DE69723583T2

DE69723583T2 - Mit polymeren verdickte hydroalkoholische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69723583T2
Application number: DE69723583T
Authority: DE
Inventors: A. Robert ASMUS; T. Matthew SCHOLZ
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2017-12-19
Also published as: AU5713798A; DE69723583D1; JP2001508442A; JP4927240B2; AU735255B2; US20080108704A1; US8062649B2; JP2011042680A; WO1998030095A1; EP0963158B1; US6582711B1; US20030215418A1; CA2275529A1; EP0963158A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die sich als chirurgische Handzubereitungen und antimikrobielle Handlotionen eignen. Insbesondere betrifft die Erfindung stabile hydroalkoholische Zusammensetzungen, die mithilfe nichtionischer oder kationischer Polymere verdickt sind.
Die Bekämpfung von nosokomialem Infekt und das Ausgesetztsein gegenüber Infektionskrankheiten ist für Ärzte, Krankenschwestern und Kliniker, die in Krankenhäusern und Chirurgiezentren arbeiten, von oberster Bedeutung. Eines der wirksamsten Verfahren zur Bekämpfung einer Infektion ist die systematische Handdesinfektion vor und möglichst nach jedem Patientenkontakt und insbesondere vor und nach jedem chirurgischen Verfahren. Die Handdesinfektion erfolgt gewöhnlich unter Verwendung antimikrobieller Seifen mit Wasser. Diese Seifen werden gewöhnlich so formuliert, dass sie entweder Povidon-Iod (in der Regel 7,5 Gew%) oder Chlorhexidindigluconat (CHG) (gewöhnlich 2 oder 4 Gew%) als antimikrobiellen Wirkstoff enthalten. Außerdem können diese formulierten Seifen grenzflächenaktive Mittel und möglichst kleine Mengen an Feuchthaltmitteln, wie Glycerin, enthalten.
Die Handdesinfektion erfolgt außerdem unter Verwendung von vorchirurgischen Handreiniger-Ersatzstoffen. Diese werden anstelle des Seife-und-Wasser-Handreinigers eingesetzt. Vorchirurgische Handreiniger-Ersatzstoffe erzielen idealerweise eine gleiche oder bessere Bakterienabtötung als ein üblicher Seife-und-Wasser-Handreiniger in einem kürzeren Zeitraum. Zusätzlich erhalten oder verbessern sie die natürliche Hautschranke gegen mikrobielle und chemische Verunreinigung, während sie annehmbare Greifeigenschaften bereitstellen. Beispiele für vorchirurgische Handreiniger-Ersatzstoffe sind u. a. hydroalkoholische Gele, die gewöhnlich große Mengen an entweder Ethanol oder Isopropanol als Desinfektionsmittel und zudem einen Verdickungsmittel und gegebenenfalls ein Feuchthaltemittel (z. B. Glycerin) enthalten.
Bisher basieren Verdickungsmittel, die in hydroalkoholischen Gelen verwendet werden, hauptsächlich auf anionischen Polymeren, wie Polyacrylsäure (unter dem Handelsnamen "CARBOPOL" von BF Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division aus Cleveland, Ohio, vertrieben). Siehe zum Beispiel die U.S.-Patente Nr. 4,956,170 (Lee) und 5,167,950 (Lins). Diese Zusammensetzungen sind gewöhnlich mit kationischen Verbindungen, wie Chlorhexidingluconat, unverträglich. Es gibt einige wenige Berichte über ebenfalls verwendete nichtionische und kationische polymere Verdickungsmittel. Siehe zum Beispiel das U.S.-Patent Nr. 4,478,853 (Chausee) und die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/07903 (Deckner). Diese hydroalkoholischen Zusammensetzungen haben relativ niedrige Mengen an Alkohol, die gewöhnlich zu klein sind, als dass sie eine schnelle und wirksame antimikrobielle Wirkung bereitstellen könnten.
Das U.S.-Patent Nr. 5,512,199 (Khan) offenbart eine hydroalkoholische Wischzusammensetzung, die nichtionische und kationische polymere Emollienzien oder Feuchthaltemittel enthält. Diese Zusammensetzungen haben sehr niedrige Viskositäten, die zu niedrig sind, als dass sie als Lotion eingesetzt werden könnten. Die U.S.-Patente Nr. 4,915,934 (Tomlinson) und 4,981,698 (Tomlinson) stellen hydroalkoholische biozide Zusammensetzungen bereit, die niedermolekulare polymere Emollienzien, wie Polyglycerin und Polyvinylpyrrolidon, enthalten. Diese Polymere liefern in hydroalkoholischen Lotionen keine angemessene Verdickung.
EP-A-689767 offenbart wässrige Hautdesinfektionszusammensetzungen, die unter anderem einen Alkohol (z. B. Ethanol, Isopropanol), gegebenenfalls ein Verdickungsmittel und gegebenenfalls ein Konservierungsmittel enthalten. Das Verdickungsmittel wird eingesetzt, um die Viskosität und Stabilität der Formulierungen einzustellen, und ist beispielsweise ein Cellulosematerial oder ein nichtionisches oberflächenaktives Blockcopolymer.
EP-A-381618 offenbart wässrige Desinfektions- und Reinigungszusammensetzungen, die unter anderem einen niederen Alkohol und gegebenenfalls eine Menge eines viskositätsverstärkenden Mittels enthalten, die ausreicht, um die Viskosität auf 100 cps zu bringen.
DE-A-3632030 offenbart verdickte hydroalkoholische Kosmetikzusammensetzungen, die als Verdickungsmittelsystem 0,05 bis 4 Gew% eines spezifischen Film-bildenden Harzes, welches eine spezifische Kombination aus nichtionischen und kationischen Polymeren umfasst, enthält, die jeweils aus den Gruppen von Celluloseethern, Chitinethern oder Chitosanethern und kationischer Cellulose, Guar, Chitin, Chitosanderivaten oder Acrylamidcopolymerisaten ausgewählt sind.
In anderen hydroalkoholischen Systemen, wie den in WO-A-9700667 und WO-A-9700668 beschriebenen (die beide am 22. Juni 1995 eingereicht und auf die Firma 3M lauten), werden nichtionische, anionische, kationische oder zwitterionische Emulgatoren als Verdickungsmittel für einen breiten Bereich an Alkoholkonzentrationen verwendet, ohne dass ein polymerer Verdickungsmittel, wie Polyacrylsäure, benötigt wird. Obwohl diese Systeme sehr wünschenswert sind, werden immer noch andere hochviskose, hydroalkoholische Zusammensetzungen benötigt, die sich zum Beispiel als antimikrobielle Lotion eigenen.
Diese Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die sich als Produkte zur Hautdesinfektion eignen, wie vorchirurgische Handzubereitungen und Lotionen, die sich mit Wasser, vorzugsweise ohne ersichtlichen Rückstand, leicht von den Händen abwaschen lassen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen fühlen sich gewöhnlich sowohl nach einmaliger als auch mehrmaliger Auftragung sehr gut an. Bevorzugte Zusammensetzungen erhalten oder verbessern den Hautzustand nach mehrmaligem Auftragen, ohne dass während der Handwäsche nach dem Auftragen ein schleimiges oder anomales Gefühl bemerkt wird. Bei Verwendung als vorchirurgischer Handreiniger-Ersatzstoff erzielt diese Erfindung eine gleiche oder bessere Bakterien-, Pilz- und Virenabtötung als ein üblicher Seife-und-Wasser-Handreiniger in einer kürzeren Zeit, während die natürliche Hautschranke gegen mikrobielle und chemische Verunreinigungen erhalten oder verbessert wird. Zusätzlich sind diese Zusammensetzungen mit kationischen Additiven, wie Chlorhexidindigluconat, verträglich. Die Erfindung überwindet die Nachteile früherer Zusammensetzungen, indem eine viskose, kosmetisch elegante Lotion bereitgestellt wird, die im Wesentlichen nicht klebrig ist, den Hautzustand erhält oder verbessert und mit kationischen Additiven verträglich ist. Außerdem fühlt sich die Zusammensetzung kosmetisch elegant an und kann als Lotion oder Schaum gespendet werden.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine antimikrobielle hydroalkoholische Zusammensetzung, umfassend: ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen niederen Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens etwa 50 : 50; ein Verdickungsmittelsystem, umfassend mindestens ein kationisches polymeres Verdickungsmittel, das bei Umgebungstemperatur fest ist, wobei das kationische Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens etwa 10000 Centipoise hat; wobei das Verdickungsmittelsystem in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und ein sekundäres antimikrobielles Mittel.
Eine andere Ausführungsform ist eine antimikrobielle hydroalkoholische Lotion, umfassend: ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen niederen Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens etwa 60 : 40; ein Verdickungsmittelsystem, das im Wesentlichen aus einem oder mehreren nichtionischen polymeren Verdickungsmitteln besteht, von denen mindestens einer bei Umgebungstemperatur fest ist, wobei der eine oder die mehreren nichtionischen Verdickungsmittel so gewählt sind, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens etwa 4000 Centipoise hat und wobei das Verdickungsmittelsystem außerdem in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und ein sekundäres antimikrobielles Mittel.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine antimikrobielle hydroalkoholische Zusammensetzung, umfassend: ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen niederen Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens etwa 60 : 40; ein Verdickungsmittelsystem, umfassend mindestens ein assoziatives polymeres Verdickungsmittel, das bei Umgebungstemperatur fest ist, wobei das assoziative polymere Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens etwa 4000 Centipoise hat; wobei das Verdickungsmittelsystem in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und ein sekundäres antimikrobielles Mittel.
