeitssorptions/desorptions-Isotherme für eine Formulierung dieser Erfindung, dargestellt in Beispiel 2.
  • 5 zeigt ein Röntgenbeugungsdiagramm für eine Zusammensetzung dieser Erfindung, dargestellt in Beispiel 2.
  • 6 zeigt eine Rasterelektronenmikroskop-Aufnahme der Teilchen von Beispiel 2.
  • 7 zeigt die Wirkung von Feuchtigkeit auf die Tg einer Zusammensetzung von Beispiel 3.
  • 8 zeigt ein DER-Thermogramm der Zusammensetzungen dieser Erfindung, die in Beispiel 11 dargestellt ist.
  • 9A stellt eine Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung für eine Zusammensetzung dieser Erfindung, die in Beispiel 11 dargesteelt ist, bereit.
  • 9B stellt eine Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung einer gealterten Zusammensetzung dieser Erfindung dar.
  • 10 zeigt ein DER-Thermogramm der Zusammensetzung von Beispiel 14.
  • 11 zeigt ein DSC-Thermogramm einer Zusammensetzung von Beispiel 15 bei einer Heizrate von 1°C pro Minute.
  • 12 ist ein Röntgenbeugungsdiagramm einer Zusammensetzung von Beispiel 15.
  • 13 zeigt eine Feuchtigkeitssorptions/desorptions-Isotherme einer Zusammensetzung von Beispiel 15.
  • 14 zeigt ein DSC-Thermogramm einer Zusammensetzung von Beispiel 10 bei einer Heizrate von 1°C pro Minute.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIG BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Definitionen
  • Die folgenden Definitionen von Ausdrücken sollen helfen, den Umfang und die Breite der anhängigen Ansprüche auszulegen.
  • Verabreichte Dosis: Der Ausdruck „verabreichte Dosis", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf den prozentualen Anteil des Wirkstoffes in einer pharmazeutischen Dosisform bei Verwendung eines Aerosol-basierenden Verabreichungssystems, welcher durch das Mundstück der Vorrichtung verabreicht wird. Z. B. gibt eine verabreichte Dosis von 70% an, dass 70% der Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Dosisform von dem Mundstück der Vorrichtung verabreicht wurde.
  • Dispersionsvermögen: Der Ausdruck „Dispersionsvermögen" steht für das Ausmaß, in welchem eine Pulverzusammensetzung in einem Luftstrom dispergiert (d. h. suspendiert oder in Aerosolform vernebelt) werden kann, sodass die dispergierten Teilchen in die Lungen eines Patienten respiriert oder inhaliert werden können. Z. B. bedeutet, wenn eine Pulverzusammensetzung nur zu 10% dispergierbar ist, dass nur 10% der Masse der fein verteilten Teilchen in der Zusammensetzung für eine orale Inhalation in die Lungen suspendiert werden können; 50% Dispersionsvermögen bedeutet, dass 50% der Masse suspendiert werden können. Eine Standardmessung des Dispersionsvermögens wird im Folgenden beschrieben.
  • Glas: Der Ausdruck „Glas" oder „glasartiger Zustand" oder „glasartige Matrix", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Flüssigkeit, die ihre Fähigkeit zu fließen verloren hat, d. h. es ist eine Flüssigkeit mit einer sehr hohen Viskosität, wobei die Viskosität im Bereich von 1010–104 Pascal-Sekunden liegt. Es kann als metastabiles amorphes System betrachtet werden, in welchem die Moleküle verglichen mit dem flüssigen Zustand eine Schwingungsbewegung und eine verringerte Rotationsbewegung, aber eine sehr langsame (mit heutigen Techniken fast nicht messbare) Translationsbewegung besitzen. Als metastabiles System ist es für eine lange Zeitdauer stabil, wenn es weit unterhalb der Glasübergangstemperatur aufbewahrt wird. Da Gläser nicht in thermodynamischem Gleichgewichtszustand sind, gelangen Gläser, die bei Temperaturen aufbewahrt werden, die bei oder nahe der Glasübergangstemperatur liegen, bei der Aufbewahrung ins Gleichgewicht und verlieren ihre hohe Viskosität. Die resultierende gummiartige oder sirupartige fließende Flüssigkeit kann zu einer physikalischen Instabilität des Produktes führen. Das Verfahren, das verwendet wird, um eine glasartige Matrix zu Zwecken dieser Endung zu erhalten, ist im Allgemeinen eine Lösungsverdampfungstechnik, obwohl andere Verfahren eine glasartige Matrix mit annehmbarer Tg erzeugen können, z. B. Gefriertrocknung gefolgt von Mahlen zur Mikronisierung.
  • Glasübergangstemperatur: Der Beginn der Glasübergangstemperatur wird hier durch das Symbol Tg dargestellt. Die Glasübergangstemperatur ist der Temperaturbereich, bei welchem sich eine Zusammensetzung von einem glasartigen oder glasigen Zustand zu einem Sirup oder gummiartigen Zustand verändert. Im Allgemeinen wird Tg unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bestimmt und ist standardgemäß die Temperatur, bei welcher der Beginn der Veränderung der Wärmekapazität (Cp) der Zusammensetzung beim Scannen über den Übergang auftritt. Die Definition von Tg ist immer willkürlich und es gibt gegenwärtig keine internationale Konvention. Die Tg kann als der Beginn, Mittelpunkt oder Endpunkt des Übergangs definiert sein: Zu Zwecken dieser Erfindung werden wir den Beginn der Veränderung von Cp verwenden, wenn DSC und DER verwendet werden. Siehe den Artikel mit dem Titel „Formation of Glasses from Liquids and Biopolymers" von C. A. Angell: Science, 267, 1924–1935 (31. März 1995) und den Artikel mit dem Titel „Differential Scanning Calorimetry Analysis of Glass Transitions" von Jan P. Wolanczyk: Cryo-Letters, 10, 73–76 (1989). Für eine detaillierte mathematische Behandlung siehe „Nature of the Glass Transitions and the Glassy State" von Gibbs und DiMarzio: Journal of Chemical Physics, 28, Nummer 3, 373–383 (März 1958).
  • MMAD: Die Abkürzung „MMAD" bedeutet mittlerer massebezogener aerodynamischer Durchmesser (mass median aerodynamic diameter). Er bezieht sich auf die Teilchengrößenverteilung der Teilchen eines dispergierbaren Pulvers, wenn diese als Aerosol dispergiert sind. Die Bestimmung wird im Allgemeinen unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors durchgeführt. Für eine Beschreibung siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe auf den Seiten 1620–22.
  • MMD: Die Abkürzung MMD bedeutet mittlerer massebezogener Durchmesser. Er bezieht sich auf die Teilchengrößenverteilung des Massepulvers, wie sie im Allgemeinen durch Zentrifugalsedimentationstechniken bestimmt wird (z. B. ist der Horiba Teilchengrößenanalysator Modell CAPA700 dafür anwendbar).
  • Pulver: Der Ausdruck „Pulver", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die aus fein dispergierten Feststoffteilchen besteht, die im Wesentlichen frei fließend sind und leicht in einer Inhalationsvorrichtung dispergiert und daraufhin durch einen Patienten inhaliert werden können, sodass die Teilchen die Lungen erreichen, um ein Eindringen in die Alveolen zu erlauben.
  • Empfohlene Aufbewahrungstemperatur: Wie es hierin verwendet wird, ist die „empfohlene Aufbewahrungstemperatur" für eine Zusammensetzung die Temperatur (Ts), bei welcher die pulverförmige Wirkstoffzusammensetzung aufbewahrt werden muss, um die Stabilität des Wirkstoffproduktes über die Haltbarkeit der Zusammensetzung hinweg beizubehalten, um eine beständig verabreichte Dosis zu gewährleisten. Diese Temperatur wird anfänglich vom Hersteller der Zusammensetzung bestimmt und von der Behörde, die für die Genehmigung der Zusammensetzung zur Vermarktung verantwortlich ist, genehmigt (z. B. die Food and Drug Administration [FDA] in den USA). Diese Temperatur wird für jedes genehmigte Wirkstoffprodukt abhängig von der Temperaturempfindlichkeit des Wirkstoffes und anderen Materialien in dem Produkt variieren. Die empfohlene Aufbewahrungstemperatur wird von ungefähr 0°C bis ungefähr 40°C variieren, wird im Allgemeinen aber Umgebungstemperatur sein, d. h. ungefähr 25°C. Gewöhnlich wird ein Wirkstoffprodukt bei einer Temperatur gehalten werden, die bei oder unterhalb der empfohlenen Aufbewahrungstemperatur liegt.
  • Zusammensetzung der Erfindung
  • Wie zuvor erläutert, ist es schwierig, ein gleichmäßiges Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer, d. h. eine Stabilität des festen Zustands von dispergierbaren Pulvern, zu gewährleisten. Ein unbeständiges Dispersionsvermögen eines Aerosolpulvers über eine Zeitdauer führt zu einer Vielzahl unerwünschter Folgen einschließlich einer unbeständigen Dosierung des Wirkstoffes und einer unbeständigen und unzureichenden Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffs. Somit ist ein dispergierbares Pulver, welches ein stabiles Dispersionsvermögen über ein Zeitdauer besitzt, sehr erwünscht.
  • Die vorliegende Erfindung basiert zumindest zum Teil auf der unerwarteten Feststellung, dass das Dispersionsvermögen eines pharmazeutischen Pulvers für eine Lungenverabreichung über eine Zeitdauer beibehalten werden kann, wenn die Pulverdosierungsform in einem glasartigen Zustand hergestellt wird und die Differenz zwischen der Tg und Ts der Zusammensetzung bei größer als ungefähr 10°C liegt und vorzugsweise über ungefähr 20°C hinausgeht. Während man nicht auf eine bestimmte Theorie festgelegt werden soll, wird angenommen, dass das Dispersionsvermögen eines Pulvers teilweise durch die gefalteten Oberflächen von Pulverteilchen auftreten kann, welche auftreten, wenn die Teilchen in amorphem glasartigen Zustand sind. Das Phänomen der Stabilität des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer folgt aus der glasartigen Oberfläche, die die Wahrscheinlichkeit, dass einzelne Teilchen bei der Lagerung miteinander agglomerieren, zu verringern scheint. Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die, bei welcher mindestens die äußersten Bereiche einschließlich der äußeren Fläche der Pulverteilchen in amorphem glasartigem Zustand sind. Es wird angenommen, dass das Pulver, wenn die Teilchen ein Material mit hoher Tg an ihren Oberflächen besitzen (z. B. zeigt ein Protein typischerweise eine Tg oberhalb von 100°C), in der Lage sein wird, beträchtliche Mengen an Feuchtigkeit aufzunehmen, bevor die Tg bis zum Punkt der Instabilität abnimmt (Tg–Ts von weniger als ungefähr 10°C). Darüber hinaus sind Proteine als glasartige Oberflächen der Teilchen erwünscht, da starke Gläser selbst bei Temperaturen oberhalb der Tg beständiger gegenüber Temperatureffekten auf die Viskosität sind. Proteine werden als „starke" Gläser betrachtet, verglichen mit „zerbrechlichen" Gläsern, wie es von C. A. Angell im oben erwähnten Artikel definiert ist. Siehe auch den Artikel von C. A. Angell, J. Phys. Chem. 98: 137–80 (1994).
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pulverförmige dispergierbare Zusammensetzung zur Lungeninhalation, welche ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer aufweist. Die Zusammensetzung weist eine charakteristische Tg und Ts auf, wobei die Differenz zwischen Tg und Ts mindestens ungefähr 10°C und vorzugsweise mehr als ungefähr 20°C beträgt. Die Zusammensetzung umfasst eine pharmazeutisch annehmbare glasartige Matrix und mindestens ein pharmakologisch wirksames Material innerhalb der amorphen glasartigen Matrix. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung ein dispergierbares Pulver mit Teilchen umfassen, wobei jedes dispergierte Teilchen mindestens einen äußeren Bereich mit einer glasartigen Phase besitzt, wobei die mittlere Glasübergangstemperatur bei einer Aufbewahrung des Pulvers bei Raumtemperatur größer als ungefähr 35°C ist. Indem gewährleistet wird, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen im glasartigen Zustand ist, wird die Stabilität des festen Zustands, d. h. das Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer des dispergierbaren Pulvers verglichen mit einer amorphen oder einer amorph/kristallinen Zusammensetzung, die nicht im glasartigen Zustand ist, wesentlich verbessert.
  • Ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer bedeutet, dass das Dispersionsvermögen der pulverförmigen Zusammensetzung dieser Erfindung, wenn diese als lose Einheitsform verpackt ist (z. B. als „Blisterpackung") unter normalen Aufbewahrungsbedingungen über die Haltbarkeit der Zusammensetzung hinweg nicht beträchtlich verändert wird. Die Haltbarkeit einer Zusammensetzung wird abhängig von einer Anzahl von Faktoren variieren: Die Stabilität des wirksamen Materials, die Wechselwirkung des Wirkstoffes mit den Hilfsmitteln, die erwarteten Aufbewahrungsbedingungen und dergleichen. Die Haltbarkeit kann von einem Monat bis 3 Jahre oder mehr variieren, wird im Allgemeinen ungefähr sechs Monate bis ungefähr 2 Jahre betragen. Die Messung des Dispersionsvermögens wird im Folgenden detailliert erläutert werden. Der Ausdruck dispergierbar wird im Allgemeinen als synonym mit aerosolisierbar betrachtet werden. Im Allgemeinen ist das Dispersionsvermögen so, dass die erhältliche verabreichte Dosis mindestens ungefähr 30%, gewöhnlich mindestens ungefähr 40%, vorzugsweise mindestens ungefähr 50% und mehr bevorzugt mindestens ungefähr 60% betragen wird. Um eine solche verabreichte Dosis zu erreichen, ist die Zusammensetzung dieser Erfindung ein Pulver, bei welchem die größte Teilchengröße weniger als ungefähr 10 Mikron (μm) Durchmesser beträgt, mit einer Gestalt, die sphäroidisch oder „rosinenartig" . mit Oberflächenkrümmungen sein kann. Die pulverförmige Zusammensetzung dieser Erfindung wird aus Teilchen bestehen, die einen mittleren massebezogenen Durchmesser (MMD) von ungefähr 1 μm bis ungefähr 5 μm, gewöhnlich ungefähr 1 bis 4 μm MMD und vorzugsweise 1 bis 3 μm MMD besitzen. Die Aerosolteilchengrößenverteilung beträgt ungefähr 1 bis 5 μm mittlerer massebezogener aerodynamischer Durchmesser (MMAD), gewöhnlich 1 bis 4 μm MMAD und vorzugsweise 1 bis 3 μm MMAD. Vorzugsweise weist die Zusammensetzung weniger als ungefähr 10 Gew.-% (% Gew.) Wasser, gewöhnlich unterhalb ungefähr 5 Gew.-% und vorzugsweise weniger als ungefähr 3 Gew.-% Wasser auf. Am meisten bevorzugt wird die Zusammensetzung weniger als 2 Gew.-% Wasser enthalten. Weniger Wasser ist bevorzugt, da die Tg dazu neigt, abzunehmen, je mehr Wasser vorhanden ist. Im Allgemeinen ist ein höherer Tg-Wert der Zusammensetzung gegenüber einem niedrigeren Tg-Wert bevorzugt. Ein höherer Wert führt im Allgemeinen zu einer größeren Stabilität des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer. Vorzugsweise zeigt die Zusammensetzung ein Feuchtigkeitsaufnahmeprofil, welches eine Absorption von bis zu ungefähr 5% Feuchtigkeit ohne Phasenänderung von einer amorphen zu einer kristallinen Form oder einer Erniedrigung der Tg zu einem Punkt erlaubt, welcher zu einer Tg–Ts von weniger als ungefähr 10°C führt. Vorzugsweise wird die Tg–Ts mehr als 20°C betragen. Jedoch sollte klar sein, dass die hygroskopischen Zusammensetzungen vor beträchtlicher Feuchtigkeit geschützt werden müssen, um stabil zu sein. Somit sollten die hygroskopischen Zusammensetzungen dieser Erfindung unter Bedingungen gehandhabt, verpackt und aufbewahrt werden, die einen direkten Kontakt mit Wasser minimieren, nachdem die Zusammensetzungen hergestellt wurden. Es sollte jedoch angemerkt werden, dass die glasartigen Aerosolprodukte nicht notwendigerweise hygroskopisch sind.