Definitionen
"Umgebungstemperatur", wie hier verwendet, bedeutet den Temperaturbereich von etwa 21– 25°C.
"Emolliens", wie hier verwendet, betrifft breitgefächert die Materialien, die den Feuchtigkeitsgehalt, die Komplianz oder das Aussehen der Haut erhalten oder verbessern können, wenn sie wiederholt angewendet werden.
"Emulgator", wie hier verwendet, ist synonym zu "grenzflächenaktives Mittel" und betrifft Moleküle, die hydrophile (polare) und hydrophobe (unpolare) Bereiche im selben Molekül enthalten.
"Emulsion", wie hier verwendet, betrifft eine stabile Dispersion einer Flüssigkeit in einer zweiten, nicht mischbaren Flüssigkeit. Emulsion betrifft auch stabile Dispersionen eines Feststoffs in einer nicht mischbaren Flüssigkeit, wobei der Feststoff durch Abkühlen unter den Gefrierpunkt der festen Zusammensetzung hergestellt wurde.
"Lotion" bedeutet eine Flüssigkeit oder Creme ohne irgendein Treibmittel.
"Polymer", wie hier verwendet, bedeutet ein natürliches, modifiziert-natürliches oder synthetisches Molekül mit wiederholten Einheiten und einem Molekulargewichtszahlenmittel von mindestens etwa 20000.
"Lösungsmittel", "Lösungsmittelsystem" oder "hydroalkoholisches Lösungsmittel", wie hier verwendet, beziehen sich auf die erfindungsgemäße Alkohol-und-Wasser-Kombination.
"Stabil", wie hier verwendet, betrifft eine Zusammensetzung, die nach Zentrifugation über 30 Minuten bei 1545 × g und Umgebungstemperatur eine Trennung von weniger oder gleich 10 Volumenprozent zeigt.
"Grenzflächenaktives Mittel", wie hier verwendet, ist synonym zu "Emulgator", dessen Definition vorstehend angegeben ist.
"Verdickungsmittelsystem", wie hier verwendet, betrifft mindestens ein nichtionisches oder kationisches Polymer, das bei Umgebungstemperatur fest ist.
1 ist ein Graph des Viskositätsverlusts als Funktion einer überschüssigen Ionenkonzentration.
Die Erfindung stellt eine hydroalkoholische Zusammensetzung bereit, die einen niederkettigen Alkohol, Wasser, ein Verdickungsmittelsystem und ein sekundäres antimikrobielles Mittel (d. h. ein von dem niederen Alkohol verschiedenes antimikrobielles Mittel) umfasst. Das Verdickungsmittelsystem schließt mindestens ein nichtionisches oder kationisches polymeres Verdickungsmittel (oder ein Gemisch davon) ein, das bei Umgebungstemperatur fest ist. Signifikanterweise können die polymeren Verdickungsmittel ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem verdicken, das ein Verhältnis von niederem Alkohol zu Wasser von etwa 50 : 50 und sogar noch höhere Verhältnisse (z. B. 60 : 40 und darüber) enthält. Diese hohen Alkoholkonzentrationen sind wichtig für die Bereitstellung von Zusammensetzungen mit hochwirksamer antimikrobieller Wirkung, die schnell trocknen.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise einen pH von mindestens etwa 5, stärker bevorzugt mindestens etwa 5,5 und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 6. Der pH ist vorzugsweise nicht größer als etwa 9,5, stärker bevorzugt nicht größer als etwa 8,5 und am stärksten bevorzugt nicht größer als etwa B.
Hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen einen oder mehrere Alkohole in Kombination mit Wasser ein, wodurch ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem hergestellt wird. Der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Alkohol ist ein Kohlenwasserstoffalkohol mit kürzerer Kohlenstoffkette (der hier als "niederer Alkohol" bezeichnet wird), insbesondere ein C₁-C₄-Alkohol (d. h. ein Alkohol, der 1–4 Kohlenstoffatome enthält). In bevorzugten Ausführungsformen ist der Alkohol Ethanol, 2-Propanol (d. h. Isopropanol) oder n-Propanol. In stärker bevorzugten Ausführungsformen ist der Alkohol Ethanol. Ethanol ist ein bevorzugter Alkohol, weil er eine schnelle Abtötung eines breiten Spektrums an Mikroben bereitstellt. Außerdem hat er einen angenehmen Geruch für im Gesundheitswesen Tätige und Patienten.
Das Verhältnis von niederem Alkohol zu Wasser in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt mindestens 50 : 50, bezogen auf das Gewicht, (d.h. der niedere Alkohol liegt in einer Menge von mindestens etwa 50 Gew% vor, und Wasser liegt in einer Menge von mindestens etwa 50 Gew% vor, nur bezogen auf das Gewicht von Wasser plus niederem Alkohol in der Zusammensetzung) und vorzugsweise von mindestens etwa 60 : 40, bezogen auf das Gewicht. Üblicherweise haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein Alkohol-zu-Wasser-Verhältnis von nicht mehr als etwa 99 : 1, bezogen auf das Gewicht. Zusammensetzungen mit einem Alkohol-zu-Wasser-Verhältnis im Bereich von etwa 50 : 50 bis 95 : 5, bezogen auf das Gewicht, (d. h. 50–95 Gew% Alkohol und 5–50 Gew% Wasser, nur bezogen auf das Gewicht von Wasser plus niederem Alkohol in der Zusammensetzung) gewährleisten eine wirksame sofortige Bakerienabtötung, insbesondere wenn sie in Kombination mit einem sekundären antimikrobiellen Mittel (d. h. einem anderen antimikrobiellen Mittel als dem niederen Alkohol) verwendet werden. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Alkohol-zu-Wasser-Verhältnis im Bereich von etwa 50 : 50 bis etwa 85 : 15 und stärker bevorzugt etwa 60 : 40 bis etwa 75 : 25. Höhere Verhältnisse von Alkohol zu Wasser werden in bevorzugten Ausführungsformen, die sekundäre antimikrobielle Mittel enthalten, eingesetzt, um eine optimale antimikrobielle Wirkung zu erhalten und um zu gewährleisten, dass die Zusammensetzung schnell trocknet.
Verdickungsmittelsystem
Das für diese Erfindung geeignete Verdickungsmittelsystem beeinflusst die kosmetischen Attribute der endgültigen Zusammensetzung. Vorzugsweise haben erfindungsgemäße Handzubereitungen und Lotionen die nachstehenden wünschenswerten kosmetischen Attribute. Die Zusammensetzung sollte nicht zu übermäßiger Verklumpung von Handschuhpuder unter gepuderten Operationshandschuhen führen und die Unversehrtheit des Handschuhmaterials nicht beeinträchtigen. Bevorzugte Zusammensetzungen führen, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden und man sie trocknen lässt, beim Reiben nicht zu Zusammenballung. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise einen annehmbare Viskosität (z. B. mindestens etwa 4000 Centipoise) bei Umgebungstemperatur (d. h. 21–25°C) und vorzugsweise bis zu 35°C beibehalten. Bevorzugte Zusammensetzungen sind bei Erhitzungs- und Abkühlungszyklen (Erhitzen bis zu 50°C oder höher und Abkühlen auf Umgebungstemperatur) sowie Gefrier/Auftauzyklen (Abkühlen auf –30°C und Erwärmen auf Umgebungstemperatur) stabil. Sämtliche dieser kosmetischen Attribute werden durch die Arten und Mengen der gewählten Polymere beeinflusst.
Das erfindungsgemäße Verdickungsmittelsystem ist mit dem vorstehend beschriebenen hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem verträglich, damit eine geeignete Stabilität, annehmbare kosmetische Eigenschaften und eine angemessene Viskosität bereitgestellt werden. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen haben eine Viskosität von mindestens etwa 4000 Centipoise (cps), vorzugsweise mindestens etwa 10000 cps, stärker bevorzugt mindestens etwa 20000 cps, noch stärker bevorzugt mindestens etwa 50000 cps und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 80000 cps (und sogar bis zu etwa 500000 cps oder mehr) bei 23°C, gemessen unter Verwendung eines Viskosimeters mit sehr kleiner Scherung, wie einem Brookfield- LVDV-I+-Viskosimeter und T-Spindeln mit einem Heliopath-Adapter. Weil bestimmte optionale Inhaltsstoffe, wie Emollienzien, die Viskosität (entweder positiv oder negativ) beeinflussen können, ist die gemessene Viskosität diejenige der endgültigen Zusammensetzung.
Das Verdickungsmittelsystem kann aus einem oder mehreren nichtionischen oder kationischen Polymeren, vorzugsweise sowohl nichtionischen als auch kationischen Polymeren hergestellt werden. Jedes von diesen kann aus einer einzigen Verbindungsklasse oder aus mehr als einer Klasse gewählt werden. Gewöhnlich wurden anionische Verdickungsmittel zum Verdicken von hydroalkoholischen Lösungsmittelsystemen eingesetzt. Es war unerwartet, dass nichtionische und kationische Polymere ebenfalls hydroalkoholische Lösungsmittelsysteme, insbesondere solche, die große Mengen Alkohol enthalten, verdicken können.
Es ist signifikant, dass die erfindungsgemäßen Verdickungsmittelsysteme hohe Viskositäten bei relativ niedrigen Gesamtpolymerkonzentrationen erzielen können. Die Gesamtkonzentration an nichtionischen oder kationischen Polymeren (oder beiden), die im Verdickungsmittelsystem vorliegen, ist vorzugsweise kleiner als etwa 10 Gew%, stärker bevorzugt kleiner als etwa 8 Gew% und am stärksten bevorzugt kleiner als etwa 6 Gew%, bezogen auf die erfindungsgemäße Gesamtzusammensetzung. Vorzugsweise kann die Gesamtkonzentration des polymeren Verdickungsmittelsystems so gering wie etwa 0,5 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen. Für bestimmte Ausführungsformen ist die Gesamtkonzentration des Verdickungsmittelsystems jedoch größer als etwa 2 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Wie hier verwendet, wird ein polymeres Verdickungsmittel als Teil des Verdickungsmittelsystems angesehen, wenn es nichtionisch oder kationisch ist und sein Vorliegen in der Zusammensetzung zu einem Anstieg in der Viskosität der Zusammensetzung führt. Bestimmte Polymere, die diese Eigenschaften nicht besitzen, können ebenfalls in der Zusammensetzung vorliegen, tragen aber nicht signifikant zur Viskosität der Zusammensetzung bei. Für die Zwecke dieser Erfindung werden sie nicht als Teil des Verdickungsmittelsystems angesehen. Zum Beispiel vergrößern bestimmte nichtionische Polymere, wie niedermolekulare Polyethylenglycole (z. B. solche mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 20000) die Viskosität der Zusammensetzung nicht signifikant. Diese gelten als Emolliens oder Feuchthaltemittel und nicht als Teil des Verdickungsmittelsystems.
Die erfindungsgemäßen kationischen Polymere werden sowohl aus permanent geladenen quartären Polymeren (Polymeren, die quartäre Amine umfassen, wie die nachstehend beschriebenen Polyquaternium 4, 10, 24, 32 und 37) als auch Polymere mit protonierter primärer, sekundärer und tertiärer Aminfunktion, die mit einer geeigneten Protonen-Säure protoniert wurden. Bevorzugte protonierte kationische Polymere basieren auf tertiären Aminen. Die protonierten kationischen Polymere sind vorzugsweise mit geeigneten Säuren protoniert, die nicht zu ungewünschter Hautreizung führen, wie C₁-C₁₀-Alkylcarbonsäuren, die gegebenenfalls mit Sauerstoff substituiert sind (z. B. Essigsäure, Alphahydroxysäuren, wie Milchsäure, Gluconsäure und dgl.), C₁-C₁₀-Alkylsulfonsäuren (z. B. Methylsulfonsäure und Ethylsulfonsäure), C₁-C₁₀-Alkylhydrogensulfate (z. B. Methylhydrogensulfat) und Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und dgl.). Die Ladung an protonierten kationischen Polymeren ist pH-abhängig. Aus diesem Grund muss der pH entsprechend eingestellt werden, um sicherzustellen, dass das Polymer ausreichend protoniert ist, und sollte im Bereich von 5–9,5, vorzugsweise 6–8 und am stärksten bevorzugt 6,5–7,5 sein. Es sollte beachtet werden, dass es nicht nötig ist, dass alle Amine an einem bestimmten Polymer protoniert sind. Die Menge an Protonierung ist in einem bestimmten Ausmaß pH-abhängig. Damit optimale Verdickung bei geringer Hautreizung erhalten wird, kann es bei bestimmten Polymeren nützlich sein, nur einen kleinen Prozentsatz der verfügbaren Amingruppen zu protonieren, während es bei anderen Polymeren nützlich sein kann, im Wesentlichen alle Amingruppen zu protonieren. Dies ist vom Fachmann leicht zu bestimmen. Die Polymere mit quartären, tertiären, sekundären und primären Aminfunktionen können aus natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen Polymeren sowie synthetischen Polymeren ausgewählt sein. Diese Polymere können im hydroalkoholischen Lösungsmittel löslich oder quellbar sein. Außerdem können diese Polymere auch hydrophobe Seitenketten besitzen und somit assoziative Polymere sein.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist mindestens eines der polymeren Verdickungsmittel in reinem Zustand bei Umgebungstemperatur fest. In bevorzugten Ausführungsformen sind alle polymeren Verdickungsmittel bei Umgebungstemperatur fest. Diese festen Polymere haben gewöhnlich eine relativ hohe Glasübergangstemperatur (Tg). Vorzugsweise haben feste Polymere eine Tg von mindestens etwa 25°C, stärker bevorzugt mindestens etwa 50°C und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 80°C. Vorzugsweise werden die festen polymeren Verdickungsmittel so ausgewählt, dass die Zusammensetzung eine Viskosität von mindestens etwa 4000 Centipoise bei 23°C besitzt.
Bevorzugte Verdickungsmittelsysteme, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können viskoelastische Zusammensetzungen erzeugen, die sehr stabil sind. Durch Variieren der Menge und An des Polymers kann der Elastizitätsgrad von einer fast rein viskosen Zusammensetzung bis zu einer hochelastischen und sogar gelartigen Zusammensetzung eingestellt werden. Wenn Emollienzien zugesetzt werden, verleiht die Erhöhung der Elastizität und/oder der Fließspannung des Systems zusätzliche Stabilität, sodass die Trennung von nicht mischbaren Emollienzien verhindert wird. Eine übermäßige Elastizität ist jedoch nicht bevorzugt, weil eine elastische Zusammensetzung gewöhnlich kein kosmetisch ansprechendes Produkt liefert.
Das Verdickungsmittelsystem schließt mindestens ein kationisches oder nichtionisches Polymer, das bei Umgebungstemperatur fest ist, ein. Eine bevorzugte Gruppe von kationischen polymeren Verdickungsmitteln schließt kationisch modifizierte Cellulosen, quaternisierte natürliche Polymere mit Aminofunktion und Polymere auf der Basis von ethylenisch ungesättigten Monomeren, die aus der Gruppe mit Acrylaten, Acrylamiden, Vinyllactamen, Vinylacetaten, Methylvinylethern, Styrol und Acrylnitril ausgewählt sind ein. Eine bevorzugte Gruppe von nichtionischen polymeren Verdickungsmitteln schließt modifizierte Cellulosen, assoziative Polymere auf der Basis von nichtionischen ethylenisch ungesättigten Monomeren, wobei mindestens ein Comonomer mindestens 16 Kohlenstoffatome besitzt, und Polymere auf der Basis von ethylenisch ungesättigten Monomeren, die aus der Gruppe von Acrylaten, Acrylamiden, Vinyllactamen, Vinylacetat und dessen hydrolysierten Derivaten, Methylvinylethern, Styrol und Acrylnitril ausgewählt sind, ein.
Solche Polymere können als löslich, quellbar oder assoziativ im hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem klassifiziert werden. Einige Polymere können in eine oder mehrere dieser Klassen fallen. Zum Beispiel können bestimmte assoziative Polymere im hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem löslich sein. Gleich, ob sie als löslich, quellbar oder assoziativ im hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem angesehen werden, sind geeignete Polymere zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen solche, die keine wasserbeständigen Filme bilden können. Solche Polymere sind nicht wünschenswert, weil sie zum Beispiel chirurgische Handzubereitungen und antimikrobielle Handlotionen liefern würden, die sich nach dem Auftragen und Trocknen nicht leicht mit Wasser abwaschen lassen könnten.
Wie hier verwendet, ist ein lösliches Polymer eines, das in verdünnter Lösung (d. h. etwa 0,01– 0,1 Gew% im gewünschten hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem) nach Erhitzen für ausreichende Zeit, um die Solubilisierung aller potentiell löslicher Bestandteile zu gewährleisten, keine signifikant beobachtbaren Teilchen mit einer Teilchengröße von mehr als etwa 1 Mikron besitzt, wie mittels Lichtstreuungsmessungen beispielsweise unter Verwendung eines von Malvern Co., Boston, MA erhältlichen Malvern Masterizer E-Laser-Teilchengrößenanalysators bestimmt.
Wie hier verwendet, ist ein quellbares Polymer eines, das in verdünnter Lösung (d. h. etwa 0,01– 0,1 Gew% im gewünschten hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem) nach Erhitzen für ausreichende Zeit, um die Solubilisierung aller potentiell löslicher Bestandteile zu gewährleisten, keine signifikante (d. h. nachweisbare) Anzahl beobachtbarer Teilchen mit einer Teilchengröße von mehr als etwa 1 Mikron besitzt, wie mittels Lichtstreuungsmessung beispielsweise unter Verwendung eines von Malvern Co., Boston, MA erhältlichen Malvern Masterizer E-Laser-Teilchengrößenanalysators bestimmt.
Wie hier verwendet, ist ein assoziatives Polymer eines, das pro Polymermolekül mehr als 2 hydrophobe Ketten mit mehr als etwa 16 Kohlenstoffatomen besitzt.
Beispiele für diese Polymere sind wie folgt.
Lösliche Polymere – Kationische natürliche Polymerderivate:
Von kationisch modifizierten Cellulose-Polymeren ist in der Literatur beschrieben, dass sie in Wasser löslich sind. Es wurde gefunden, dass sich solche Polymere für die vorliegende Erfindung eignen. Beim Einsatz in kleineren Mengen in Kombination mit den geeigneten Emollienzien tritt keine Zusammenballung auf, die oft mit neutralen modifizierten Cellulose-Polymeren beobachtet wird. Die am stärksten bevorzugten modifizierten Cellulose-Produkte werden unter den Handelsbezeichnungen "CELQUAT" (National Starch and Chemicals Corp., Bridgewater, NJ) und "UCARE" (Amerchol Corporation, Edison, NJ) vertrieben. "CELQUAT" ist ein Copolymer aus polyethoxylierter Cellulose und Dimethyldiallylammoniumchlorid und hat die Bezeichnung Polyquaternium-4 der Cosmetic, Toiletry and Fragrance Assoziation (CFTA). Die am stärksten bevorzugten "CELQUAT"-Polymere sind "CELQUAT" SC-230M und H-100. "UCARE" ist ein polymeres quartäres Ammoniumsalz von Hydroxyethylcellulose und einem mit Trimethylammoniumchlorid substituierten Epoxid und hat die CFTA-Bezeichnung Polyquaternium-10. Die bevorzugten "UCARE"-Polymere haben einen hohen Grad an kationischer Substitution. Das am stärksten bevorzugte "UCARE"-Polymer ist "UCARE" JR-30M.