  • Somit ist es bei der Handhabung und Verpackung des Pulvers wichtig, Bedingungen zu verwenden, die die Gegenwart von Wasser in der Umgebung, in welcher die Arbeitsvorgänge durchgeführt werden, minimieren. Im Allgemeinen können Probleme, die dem Vorhandensein von zu viel Feuchtigkeit innewohnen, durch das Befolgen der Vorgehensweisen, die in der anhängigen PCT/US97/04994, eingereicht am 27. März 1997 und PCT/IS9707779, eingereicht am 7. Mai 1997, minimiert werden.
  • Pharmakologisch wirksame Substanzen
  • Die bevorzugten wirksamen Wirksubstanzen sind die, die zur Verabreichung über eine Lungeninhalation verwendet werden. Solche Substanzen schließen nicht-Makromolekül-Pharmazeutika und Makromolekül-Pharmazeutika einschließlich kleiner Moleküle, Peptide, Glycoproteine, Polysaccharide, Proteoglykane, Proteine, Gene und Genvektoren ein. Die therapeutisch wirksame Menge, (d. h. die Menge, die notwendig ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen) des Wirkstoffes wird in der Zusammensetzung abhängig von der biologischen Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und der Menge, die in einer Dosiseinheitsform notwendig ist, variieren. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung abgegeben werden können, ist es stark bevorzugt, dass sie so in Dosiseinheitsform hergestellt werden, dass eine leichte Handhabung durch den Bereitsteller und den Konsumenten ermöglicht wird. Somit wird die Dosiseinheit typischerweise zwischen ungefähr 0,25 mg und 15 mg des Gesamtmaterials in der Trockenpulverzusammen-setzung, vorzugsweise zwischen ungefähr 1 mg und 10 mg betragen. Im Allgemeinen wird die Menge an Wirkstoff in der Zusammensetzung von ungefähr 0,05 Gew.-% bis ungefähr 99,0 Gew.-% variieren. Am meisten bevorzugt wird die Zusammensetzung zu ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 97,0 Gew.-% Wirkstoff sein.
  • Die pharmakologisch wirksamen Substanzen, die nützlich sind, um die Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen, schließen jeden Wirkstoff ein, der verabreicht wird, um die gewünschte physiologische Wirkung zu erreichen, wenn dieser durch Inhalation, im Allgemeinen über eine Lungenverabreichung, verabreicht wird. In trockenem Zustand kann der Wirkstoff oder die Phase der Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, in kristalliner oder amorpher Form vorliegen, teilweise abhängig davon, ob der Wirkstoff ein Makromolekül wie ein Genvektor, Protein, ein Peptid oder ein Polypeptid, oder ein nicht-Makromolekül wie ein Salz oder ein kleines organisches Molekül ist. Jedoch ist der äußere Teil umfassend die Oberfläche des Dosierungsform-Teilchens in allen Fällen vorzugsweise in glasartiger Form. Es kann erwünscht sein, die pharmakologisch wirksame Substanz in Salzform herzustellen, welche selbst eine glasartige Matrix bildet, z. B. ein Citratsalz.
  • Wirksame kleine Moleküle für systemische und lokale Lungenanwendungen zur Verwendung mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind im Allgemeinen Wirkstoffe mit nicht-Peptidnatur und schließen Steroide, einschließlich Östrogen, Progesteron, Testosteron, Dexamethason, Triamcinolon, Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Fluocinolon, Fluocinonid, Flunisolid, Flunisolidhemi hydrat, Triamcinolonacetamid und Budenosidacetonid, Bronchodilatatoren, einschließlich Adrenalin, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin und Salze davon, Isoetharin, Albuterol und Salze davon, Pirbuterol und Salze davon, Bitolterat und Ipatropiumbromid; Produkte und Inhibitoren des Arachidonsäuremetabolismus wie Analgetika, Morphin, Fentanyl und Sumatriptan; Mastzellen-Inhibitoren wie Natriumchromolyn; Antibiotika wie Pentamidinisethionat, Alpha-Blocker, Retinoide wie Retinsäure ein.
  • Geeignete Makromoleküle, d. h. Peptide, Polypeptide, Proteine (einschließlich glykosylierter und nicht-glykosylierter Proteine und Cytokine) und Genvektoren schließen Calcitonin, Erythropoietin (EPO) Faktor IX, Faktor VIII, 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase-Produkte und -Inhibitoren, Granulozyten-Koloniestimulierenden Faktor (G-CSF), Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), Makrophagenkolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF), Nervenwachstumsfaktor (NGF), Ziliarneurotrophischen Faktor (CNF), Defensive, Chemokine, Wachstumshormonfreisetzungsfaktor (GRF), Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF-1), Wachstumshormon, Heparine (mit normalem und niedrigem Molekulargewicht), Cyclosporin, Insulin, Leptin und Analoga davon und Inhibitoren Interferon-α, Interferon-β, Interferon-γ, Interleukine (z. B. Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-3 (IL-3), Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-11, Interleukin-12), Interleukin-1-Rezeptorantagonist, Interleukin-1-Rezeptor (IL-1R), Lutiliberinfreisetzungshormon (LHRH)-Agonisten und -Antagonisten, Nafarelin, Goserelin, Leuprolid, Endotheline, Somatostatin-Analoga (z. B. Octreotid), Vasopressin-Analoga, Amylin und Analoga, Insulinotropin, Parathyroidhormon (PTH), Peptid Y, Gastrine, CCK-Peptide, Thymosin-α-1, IIb/IIIa-Inhibitoren, α-1-Antitrypsin, Anti-RSV-Antikörper, transmembranes Regulatorgen zystischer Fibrose (CFTR), Integrine, Selektive, Regulator(FTR)gen, Desoxyribonuklease (DNase), FSH, bakterizides/Permeabilitäts-erhöhendes Protein (BPI) und Antikörper wie anti-CMV-Antikörper ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Nützliche wirksame Wirkstoffsubstanzen zur Verwendung mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Lungenverabreichung schließen auch geeignete Genvektoren wie Nukleinsäurekomplexe, RNA oder DNA-Sequenzen ein, die für eine Gentherapie verwendet werden. Im Allgemeinen ist der Nukleinsäurekomplex eine DNA, die mit einem entsprechenden Replikations-defizienten rekombinanten Virus verbunden ist, welcher eine Transfektion auf zellulärem Level fördert. Repräsentative DNA-Plasmide schließen pCMVβ, pCMV-β-gal (ein CMV-Promotor, der an das E. coli Lac-Z-Gen gebunden ist, welches für das Enzym β-Galactosidase kodiert) ein. Repräsentative Lipide, die eine Transfektion fördern, schließen Dimyristyloxypropyl-3-dimethylhydroxyethylammonium (DMRIE), Dioleoylphosphatidylethanolamin (DOPE), N-[1-(2,3-Dioleyloxy)propyl)]-N,N,N-trimethylammoniumchlorid (DOTMA) und dergleichen ein. Solche Lipide können alleine oder in Kombination verwendet werden, z. B. Kombinationen von DOTMA mit DOPE oder DMRIE mit DOPE. Repräsentative Replikations-defiziente Transfektionsviren schließen den Adenovirus Ad2-CMV-LacZ-2 ein.
  • Krankheiten die mit den Zusammensetzungen dieser Erfindung behandelt werden
  • Systemische Krankheiten, die geeignete Ziele zur Behandlung mit pharmazeutischen Verbindungen sind, welche für eine Lungenverabreichung gestaltet sind, wie die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, schließen Osteoporose-Prophylaxe und -Behandlung, Paget's-Krankheit, Hyperkalzämie, Anämie, Hämophilie B, Neutropenie, Transplantationsstörung, Kleinwuchs, Nierenversagen, Blutgerinnung, Typ I- und Typ II-Diabetes, Hepatitis B und C, Multiple Sklerose, chronische Granulomatose, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Endometriose, Schmerz, Altern, Obesität, Gastrointestinalkrebs, Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, Bettnässen, Hypertension, amyotrophische Lateralsklerose (ALS), rheumatoide Arthritis, Krebs, Immunschwächekrankheit, AIDS (acquired immune deficiency syndrom), Thrombozytopenie, Pilzkrankheit, Angst, Hypercholesterinämie, periphere Neuropathien, refraktäre Diarrhoe, Angina, zystische Fibrose, Zytomegalovirus, Kaposi-Sarkom, Haarzellenleukämie, Migränen, Hormonersatztherapie und Lungentransplantate ein.
  • Lungenkrankheiten, die geeignete Ziele zur Behandlung mit pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Lungenverabreichung gestaltet sind, wie die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, darstellen, schließen den Respitatory-Syncytial-Virus, CMV, Influenza und Masern, chronische Bronchitis, Asthma, Schocklunge (ARDS), Pilzkrankheit, Tuberkulose, Emphysem, Pneumocystis-Pneumonie, Bronchospasmus, Heufieber, Bronchialasthma, pulmonale Hypertonie, Lungenkrebs-Behandlung und -Vorbeugung, Lungenfibrose, Sarkoidose und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Bei der Behandlung dieser Bedingungen wird eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes verabreicht werden, d. h. eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte heilende, präventive oder lindernde Wirkung zu erhalten. Diese Menge wird für jeden Wirkstoff leicht bestimmt, indem Artikel wie „The Pharmacological Basis of Therapeutics" von Goodman und Gilman, 8. Ausgabe (1993); The Physician's Desk Reference (1996) und The Merck Manual, 16. Ausgabe (1992) herangezogen werden.
  • Die glasartige Matrix
  • Die für die Zusammensetzung dieser Erfindung verwendete pharmazeutisch annehmbare Matrix kann ein wirksamer Wirkstoff alleine sein oder kann ein wirksamer Wirkstoff in Kombination mit einem einzelnen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff sein oder kann eine Mischung solcher Hilfsstoffe sein. Die Matrix wird die Zusammensetzung mit einer charakteristischen Tg bereitstellen, welche von ungefähr 35°C bis ungefähr 200°C variieren kann. Vorzugsweise wird das Material so gewählt werden, dass die Tg der Zusammensetzung mindestens ungefähr 45°C und mehr bevorzugt mindestens ungefähr 55°C beträgt. Die pharmakologisch wirksame Substanz kann in der Zusammensetzung in kristallinem oder glasartigem Zustand vorliegen, so lange die gemessene Tg der Zusammensetzung so ist, dass die Differenz zwischen Tg und Ts mindestens ungefähr 10°C, vorzugsweise mehr als ungefähr 20°C und mehr bevorzugt mehr als 30°C beträgt. Wenn der Wirkstoff selbst kein guter „Glasbildner" ist, ist ein wichtiger Aspekt der Zusammensetzung, einen Hilfsstoff zu enthalten, welcher ein guter „Glasbildner" ist, und welcher pharmazeutisch annehmbar ist. Bei einem Glasbildner ist die Wahrscheinlichkeit während der Herstellung der glasartigen Matrix, dass sie einen kristallinen anstelle eines glasartigen Feststoffes bildet, so klein, dass Kristalle nicht dazu neigen, gebildet zu werden. Während ein Hilfsstoff gut als Glasbildner sein kann, kann er auch andere für die Zusammensetzung nützliche Charakteristika besitzen. Zusätzlich zu dem Glasbildner-Hilfsstoff können andere Additive enthalten sein, um die Stabilität des Wirkstoffes zu unterstützen, den pH-Wert einzustellen (d. h. ein Puffer), das Dispersionsvermögen zu verbessern, zu helfen, eine einheitliche Verabreichung bereitzustellen und für andere Zwecke.
  • Die in der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendete Kombination an Substanzen wird dazu beitragen, dass die Stabilität des Wirkstoff-Dispersionsvermögens der Zusammensetzung, die Konsistenz der Zusammensetzung und eine einheitliche Lungenverabreichung der Zusammensetzung bereitgestellt werden. Die Gesamtmenge an Glasbildnern und Additiven, die benötigt wird, werden abhängig von der Natur des Wirkstoffes, d. h. von seiner Struktur, seiner Wirksamkeit und Wirkung, variieren. Diese Hilfsstoffe werden im Allgemeinen so gewählt, dass sie relativ freifließende teilchenförmige Feststoffe sind, die bei Kontakt mit Wasser nicht eindicken oder polymerisieren, die toxikologisch undenklich sind, wenn sie als dispergiertes Pulver inhaliert werden, und die den Wirkstoff nicht wesentlich auf eine Weise beeinflussen, welche sich auf die gewünschte physiologische Wirkung des Wirkstoffes negativ auswirkt. Die Menge an nicht-Wirkstoffsubstanzen, die nützlich sind zur Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wird dazu dienen, den Wirkstoff in der Zusammensetzung einheitlich zu verteilen, sodass sie einheitlich dispergiert werden kann, wenn sie in die Lunge transportiert werden soll. Sie wird vorzugsweise auch dazu dienen, um den Wirkstoff auf eine Konzentration zu verdünnen, bei welcher der Wirkstoff die gewünschten nützlichen lindernden oder heilenden Ergebnisse liefern kann, während gleichzeitig jegliche negativen Nebenwirkungen minimiert werden, welche durch eine zu hohe Konzentration auftreten können. Somit werden für einen Wirkstoff, welcher eine hohe physiologische Wirksamkeit aufweist, eine größere Menge der Hilfsstoffe verwendet werden. Für einen Wirkstoff, der eine niedrigere physiologische Wirksamkeit besitzt, wird eine geringere Menge an Hilfsstoffen verwendet werden. Der Glasbildner kann alleine oder in Kombination mit den Additiven verwendet werden, welche kristallin oder amorph sein können.
  • Während eine Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren Additiven zur Verwendung mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung annehmbar ist, wird die Zusammensetzung im Allgemeinen im Wesentlichen frei von jeglichen „Penetrationsverstärkern" sein, welche für Dosierungsformen, die für eine Lungenabsorption gedacht sind, unerwünscht sind. Penetrationsverstärker sind oberflächenaktive Verbindungen, die die Penetration eines Wirkstoffs durch eine Mukosamembran oder -schicht fördern und welche zur Verwendung bei intranasalen, intrarektalen und intravaginalen Wirkstoffformulierungen vorgeschlagen werden. Sorten von Penetrationsverstärkern schließen Salze der Gallensäuren, z. B. Taurocholat, Glycocholat und Deoxycholat; Fusidate, z. B. Taurodehydrofusidat; und biokompatible Detergentien, z. B. Tweene, Laureth-9 und dergleichen ein. Die Verwendung von Penetratiosverstärkern in Formulierungen für die Lungen ist im Allgemeinen unerwünscht, da die epitheliale Blutschranke in der Lunge durch solche oberflächenaktiven Verbindungen negativ beeinträchtigt werden kann. Die Pulverzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden ohne die Notwendigkeit der Verwendung von Penetrationsverstärkern leicht in den Lungen absorbiert.