Ein alkylmodifiziertes quartäres Ammoniumsalz von Hydroxymethylcellulose und ein mit Trimethylammoniumchlorid substituiertes Epoxid haben sich ebenfalls als geeignet erwiesen. Das Polymer entspricht der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium 24 und ist als "QUATRISOFT" LM-200 von Amerchol Corp., Edison, NJ, kommerziell erhältlich.
Lösliche Polymere – kationische synthetische Polymere:
Erfindungsgemäß geeignete synthetische kationische lineare Polymere haben vorzugsweise eine recht hohe kationische Ladungsdichte – gewöhnlich mit mehr als 10 Gew% kationischem Monomer, vorzugsweise mehr als 25 Gew% und stärker bevorzugt mehr als 50 Gew%. Dies gewährleistet, dass sie sich kosmetisch gut anfühlen, und kann tatsächlich die hydroalkoholische Löslichkeit verbessern. Gewöhnlich haben die bei der vorliegenden Erfindung geeigneten Polymere ein Molekulargewicht, das ausreicht, um eine Verdickung gewöhnlich bei weniger als etwa 5 Gew% Polymer zu erzielen, das aber nicht zu hoch ist, dass sich die Lotion/Creme schleimig und zähflüssig anfühlt. Zwar beeinflusst die Zusammensetzung des Polymers drastisch das Molekulargewicht, bei dem eine ausreichende Verdickung auftritt, aber die Polymere haben gewöhnlich ein Molekulargewicht von etwa 250000 Dalton bis etwa 3000000 Dalton, stärker bevorzugt etwa 500000 Dalton bis etwa 1000000 Dalton. Die Homopolymere umfassen eines der folgenden Monomere: Methacryloyloxyalkyltrialkylammonium-Salz, Acryloyloxyalkyltrialkylammonium-Salz und quaternisiertes Dialkylaminoalkylacrylamidin-Salz. Vorzugsweise sind die Polymere Copolymere, die mindestens zwei Monomeren umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind: Trialkylaminoalkylacrylat- und -methacrylat-Salze, Dialkyldiallylammonium-Salze, Acrylamidoalkyltrialkyl-Salze, Methacrylamidoalkyltrialkyl-Salze und Alkylimidazolinium-Salze, N-Vinylpyrrolidinon, N-Vinylcaprolactam, Methylvinylether, Acrylate, Methacrylate, Styrol und Acrylnitril. Üblicherweise sind die Gegenionen für die Salze bevorzugt F^–, Cl^–, Br^– und CH₃(CH₂)_nSO4^– , wobei n = 0–4.
Eine Vielzahl von quartären Copolymeren mit verschiedener Quaternisierung kann auf der Basis von Homo- oder Copolymeren von Aminoacrylaten mit Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Seitenketten synthetisiert werden. Diese Monomere können auch mit anderen nichtionischen Monomeren copolymerisiert werden einschließlich quartärer acrylischer Homopolymere, wie Homopolymere von 2-Methacryloxyethyltrimethylammoniumchlorid und 2-Methacryloxyethylmethyldiethylammoniumbromid; und Copolymeren von quartären Acrylat-Monomeren mit wasserlöslichen Monomeren, wie das Petrolite-Produkt Nr. Q-0043, ein geschütztes Copolymer aus einem linearen quartären Acrylat und Acrylamid bei hohem Molekulargewicht (MG von 4–5 Millionen).
Ein weiteres geeignetes lösliches kationisches Polymer ist N,N-Dimethylaminopropyl-N-acrylamidin (das mit Diethylsulfat quaternisiert ist), gebunden an einen Block von Polyacrylnitril. Dieses Block-Copolymer ist als "Hypan QT-100" von Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ, erhältlich. Es ist recht wirksam zur Verdickung hydroalkoholischer Systeme und fühlt sich kosmetisch gut an. Wie erhalten, hat dieses Polymer jedoch einen unangenehmen Amingeruch. Der Geruch kann möglicherweise mit dem richtigen Duftstoff überdeckt werden, wird aber vorzugsweise vor der Formulierung (z. B. mit einem Lösungsmittelreinigungsverfahren) entfernt, sodass die Formulierung ohne Duftstoff bereitgestellt werden kann.
Lösliche Polymere – nichtionisch
Von einer Vielzahl von Celluloseethern ist in der Literatur beschrieben, dass sie in Wasser löslich sind. Solche Polymere haben die Fähigkeit gezeigt, hydroalkoholische Lösungsmittelsysteme viskos zu machen, die ein Verhältnis von Alkohol zu Wasser von mehr als etwa 50 : 50 enthalten. Die Materialien in dieser Klassen, die nichtionisch sind und von denen gezeigt wurde, dass sie geeignet sind, sind u. a.: Methylhydroxypropylcellulose, als "BENECEL MP 943" von Aqualon, Wilmington, DE erhältlich; Hydroxypropylcellulose, als "KLUCEL" (LF, GF, MF, HF) von Aqualon, Wilmington, DE erhältlich; und Hydroxybutylmethylcellulose (3,5% Hydroxybutyl und 30% Methoxyl) von Scientific Polymer Products, Ontario, NY.
Quellbare Polymere
Viele quellbare Polymere, die leicht vernetzt sind, wirken als Viskosmacher in hydroalkoholischen Lösungsmittelsystemen. Gewöhnlich sind diese quellbaren Polymere bevorzugt, weil sie weit weniger dazu neigen, beim Auftrag "schleimig" zu sein sowie wenn die Hände schwitzen und nach der Behandlung Wasser ausgesetzt sind. Übermäßige Vernetzung führt zu Polymeren, die nicht ausreichend quellen, um die Viskosität der Zusammensetzung zu erhöhen. Um angemessenes Quellen zu gewährleisten, wenn ein chemisches Vernetzungsmittel verwendet wird, ist die Konzentration des Vernetzungsmittels recht niedrig, z. B. weniger als etwa 1000 ppm und vorzugsweise weniger als 500 ppm, bezogen auf das Gewicht des trockenen Polymers.
Eine für die Verwendung bei dieser Erfindung geeignete Klasse von vernetzten Polymeren umfasst Acrylamid und mindestens ein anderes quartäres Monomer, das aus der Gruppe von Trialkylaminoalkylacrylat- und -methacrylat-Salzen, Dialkyldiallylammonium-Salzen, Acrylamidoalkyltrialkylammonium-Salzen, Methacrylamidoalkyltrialkylammonium-Salzen und Monomeren, die Imidazolinium-Salze umfassen, ausgewählt ist. Die Gegenionen sind vorzugsweise F^–, Cl^–, Br^– und CH₃(CH₂)_nSO₄ ^– , wobei n = 0–4. Andere Comonomere können hinzugefügt werden einschließlich N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, Methylvinylether, Acrylate, Methacrylate, Styrol und dgl. Ein besonders bevorzugtes Polymer umfasst Poly-(2-methacryloxyethyltrimethylammoniumchlorid)-polydimethylaminoethylmethacrylat, das der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium 37 entspricht. Ein anderes bevorzugtes Polymer umfasst Acrylamid und Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid, das der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium 32 entspricht. Diese sind von Allied Colloids Inc. in Suffolk, Virginia, als "SALCARE" SC95, SC96 und SC92 kommerziell erhältlich.
Andere quellbare Polymere (z. B. leicht vernetzte Polymere) können unter Verwendung ionisierender Strahlung für die Vernetzung hergestellt werden. Zum Beispiel erhöht sich bei Polymeren, die N-Vinyllactame, wie N-Vinylpyrrolidon, umfassen, bei Aussetzen gegenüber Gammastrahlung das Molekulargewicht und sie können tatsächlich vernetzen. Diese Vernetzung ermöglicht eine wirksamere Verdickung (weniger Polymer erforderlich, um eine bestimmte Viskosität zu erzielen) und ein verbessertes kosmetisches Anfühlen. Andere Polymere, die bei Aussetzen gegenüber Gammastrahlung Vernetzung ergeben, umfassen Polymere, wie "LUVIQUAT HM 552" (Copolymere aus Vinylimidazoliummethochlorid und Vinylpyrrolidon, die der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium-16 entsprechen) und "GAFQUAT HS-100" (Vinylpyrrolidon/Methacrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid-Copolymer, das der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium-28 entspricht).
Die chemische Vernetzung unter Verwendung mehrfach ungesättigter Monomere, wie Diallylmaleat, können sich ebenfalls als geeignet erweisen. Andere geeignete Vernetzungsmittel sind mehrfach ethylenisch ungesättigte Verbindungen, wobei die ethylenischen Gruppen Vinylgruppen (einschließlich substituierter Vinylgruppen, wie Isopropenylgruppen), Allylgruppen und/oder Methallylgruppen sind, wobei die Gruppen an Stickstoff- oder Sauerstoffatome gebunden sind. Vinyl-, Allyl- und Methallylgruppen, wie hier verwendet, sollen substituierte Derivate umfassen. Beispielhafte Verbindungen schließen Divinyl-, Diallyl- oder Dimethallylester, -ether, -amide oder -harnstoffe ein. Spezifische Beispiele sind in den U.S.-Patenten Nr. 5,225,473 (Duan) und 4,931,282 (Asmus et al.) offenbart.
Ein Spektrum an vernetzten Polyvinylpyrrolidon- (PVP-) Materialien ist über kovalente Vernetzung mit Diallylmaleat oder durch Strahlungsvernetzung linearer PVP-Pulver hergestellt worden. Mit diesen Techniken hergestelltes vernetztes PVP kann kolloidale Teilchen erzeugen, die in hydroalkoholischen Lösungen stark quellbar sind und dadurch viskose Lösungen erzeugen. Die Polymere sind außerdem nichtionisch und besitzen ausgezeichnete Verträglichkeit mit Chlorhexidindigluconat.
Assoziative Polymere
Assoziative Polymere können im Verdickungssytem der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. Solche Polymere verdicken aufgrund von hydrophober oder Van-der-Waals-Bindung von hydrophoben Seitenketten. Solche assoziativen Polymere können trotz ihrer relativ niedrigen Molekulargewichte viskose bis gelierte hydroalkoholische Lösungen bilden. Polymere, die alkohollöslich sind, können durch Addition einer langkettigen hydrophoben Gruppe modifiziert werden. Eine bevorzugte Klasse dieser assoziativen Polymere basiert auf nichtionischen ethylenisch ungesättigten Monomeren, wobei mindestens ein Comonomer mindestens 16 Kohlenstoffatome besitzt.
Ein Beispiel ist Cetylhydroxyethylcellulose, die als "NATROSOL PLUS" von Aqualon erhältlich ist und einen assoziativen Mechanismus zur Verstärkung der von ihr erzeugten Viskosität nutzt. Gepfropfte Seitenketten von Cetyl-Alkylresten können sich mit benachbarten hydrophoben Alkylresten zusammenlagern. Diese Interpolymer-Assoziationen können die Viskosifizierungswirkung des Polymers dramatisch erhöhen. In erfindungsgemäßen hydroalkoholischen Systemen können die Interpolymer-Assoziationen stark verbessert werden, wenn längerkettige hydrophobe Reste anstelle der Cetylgruppen eingesetzt werden, weil die C16-Reste nicht so unlöslich sind wie längerkettige Alkylreste. Zum Beispiel liefern Alkylketten mit 18–31 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 20–34 Kohlenstoffatomen besonders wünschenswerte polymere Verdickungsmittel in einem hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem, die ein Alkohol-zu-Wasser-Verhältnis von mindestens etwa 65 : 35 besitzen. Langkettige Alkenyl- und Aralkylreste können ebenfalls geeignet sein.
Reinheit der polymeren Verdickungsmittel
Möglicherweise muss auf die Reinheit der Verdickungsmittelsysteme geachtet werden. Zum Beispiel werden bestimmte hochgeladene erfindungsgemäße polymere Verdickungsmittel durch Einbringen von ionischen Materialien, wie Salzen, nachteilig beeinflusst. Sogar kleine Mengen ionischer Verunreinigungen können die Viskosität signifikant senken. Aus diesem Grund werden viele kommerziell erhältliche Polymere vor der Verwendung vorzugsweise gereinigt, sodass im Wesentlichen keine überschüssigen Ionen vorliegen und optimale Leistung erhalten wird. Wie hier verwendet, betrifft "überschüssige Ionen" Ionen, die (anders, als die in kationischen Polymeren vorhandenen Kationen und Gegenionen) aus dem Polymer durch wiederholtes Waschen mit Lösungsmittel entfernt werden können.
Quartäre Verdickungsmittel sind besonders empfindlich gegenüber überschüssigen Ionen in Lösung. Zum Beispiel verringern bei Ausführungsformen, bei denen das sekundäre antimikrobielle Mittel ein geladenes Molekül ist, wie ein Chlorhexidinsalz (z. B. Chlorhexidindigluconat) die überschüssigen Ionen die Viskosifizierungswirkung des quartären Verdickungsmittels, sodass es bei einer Konzentration von mindestens etwa 0,5 Gew% Chlorhexidindigluconat sehr schwierig ist, hochviskose Systeme oberhalb von 60% niederem Alkohol zu formulieren. Von kommerziellen Verdickungsmitteln, wie "SALCARE SC95" (hier auch als DMAEMA Q bezeichnet), wurde gefunden, dass sie überschüssige Ionen besitzen, die ihre Fähigkeit zur Verdickung einer 75%igen Ethanollösung hemmen. Durch Entfernung dieser überschüssigen Ionen, wie beispielsweise durch wiederholte Ausfällungen, können die überschüssigen Salze und das Polymer sogar eine 75%ige Alkohollösungen wirksam verdicken. So können zum Beispiel durch Entfernung überschüssiger Ionen Zusammensetzungen, die ein Chlorhexidinsalz in mindestens etwa 0,5 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten mit einem kationischen polymeren Verdickungsmittel auf eine Viskosität von mehr als etwa 60000 cps bei 23°C verdickt werden.
Die überschüssigen Ionen in Lösung können bestimmt werden, indem gereinigtes und ungereinigtes Polymer in 35%iger Ethanollösung mit einem Ionenleitfähigkeitsmessgerät untersucht werden. Der Unterschied in der Ionenleitfähigkeit von gereinigtem gegenüber ungereinigtem Polymer ist auf überschüssige Ionen zurückzuführen. Es ist erwünscht, dass der Beitrag zur Ionenleitfähigkeit durch überschüssige Ionen im polymeren Verdickungsmittel, wie unter Verwendung eines Leitfähigkeitsmessgeräts Modell 76 von Engineered Systems & Designs, Newark, DE, gemessen, kleiner als etwa 50% des Ionenbeitrags des Polymers ist, vorzugsweise kleiner als etwa 35%, stärker bevorzugt kleiner als 15% und am stärksten bevorzugt kleiner als 5%, in einem gewünschten hydroalkoholischen Lösungsmittelsystem wie bestimmt (ohne alle anderen Additive). Gewöhnlich erfolgt dies in 35% Ethanol/65% Wasser; wenn jedoch das Polymer in diesem Lösungsmittelsystem unlöslich ist, wird es in 100% Wasser durchgeführt. In jedem Fall sollte das Polymer im Lösungsmittel 24 Stunden bei 60°C konditioniert werden, um vor der Leitfähigkeitsmessung die Ionen zu extrahieren. Für das DMAEMA Q-System ist gewünscht, dass die Ionenleitfähigkeit in 35% Ethanol bei 2,5% Polymerbeladung unter 1200 μmho und vorzugsweise unter 1000 μmho und stärker bevorzugt unter 900 μmho und am stärksten bevorzugt unter 800 μmho liegt.
Antimikrobielle Mittel
Zusätzlich zu den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegenden niederen Alkoholen können andere antimikrobielle Mittel zugegeben werden, um die antimikrobielle Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu verstärken. Diese antimikrobiellen Mittel werden hier als "sekundäre antimikrobielle Mittel" bezeichnet. Dies kann besonders wünschenswert bei kritischen Anerwendungen sein, wie vorchirurgische Handreiniger oder vorchirurgische Reiniger-Ersatzstoffe für die Patientenhaut. Geeignete zusätzliche antimikrobielle Mittel schließen Iod und seine komplexierten Formen, wie Povidon/Iod, Chlorhexidinsalze, wie Chlorhexidindigluconat (CHG), Parachlormetaxylenol (PCMX), Hexachlorophen, Phenole, grenzflächenaktive Mittel, die einen langkettigen hydrophoben Anteil (C12–C22) und einen quartären Rest umfassen, Triclosan, "LAURICIDIN"-Glycerinmonolaurat, quartäre Silane, Wasserstoffperoxid, Phenole, Silber, Silbersalze, wie Silberchlorid, Silberoxid und Silbersulfadiazin und dgl. ein. Um die Möglichkeiten einer Reizung zu verringern und dennoch Wirksamkeit beizubehalten, sollte die Menge des antimikrobiellen Mittels auf die minimale Menge eingestellt sein, die 6 und am stärksten bevorzugt 12 Stunden nach der Anwendung eine niedrige Bakterienzahl aufrechterhält.
Das am stärksten bevorzugte sekundäre antimikrobielle Mittel ist Chlorhexidin, da es lang andauernde antimikrobielle Wirkung gewährleisten kann. Wenn Chlorhexidin zur vorliegenden Erfindung gegeben wird, liegt es vorzugsweise als lösliches Salz vor. Die Diacetat- und Digluconatsalze sind bevorzugt. Das am stärksten bevorzugte antimikrobielle Mittel ist Chlorhexidindigluconat (CHG). CHG liegt vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05– 5,0 Gew%, stärker bevorzugt etwa 0,1–3 Gew%, noch stärker bevorzugt etwa 0,25–2 Gew% und am stärksten bevorzugt etwa 0,5–1 Gew%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Chlorhexidin ist ein Bis(diguanid) und daher sehr basisch und kann mehrfache Ionenbindungen mit anionischen Materialien eingehen.
Optionale Inhaltsstoffe
Zusätzlich zu Alkohol, Wasser, Verdickungsmittelsystem und antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegebenenfalls Inhaltsstoffe, wie pH-Puffer, Emollienzien, Antioxidantien, Duftstoffe, pharmazeutische Mittel und Treibmittel enthalten. Es kann auch nützlich sein, bestimmte Emulgatoren in die erfindungsgemäße Zusammensetzung einzuschließen, um langfristige Stabilität von Systemen zu gewährleisten, die hydrophobe Emollienzien enthalten.