  • Manche Additive, welche als Stabilisatoren für Protein-Wirkstoffe wie Interferone nützlich sind, schließen Polypeptide mit einem Molekulargewicht von ungefähr 1000 bis ungefähr 100000 ein. Insbesondere wertvoll ist Humanserumalbumin (HSA), welches nicht nur wirksame Protein-Wirkstoffe stabilisiert, sondern auch das Dispersionsvermögen einer Zusammensetzung erhöht. Siehe US-Patentanmeldung Nr. PCT/US96/05265, eingereicht am 14. April 1996, welche hierin durch Bezugnahme darauf enthalten ist. Andere Stabilisatoren schießen bestimmte Kohlenhydrate wie Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide ein. Von diesen wird angenommen, dass sie helfen, die Struktur des Proteins zu schützen. Manche dieser Materialien können auch als Streckmittel (bulking agents) und Glasbildner fungieren, wie es im Folgenden erläutert wird.
  • Geeignete Additive zur Verwendung mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schließen kompatible Kohlenhydrate, natürliche und synthetische Polypeptide, Aminosäuren, Polymere oder Kombinationen davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Kohlenhydrate schließen Monosaccharide wie Galactose, D-Mannose, Sorbose und Dextrose ein. Monosaccharide werden in kleinen Mengen vorhanden sein, um ein Absenken der Tg zu minimieren. Disaccharide wie Lactose, Trehalose, Maltose und Saccharose sind auch nützlich.
  • Andere Hilfsmittel schließen Cyclodextrine wie 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin; und Polysaccharide wie Raffinose, Maltodextrine, Dextrane und dergleichen; und Alditole wie Mannitol, Xylitol und Sorbitol ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Eine bevorzugte Gruppe von Kohlenhydraten schließt Lactose, Trehalose, Raffinose, Maltodextrine und Mannitol ein. Geeignete Polypeptide schließen das Dipeptid Aspartam ein. Geeignete Aminosäuren schließen jedwede der natürlich auftretenden Aminosäuren ein, welche unter standardgemäßen pharmazeutischen Verfahrenstechniken ein Pulver bilden, und schließen die nicht-polaren (hydrophoben) Aminosäuren und die polaren (ungeladenen, positiv geladenen und negativ geladenen) Aminosäuren ein, wobei solche Aminosäuren von pharmazeutischer Qualität sind und im Allgemeinen von der FDA als sicher angesehen werden (GRAS). Repräsentative Beispiele nicht-polarer Aminosäuren schließen Alanin, Isoleucin, Leucin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Tryptophan und Valin ein. Repräsentative Beispiele polarer ungeladener Aminosäuren schließen Cystein, Glutamin, Serin, Threonin und Tyrosin ein. Repräsentative Beispiele polarer positiv geladener Aminosäuren schließen Arginin, Histidin und Lysin ein. Repräsentative Beispiele negativ geladener Aminosäuren schließen Asparaginsäure und Glutaminsäure ein. Glycin ist eine bevorzugte Aminosäure. Geeignete synthetische organische Polymere schließen Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen, d. h. Povidon oder PVP ein. Geeignete pH-Wert-Regulierer oder Puffer schließen anorganische und organische Säuren und Basen und ihre Salze ein. Diese schließen Zitronensäure, Natriumcitrat, Natriumgluconat, Natriumascorbat und dergleichen ein. Natriumcitrat ist für einen pH-Wert von ungefähr 2–7 bevorzugt und Natriumcitrat/Glycin ist für einen pH-Wert von ungefähr 7–9 bevorzugt.
  • Zur Verwendung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Glasbildner werden im Allgemeinen Substanzen sein, welche eine relativ hohe Glasübergangstemperatur (Tg) besitzen, sodass die Tg der gesamten Dosierungsform, d. h. die mittlere Glasübergangstemperatur, ausreichend hoch sein wird, dass sie oberhalb der Temperaturen bleibt, welchen die Zusammensetzung während der Aufbewahrung ausgesetzt wird. Die Wahl eines geeigneten Glasbildners wird stark von der Natur des Wirkstoffes abhängen. Bevorzugte Glasbildner werden Glasübergangstemperaturen besitzen, welche zu Zusammensetzungen mit mittleren Glasübergangstemperaturen von oberhalb ungefähr 35°C und bevorzugt oberhalb ungefähr 45°C führen. Somit werden in den meisten Fällen die Anteile an Hilfsmitteln, die dem Wirkstoff für jeden der zuvor erwähnten Zwecke hinzugefügt werden sollten, zuerst ermittelt werden. Folglich wird ein geeigneter Glasbildner sowie der geeignete prozentuale Anteil der Zusammensetzung, in welchem er vorliegen sollte, gewählt werden, um eine annehmbare Glasübergangstemperatur zu erhalten. In vielen Fällen wird die Glasübergangstemperatur von jedem der Hilfsmittel, des Wirkstoffs und des Glasbildners bekannt sein, und ein Verhältnis von Glasbildner zu Hilfsmittel kann relativ leicht abgeschätzt und darauffolgend getestet werden. Das Ziel ist es, eine Zusammensetzung zu erzeugen, welche 1) in mindestens der äußeren Oberfläche eines gegebenen Teilchens des Aerosolpulvers in einem glasartigen Zustand sein wird und 2) eine Tg besitzt, die ausreichend oberhalb der Ts liegt, sodass es nicht wahrscheinlich ist, dass die Zusammensetzung physikalisch abgebaut wird, sondern eine relativ stabile morphologische Struktur beibehalten wird, um ein beständiges Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer zu gewährleisten. Bevorzugte Dosiseinheitsformen werden Feuchtigkeitsaufnahmeprofile besitzen, welche es erlauben, dass das Glas über die Haltbarkeit des Produktes hinweg Feuchtigkeit aufnimmt, sodass die Tg–Ts nicht unterhalb von 10°C fällt.
  • Zur Verwendung mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignete Glasbildner schießen bestimmte Substanzen ein, die auch Streckmittel sind. Dies sind Substanzen, welche pharmazeutischer Qualität sind und im Allgemeinen von der FDA als sicher (GRAS) betrachtet werden. Diese schließen Kohlenhydrate, Kohlenhydrat-Derivate, Kohlenhydrat-Polymere, synthetische organische Polymere, organische Carbonsäuresalze, Proteine, Polypeptide, Peptide und hochmolekulare Polysaccharide ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Während Kohlenhydrate wie Monosaccharide (z. B. Galactose, D-Mannose, Sorbose, Dextrose und dergleichen) in kleinen Mengen als Additive nützlich sind und zur Stabilisierung der Konformation großer Proteine dienen können, sind diese im Allgemeinen keine guten Glasbildner. Ihre Tg-Werte sind zu niedrig, häufig niedriger als ungefähr 25°C. Im Allgemeinen ist Tg eine Funktion des Molekulargewichts, wobei höhermolekulare Materialien eine höhere Tg besitzen. Jedoch scheint die Tg, wenn das Molekulargewicht eines Glasbildners oberhalb von ungefähr 3000 liegt, nicht in gleichem Maße zuzunehmen, wenn überhaupt. Manche Hilfsmittel mögen alleine keine guten Glasbildner sein, können aber nützlich sein, wenn sie mit anderen Hilfsmitteln kombiniert werden, welche dazu neigen, die Kombination in glasartigem Zustand zu halten. Z. B. ist Mannitol alleine kein guter Glasbildner, wenn es aber mit Glycin (z. B. ungefähr in einem Verhältnis von 1 : 1 Gew./Gew.) kombiniert wird, kann die Kombination als Glasbildner nützlich sein. Geeignete Kohlenhydrate, Kohlenhydrat-Polymere und Kohlenhydrat-Derivate schließen Verbindungen ein, die im Allgemeinen mindestens 11 Kohlenstoffatome oder mehr besitzen, mit einem Molekulargewicht von bis zu ungefähr 100000 oder mehr, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele schließen Disaccharide wie Lactose, Trehalose, Maltose und Saccharose; Polysaccharide wie Raffinose, Maltotriose, Stachyose, Maltodextrine, Hydroxyethylstärke und Dextrane; Glycopyranosyl-Alditole wie Glycopyranisol-Mannitol und Glucopyranosyl-Sorbitol ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Polysaccharide mit sehr hohem Molekulargewicht, welche eine modifizierte Struktur besitzen, sind auch nützlich. Diese Hilfsmittel schließen Heparin (ein Polysaccharid mit Sulfatgruppe) und Hyaluronsäure (ein Mukopolysaccharid) ein. Eine bevorzugte Gruppe von Kohlenhydraten schließt Lactose, Raffinose, Trehalose, Maltodextrin, Saccharose, Maltose, Stachyose, Polydextrose, Cyclodextrin, Glucopyranosyl-Mannitol, Hydroxyethylstärke und Glucopyranosylsorbitol ein. Insbesondere nützliche Glasbildner schließen die Salze von organischen Säuren wie Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure und Glutaminsäure ein. Im Allgemeinen sind Anionen mit hoher Basizität bevorzugt. Mehrwertige Anionen neigen dazu, Gläser mit einer höheren Tg zu bilden als einwertige Anionen. Salze können Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium enthalten. Beispiele schließen Natriumcitrat, Natriumlactat, Natriummaleat, Magnesiumgluconat und Natriumascorbat ein. Natriumsalze sind gegenüber Kaliumsalzen bevorzugt. Zweiwerte Kationen bilden leichter Gläser. Das bevorzugte Salz wird eine hohe Tg und eine ausreichende Löslichkeit besitzen, um eine Kristallisation zu inhibieren und dabei die glasartige Matrix zu bilden. In manchen Fällen können Mischungen von Kationen nützlich sein. (z. B. Calcium- und Natriumsalze).
  • Andere nützliche Glasbildner schießen Proteine und Polypeptide ein. Diese schließen HSA, Polyaminosäuren (z. B. Polyalanin, Polyarginin, Polyglycin, Polyglutaminsäure und dergleichen), Kasein, Collagen, Gelatine und manche pharmakologisch wirksamen Verbindungen (z. B. Insulin) ein. In manchen Fällen (z. B. Insulin) ist der Wirkstoff selbst ein Glasbildner und hilft bei der Bildung der glasartigen Matrix. Andere geeignete glasbildende Hilfsmittel schließen Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), Albumin, Povidon, Pektin und Ficoll®-Polymer (siehe US-Patent 3,300,474) ein. Die am meisten bevorzugten Glasbildner sind Natriumcitrat, Natriumtartrat, Trehalose, Povidon, Saccharose, Lactose, Maltodextrin und Raffinose. Idealerweise sind Verbindungen, welche GRAS-Verbindungen sind, gegenüber solchen, die keine GRAS sind, bevorzugt. Jedoch sollten bestimmte geeignete nicht-GRAS-Verbindungen nicht ausgeschlossen werden, wenn diese zukünftig GRAS-Verbindungen werden können.
  • Es sollte bemerkt werden, dass, obwohl ein bevorzugter Glasbildner bereits Teil der Formulierung für andere Zwecke sein kann, dieser nicht im richtigen Anteil vorhanden sein kann, um die gewünschten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung zur Stabilisierung des Dispersionsvermögens des festen Zustands der Zusammensetzung über eine Zeitdauer bereitzustellen. Die Bestimmung der richtigen Menge an Glasbildner sollte durchgeführt werden, nachdem die Ausgangsformulierung gewählt wurde. Z. B. kann Raffinose verwendet werden, um die chemische Stabilität eines labilen Proteins, wie des II-1-Rezeptors, während des Trocknens oder Aufbewahrens in einer Formulierung zu verbessern. Raffinose kann auch bevorzugt sein, um den Glasbildner zu umfassen, um den zusätzlichen Nutzen der Stabilisierung des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer zu erhalten. Jedoch kann die Menge, die erforderlich ist, um das Dispersionsvermögen zu stabilisieren, beträchtlich von der Menge verschieden sein, welche erforderlich ist, um die chemische Stabilität des Protein-Wirkstoffes zu verbessern. Alternativ kann es der Fall sein, dass eine Kombination von Raffinose mit einem anderen Glasbildner wie Natriumcitrat mehr bevorzugt ist, um in der Zusammensetzung enthalten zu sein, wobei nur Raffinose erforderlich ist, um die chemische Stabilität des labilen Protein-Wirkstoffes zu verbessern. Außerdem kann es empfehlenswert sein, den Stabilisator zu wechseln, welcher zuvor für eine gegebene Formulierung verwendet wurde, wenn der zusätzliche Nutzen der Stabilisierung des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer erwünscht ist. Wenn der bevorzugte Glasbildner die chemische Stabilität des labilen Protein-Wirkstoffes auch geeignet verbessern kann, könnte es den Aufwand der Formulierung vereinfachen und minimieren, wenn das gleiche Kohlenhydrat verwendet wird, z. B. um sowohl die chemische Stabilität des labilen Proteins zu verbessern, als auch eine Stabilisierung des Dispersionsvermögens bereitzustellen, wobei die Konzentration des gewählten Kohlenhydrats für beide Funktionen geeignet ist. Natürlich ist für kleine Moleküle typischerweise kein Stabilisator für den Wirkstoff erforderlich, sodass die Auswahl eines Glasbildners einfacher ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Protein-Wirkstoff wie Insulin mit einem geeigneten Protein-Stabilisierungsadditiv wie Mannitol und einem glasbildenden Puffer wie Natriumcitrat und Glycin kombiniert und sprühgetrocknet. Wie zuvor erläutert, hängt die Wahl der Komponenten einer Aerosolpulverformulierung von der Natur des Wirkstoffes ab. Im Falle eines Proteins sind seine chemische. und physikalische Stabilität sowie sein Dispersionsvermögen innerhalb der Dosierungsform wichtig. Im Falle einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Protein eher sprühgetrocknet als lyophilisiert werden. Auf diese Weise ist die Stabilität des Proteins während des Sprühtrocknungsverfahrens nicht so gering wie während eines Lyophilisationsverfahrens. Wenn es in der Dosierungsform ist, kann die chemische und physikalische Stabilität des Proteins beibehalten werden, indem im Fachgebiet wohlbekannte und zuvor erwähnte Verfahren und Hilfsmittel verwendet werden.
  • Das Dispersionsvermögen selbst kann durch eine Vielzahl von Verfahren einschießlich der Verwendung von Streckmitteln verbessert werden. Z. B. wurde gefunden, dass Humanserumalbumin ein hervorragender Dispersionsvermögensverstärker in Ergänzung dazu ist, dass es als Glasbildner zur Stabilisierung des Dispersionsvermögens über eine Zeitdauer fungiert.
  • Die Auswahl des Glasbildners, um ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer beizubehalten, wird von der Natur der oben beschriebenen Zusammensetzung abhängen. Es wird ein Glasbildner gewählt werden, welcher zu einer Glasübergangstemperatur der Gesamtzusammensetzung führen wird, welche ausreichend hoch ist, um zu gewährleisten, dass die höchste Temperatur für die angegebenen Aufbewahrungsbedingungen für die Zusammensetzung im Wesentlichen unterhalb der Glasübergangstemperatur, d. h. ungefähr 10°C niedriger, liegt. Je niedriger eine Zusammensetzung unterhalb ihrer Glasübergangstemperatur ist, desto stabiler ist sie. Die Glasübergangstemperatur einer Zusammensetzung wird von der Natur des Glasbildners, anderer Hilfsstoffe, des Wirkstoffes und von der Menge an Restfeuchtigkeit oder Lösungsmittel in der Zusammensetzung abhängen. Im Allgemeinen wird das Vorhandensein von Feuchtigkeit in der Zusammensetzung ihre Glasübergangstemperatur senken. Außerdem wird eine Zusammensetzung typischerweise mit der Zeit Feuchtigkeit absorbieren. Somit besitzen oben als bevorzugt angegebene Glasbildner Glasübergangstemperaturen, die für die meisten Formulierungen ausreichend hoch sind.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Kombination der pulverförmigen Zusammensetzung dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mit einer Teilchengröße, welche nicht zum Einatmen geeignet ist, d. h., eine solche Größe, die nicht in irgendeinem beträchtlichen Maße in die Lungen aufgenommen werden wird. Dies kann als einheitliche Mischung kleinerer Teilchen der glasartigen Matrix angesehen werden (z. B. weniger als 10 μm, vorzugsweise zwischen 1 bis 5 μm MMD und MMAD) mit größeren Teilchen des Trägers (z. B. ungefähr 15 bis 100 μm, vorzugsweise ungefähr 25 bis 27 μm). Eine solche Mischung verbessert die Fließcharakteristika der Mischung beim Befüllen der Blisterpackungen einer Dosiseinheitsform. Bei der Dispersion werden die kleineren Teilchen dann in die Lungen eingeatmet, während die größeren Teilchen im Allgemeinen im Mund verbleiben. Zum Mischen geeignete Träger schließen kristalline oder amorphe glasartige Hilfsmittel ein, welche einen annehmbaren Geschmack aufweisen und toxikologisch unbedenklich sind, wenn sie entweder inhaliert oder oral genommen werden. Kristalline Träger sind bevorzugt und schließen z. B. die Saccharide, Disaccharide und Polysaccharide ein. Repräsentative Beispiele schließen Lactose, Mannitol, Saccharose und Xylitol ein.
  • In Tabelle I sind Glasübergangstemperaturen für geeignete Glasbildner und bevorzugte Glasbildner aufgelistet. Diese Werte wurden in erster Linie von Franks et al "Materials Science and the Production of Shelf-Stable Biologicals" Pharmaceutical Technology, März 1992, 32–50, erhalten und können abhängig von dem Feuchtigkeitsgehalt etwas von anderen Werten in der Literatur abweichen.
  • Figure 00280001
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung wird die pharmakologisch wirksame Substanz in einer Menge vorhanden sein, welche im Bereich zwischen ungefähr 0,05 Gew.-% im Falle eines sehr wirksamen Wirkstoffes bis ungefähr 99 Gew.-% für einen Wirkstoff, welcher nicht sehr wirksam ist und selbst einen Glasbildner darstellt, liegen. Im Allgemeinen wird der Bereich des Wirkstoffes von ungefähr 0,2 Gew.-% bis ungefähr 97,0 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 90 Gew.-% sein. Der Rest der Zusammensetzung kann einen Hilfsglasbildner, ggf. mit enthaltenen Additiven, umfassen. Bei den meisten Zusammensetzungen werden in der Matrix Additive in einer Menge von ungefähr weniger als 20 Gew.-% vorhanden sein.
  • Bestimmung von Tg
  • Vorzugsweise wird die Tg für eine Zusammensetzung unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bestimmt. Wie zuvor erläutert, können bei der Verwendung von DSC-Techniken der Beginn, der Mittelpunkt oder Endpunkt der Veränderung der Cp verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Technik den Punkt konsistent verwendet. Bei den DSC-Messungen dieser Anmeldung wird der Beginn der Veränderung der spezifischen Wärme Cp als Glasübergangstemperatur angegeben. Die Therorie und Durchführung einer Thermoanalyse wie DSC-Techniken, die zur Messung von Tg nützlich sind, sind im Fachgebiet bekannt und können im Buch mit dem Titel "Thermal Analysis" von Bernard Wunderlich, Academic Press, 1990 gefunden werden. Es können Anpassungen vorgenommen werden, um die Bedingungen und Ausrüstungen einer bestimmten Anlage zu berücksichtigen.
  • Eine weitere Technik zur Bestimmung von Tg ist die thermomechanische Analyse (TMA), bei welcher die Expansion oder die Kontraktion eines Feststoffes beim Erwärmen oder Abkühlen gemessen wird. Dies ist eine billigere Technik, sie ist aber aufgrund von Verdichtungsproblemen bei Pulvern für Pulverzusammensetzungen weniger geeignet.
  • Eine dritte Technik zur Bestimmung von Tg ist die dielektrische Relaxationsanalye (DER). Der Glasübergang unter Verwendung von DER wird durch eine schrittweise Veränderung der Permittivität der Probe dargestellt. In einem DER-Heizscan werden Glasübergänge leicht identifiziert, da solche Übergänge eine Veränderung der Anfangstemperatur (die bei Tg angegeben wird) mit der Frequenz zeigen, wohingegen dies bei Übergängen erster Ordnung nicht der Fall ist. Für die Beispiele dieser Erfindung unter Verwendung von DER wurde eine Frequenz von 1 Hertz (Hz) verwendet. Im Allgemeinen ist diese Technik insbesondere für Protein-basierende glasartige Matrices nützlich. Die DER-Analyse wird in den Büchern mit den Titeln "Disorder Effects of Relaxational Processes, Glass, Polymer, Proteins" von R. Richert und A. Blumen, 1994; "Dielectric and Electronic Properties of Biological Materials" von R. Pethig, 1979; und "Dielectric Analysis of Pharmaceutical Systems" von Duncan Q. M. Craig, Taylor und Francis, 1995, beschrieben.
  • Zusammensetzung in Kombination mit Kennzeichnungsanweisungen
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist eine pulverförmige Aerosolzusammensetzung in Dosiseinheitsform mit einem stabilen Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer in Kombination mit Kennzeichnungsanweisungen zur Behandlung einer pulmonalen oder systemischen Krankheit in einem Säuger. Die Zusammensetzung zeigt eine charakteristische Tg und eine Aufbewahrungstemperatur (Ts), welche in ihrer zugelassenen Kennzeichung empfohlen wird, wobei die Differenz zwischen Tg und Ts mindestens 10°C beträgt. Wie hierin erläutert, ist die Zusammensetzung eine pharmakologisch wirksame Substanz innerhalb einer glasartigen Matrix. Wie zuvor erwähnt, fordert die FDA, dass ein Wirkstoffprodukt in einer Menge zu einem Wirkungsort transportiert wird, die innerhalb eines geeigneten Bereichs seiner angegebenen verabreichten Dosis liegt. Der geeignete Bereich ist durch eine verabreichte Dosis von 85%–115% der angegebenen Dosis gekennzeichnet. Dosierungsformen, die mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, werden gewöhnlich eine Formulierung bereitstellen, die mit diesen FDA-Erfordernissen im Einklang ist. Es ist wichtiger, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Dosierungsform bereitstellen, welche länger das Dispersionsvermögens beibehalten und somit eine längere Haltbarkeit besitzen. Dies ist ein Hauptaspekt der Erfindung, da eine Verbindung, bevor sie für eine bestimmte Verwendung zugelassen werden kann, durch die FDA zur Vermarktung genehmigt werden muss. Ein Teil dieses Verfahrens schließt die Bereitstellung einer Kennzeichnung wie es in 21 Code of Federal Regulations (CFR) §201 angegeben ist, ein, die zusammen mit der pharmazeutischen Zusammensetzung einhergehen wird, die letztlich verkauft wird. Während die Kennzeichnung eine Definition der Zusammensetzung und anderer Dinge wie die klinische Pharmakologie, Wirkungsmechanismus, Wirkstoffresistenz, Pharmakokinetiken, Absorption, Bioverfügbarkeit, Gegenanzeigen und dergleichen einschließt, wird sie im Allgemeinen auch die notwendige Dosierung, Verabreichung, Verwendung und Aufbewahrungstemperatur liefern. Z. B. besagt 21 CFR §341.76(c)(2), dass die Kennzeichnung von Bronchodilatator-Wirkstoffprodukten zur Lungeninhalation über einen Zudosierungsaerosoldruckbehälter so erfolgen muss, dass angegeben wird, dass jede Inhalation (Dosis) das Äquivalent von 0,16–0,25 mg Epinephrin enthält. Damit dieses Erfordernis erfüllt wird, muss man den Wirkstoff ausreichend in der Formulierung dispergieren können, und die Stabilität des Dispersionsvermögens muss über eine Zeitdauer beibehalten werden, sodass beständig eine Dosis innerhalb des oben angegebenen Bereiches verabreicht wird. Somit ist die Kombination des Wirkstoffes mit geeigneten Kennzeichnungsanweisungen für eine richtige Verwendung des Wirkstoffes, wenn er auf den Markt kommt, wichtig.
  • Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen der Erfindung
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen dispergierbaren Zusammensetzung mit einem stabilen Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer, indem das Lösungsmittel von einer Lösung der Zusammensetzung unter Bedingungen entfernt wird, die ausreichen, um die Zusammensetzung in amorpher Form zu halten, bis ausreichend Lösungsmittel entfernt wurde, um einen glasartigen Zustand zu bilden.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzung dieser Erfindung werden Bedingungen und Materialien verwendet, welche eine Zusammensetzung bereitstellen, die eine Tg besitzt, welche mindestens ungefähr 10°C größer ist als die empfohlenen Aufbewahrungstemperaturen (Ts). Gewöhnlich liegt diese Aufbewahrungstemperatur bei Umgebungstemperatur von ungefähr 25°C. Um eine Differenz zwischen Tg und Ts von 10°C zu haben, beträgt die Tg ungefähr 35°C. Um eine Differenz von ungefähr 20°C größer als Umgebungstemperatur zu haben, ist Tg ungefähr 45°C und für eine Differenz von mindestens ungefähr 30°C ist Tg ungefähr 55°C. Die Zusammensetzungen weisen vorzugsweise höhere Tg-Werte auf, um das Dispersionsvermögen unter nachteiligen Bedingungen wie höheren Temperaturen und einer größeren relativen Feuchtigkeit (RH) über eine Zeitdauer besser beizubehalten. Vorzugsweise stellen Verfahrenstechniken eine Pulverzusammensetzung bereit, die Teilchen einer Substanz (z. B. eines Proteins) an der Oberfläche besitzen, welche eine besonders hohe Tg besitzt. Es ist aus mindestens zwei Gründen wichtig, Teilchen in dem Hauptteil der Substanz in glasartigem Zustand an der Oberfläche zu haben: (1) Dies stellt eine Zusammensetzung mit einer höheren Tg bereit, welche es erlaubt, dass eine größere Menge an Wasser zugegeben werden kann, ohne die Tg unter den gewünschten Wert abzusenken und (2) dies führt zu einer größeren Beständigkeit gegenüber Viskositätsveränderungen mit erhöhter Temperatur. Dies führt zu einer Zusammensetzung, die ihr Dispersionsvermögen trotz hoher RH oder Temperatur-Schwankungen beibehält.
  • Im Allgemeinen schließen nützliche Verfahrenstechniken zur Entfernung von Lösungsmitteln Sprühtrocknung und Lyophilisation gefolgt von Mahlen, um das Pulver zu mikronisieren; Zerstäubung auf eine kalte Fläche gefolgt von Sublimation und Gewinnen des mikronisierten Pulvers; Verdampfungstrocknung einer nicht-gefrorenen Lösung in einem Vakuumofen oder Zentrifugalverdampfer, der bei Temperaturen gehalten wird, bei welchen die Lösung nicht gefriert (5–50°C), gefolgt von Mahlen; Zerstäubung einer gekühlten oder nicht-gekühlten wässrigen Wirkstofflösung in ein organisches Suspendiermedium, enthaltend ein solubilisiertes Protein, wonach das organische Medium verdampft wird und das Pulver auf zum Einatmen geeignete Teilchengröße gemahlen wird, ein. Die resultierenden Pulverteilchen sind glasartig oder intern kristallin, wobei ein Hauptteil der glasartigen Matrix die Oberfläche beschichtet. Entsprechend können Colösungsmittelpräzipitationstechniken und Verdampfung/Mahlen verwendet werden, um ähnliche Teilchen zu erzeugen.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung einer dispergierbaren pulverförmigen Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst Sprühtrocknung einer homogenen wässrigen Mischung, umfassend Wasser, mit oder ohne ein organisches Lösungsmittel; einen glasbildenden Hilfsstoff und einen Wirkstoff, der zur Behandlung eines Krankheitszustandes durch Inhalation geeignet ist, unter Bedingungen, die ausreichen, um eine dispergierbare pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Teilchengröße von weniger als ungefähr 10 μm in dem MMD und MMAD-Bereich, wie er hierin erläutert wird, bereitzustellen.
  • Das Sprühtrocknungsverfahren besteht im Allgemeinen aus dem Zusammenführen einer hochdispersen Flüssigkeit, welche die oben definierte wässrige Zusammensetzung ist, und eines ausreichenden Volumens heißer Luft, um ein Verdampfen und Trocknen der Flüssigkeitströpfchen zu erreichen. Die Zufuhrflüssigkeit kann eine Lösung, kolloidale Suspension oder Emulsion sein, vorausgesetzt, dass die Zufuhr zerstäubt werden kann. Vorzugsweise wird eine Lösung verwendet. Im Allgemeinen wird die Zufuhr in einen Strom warmer gefilterter Luft gesprüht, welche das Wasser verdampft und das trockene Produkt zu einem Sammelbehälter transportiert. Die verbrauchte Luft wird dann mit der Feuchtigkeit abgelassen. Während die resultierenden sprühgetrockneten pulverförmigen Teilchen im Allgemeinen homogen sind, mit einer fast sphäroidischen Gestalt und nahezu einheitlicher Größe, führt die Verbesserung dieser Erfindung zu Teilchen, die aus einer glasartigen Matrix zusammengesetzt sind und eine unregelmäßige Gestalt besitzen. Eine weitere Erläuterung des Sprühtrocknens kann in Kapitel 89 von Remington's auf den Seiten 1646–47 gefunden werden. Es wurde festgestellt, dass das Verfahren dieser Erfindung insbesondere gut unter Verwendung eines Büchi Models 190 oder Niro Mobile Minor-Sprühtrockners, der so modifiziert ist, dass er bei hohen Luftflussraten betrieben werden kann, gut funktioniert. Im Allgemeinen sind die Einlasstemperatur und die Auslasstemperatur nicht kritisch, werden aber so sein, dass eine Zusammensetzung mit der gewünschten Tg erhalten wird. Die Einlasstemperatur, Lösungszusammensetzung der Formulierung und Zufuhrrate sind Parameter, die so eingestellt werden, dass die gegebene Auslasstemperatur erhalten wird (was zu einem Pulver mit dem gewünschten Feuchtigkeitsgehalt führt). Der Zerstäubungsluftfluss, die Lösungszusammensetzung der Formulierung und die Zufuhrrate werden so eingestellt, dass die gewünschte Teilchengröße erhalten wird. Die Sprühtrockner-Einlasstemperaturen können somit zwischen Temperaturen von ungefähr 80°C bis ungefähr 200°C liegen, wobei die Auslasstemperatur bei Temperaturen von ungefähr 50°C bis 100°C liegt. Vorzugsweise werden diese Temperaturen von 90°C bis 180°C für den Einlass und von 50°C bis 90°C für den Auslass liegen. Die Pulver-Bearbeitungsbedingungen werden für beide Produktionsmaßstäbe wie oben beschrieben eingestellt (z. B. war die Zufuhrflussrate für den Büchi 3–6 ml/min und ungefähr das 10-fache dieser Flussrate für den Niro-Chargenmaßstab und die Zerstäubungsluftflussrate betrug 700–800 LPH (Liter pro Stunde) für den Büchi und 12 scfm bei 43–47 psig für den Niro). Die Teilchengröße kann ferner eingestellt werden, indem der Druckabfall zwischen dem Zykloneinlass und dem Zyklonauslass eingestellt wird. Dies wird durchgeführt, indem die Größe der Öffnungen gemäß Standardingenieurrichtlinien eingestellt wird. Ein zweites Trocknen oder Vakuumtrocknen kann angewandt werden, ist aber nicht erforderlich.