Emollienzien
Emollienzien werden üblicherweise zu Handlotionen oder Handzubereitungen gegeben, weil sie eine Erhöhung des Feuchtigkeitsgehalts des Stratum corneum bewirken. Emollienzien werden gewöhnlich aufgrund ihrer Funktion in zwei große Klassen eingeteilt. Die erste Klasse der Emollienzien ist lipophil und wirkt durch Bildung einer verschließenden Barriere, welche die Wasserverdunstung aus dem Stratum corneum verhindert. Die zweite Klasse der Emollienzien dringt in das Stratum corneum ein und bindet physikalisch Wasser, um Verdunstung zu verhindern. Die erste Klasse der Emollienzien ist in Verbindungen, die bei Raumtemperatur Wachse sind, und in Verbindungen, die flüssige Öle sind, unterteilt. Die zweite Klasse der Emollienzien schließt solche ein, die wasserlöslich sind und oft als Feuchthaltemittel bezeichnet werden.
Für erfindungsgemäße Zwecke wird das Emulgatorsystem getrennt und verschieden von allen Emollienzien betrachtet, die hinzugefügt werden können, obwohl erkannt wird, dass die Emulgatoren als verschließende Emollienzien wirken und bei der Aufrechterhaltung oder Verbesserung des Hautzustands helfen können. Emollienzien werden in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hinzugefügt und umfassen vorzugsweise zwischen etwa 1 Gew% und etwa 30 Gew%, stärker bevorzugt zwischen etwa 2 Gew% und etwa 20 Gew% und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 3 Gew% und etwa 12 Gew% der Formulierung.
Emollienzien können aus jeder der im Stand der Technik bekannten Klassen ausgewählt werden. Eine allgemeine Liste geeigneter Emollienzien erscheint im U.S.-Patent 4,478,853, in der EPA- Patentanmeldung 0 522 624 A1 und im CFTA Cosmetic Ingredient Handbook, veröffentlicht von der Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Wash. D. C. (1992) unter den Auflistungen "Skin Conditioning Agents", "emollients", "humectants", "miscellaneous" und "occlusive", wobei jede dieser Literaturstellen hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen schließen sowohl Wachs- als auch flüssige Emollienzien ein.
In bevorzugten Ausführungsformen werden Emollienzien aus der nachstehenden nicht beschränkenden Liste von allgemeinen Emollienzien, verschließenden lipophilen Emollienzien und Feuchthaltemitteln ausgewählt. Beispiele für allgemeine Emollienzien sind u. a. kurzkettige Alkyl- oder Arylester (C1–C6) von langkettigen geraden oder verzweigtkettigen Alkyl- oder Alkenylalkoholen oder Säuren (C8–C36) und ihre polyethoxylierten Derivate; kurzkettige Alkyl- oder Arylester (C1–C6) von C4–C12-Disäuren oder Diolen, die gegebenenfalls in verfügbaren Positionen mit -OH substituiert sind; Alkyl- oder Aryl-C1–C9-Ester von Glycerin, Pentaerythritol, Ethylenglycol, Propylenglycol sowie polyethoxylierte Derivate von diesen und Polyethylenglycol; C12–C22-Alkylester oder -ether von Polypropylenglycol; C12–C22-Alkylester oder -ether von Polypropylenglycol/Polyethylenglycol-Copolymer; und Polyetherpolysiloxan-Copolymere. Zusätzlich zu vielen der Emulgatoren der bevorzugten Emulgatorsysteme schließen zusätzliche Beispiele für verschließende Emollienzien cyclische Dimethicone, Polydialkylsiloxane, Polyaryl/alkylsiloxane, langkettige (C8–C36) Alkyl- und Alkenylester langer gerader oder verzweigtkettiger Alkyl- oder Alkenylalkohole oder -säuren; langkettige (C8–C36) Alkyl- und Alkenylamide langer gerader oder verzweigtkettiger (C8–C36) Alkyl- oder Alkenylamine oder -säuren; Kohlenwasserstoffe einschließlich gerader und verzweigtkettiger Alkane und Alkene, wie Squalen, Squalan und Mineralöl; Polysiloxan-Polyalkylen-Copolymere, Dialkoxydimethylpolysiloxane, kurzkettige Alkyl- oder Arylester (C1– C6) von C12–C22-Disäuren oder -Diolen, die gegebenenfalls an verfügbaren Positionen mit OH substituiert sein können; und C12–C22-Alkyl- und Alkenylalkohole ein. Nicht beschränkende Beispiele bevorzugter Emollienzien des Feuchthaltemittel-Typs umfassen Glycerin, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Polypropylenglycol, Polyethylenglycol, Sorbit, Pantothenol, Gluconsäuresalze und dgl.
Obwohl das Verdickungsmittelsystem für die Stabilität und Gesamtkonsistenz der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verantwortlich ist, können Emollienzien auch die Viskosität und Stabilität einer Zusammensetzung beeinflussen. Es wird angenommen, dass ein einzelnes Emolliens zur Erfindung hinzugefügt werden kann oder zwei oder mehrere Emollienzien zur Zusammensetzung hinzugefügt werden können. Ein breites Spektrum an Emollienzien kann zu den erfindungsgemäßen Formulierungen hinzugefügt werden. Vorzugsweise werden Emollienzien des Wachs- und Öltyps zusammen mit wasserlöslichen Emollienzien verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Emollienssysteme Feuchthaltemittel zusätzlich zu verschließenden Wachs- und Ölemollienzien in Konzentrationen, die eine feuchtigkeitsspendende, aber nicht fettige Zusammensetzung erzielen, welche den Hautzustand bei wiederholter Anwendung erhält und verbessert. Idealerweise sind Emollienzien nicht komedogen und werden so ausgewählt, dass gewährleisten ist, dass keine Hautreizung oder Sensibilisierungsreaktion auftritt. Dies ist besonders wichtig, weil die erfindungsgemäße Zusammensetzung wahrscheinlich unter abgeschlossenen Bedingungen unter Operationshandschuhen getragen wird. Außerdem sollten Emollienzien gewählt werden, welche die Unversehrtheit des Handschuhmaterials nicht beeinflussen. Da zum Beispiel Kohlenwasserstoff-Emollienzien, wie Mineralöl und Rohvaselin, die Reißfestigkeit von Operationshandschuhen nachteilig beeinflussen können, kann es nötig sein, diese Emollienzien bei Zusammensetzungen zu vermeiden, die als vorchirurgische Desinfektionsmittel verwendet werden.
Bestimmte Emollienzien, die im hydroalkoholischen Lösungsmittel unlöslich sind, können in einer Emulsion emulgiert werden, die als getrennte und verschiedene Emulsion angesehen wird. Diese Emollienzien haben geringe Wirkung auf die Schmelztemperatur einer Zusammensetzung. Zum Beispiel können bestimmte cyclische Silikone, Polysiloxane und Dialkoxypolysiloxane in hydroalkoholischen Lösungsmitteln unter Verwendung von grenzflächenaktiven Polyether/Polysiloxan-Copolymer-Mitteln emulgiert werden.
Nachstehend sind nicht beschränkende Beispiele für Emulgator/Emolliens-Bestandteile angeführt, welche die Verdickung/Stabilität von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verbessern.

a. Es wurde gefunden, dass bestimmte Wachs-Emulgatoren/Emollienzien besonders geeignet sind und feste wachsartige Ester einschließen, wie: Myristylmyristat, Cetylpalmitat, Myristylstearat, Stearylbehenat, Behenylisostearat, Isostearylbehenat, Behenylbehenat, Laurylbehenat, Behenylerucat. Diese haben die nachstehende Formel: R¹²-CO₂-R¹³, wobei R¹² ein Alkyl- oder Alkenylrest mit mindestens 14 Kohlenstoffatomen ist und R¹³ ein Alkyl- oder Alkenylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen ist.
b. Langkettige Kohlenwasserstoffdiester oder -triester mehrwertiger Alkohole mit einem Schmelzpunkt von mehr als 23°C einschließlich fester Ester, wie Glycerintribehenat und Sorbitantristearat.
c. Reine Lanoline und Lanolinderivate (z. B. hydriertes Lanolin), die ausgezeichnete weichmachende Wirkung (Emollienz) bereitstellen, aber auch die Stabilität der Emulsion verbessern können, wenn sie in Kombination mit Ölemollienzien verwendet werden.
d. Petrolaten, die Gemische aus öligen und wachsartigen langkettigen Kohlenwasserstoffen sind, stellen ausgezeichnete Emollienz bereit und können auch die Stabilität der Emulsion verbessern, wenn sie in Kombination mit Öl-Emollienzien verwendet werden.
e. Mikrokristalline Wachse und verzweigte Kohlenwasserstoffwachse mit einem Schmelzpunkt von mehr als 50°C und einem Molekulargewicht von mehr als 400. Beispiele für diese beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf den verzweigten Kohlenwasserstoff "VYBAR 103" mit einer zahlengemittelten Molekülmasse von 2800 und mikrokristallines Wachs "ULTRAFLEX", die beide von Petrolite Corp. in Tulsa, Oklahoma erhältlich sind.
f. Oxidierte Wachse und modifizierte Kohlenwasserstoffwachse, die aus mittels Oxidation modifizierten Wachsen, Salzen von oxidierten Wachsen, Maleinsäureanhydrid-Addukten von Polyolefinen und Urethanderivaten von oxidierten synthetischen oder Petroleumwachsen hergestellt werden. Anwendbare Wachse können die mikrokristallinen und auf Polyethylen basierenden oxidierten Produkte Cardis oder Petronauba von Petrolite, Polymekon (Salze) und Ceramer (Anhydrid-Addukte) einschließen.
g. Vollständig gesättigte Homopolymere von Polyethylen oder Copolymere von verschiedenen Alkylenmonomeren mit einem Molekulargewicht von oder unter 3000 mit einem Schmelzpunkt unter 130°C und niedrigen Schmelzviskositäten. Anwendbare Wachse können von Petrolite Corp. erhältliches "POLYWAX" einschließen.