  • Indem die obigen allgemeinen Verfahrensvorschriften befolgt werden, wird eine Zusammensetzung mit der gewünschten Teilchengröße, der gewünschten Tg und den gewünschten Dispersionsvermögenscharakteristika erhalten, sodass sie zum Einatmen und für eine Lungenverabreichung an einen Patienten, der einer solchen bedarf, geeignet ist.
  • Bestimmung des Dispersionsvermögens
  • Um das Dispersionsvermögen einer Zusammensetzung dieser Erfindung verglichen mit anderen Zusammensetzungen zu bestimmen, kann ein Standardtest zur Quantifizierung der verabreichbaren Dosis einer Dosiseinheitsform verwendet werden, indem eine Pulverzusammensetzung vernebelt wird, die vernebelte Zusammensetzung gesammelt wird und die transportierte Substanz unter Verwendung der Ausrüstung und des Vorgehens, wie sie im Folgenden beschrieben wird, gemessen wird.
  • Ein hohes Ausmaß an Dispersionsvermögen führt zu einem hohen prozentualen Anteil an verabreichter Dosis einer Zusammensetzung dieser Erfindung. Die verabreichte Dosis ist ein Schlüsselparameter des Erfolges einer pulverförmigen Zusammensetzung. Sie ist ein Maß für die Effizienz, mit welcher eine Zusammensetzung durch eine Trockenpulverlungeninhalatorvorrichtung verabreicht wird, um (1) das Testpulver aus einem Dosierungsbehälter wie einer Blisterpackung zu befördern, (2) das Pulver in eine "stehende Wolke" feiner Teilchen in einer Aerosolkammer zu vernebeln, (3) diese feinen Teilchen durch das Mundstück der Vorrichtung während einer Testinhalation zu verabreichen. Die mit jeder getesteten Formulierung verabreichte Dosis wird im Allgemeinen wie folgt bestimmt. Eine einzelne Blisterpackung, gefüllt mit ungefähr 5 mg Pulver, wird in die Vorrichtung eingebracht. Die Vorrichtung wird ausgelöst, wobei das Pulver in die Aerosolkammer der Vorrichtung abgegeben wird. Dann wird die "stehende Wolke" feiner Teilchen bei einer Luftflussrate von 30 l/min für 2,5 sek (1,25 Liter eingeatmetes Volumen) von der Kammer erhalten, und die Probe wird auf einem geeigneten Filter gesammelt, wobei insbesondere ein Polyvinylidenfluorid-Membranfilter mit einer Porengröße von 0,65 μm geeignet ist. Das Probenluftflussmuster wird durch einen automatischen Zeitgeber kontrolliert und so betrieben, dass die langsame tiefe Einatmung eines Patienten simuliert wird. Die Gesamteffizienz (verabreichte Dosis) und der Prozentanteil des in der Blisterpackung nach der Betätigung verbleibenden Pulvers werden gravimetrisch bestimmt, indem das Pulver auf dem Filter und die Menge an Pulver, welche in der Blisterpackung verbleibt, gewogen werden. Dieses Verfahren kann wie folgt veranschaulicht werden:
  • Figure 00340001
  • Die Berechnung des Dispersionsvermögens ist wie folgt:
    • 1. Gesamtmasse an pulverförmiger Zusammensetzung in einer Einheitsdosierung (z. B. einer 5 mg Blisterpackung)
    • 2. Gesamtmasse an pulverförmiger Zusammensetzung, die in einer Einheitsdosierung vernebelt ist und auf dem Filter gesammelt wird (z. B. 2,5 mg)
    • 3. Das Dispersionsvermögen ist definiert als die Masse an auf dem Filter gesammeltem Pulver, dividiert durch die Masse an Pulver in der Blisterpackung, ausgedrückt in Prozent (z. B. 2,5 : 5 = 50%). Die relative Standardabweichung (RSD) wird berechnet, indem die Standardabweichung durch den Mittelwert dividiert und mit 100 multipliziert wird.
  • Ausrüstung, die zur Verwendung bei der Bestimmung des Dispersionsvermögens geeignet ist (mit geringfügigen Modifikationen) wird in der PCT-Anmeldung, die als internationale Patentnummer WO93/00951, veröffentlicht am 21. Januar 1993, mit dem Titel Method and Device for Aerosolized Medicaments von John S. Patton, veröffentlicht wurde, beschrieben.
  • Teilchengrößenbestimmung
  • Die Teilchengröße kann durch irgendeines der verschiedenen einem Fachmann bekannten Verfahren gemessen werden. Z. B. wird die Teilchengrößenverteilung des Massepulvers (bulk powder) durch Flüssigkeitzentrifugalsedimentation in einem Teilchengrößenanalysator gemessen. Die Teilchengröße kann auch unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) charakterisiert werden. Indem SEM verwendet wird, kann auch die Oberflächenmorphologie untersucht werden. Jedoch können nur wenige Teilchen durch SEM untersucht werden, was die Verwendung anderer Verfahren erfordert, um die Teilchgrößenverteilung quantitativ zu bestimmen.
  • Die Teilchengrößenverteilung des Aerosols wurde unter Verwendung eines 6-Stufen (16, 8, 4, 2, 1, 0,5 μm/Schnittgrößen)-Kaskadenimpaktors (California Measurements, Sierra Madre, CA) oder eines 8-Stufen (9,0, 5,8, 4,7, 3,3, 2,1, 1,1, 0,7, 0,4 μm/Schnittgrößen)-Kaskadenimpaktors (Graseby Andersen, Smyrna, GA) erhalten. Für jede Messung wurde eine der 5 Blisterpackungen, die mit ungefähr 5 mg Pulver gefüllt war, von dem Inhalator abgegeben (5–15 mg gesamtes Pulver bei dem California Measurements-Impaktor und 15–25 mg gesamtes Pulver bei dem Andersen). Das resultierende Aerosol wurde von der Inhalatorkammer in den Kaskadenimpaktor eingebracht, wobei die Luftflussraten auf 12,5 l/min bzw. 28,3 l/min für die California Measurements- und Graseby Andersen-Impaktoren eingestellt wurden. Die Teilchengrößenverteilung wurde bestimmt, indem das Pulver auf den Impaktorplatten gewogen wurde und die Ergebnisse auf einem Log-Wahrscheinlichkeits-Diagramm ausgewertet wurden. Sowohl die mittlere massebezogene aerodynamische (MMAD) als auch Massefraktion von weniger als 5 μm wurden aus dem Log-Wahrscheinlichkeits-Diagramm bestimmt.
  • Beispiel 1
  • In diesem Beispiel wird eine 20% Insulin-Formulierung beschrieben, bei welcher die Differenz zwischen Tg und Ts weniger als 10°C beträgt. Dies führte zu einer Formulierung, welche, obwohl sie chemisch stabil war, kein stabiles Dispersionsvermögen über die gewünschte Haltbarkeit des Produkts hinweg bei standardgemäßen empfohlenen Aufbewahrungstemperatur (Ts)-Testbedingungen aufwies.
  • Eine 20% Insulin-Aerosolformulierung wurde erhalten, indem eine Lösung von humanem Zinkinsulin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, das von Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. erhalten wurde und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 1,5 mg Insulin, 4,96 mg Mannitol, 1,04 mg Citratpuffer (Natriumcitrat und Zitronensäure) pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 7,5 mg/ml bei pH 6,7. Es wurde ein Trockenpulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockner-Modells 190 unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 123°C
    Auslasstemperatur 81°C
    Zufuhrrate 5,3 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 10 min bei 85°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Die resultierende Trockenpulveraerosolformulierung enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 20,0% Insulin, 66,2% Mannitol, 13,1% Natriumcitrat, 0,7% Zitronensäure
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden in Folienbeutelsperrverpackungen mit Trockenmittel verpackt. Die Beutel wurden bei 30°C, 40°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Insulingehalt und ihre Reinheit unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC, ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihre Aerosoleigenschaft basierend auf der verabreichten Dosis an Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Umkehrphasen-HPLC-Analyse unter Verwendung einer Stabilitäts-anzeigenden Methode für Insulin zeigte keine Veränderungen des Insulingehaltes oder der Reinheit bei irgendeiner der getesteten Aufbewahrungsbedingungen. Nach der Aufbewahrung betrug der Insulingehalt 99% des erwarteten Insulins. Bei einer Charge an Citrat/Mannitol-Pulver, das für 22 Monate bei Umgebungsraumtemperatur aufbewahrt worden war, betrug die Insulin-Reinheit 99%, wobei anfänglich Spuren von Abbauprodukten in dem Chromatogramm auftraten.
  • Der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch ein coulometrisches Karl Fisher-Verfahren unter Verwendung eines Mitsubishi CA-06-Feuchtemessers gemessen. Die unter Verwendung dieser Verfahrensbedingungen hergestellten Trockenpulveraerosole führten zu Zusammensetzungen, die 0,5% bis 1,5% Feuchtigkeit enthielten.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde unter Verwendung eines Seiko-Kalorimeters durchgeführt, welches unter Verwendung von Stickstoffspülgas und Indium als Standardreferenz kalibriert war. Die Pulverproben (10–20 mg) wurden in Aluminiumschalen hermetisch verschlossen, auf < –50°C gekühlt und dann mit 1°C pro Minute erhitzt. Die Thermogramme wurden erzeugt, als die Proben erhitzt wurden. Die Glasübergangstemperaturen von frisch zubereiteten Pulverformulierungen waren im Bereich von 28–34°C (bei 0,4–1,4% Feuchtigkeit). Röntgenbeugungs- und mikroskopische Analysen zeigten, dass die Pulver teilweise kristallin waren, und durch DSC wurde ein endothermes Schmelzen für Mannitol bei ungefähr 150°C beobachtet. Wichtiger ist, dass die DSC-Analyse einen Verlust des glasartigen Zustands dieser Pulver nach der Aufbewahrung für wenige Wochen bei 30°C, 40°C oder bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C aufzeigte. Die Thermogramme der anfänglichen und gealterten Formulierung sind in den 1A und 1B gezeigt. In dem Thermogramm der anfänglichen Probe (1A) wird eine Glasübergangstemperatur mit einem Beginn von ungefähr 32°C beobachtet, gefolgt von einer Enthalpie-Relaxation des Glases bei 33°C. Im Gegensatz dazu (1B) zeigte das Pulver, das für 2 Wochen bei einen Temperaturzyklus von 2–37°C gealtert war, eine breite Endotherme bei 41°C, d. h. Verlust des Glasübergangs. Ähnliche Ergebnisse wurden bei allen Aufbewahrungsbedingungen erhalten.
  • Die verabreichte Dosis der Insulin-Pulverzusammensetzungen wurde gemessen, indem das hergestellte Aerosolpulver durch eine Trockenpulverdispersionsvorrichtung auf einem Filter, der über dem Mundstück der Vorrichtung angeordnet war, gesammelt wurde. Diese Messung ist ähnlich zu Vorrichtungen, wie sie im US-Patent Nummer 5,458,135 und den Anmeldenummern PCT/US95/11655 und PCT/US92/05621 beschrieben sind, wobei die Offenbarungen davon hierin durch Bezugnahme darauf enthalten sind. Die verabreichte Dosis der Insulin-Pulverzusammensetzung wurde als der prozentuale Massenanteil des Gesamtpulvers (5,0 mg) bestimmt, welcher in die Vorrichtung eingebracht wurde. Die Aerosol- und DSC-Daten sind unten dargestellt. Die Aerosol-verabreichte Dosis für diese Pulverzusammensetzung nahm mit der Aufbewahrung beträchtlich ab. Gleichzeitige DSC-Analyse zeigt, dass sich die anfänglichen glasartigen Pulver schnell (< 1 Monat) in einen nicht-glasartigen Zustand umwandelten.
  • Figure 00390001
  • Beispiel 2
  • In diesem Beispiel wird eine 20% Insulin-Zusammensetzung dieser Erfindung beschrieben, welche die Proteinintegrität und Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei 30°C, 40°C, 50°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C beibehalten hat.
  • Es wurde eine 20% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 2,0 mg Insulin, 1,82 mg Mannitol, 5,91 mg Natriumcitrat, 0,006 mg Zitronensäure und 0,26 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 10,0 mg/ml bei pH 7,3. Die Trockenpulver wurden hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 128–130°C
    Auslasstemperatur 85–88°C
    Zufuhrrate 5,0 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30–31°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 85°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Größere Chargen des Pulvers wurden hergestellt, indem eine Lösung, die 2,5 mg Insulin, 2,28 mg Mannitol, 7,39 mg Natriumcitrat, 0,007 mg Zitronensäure und 0,32 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 12,5 mg/ml bei pH 7,3 enthielt, sprühgetrocknet wurde. Es wurde ein Niro-Sprühtrockner verwendet, um das Trockenpulver unter Verwendung der folgenden Bedingungen herzustellen:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 143–147°C
    Auslasstemperatur 79–81°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 280,8 kPa–322,0 kPa (41–47 psig)
    Flussrate 50 ml/min
  • Sowohl die Büchi- als auch Niro-Trockenpulver (I-004) enthielten den folgenden Feststoffgehalt:
    20,0% Insulin, 2,6% Glycin, 59,1% Natriumcitrat, 18,2% Mannitol, 0,1% Zitronensäure.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit (außer wenn es angegeben ist) bei 30°C, 40°C, 50°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht. Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten sind in Tabelle I unten für mehrere Pulver dieser Zusammensetzung, welche sowohl mit den Büchi- als auch Niro-Sprühtrocknern hergestellt wurden, zusammengefasst. Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unverändert. 2 zeigt ein DSC-Thermogramm dieser Insulin-Formulierung, die bei 40°C aufbewahrt wurde, beim Zeitpunkt von 3–4 Wochen und gibt eine Tg von 89°C an. Die kleine Endotherme, die auf den Glasübergang folgt, trat in allen Thermogrammen auf. Dies kann an der Desorption von Wasser oder einer Denaturierung einer kleinen Menge von Insulin, welches nicht in der Glasphase ist, liegen. Ein Diagramm des Feuchtigkeitsgehalts als Fuktion der Glasübergangstemperatur ist in 3 gezeigt. Diese Formulierung war bemerkenswert aufgrund der Tatsache, dass das Pulver > 5% Feuchtigkeit aufnehmen konnte, ohne dass das Aerosolverhalten verloren ging.
  • Die Wirkung von Feuchtigkeit auf die Tg ist Material-spezifisch und muss bekannt sein, um ein gutes Aerosolprodukt zu erhalten. Selbst bei einer glasartigen Substanz mit einer hohen Tg erhöht sich das Potential zur Kristallisation und Glasrelaxation zu der gummiartigen Phase mit einem erhöhten Feuchtigkeitsgehalt. Das Zusammensetzungsphasendiagramm für diese Formulierung wurde charakterisiert, indem hergestellte Pulver durch zwei Verfahren analysiert wurden: 1) Aussetzen des Pulvers feuchter Aufbewahrungsbedingungen und 2) Herstellung von Pulvern bei verschiedenen Feuchtigkeitsgehalten durch Veränderung der sekundären Trocknungsbedingungen. Die Ergebnisse der DSC- und Feuchigkeitsanalysen sind in dem Tg-Feuchtigkeitsprofil von 3 gezeigt, was angibt, dass die Tg bei Feuchtigkeitsgehalten bis zu ungefähr 4,5–5% oberhalb von 40°C sein sollte. Die Wirkung der Feuchtigkeit auf das Pulver wurde ferner durch Feuchtigkeitssorptionsanalyse über einen Bereich von 10–90% RH bei 25°C getestet (4). Das gesamte Wasser, das adsorbiert wird, kann auch desorbiert werden, was angibt, dass das Pulver keine Veränderungen von amorpher zu kristalliner Phase durchmacht, wenn es einer hohen relativen Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Die Abwesenheit irgendwelcher bemerkbarer Veränderungen bei niedrigen bis mittleren Feuchtigkeitsgraden belegt ferner die Stabilität dieser Insulin-Formulierung.
  • Die Pulver blieben bei der Röntgenstrahldiffraktionsanalyse (5) und dem Polarisationslichtmikroskop amorph. Der Pulveroberflächenbereich dieser Pulver, gemessen durch Stickstoffadsorption, reichte von 7–10 m2/g. Die Teilchen wiesen eher eine gefaltete "Rosinen"-Struktur als eine glatte sphärische Oberfläche auf, wie es durch Rasterelektronenmikroskopie (ESM)-Analyse gezeigt wird (6). Eine (ESCA)-Oberflächenchemieanalyse zeigte an, dass die Teilchen einen Hauptteil des Insulins an der Oberfläche der Teilchen enthielten. D. h., dass die ESCA-Analyse angegeben hat, dass die Oberflächenzusammensetzung 52% Insulin, 11% Glycin, 16% Mannitol und 21% Citrat war, während die Gesamtformulierungszusammensetzung 20% Insulin, 2,6% Glycin, 18% Mannitol und 59% Citrat betrug.
  • Tabelle 1
    Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Beispiel 3
  • In diesem Beispiel wird eine 60% Insulin-Zusammensetzung dieser Erfindung aufgeführt, welche die Proteinintegrität und Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei 30°C, 40°C, 50°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C beibehalten hat.
  • Es wurde eine 60% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 7,50 mg Insulin, 1,27 mg Mannitol, 3,38 mg Natriumcitrat, 0,026 mg Natriumhydroxid und 0,32 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 12,5 mg/ml bei pH 7,3.
  • Zur Herstellung des Trockenpulvers wurde ein Niro-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Bedingungen verwendet:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 143–147°C
    Auslasstemperatur 79–81°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 280,8 kPa–322,0 kPa (41–47 psig)
    Flussrate 50 ml/min
  • Das Trockenpulver (I-016) enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 60,0% Insulin, 2,6% Glycin, 27,1% Natriumcitrat, 10,1% Mannitol, 0,2% Natriumionen von Natriumhydroxid.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit (außer wenn es angegeben ist) bei 30°C, 40°C, 50°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten für mehrere Pulver dieser Zusammensetzung sind unten in Tabelle II zusammengefasst. Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unter trockenen Bedingungen unverändert. Diese Formulierung war bemerkenswert aufgrund der Tatsache, dass das Pulver > 4,6% Feuchtigkeit aufnehmen konnte, ohne dass das Aerosolverhalten verloren ging.
  • Die Wirkung von Feuchtigkeit auf die Tg ist in 7 dargestellt, die zeigt, dass die Tg > 40°C ist, bis zu einer Feuchtigkeit von bis zu ungefähr 5%. Die Pulver waren gemäß Röntgenstrahldiffraktionsanalyse amorph. Der Pulveroberflächenbereich dieser Pulver, gemessen durch Stickstoffadsorption, reichte von 7–10 m2/g. Die Teilchen wiesen eher eine gefaltete "Rosinen"-Struktur (SEM-Analyse) als eine glatte sphärische Oberfläche auf.
  • Tabelle II
    Figure 00460001
  • Beispiel 4
  • In diesem Beispiel wird eine 60% Insulin-Zusammensetzung dieser Erfindung aufgeführt, welche die Proteinintegrität und Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei 30°C, 40°C, 50°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C beibehalten hat.
  • Es wurde eine 60% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 7,50 mg Insulin, 2,28 mg Mannitol, 2,37 mg Natriumcitrat, 0,023 mg Natriumhydroxid und 0,32 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 12,5 mg/ml bei pH 7,3.
  • Die Trockenpulver wurden unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen hergestellt:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 128–130°C
    Auslasstemperatur 85–88°C
    Zufuhrrate 5,0 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30–31°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 85°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Es wurde auch ein Niro-Sprühtrockner verwendet, um die Trockenpulver unter Verwendung der folgenden Bedingungen herzustellen:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 143–147°C
    Auslasstemperatur 79–81°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 280,8 kPa–322,0 kPa (41–47 psig)
    Flussrate 50 ml/min
  • Das Trockenpulver (I-005) enthielt den folgenden Feststoffgehalt:
    60,0% Insulin, 2,6% Glycin, 19,0% Natriumcitrat, 18,3% Mannitol, 0,2% Natriumionen von Natriumhydroxid.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit (außer wenn es angegeben ist) bei 30°C, 40°C, 50°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten sind unten für mehrere Pulver dieser Zusammensetzung zusammengefasst.
  • Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unverändert.
  • Die Pulver waren gemäß Röntgenstrahldiffraktionsanalyse amorph. Der Pulveroberflächenbereich dieser Pulver, gemessen durch Stickstoffadsorption, reichte von 7–10 m2/g. Die Teilchen wiesen eher eine gefaltete "Rosinen"-Struktur (SEM-Analyse) als eine glatte sphärische Oberfläche auf.
  • Figure 00490001
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 20% Insulin-Zusammensetzung, die ihre Proteinintegrität und Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei 30°C, 40°C und einem Temperaturzyklus von 2–37°C beibehielt.
  • Es wurde eine 20% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Glycin, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Es urden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 2,0 mg Insulin, 7,73 mg Natriumcitrat, 0,01 mg Zitronensäure und 0,26 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 10,0 mg/ml bei pH 7,3. Die Trockenpulver wurden hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 130°C
    Auslasstemperatur 77°C
    Zufuhrrate 5,2 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30–31°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 1 min bei 80°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Größere Chargen des Pulvers wurden hergestellt, indem eine Lösung, die 2,5 mg Insulin, 9,663 mg Natriumcitrat, 0,012 mg Zitronensäure und 0,325 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 12,5 mg/ml bei pH 7,3 enthielt, sprühgetrocknet wurde. Ein Niro-Sprühtrockner wurde verwendet, um das Trockenpulver unter Verwendung der folgenden Bedingungen herzustellen:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 130°C
    Auslasstemperatur 70°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 280,8 kPa–322,0 kPa (41–47 psig)
    Flussrate 50 ml/min
  • Sowohl die Büchi- als auch Niro-Trockenpulver (I-006) enthielten den folgenden Feststoffgehalt:
    20,0% Insulin, 2,6% Glycin, 77,3% Natriumcitrat, 0,1% Zitronensäure.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit bei 30°C, 40°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Difterentialscanningkalorimetrie hin untersucht. Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten für ein Pulver dieser Zusammensetzung, welches sowohl auf dem Büchi- als auch dem Niro-Sprühtrockner hergestellt wurde, sind unten zusammengefasst. Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unverändert.
  • Gemäß Röntgenstrahldiffraktionsanalyse und Polarisationslichtmikroskopie waren die Pulver amorph. Die Pulver zeigen eine selbst bei Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 3–5% sehr hohe Tg (> 100°C).
  • Figure 00510001
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 60% Insulin-Zusammensetzung, die ihre Proteinintegrität und Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei 30°C, 40°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C beibehielt.
  • Es wurde eine 60% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Glycin, Natriumcitratdihydrat und Natriumhydroxid hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 6,0 mg Insulin, 3,71 mg Natriumcitrat, 0,026 mg Natriumhydroxid und 0,26 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 10,0 mg/ml bei pH 7,3. Die Trockenpulver wurden hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 128–130°C
    Auslasstemperatur 78°C
    Zufuhrrate 5,2 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30–31°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 78°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Die trockenen Pulver (I-007) enthielten den folgenden Feststoffgehalt:
    60% Insulin, 2,6% Glycin, 37,1% Natriumcitrat, 0,3% Natriumionen von Natriumhydroxid.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit bei 30°C, 40°C, und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht. Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten für ein Pulver dieser Zusammensetzung, welches sowohl auf dem Büchi- als auch dem Niro-Sprühtrockner hergestellt wurde, sind unten zusammengefasst. Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unverändert.
  • Gemäß Röntgenstrahldiftraktionsanalyse und Polarisationslichtmikroskopie waren die Pulver amorph. Die Pulver zeigen eine sehr hohe Tg (> 100°C). Citrat ist ein ausgezeichneter Glasbildner.
  • Figure 00530001
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 20% Insulin-Zusammensetzung dieser Erfindung (ein teilweise glasartiges, teilweise kristallines Pulver), welches eine gute Aerosolstabilität bei 30°C, 40°C und 50°C zeigte.
  • Es wurde eine 20% Insulin-Aerosolformulierung erhalten, indem eine Lösung aus humanem Zinkinsulin, Saccharose, Natriumcitratdihydrat, Glycin und Natriumhydroxid hergestellt wurde. Es wurden (bulk) kristallines humanes Zinkinsulin, erhalten von Eli Lilly and Company Indianapolis IN., und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 2,0 mg Insulin, 4,74 mg Saccharose, 3,00 mg Natriumcitrat und 0,26 mg Glycin pro Milliliter entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 10,0 mg/ml bei pH 7,3. Die Trockenpulver wurden hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 125°C
    Auslasstemperatur 75°C
    Zufuhrrate 5,2 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30–31°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 78°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam abgesenkt wurde, um ein zweites Trocknen zu erreichen.
  • Das trockene Pulver (I-029) enthielt den folgenden Feststoffgehalt:
    20,0% Insulin, 2,6% Glycin, 30,0% Natriumcitrat, 47,2% Saccharose, 0,2% Natriumionen von Natriumhydroxid.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die Insulinpulver wurden bei < 10% relativer Feuchtigkeit (wenn es nicht angegeben ist) bei 30°C, 40°C, 50°C und bei Temperaturzyklusbedingungen von 2–37°C alle 24 Stunden trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin und ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht. Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der Aerosol-Verabreichungsdosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben wurde, verbunden war, gemessen.
  • Die Stabilitätsdaten für mehrere Pulver dieser Zusammensetzung sind unten zusammengefasst. Innerhalb der Messungenauigkeit blieb das Aerosolverhalten bei der Aufbewahrung unverändert. Die Pulver waren vorwiegend glasartig (Tg von 98°C), mit wenig Kristallinität, welche durch Polarisationslichtmikroskopie beobachtet wurde.
  • Figure 00550001
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 0,7%ige Interleukin-1-Rezeptor-Zusammensetzung, welche die Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 13 Monate beibehielt.
  • Interleukin-1-Rezeptor-Aerosolformulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von humanem rekombinantem Interleukin-1-Rezeptor (rhu IL-1R), Tromethaminhydrochlorid (TRIS HCl), Tromethamin (TRIS) und Raffinosepentahydrat hergestellt wurden. Es wurden humanes rekombinantes IL-1R, erhalten von Immunex Corporation, Seattle, WA, U.S.P-Qualität Tromethamin, A.S.C-Qualität Tromethaminhydrochlorid und GMP-geprüftes Raffinosepentahydrat (Pfanstiehl, Waukegan, IL) verwendet. Die 0,7% rhu IL-1R-Formulierung wurde erhalten, indem 0,053 mg rhu IL-1R pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 7,07 mg/ml Raffinose und 0,373 mg/ml Trispuffer bei pH 7,18 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 135–137°C
    Auslasstemperatur 92–93°C
    Zufuhrrate 4,9 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 15 min bei 90°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 0,7% rhu IL-1R, 94,3% Raffinose und 5,0% Trispuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die RHu IL-1R-Pulver wurden bei 30°C bei einer relativen Feuchtigkeit von < 10% trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis und Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test für die verabreichte Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen, und zeigte ein stabiles Aerosolverhalten.
  • Figure 00570001
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 5,0% Interleukin-1-Rezeptor-Zusammensetzung, welche die Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 3 Monate beibehielt.
  • Interleukin-1-Rezeptor-Aerosolformulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von humanem rekombinantem Interleukin-1-Rezeptor (rhu IL-1R), Tromethaminhydrochlorid (TRIS HCl), Tromethamin (TRIS) und Raffinosepentahydrat hergestellt wurden. Es wurden humanes rekombinantes IL-1R, erhalten von Immunex Corporation, Seattle, WA, U.S.P-Qualität Tromethamin, A.S.C-Qualität Tromethaminhydrochlorid und GMP-geprüftes Raffinosepentahydrat (Pfanstiehl, Waukegan, IL) verwendet. Die 5,0% rhu IL-1R-Formulierung wurde erhalten, indem 0,357 mg rhu IL-1R pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 6,77 mg/ml Raffinose und 0,351 mg/ml Trispuffer bei pH 7,35 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 138°C
    Auslasstemperatur 91°C
    Zufuhrrate 4,9 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 90°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 5,0% rhu IL-1R, 90,3% Raffinose und 4,7% Trispuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die RHu IL-1R-Pulver wurden bei 30°C bei einer relativen Feuchtigkeit von < 10% trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis und Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test für die verabreichte Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen.
  • Figure 00580001
  • Beispiel 10
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 1,0% Interleukin-1-Rezeptor-Zusammensetzung, welche die Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 2,5 Jahre bei 30°C und 47% RH beibehielt.