Duftstoffe
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch einen Duftstoff umfassen. Wenn Duftstoffe hinzugefügt werden, müssen die Duftstoffe sorgfältig ausgewählt werden, da einige Duftstoffe bekanntlich Hautreizung und/oder Sensibilisierungsreaktionen hervorrufen.
Treibmittel
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Zugabe eines geeigneten Treibmittels auch zu einem Aerosolschaum oder -schaumprodukt formuliert werden. Das Treibmittel muss so ausgewählt sein, dass die richtige Abgabe aus dem Behälter gewährleistet ist, um Verstopfen des Ventils zu verhindern. Das Treibmittel kann aus Chlorfluorkohlenstoffen (CFC), Chlorfluorkohlenwasserstoffen (HCFC), Fluorkohlenkohlenwasserstoffen (HFC), perfluorierten Alkanen und niederen Alkanen (C1–C5) sowie Stickoxiddimethylether und anderen lösungsmittellöslichen Treibmitteln ausgewählt werden. Bevorzugte Treibmittel sind niedere Alkane, wie Propan, Butan und Isobutan, da diese zu einem drastischen Verlust der Viskosität führen, wodurch die Formulierung leicht zu spenden ist. Ein 70 : 30-Gemisch von Propan/Isobutan ist eine besonders bevorzugte Ausführungsform. Um eine Aerosolzusammensetzung herzustellen, wird die antimikrobielle Lotion zunächst formuliert und in einem geeigneten Druckstufenbehälter gefüllt. Wenn geeignet, kann die Formulierung über die Schmelztemperatur erhitzt werden, um das Füllen zu erleichtern. Das Treibmittel wird dann unter Druck zu etwa 2–30 Vol.-%, vorzugsweise 3–20 Vol.-% hinzugefügt. Das Treibmittel kann eine getrennte Schicht bilden oder in der Zusammensetzung emulgiert bleiben.
Pharmazeutische Mittel
Pharmazeutische Mittel (z. B. Medikamente, Arzneimittel, Arzneimittelvorstufen usw.), die sich zur Verwendung in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen, sind Verbindungen, die zur transdermalen Zuführung (d. h. in die Haut und/oder durch die Haut in das Kreislaufsystem) an einen Säuger bestimmt sind, sodass sie die biologische Funktion verändern und eine Erkrankung oder anomale Zustände behandeln, heilen und/oder verhindern.
Geeignete pharmazeutische Mittel zeigen eine optimale Kombination von Eigenschaften, wie Wasserlöslichkeit, Polarität, Struktur und Molekulargewicht. Zum Beispiel sind die Molekulargewichte üblicherweise zwischen etwa 100 Dalton und etwa 5000 Dalton und vorzugsweise zwischen etwa 200 Dalton und etwa 1200 Dalton. Beispiele für geeignete pharmazeutische Mittel sind u. a. die im U.S.-Patent Nr. 4,752,612 (Saito et al.) beschriebenen.
Geeignete pharmazeutische Mittel schließen entzündungshemmende Arzneimittel, sowohl steroidale (z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon) als auch nichtsteroidale (z. B. Naproxen, Piroxicam); antibakterielle Mittel (z. B. Penicilline, wie Penicillin V, Cephalosporine, wie Cephalexin, Erythromycin, Tetrazyklin, Gentamycin, Sulfathiazol, Nitrofurantoin, und Chinolone, wie Norfloxacin, Flumechin und Ibafloxacin); Antiprotazoale (z. B. Metronidazol); fungizide Mittel (z. B. Nystatin); Vasodilatoren (z. B. Nitroglycerin); Calciumkanal-Blocker (z. B. Nifedipin, Diltiazem); Bronchodilatoren (z. B. Theophyllin, Pirbuterol, Salmeterol, Isoproterenol); Enzyminhibitoren, wie Kollagenaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren, Elastaseinhibitoren, Lipoxygenaseinhibitoren (z. B. A64077), und Inhibitoren des Angiotensin-Converting Enzyms (z. B. Captopril, Lisinopril); andere Antihypertonika (z. B. Propanolol); Leukotrienantagonisten (z. B. ICI204,219), Antiulcerative, wie H2-Antagonisten; Steroidhormone (z. B. Progesteron, Testosteron, Östradiol, Levonorgestrel); antivirale Mittel und/oder Immunmodulatoren (z. B. 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, 1-(2-Hydroxyl-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, Acyclovir); Lokalanaesthetika (z. B. Benzocain, Propofol); Kardiotonika (z. B. Digitalis, Digoxin); Antitussiva (z. B. Codein, Dextromethorphan); Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Terfenadin); narkotische Analgetika (z. B. Morphin, Fentanyl); Peptidhormone (z. B. menschliche oder tierische Wachstumshormone LHRH); herzwirksame Produkte, wie Atriopeptide; Proteinprodukte (z. B. Insulin); Enzyme (z. B. Anti-Plaque-Enzyme, Lysozym, Dextranase); Mittel gegen Nausea (z. B. Scopolamin); Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin); Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin); Psychotherapeutika (z. B. Diazepam); Sedativa (z. B. Phenobarbital); Antikoagulatien (z. B. Heparin); Analgetika (z. B. Acetaminophen); Mittel gegen Migräne (z. B. Ergotamin, Melatonin, Sumatriptan); Antiarrhythmika (z. B. Flecainid); Antiemetika (z. B. Metoclopramid, Ondansetron); Antikrebsmittel (z. B. Methotrexat); neurologische Mittel, wie anxiolytische Mittel; Hämostatika; Mittel gegen Fettleibigkeit; Nicotin; und dgl. sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon ein.
Das Pharmazeutikum liegt in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr in einer therapeutisch wirksamen Menge vor, d. h. einer Menge, die wirksam ist, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis bei der Behandlung eines Zustands zu bewirken. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge darstellt, variiert gemäß dem besonderen Pharmazeutikum, das in die Vorrichtung eingebracht wird, dem behandelten Zustand, allen gleichzeitig mit dem gewählten Pharmazeutikum verabreichten Pharmazeutika, der gewünschten Dauer der Behandlung, der Hautoberfläche, über der die Vorrichtung angebracht werden soll, dem verwendeten Typ der Vorrichtung, der Auswahl von Excipienten und anderen Bestandteilen der Vorrichtung.
Durchdringungsverstärker
Zusätzliche, vom niederen Alkohol oder Bestandteilen des Emulgatorsystems verschiedene Verbindungen können ebenfalls in der Zusammensetzung vorliegen, um das Eindringen eines bestimmten Pharmazeutikums weiter zu verstärken. Diese Durchdringungsverstärker können hauptsächlich entweder in der ölartigen Phase der Emulsion oder der hydroalkoholischen Phase vorliegen. Nicht beschränkende Beispiele für zusätzliche Durchdringungsverstärker schließen C₈-C₂₂-Fettsäuren, wie Isostearinsäure, Octansäure und Oleinsäure; C₈-C₂₂-Fettalkohole, wie Oleylalkohol und Laurylalkohol; Niederalkylester von C₈-C₂₂-Fettsäuren, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Butylstearat und Methyllaurat; Di-(Nieder)alkylester von C₆-C₈-Disäuren, wie Diisopropyladipat; Monoglyceride von C₈-C₂₂-Fettsäuren, wie Glycerylmonolaurat; Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether; Polyethylenglycol, Propylenglycol; 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol; Diethylenglycolmonomethylether; Alkylarylether von Polyethylenoxid; Polyethylenoxidmonomethylether; Polyethylenoxiddimethylether; Dimethylsulfoxid; Glycerin; Ethylacetat; Acetoessigsäureester; N-Alkylpyrrolidon; und Terpene ein. Bestimmte Emulgatorsysteme können außerdem den Fluss bestimmter Pharmazeutika signifikant erhöhen. Dies kann besonders für Emulgatoren gelten, die in reinem Zustand bei Hauttemperatur Flüssigkeiten sind, wie solche mit kürzeren hydrophoben Ketten (z. B. Methyllaurat), ungesättigten hydrophoben Anteilen (Methyloleat, Oleinsäure, Oleylalkohol, Glycerinmonooleat) und verzweigten hydrophoben Kohlenwasserstoffketten (Isostearylalkohol).
Transdermale Zufuhrsysteme
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Vielzahl transdermaler Zufuhrsysteme (z. B. Vorrichtungen) verwendet werden. Eine Vielzahl dieser Systeme ist beschrieben worden. Das einfachste ist eine Lotion eines Pharmazeutikums in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Andere umfassen Matrixvorrichtungen, in denen ein Pharmazeutikum in die erfindungsgemäße Zusammensetzung eingebracht und innerhalb eines polymeren Materials untergebracht wird, wie einer Hydrogelschicht oder einem Klebstoff; Reservoirvorrichtungen, in denen die das Pharmazeutikum enthaltende hydroalkoholische Zusammensetzung der Haut durch eine geschwindigkeitskontrollierende Membran zugeführt wird; Arzneistoff-in-Klebstoff-Vorrichtungen, in denen das Pharmazeutikum innerhalb der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Teil einer Klebstoffvorrichtung untergebracht ist; und komplexere mehrschichtige Vorrichtungen, die mehrere getrennte Schichten umfassen (z. B. Schichten, die das Pharmazeutikum enthalten, Schichten, die Excipienten enthalten, die Freisetzungsgeschwindigkeit von Pharmazeutikum und Excipienten kontrollieren und die Vorrichtung an der Haut befestigen). Jede dieser Vorrichtungen schließt einen Klebstoff ein, damit der Kontakt mit der Haut des Patienten erhalten wird, und einen Träger, der die Vorrichtung bei der Verwendung vor äußeren Faktoren schützt, sodass ein Patch hergestellt wird.