  • Interleukin-1-Rezeptor-Aerosolformulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von humanem rekombinantem Interleukin-1-Rezeptor (rhu IL-1R), Tromethaminhydrochlorid (TRIS HCl), Tromethamin (TRIS) und Raffinosepentahydrat hergestellt wurden. Es wurden humanes rekombinantes IL-1R, erhalten von Immunex Corporation, Seattle, WA, U.S.P-Qualität Tromethamin, A.S.C-Qualität Tromethaminhydrochlorid und GMP-geprüftes Raffinosepentahydrat (Pfanstiehl, Waukegan, IL) verwendet. Die 1,0% rhu IL-1R-Formulierung wurde erhalten, indem 0,375 mg rhu IL-1R pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 6,77 mg/ml Raffinose und 0,351 mg/ml Trispuffer bei pH 7,1 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 140°C
    Auslasstemperatur 90–92°C
    Zufuhrrate 5,3 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 15 min bei 90°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 1,0% rhu IL-1R, 94,3% Raffinose und 4,7% Trispuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die RHu IL-1R-Pulver wurden bei ungefähr 47% relativer Feuchtigkeit (unter Verwendung einer Kammer, die eine gesättigte Lösung aus Kaliumthiocyanat enthielt) bei 30°C trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten basierend auf der verabreichten Dosis und Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Ein DSC-Scan zeigte eine Tg von 71°C für die anfängliche Messung (siehe 14) an. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test für die verabreichte Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen. Die Aerosoldaten wurden unter Verwendung einer frühen Ausführungsform der Vorrichtung aufgenommen. Die Veränderlichkeit der Teilchengrößendaten liegt vermutlich nicht an den Stabilitätsunterschieden sondern eher an der variablen Eigenschaft dieses Pulvers in der frühen Ausführungsform dieser Vorrichtung. Die Übereinstimmung der Daten bei einer Aufbewahrung von 2 Wochen und 2,5 Jahren sowie die Stabilitätsdaten, die in Beispiel 8 für ein ähnliches Pulver dargelegt sind, stützen diese Schlussfolgerung.
  • Figure 00600001
  • Beispiel 11
  • Dieses Beispiel beschreibt eine 8,0% Interleukin-1-Rezeptor-Zusammensetzung, welche die Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 2,5 Jahre bei 30°C und 47% RH beibehielt.
  • Interleukin-1-Rezeptor-Aerosolformulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von humanem rekombinantem Interleukin-1-Rezeptor (rhu IL-1R), Tromethaminhydrochlorid (TRIS HCl), Tromethamin (TRIS) und Raffinosepentahydrat hergestellt wurden. Es wurden humanes rekombinantes IL-1R, erhalten von Immunex Corporation, Seattle, WA, U.S.P-Qualität Tromethamin, A.S.C-Qualität Tromethaminhydrochlorid und GMP-geprüftes Raffinosepentahydrat (Pfanstiehl, Waukegan, IL) verwendet. Die 8,0% rhu IL-1R-Formulierung wurde erhalten, indem 0,600 mg rhu IL-1R pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 6,55 mg/ml Raffinose und 0,351 mg/ml Trispuffer bei pH 7,30 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 142°C
    Auslasstemperatur 91–92°C
    Zufuhrrate 5,3 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 15 min bei 90–92°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 8,0% rhu IL-1R, 87,3% Raffinose und 4,7% Trispuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Die RHu IL-1R-Pulver wurden bei ungefähr 47% relativer Feuchtigkeit trocken aufbewahrt (unter Verwendung einer Kammer, die eine gesättigte Lösung aus Kaliumthiocyanat enthielt, bei 30°C). Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis und Kaskadenimpaktor-Teilchengrößenverteilung und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie oder dielektrischer Relaxationsthermoanalyse (DER) hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von DER wurde durchgeführt, indem ein dielektrischer Thermoanalysator (Thermal Analysis Instruments) in einem Trockenschrank bei < 5% relativer Feuchtigkeit aufgebaut wurde. 8 zeigt einen DER-Scan von 0°C bis ungefähr 100°C mit 1°C/min, welcher nach 2,5 Jahren von der Formulierung aufgenommen wurde. Hier wurde wie bei den anderen DER-Analysen der Beginn verwendet. Die Probe wurde auf –70°C unterkühlt und dann gescannt, und die Daten wurden aufgenommen, als die Probe aufgewärmt wurde. Der Test der verabreichten Aerosoldosis wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test für die verabreichte Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen. Die Ergebnisse der verabreichten Dosis bei einer Aufbewahrung von 2,5 Jahren waren bemerkenswert, da das Pulver 3% Feuchtigkeit aufgenommen hatte. Es könnte auch der prozentuale Anteil der Teilchenmasse < 5 μm leicht abgenommen haben oder mit höherer Wahrscheinlichkeit war es ein Ergebnis der Variabilität dieser Pulvereigenschaft bei der früheren Ausführung der für den Test verwendeten Vorrichtung. Die Teilchengrößenverteilung ist in 9A beim Anfangszeitpunkt und in 9B nach 2 Wochen bei 30°C und 47% RH gezeigt, und weist ein stabiles Dispersionsvermögen über eine Zeitdauer auf.
  • Figure 00620001
  • Beispiel 12
  • In diesem Beispiel wird eine Zusammensetzung beschrieben, die ihre Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung für 11 Monate bei 30°C beibehalten hat.
  • Die Formulierung wurde erhalten, indem Lösungen von Tromethaminhydrochlorid (TRIS HCl), Tromethamin (TRIS) und Raffinosepentahydrat (Pfanstiehl, Waukegan, IL) hergestellt wurden. Die Raffinose/TRIS-Formulierung wurde erhalten, indem 7,15 mg/ml Raffinose und 0,351 mg/ml TRIS-Puffer bei pH 7,1 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 118–120°C
    Auslasstemperatur 81°C
    Zufuhrrate 5,8 ml/min
  • Es wurde ein trockenes Pulver erhalten, welches den folgenden Feststoffgehalt aufwies: 95,3% Raffinose und 4,7% TRIS-Puffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Das Raffinose/TRIS-Pulver wurde bei 30°C trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis und der Kaskadenimpaktor-Teilchgrößenverteilung und auf ihre Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht. Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen. Obwohl das Pulver ein schlechtes Aerosolpulver mit nur 26% verabreichter Dosis und einer anfänglich hohen relativen Standardabweichung war, war das Pulver für 11 Monate stabil.
  • Figure 00640001
  • Beispiel 13
  • In diesem Beispiel wird eine 90% alpha-1-Antitrypsin-Zusammensetzung beschrieben, die eine Stabilität für 13 Monate bei Umgebungsraumtemperatur besitzt.
  • Eine 90% alpha-1-Antitrypsin-Aerosolformulierung wurde erhalten, indem eine Lösung von gereinigtem humanem alpha-1-Antitrypsin, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Eine Lösung von aufgereinigtem humanem (bulk) alpha-1-Antitrypsin in pH 6,0 Natriumcitratpuffer wurde von Armour Pharmaceutical, Kankakee, IL erhalten. Es wurden A.C.S/U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 4,99 mg humanes alpha-1-Antitrypsin, 0,455 mg Natriumcitrat, 0,0,082 mg Zitronensäure pro ml entionisierten Wassers mit einer Gesamtfeststoffkonzentration von 5,5 mg/ml bei pH 6,0.
  • Es wurde ein trockenes Pulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde.
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 98–100°C
    Auslasstemperatur 63–66°C
    Zufuhrrate 5,3 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 71–73°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 90,3% rhu humanes alpha-1-Antitrypsin, 9,7% Citratpuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Das Pulver aus humanem alpha-1-Antitrypsin wurde bei < 10% relativer Feuchtigkeit (wenn es nicht angegeben ist) bei Umgebungsraumtemperatur trocken aufbewahrt. Die anfängliche UV-spektrometrische Aufnahme des Pulvers zeigte, dass das Pulver 82% alpha-1-Antitrypsin im Feststoff anstelle der erwarteten 90% der Konzentration, basierend auf der Proteinmassenkonzentration enthielt. Das humane alpha-1-Antitrypsin-Pulver wurde in Wasser rekonstituiert und durch Größenausschluss und Umkehrphasenchromatographie, SDS-PAGE-Elektrophorese und Trypsinchromogenen Bioassay auf die Proteinintegrität hin analysiert. Durch kein Verfahren wurde ein Proteinabbau detektiert. Die Pulverstabilitätsproben wurden auf den Feuchtigkeitsgehalt, das Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis von Insulin, und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von dielektrischer Thermoanalyse hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Anfänglich wurde für diese Formulierung eine einzige Tg bei 40°C gefolgt von einer Erweichungs- oder Denaturierungsendotherme bei ungefähr 160°C durch DSC-Analyse beobachtet. Am Ende der Untersuchung wurde die Thermoanalyse mittels DER durchgeführt. DER zeigte eine geringe Veränderung der Dielektrizitätskonstante bei 39°C und eine weitere Tg mit einer ausgeprägten Veränderung der dielektrischen Beweglichkeit bei 93°C. Die verabreichte Dosis war nach 13 Monaten Aufbewahrung unverändert.
  • Die Stabilitätsdaten für mehrere Pulver dieser Zusammensetzung sind unten zusammengefasst.
  • Figure 00660001
  • Beispiel 14
  • In diesem Beispiel wird eine 5% Humanserumalbumin-Zusammensetzung beschrieben, die eine Aerosolstabilität für 6 Monate bei 30°C, 40°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–37°C zeigt.
  • Eine 5% Aerosolformulierung von Humanserumalbumin wurde erhalten, indem eine Lösung von rekombinantem Humanserumalbumin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurde. Eine Lösung von (bulk) Humanserumalbumin wurde von Miles Inc., Kankakee, IL erhalten (Pentex Fr V, wenig Endotoxin, Fettsäure-frei). Es wurden A.C.S/U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die Lösung enthielt 1,25 mg Humanserumalbumin, 20,30 mg Mannitol, 3,28 mg Natriumcitrat, 0,17 mg Zitronensäure pro ml entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 25,0 mg/ml bei pH 6,6.
  • Zur Herstellung des trockenen Pulvers wurde ein Niro-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Bedingungen verwendet:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 120°C
    Auslasstemperatur 60,5–62,8°C
    Zerstäuberluftfluss 11–12 scfm bei 294,5 kPa (43 psig)
    Lösungszufuhrrate 50 ml/min
  • Das Trockenpulver wurde so hergestellt, dass es den folgenden Feststoffgehalt aufwies: 5,0% Humanserumalbumin, 81,1% Mannitol und 13,8% Citratpuffer.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Humanserumalbumin-Pulver wurde bei < 10% relativer Feuchtigkeit bei 30°C und 40°C trocken aufbewahrt. Die Pulverstabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis, Polarisationslichtmikroskopie und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von DER hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (Andersen-Modell), der mit der Vorrichtung, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben ist, verbunden war, gemessen. Das Pulver enthielt eine beträchtliche Menge an Kristallinität, bestimmt durch Polarisationslichtmikroskopie (von welcher geschätzt wurde, dass sie mindestens die Hälfte der Teilchenmasse ausmachte). Die Thermoanalyse zeigte, dass die amorphe Phase eine Glasübergangstemperatur von 73°C aufwies (siehe 10). Das Aerosolverhalten war über die 6 monatige Aufbewahrung hinweg beständig.
  • Die Stabilitätsdaten für ein Pulver dieser Zusammensetzung sind unten zusammengefasst.
  • Figure 00680001
  • Beispiel 15
  • In diesem Beispiel wird eine 2% Albuterol-Zusammensetzung (Posten AS024) beschrieben, die eine Aerosolstabilität für 6 Wochen bei 30°C, 40°C und bei einem Temperatuzyklus von 2–40°C zeigt.
  • Eine 2,3% Albuterolsulfat (d. h. 2% Albuterol)-Formulierung wurde erhalten, indem eine Lösung von Albuterolsulfat und Lactose hergestellt wurde. (Bulk) Albuterolsulfat wurde von Profarmaco (Mailand, Italien) erhalten. Es wurde USP-Qualität-Lactose verwendet. Die Lösung enthielt 0,60 mg Albuterolsulfat und 25,68 mg Lactose pro ml entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 26,28 mg/ml bei einem pH-Wert von 4,6.
  • Zur Herstellung des trockenen Pulvers wurde ein Niro-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Bedingungen verwendet:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 120°C
    Auslasstemperatur 64,7–67,2°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 294,5 kPa (43 psig)
    Lösungszufuhrrate 50 ml/min
  • Das Trockenpulver wurde so hergestellt, dass es den folgenden Feststoffgehalt aufwies: 2,3% Albuterolsulfat und 97,7% Lactose. Das Pulver wurde nach dem Sprühtrocknen und vor dem Einfüllen in Blisterpackungen mit 5 mg pro Packung durch ein 34 Mesh-Sieb gesiebt.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Das Albuterol-Pulver wurde bei einer relativen Feuchtigkeit von < 10% bei 30°C, 40°C und einem Temperaturzyklus von 2–40°C bei 12 Stunden-Zyklusintervallen trocken aufbewahrt. Die Pulverstabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis, Polarisationslichtmikroskopie, Feuchtigkeitsisothermenanalyse und Glasübergangstemperatur unter Verwendung von DSC hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt, mit einer DSC-Scanrate von 2,5°C/min anstelle von 1°C/min. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements), der mit der für den Test der verabreichten Dosis beschriebenen Vorrichtung verbunden war, gemessen. Das Pulver war amorph, wie es durch Polarisationslichtmikroskopie bestimmt wurde. Die Thermoanalyse zeigte eine Tg von 83°C. Das Aerosolverhalten war über 6 Wochen Aufbewahrung hinweg beständig.
  • Das 2% Albuterol-Lactose-Pulver war amorph, wie es durch Polarisationslichtmikroskopie, DSC und Röntgenstrahldiffraktionsanalyse bestimmt wurde. Ein DSC-Diagramm ist in 11 gezeigt, welches die Glasübergangstemperatur von 83°C angibt. Das Röntgenbeugungsdiagramm, das in 12 gezeigt ist, weist ein breites Ringmuster auf, welches einer Flachwinkelanordnung in dem Material entspricht und für ein glasartiges amorphes Material charakteristisch ist.
  • Da ein Material durch einen erhöhten Feuchtigkeitsgehalt plastifiziert wird, nimmt die Tg ab (wie auch die Tg–TS) und das Potential für eine Kristallisation nimmt zu. Dies wird durch die Feuchtigkeitssorptionsisotherme bei 25°C, die in 13 gezeigt ist, veranschaulicht. Bei der 2% Albuterol/Lactose-Formulierung nimmt die Feuchtigkeitsaufnahme mit der Feuchtigkeit ab, bis eine relative Feuchtigkeit von 60% erreicht ist, bei welcher eine starke Abnahme der Gewichtszunahme vorhanden ist, da sich der Lactosemonohydratkristall bildet. An diesem Punkt wandelt sich das Pulver von amorph zu kristallin um, was durch Polarisationslichtmikroskopie vor und nach dem Feuchtigkeitssorptionsexperiment bestätigt wurde. Die Veränderungen des festen Zustands dieses Pulvers traten bei relativen Feuchtigkeiten auf, die beträchtlich höher waren, als die trockene Aufbewahrungsbedingung für das Pulver. Die Stabilitätsdaten für ein Pulver dieser Zusammensetzung sind unten zusammengefasst.
  • Figure 00700001
  • Beispiel 16
  • In diesem Beispiel wird eine 5% Albuterol-Zusammensetzung beschrieben, die eine Aerosolstabilität für 6 Wochen bei 30°C, 40°C und bei einem Temperaturzyklus von 2–40°C bei Zyklusintervallen von 12 Stunden zeigt.
  • Eine 5,7% Albuterolsulfat (5% Albuterol)-Formulierung wurde erhalten, indem eine Lösung von Albuterolsulfat und Lactose hergestellt wurde. (Bulk) Albuterolsulfat wurde von Profarmaco (Mailand, Italien) erhalten. Es wurde USP-Qualität-Lactose verwendet. Die Lösung enthielt 1,50 mg Albuterolsulfat und 24,74 mg Lactose pro ml entionisierten Wassers für eine Gesamtfeststoffkonzentration von 26,24 mg/ml bei einem pH-Wert von 4,7.
  • Zur Herstellung des trockenen Pulvers wurde ein Niro-Sprühtrockner unter Verwendung der folgenden Bedingungen verwendet:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Zerstäuber-Kühlwasserrücklauf 2–6°C
    Einlasstemperatur 115°C
    Auslasstemperatur 62°C
    Zerstäuberluftfluss 12 scfm bei 294,5 kPa (43 psig)
    Lösungszufuhrrate 55 ml/min
  • Das Trockenpulver wurde so hergestellt, dass es den folgenden Feststoffgehalt aufwies: 5,7% Albuterolsulfat und 94,3% Lactose. Das Pulver wurde nach dem Sprühtrocknen und vor dem Einfüllen in Blisterpackungen mit 5 mg pro Packung durch ein 35 Mesh-Sieb gesiebt.
  • Charakterisierung der Stabilität:
  • Das Albuterol-Pulver wurde bei einer relativen Feuchtigkeit von < 10% bei 30°C, 40°C und einem Temperaturzyklus von 2–40°C bei 12 Stunden-Zyklusintervallen trocken aufbewahrt. Die Pulverstabilitätsproben wurden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, ihr Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis, Polarisationslichtmikroskopie, Feuchtigkeitsisothermenanalyse und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von DSC hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse und der Test der verabreichten Aerosoldosis wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements), der mit der für den Test der verabreichten Dosis beschriebenen Vorrichtung verbunden war, gemessen. Das Pulver war amorph, wie es durch Polarisationslichtmikroskopie bestimmt wurde. Die Thermoanalyse zeigte eine Tg von 95°C. Das Aerosolverhalten war über 12 Wochen Aufbewahrung hinweg beständig.
  • Die Stabilitätsdaten für ein Pulver dieser Zusammensetzung sind unten zusammengefasst.
  • Figure 00720001
  • Beispiel 17
  • In diesem Beispiel wird eine 3,0% Lachscalcitonin-Zusammensetzung beschrieben, die die Aerosolstabilität nach einer Aufbewahrung bei Raumtemperatur für 8 Wochen beibehielt.
  • Lachscalcitonin (MW 3431)-Aerosolformulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von Lachscalcitonin, Mannitol, Natriumcitratdihydrat und Zitronensäuremonohydrat hergestellt wurden. Es wurden Lachscalcitonin, das von Bachem, Torrance, CA erhalten wurde, und U.S.P-Qualitäts-Hilfsmittel verwendet. Die 3,0% Lachscalcitoninlösung wurde erhalten, indem 0,225 mg Lachscalcitonin pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 0,75 mg/ml Mannitol, 3,88 mg/ml Natriumcitrat und 2,64 mg/ml Zitronensäure bei pH 4,5 zusammengegeben wurden.
  • Es wurde ein Trockenpulver hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 130°C
    Auslasstemperatur 76°C
    Zufuhrrate 5,0 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 10 min bei 75–77°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam erniedrigt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen. Das trockene Pulver enthielt den folgenden Feststoffgehalt: 3,0% Lachscalcitonin, 10,0% Mannitol, 51,7% Natriumcitrat und 35,3% Zitronensäure.
  • Charakterisierung und Stabilität:
  • Das Lachscalcitoninpulver wurde bei < 10% relativer Feuchtigkeit bei Umgebungsraumtemperatur, 30°C, 40°C und 80°C trocken aufbewahrt. Die Stabilitätsproben wurden auf den Feuchtigkeitsgehalt, das Aerosolverhalten, basierend auf der verabreichten Dosis und der Kaskadenimpaktor-Teilchgrößenverteilung und die Glasübergangstemperatur unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie hin untersucht.
  • Die Thermoanalyse unter Verwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSC) wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass eine Scanrate von 2,5°C/min verwendet wurde. Die Aerosolteilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Kaskadenimpaktors (California Measurements IMPAQ-6), der mit der Vorrichtung verbunden war, die für den Test der verabreichten Dosis beschrieben ist, gemessen. Die Aerosol- und DSC-Daten sind unten gezeigt. Die Glasübergangstemperatur, der Feuchtigkeitsgehalt und die Aerosol-Ergebnisse waren über die Zeitdauer von 8 Wochen bei 40°C beständig. Das Pulver zeigte ein stabiles Aerosolverhalten, wenn es unterhalb der Tg und selbst oberhalb der Tg für 4 Stunden bei 80°C aufbewahrt wurde. Jedoch nahm die Effizienz der verabreichten Dosis nach einem Altern des Pulvers für 8 Stunden bei 80°C ab, wie es für eine Aufbewahrung bei 10°C oberhalb der Glasübergangstemperatur erwartet werden würde. Die chemische Stabilität von Lachscalcitonin in dem Pulver war hingegen nach 8 Stunden bei 80°C stabil. Umkehrphasen-HPLC zeigte keine Veränderungen der Reinheit des Wirkstoffes, während die physikalische Stabilität empfindlicher gegenüber der Differenz zwischen der Aufbewahrungstemperatur und Tg war.
  • Figure 00740001
  • Beispiel 18
  • In diesem Beispiel werden 0,34%-Elcatonin-Zusammensetzungen beschrieben. Drei Formulierungen von Elcatonin wurden durch Sprühtrocknen hergestellt.
  • Die Elcatoninpulver-Formulierungen wurden erhalten, indem Lösungen von Elcatonin und Glasbildnern und Additiven hergestellt wurden. Elcatonin wurde von Asahi Chemical Industry Company, Ltd. (Tokyo, Japan) erhalten. Es wurden U.S.P-Qualitäts-Povidon (PVP K-15 von ISP Technologies, Wayne, NJ) und Natriumcitrat verwendet. Pektin war in Reagenzqualität (Sigma).
  • Die 0,34% Elcatonin/70% Povidon/30% Citrat-Lösung wurde erhalten, indem 25,5 μg Elcatonin pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 5,25 mg/ml PVP K-15 und 2,25 Natriumcitratpuffer bei pH 5,5 zusammengegeben wurden. Die 0,34% Elcatonin/90% Povidon/10% Citrat-Lösung wurde erhalten, indem 25,5 μg Elcatonin pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 6,75 mg/ml PVP K-15 und 0,75 mg/ml Natriumcitratpuffer bei pH 5,5 zusammengegeben wurden. Die Trockenpulver wurden hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 140°C
    Auslasstemperatur 88°C
    Zufuhrrate 5,0 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Nachdem die gesamte wässrige Lösung in den Sprühtrockner gepumpt war, wurde die Auslasstemperatur für 5 min bei 88°C gehalten, indem die Einlasstemperatur langsam gesenkt wurde, um ein sekundäres Trocknen zu erreichen.
  • Die 0,34% Elcatonin/50% Povidon/50% Citrat-Lösung wurde erhalten, indem 25,5 μg Elcatonin pro 1,0 ml entionisierten Wassers mit 3,75 mg/ml Pektin und 3,75 mg/ml Natriumcitratpuffer bei pH 5,5 zusammengebracht wurden. Ein Trockenpulver wurde hergestellt, indem die wässrige Lösung unter Verwendung eines Büchi-Laborsprühtrockners unter den folgenden Bedingungen sprühgetrocknet wurde:
  • Temperatur der wässrigen Lösung 2–8°C
    Einlasstemperatur 125°C
    Auslasstemperatur 76°C
    Zufuhrrate 5,0 ml/min
    Mantelzyklon-Temperatur 30°C
  • Charakterisierung
  • Die Elcatonin-Pulver wurden durch einen Aerosoltest, dielektrische Thermoanalyse und auf den Feuchtigkeitsgehalt hin wie zuvor beschrieben analysiert. Die Pulver wurden in einer Hexanmischung suspendiert und dispergiert (Sedisperse, Micromeritics) und durch Zentrifugalsedimentation unter Verwendung eines Horiba-Teilchengrößenanalysators auf die Primärteilchengrößenverteilung hin analysiert.
  • miDie Pulver sahen vielversprechend aus, mit einer geeignet hohen Tg für die Pulverstabilität und einer anfänglichen verabreichten Aerosoldosis von größer als 50%. Die Ergebnisse sind in der Tabelle gezeigt.
  • Figure 00760001
  • Beispiel 19
  • In diesem Beispiel werden zusätzliche Daten einer 20% Insulin-Zusammensetzung von Beispiel 2 beschrieben.
  • Das Insulinpulver (I-004, Posten 96313) wurde in eine Folienverpackung mit Trocknungsmittel verpackt und bei 30°C, 50°C, 70°C und 90°C aufbewahrt. Der verbleibende Feuchtigkeitsgehalt, die Glasübergangstemperatur und das Aerosolverhalten wurden mit den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren überwacht. Die Stabilitätsergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengefasst. Der Feuchtigkeitsgehalt blieb über den Zeitraum der Untersuchung hinweg konstant. Es bestand kein statistischer Unterschied zwischen der anfänglich verabreichten Dosis und der verabreichten Dosis nach 6 Wochen Aufbewahrung bei 30°C, 50°C und 70°C. Nach 6 Wochen bei 90°C nahm das Aerosolverhalten um ungefähr 30% ab. Das Dispersionsvermögen dieser Zusammensetzung wurde nach einer Aufbewahrung bei einer Temperatur von Tg–Ts < 10°C instabil. N/A gibt an, dass die Messung an diesem Punkt nicht durchgeführt wurde.
  • Figure 00770001
  • Beispiel 20
  • In diesem Beispiel werden zusätzliche Daten einer 60% Insulin-Zusammensetzung von Beispiel 3 beschrieben.
  • Das Insulinpulver (I-016, Posten 96317) wurde in eine Folienverpackung mit Trocknungsmittel verpackt und bei 30°C, 50°C, 70°C und 90°C aufbewahrt. Der verbleibende Feuchtigkeitsgehalt, die Glasübergangstemperatur und das Aerosolverhalten wurden mit den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren überwacht. Die Stabilitätsergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengefasst. Der Feuchtigkeitsgehalt blieb über den Zeitraum der Untersuchung hinweg konstant. Es bestand kein statistischer Unterschied zwischen der anfänglich verabreichten Dosis und der verabreichten Dosis nach 6 Wochen Aufbewahrung bei 30°C und 50°C. Nach 6 Wochen bei 70°C und 90°C nahm das Aerosolverhalten um ungefähr 10% bzw. 30% ab. Das Dispersionsvermögen dieser Zusammensetzung wurde nach einer Aufbewahrung bei einer Temperatur von Tg–Ts < 10°C instabil. N/A gibt an, dass die Messung an diesem Punkt nicht durchgeführt wurde.
  • Figure 00780001

Claims (16)

  1. Verfahren zur Beibehaltung des Dispersionsvermögens einer Pulverzusammensetzung über eine Zeitdauer, wobei das Verfahren umfasst: (a) Entfernen von Lösungsmittel von einer Lösung umfassend ein Lösungsmittel, einen Glasbildner und eine pharmakologisch wirksame Substanz, welche ein nicht-Makromolekül oder ein Makromolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Polypeptiden, Glykoproteinen, Polysacchariden, Proteoglykanen und Proteinen, unter Bedingungen, die wirksam sind, um eine für eine Lungenverabreichung geeignete glasartige Matrixzusammensetzung zu bilden, wobei die Zusammensetzung (i) die pharmakologisch wirksame Substanz innerhalb der Matrix, (ii) eine Glasübergangstemperatur (Tg) und (iii) einen MMAD von 1–5 μm (Mikron) besitzt, und (b) Aufbewahren der Zusammensetzung bei einer Aufbewahrungstemperatur (Ts), die mindestens 10°C niedriger als die Tg ist, sodass die Zusammensetzung einen MMAD von 1–5 μm (Mikron) beibehält, wenn sie bei der Ts für eine minimale Dauer von mindestens einem Monat aufbewahrt wird.
  2. Verfahren zur Beibehaltung des Dispersionsvermögens einer pulverförmigen Zusammensetzung über eine Zeitdauer, umfassend: Bilden einer Lösung umfassend ein Lösungsmittel, einen Glasbildner, der eine glasartige Matrix bilden kann, und eine pharmakologisch wirksame Substanz, welche ein nicht-Makromolekül oder ein Makromolekül ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Polypeptiden, Glykoproteinen, Polysacchariden, Proteoglykanen und Proteinen, Entfernen des Lösungsmittels von der Lösung unter Bedingungen, die wirksam sind, um eine zum Inhalieren geeignete pulverförmige Zusammensetzung zu bilden, wobei die Zusammensetzung eine glasartige Matrix umfasst, die die pharmakologisch wirksame Substanz enthält und in welcher nicht die Tendenz besteht, dass sich Kristalle des Glasbildners bilden, und die eine Glasübergangstemperatur Tg besitzt, und Aufbewahren der Zusammensetzung über eine Zeitdauer von mindestens einem Monat bei einer Aufbewahrungstemperatur, Ts, die mindestens 10°C niedriger ist als der Tg-Wert der Zusammensetzung.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, das wirksam ist, um eine pulverförmige Zusammensetzung zu bilden, die nach der Aufbewahrung durch eine Wirksamkeit der verabreichten Dosis von mindestens 30 Prozent gekennzeichnet ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel durch ein Verfahren entfernt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sprühtrocknen, Verdampfungstrocknen und chemischer Fällung.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser und Ethanol.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Unterschied zwischen der Tg und der Ts (Tg–Ts) mindestens 20°C beträgt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Unterschied zwischen der Tg und der Ts (Tg–Ts) mindestens 30°C beträgt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Tg-Wert der Zusammensetzung größer als 45°C ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Tg-Wert der Zusammensetzung größer als 55°C ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Aufbewahrungsschritt das Aufbewahren der Zusammensetzung bei einer Aufbewahrungstemperatur, Ts, im Bereich von 2°C bis 30°C umfasst.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Aufbewahrungstemperatur Umgebungstemperatur ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung eine hydrophobe Aminosäure umfasst.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die hydrophobe Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Leucin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Tryptophan und Valin.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die glasartige Matrix einen Glasbildner umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten, Kohlenhydrat-Derivaten, Kohlenhydrat-Polymeren, organischen Carbonsäuresalzen, synthetischen organischen Polymeren, Proteinen, Peptiden, Aminosäuren und Polyaminosäuren.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die glasartige Matrix einen Glasbildner umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, Raffinose, Lactose, Trehalose, Maltotriose, Maltodextrin, Maltose, Glucopyranosyl-Sorbitol, Glucopyranosyl-Mannitol, Polydextrose, Saccharose, Cyclodextrin, Casein, HSA, Hydroxyethylstärke, Stachyose, Magnesiumgluconat und Cellobiose.
  16. Verwendung einer glasartigen Matrix, um die Dispersionsfähigkeit eines für eine Lungenverabreichung geeigneten pharmazeutischen Pulvers während der Aufbewahrung des Pulvers für mindestens einen Monat bei einer Aufbewahrungstemperatur Ts, die mindestens um 10°C niedriger ist als die Glasübergangstemperatur Tg des Pulvers, beizubehalten.
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