Eine beispielhafte Reservoirvorrichtung umfasst einen Träger, eine Matrix, die die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit dem Pharmazeutikum darin enthält, gegebenenfalls eine Membran zur Kontrolle der Geschwindigkeit, mit der das Pharmazeutikum der Haut zugeführt wird, eine Klebstoffschicht und eine Trennschicht.
Alternative Anwendungen für die Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit UV-absorbierenden Mitteln und Ölen gemischt werden, sodass schnelltrocknende Sonnenschutzmittel erhalten werden. Antimikrobielle Mittel, wie Benzoylperoxid, können ebenfalls zu den Formulierungen gegeben werden, und die Formulierungen können als Aknemedikation geeignet sein. Die erfindungsgemäßen Systeme können auch mit Barriereverbindungen formuliert sein, sodass Barrierecremes und -lotionen hergestellt werden. Materialien, die hinzugefügt werden können, sodass ein Barriereschutz zur Verwendung als Hautbarrieren bereitgestellt wird, um gegen Diaper-Ausschlag zu schützen, beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf 0,1 bis 60% Aldioxa, Allantoin, Aluminiumacetat, Aluminiumhydroxid, Wismutsubnitrat, Borsäure, Calamin, Cellulose (mikroporös), Cholecalciferol, Kakaobutter, Lebertran (in Kombination), kolloidales Hafermehl, Cysteinhydrochlorid, Dexpanthenol, Dimethicon, Glycerin, Kaolin, Lanolin (in Kombination), Derivat aus lebenden Hefezellen, Mineralöl, Perubalsam, Perubalsamöl, Petrolatum, Proteinhydrolysat (L-Leucin, L-Isoleucin, L-Methionin, L-Phenylalanin und L-Tyrosin), Racemethionin, Haileberöl, Natriumbicarbonat, Schwefel, Talk, Tanninsäure, topische Stärke, Vitamin A, weißes Petrolatum, Zinkacetat, Zinkcarbonat und Zinkoxid. Es werden auch Formulierungen in Betracht gezogen, die fungizide Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut, wie Fußpilz und dgl., enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in einer diskreten, im Wesentlichen gleichmäßigen Menge unter Verwendung der Spender gespendet werden, die in den gleichzeitig anhängigen Anmeldungen WO-A-974,8321, eingereicht am 21. Juni 1996 mit dem Titel "Dispenser for Antimikrobial Liquids" und WO-A-974,8322, eingereicht am 21. Juni 1996 mit dem Titel "Drip Resistant Nozzles for a Dispenser" der Rechtsnachfolger des Anmelders offenbart sind.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch eine Reihe von Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Verfahren oft so einfach sein, dass das Polymer zur hydroalkoholischen Lösung bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts jedes festen Emulgators gegeben, kurz gemischt und abgekühlt wird. Für Zusammensetzungen, die unlösliche Emollienzien und/oder Emulgatoren enthalten, kann es nützlich sein, die Bestandteile unter hoher Scherung (z. B. unter Verwendung eines Homogenisators) zu mischen.
Generell funktioniert es gut, wenn alle festen Bestandteile, wie Emulgatoren und in wässrigen Lösungen unlösliche Emollienzien, zusammen in einem Behälter geschmolzen und diese zum hydroalkoholischen Lösungsmittel und allen mit wässrigen Lösungen mischbaren Emollienzien zusammen mit dem polymeren Verdickungsmittel hinzugefügt werden. Es kann nützlich sein, das System zu erwärmen. Die Verfahrensvariablen einschließlich der Menge und der Intensität des Hochschermischens, der Abkühlrate und der Reihenfolge der Zugabe sind vom Fachmann leicht zu bestimmen.
TESTVERFAHREN
Viskosität
In den nachstehenden Beispielen wurde (ausgenommen, wenn angegeben) die Viskosität bei 23°C und Umgebungsdruck unter Verwendung eines Brookfield-LVDV-1⁺-Viskosimeters gemessen, das mit einem Brookfield Heliopath Modell D und T-Spindeln B-F ausgerüstet war. Spindel und Geschwindigkeit wurden für jede besondere Probe so ausgewählt, dass das Viskosimeter in der Mitte seines Bereichs arbeitete. Man ließ alle Proben 24 Stunden vor der Messung bei 23°C äquilibrieren. Vorzugsweise wurde die Viskosität bei der niedrigst möglichen Geschwindigkeit aufgenommen, wobei man innerhalb von 20–80% des Viskosimeterbereichs und stärker bevorzugt zwischen 30–70% des Bereichs blieb. In allen Fällen wurden Probengröße und Behältergeometrie so ausgewählt, dass keine Wandeffekte auftraten. Mit "Wandeffekten" ist gemeint, dass der Viskositätswert durch den Behälter nicht beeinflusst wird und im Wesentlichen äquivalent zu der Viskosität ist, die in einem unendlich großen Behälter aufgenommen wird. Aus diesem Grund erforderten Proben mit kleinerer Viskosität eine höhere Probengröße, sodass sie größere Spindeln aufnehmen konnten. Die nachstehende Tabelle zeigt bevorzugte Spindeln für verschiedene Probenviskositäten.
Die Viskosität jeder Probe wurde bei der höchsten relativ stabilen Ablesung aufgenommen, die auf dem ersten Pfad erreicht wurde, den die Spindel unter Verwendung des Heliopath-Adapters durchquerte.
Stabilität
Die Stabilität der Proben wurde 24 Stunden nach der Konditionierung bei Umgebungsbedingungen gemessen, indem 12 ml einer Formulierung, die eine Lotion/Creme bildete, in einem skalierten 15-ml-Zentrifugenröhrchen untergebracht wurden. Das Röhrchen wurde dann in einer Labofuge B (Heraeus Sepatech GmbH, Modell 2650, Rotor 2150 und Becher #2101) bei 2000 U/min (1545 × g, am logitudinalen Mittelpunkt des Probenröhrchens gemessen) 30 Minuten bei 23°C zentrifugiert. Die Stabilität ist in den nachstehenden Beispielen als Volumenprozent Trennung aufgeführt.
Minimale inhibitorische Konzentration (MIC)
Eine Übernachtkultur von E. coli ATCC 8739 (Laborstamm 223) und/oder S. aureaus ATCC 14154 (Laborstamm 502), die auf Trypticase-Soja-Agarplatten gezüchtet wurden, wurde in Mueller-Hinton-Brühe in einer Zelldichte von 0,6–1,2 × 10⁶ koloniebildenden Einheiten pro Milliliter resuspendiert. Chlorhexidin-Proben wurden hergestellt, indem CHG in Mueller-Hinton-Brühe auf 512 μg/ml eingestellt und seriell in zweifachen Schritten in Mueller-Hinton-Brühe verdünnt wurde. Die CHG-haltige Mueller-Hinton-Brühe wurde in sterilen Mikroliterplatten mit 96 Vertiefungen untergebracht, und jede Vertiefung wurde mit den Bakterien angeimpft. Die Platten wurden dann 24–48 Stunden bei 37°C inkubiert. Das Bakterienwachstum wurde visuell durch Vergleich der Platten bestimmt. Die MIC wurde als die niedrigste CHG-Konzentration bestimmt, die zu einer vollständigen Abtötung des Testorganismus führte.
BEISPIELE
Die nachstehenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung zu veranschaulichen, und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1: Quartäre Celluloseverdickungsmittel und Viskosität
Eine Reihe von antimikrobiellen Zusammensetzungen wurde unter Verwendung der nachstehenden Basisformulierung hergestellt:
Zu diesem Basis-Emollienz/Lösungsmittel-System wurden "CELQUAT"-Polymer und Chlorhexidindigluconat (CHG) in den in der nachstehenden Tabelle gezeigten Mengen hinzugefügt. Das Polymer wurde als Pulver zugegeben, heftig geschüttelt und über Nacht in einem 60°C-Ofen untergebracht, sodass vollständiges Lösen gewährleistet war. CHG wurde als 20%ige (Gew./Vol.) Lösung in Wasser in der Menge zugegeben, die nötig war, um die angegebenen Endkonzentration zu erreichen.
Die Ergebnisse zeigen, dass beide "CELQUAT"-Polymere ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem verdicken können. Außerdem wird die Viskosität durch das Vorliegen von CHG nicht wesentlich beeinflusst. Die Ergebnisse zeigen außerdem, dass "CELQUAT 230M" ein viel wirksamer Verdickungsmittel ist, der bei 2 Gew% eine signifikant höhere Viskosität erzielt als "CELQUAT H-100" bei 3 Gew%. Die höhere Viskosität bei niedrigerem Feststoffgehalt führt gewöhnlich zu besseren kosmetischen Eigenschaften.
Beispiel 2: Quartäre Cellulose-Verdickungsmittel und Wirkung von Lösungsmittel und Emollienssstein
Die nachstehenden Formulierungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass sowohl CHG als auch Silikon-Antiklebemittel (wenn vorhanden) nach dem Erwärmen hinzugefügt wurden.
Die Viskosität der Proben A und B wurde an einem Brookfield-LVT-Viskosimeter unter Verwendung einer Spindel #3 mit den nachstehenden Ergebnissen gemessen:
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Viskosität im Bereich von 64 : 36 bis 71 : 29 Ethanol : Wasser nicht von der Menge an Ethanol abhängt. Die Scherrate scheint die Viskosität zu beeinflussen, da bei höheren Viskosimeterumdrehungsgeschwindigkeiten die Viskosität verringert ist.
Die Proben A und B fühlten sich während der Anwendung etwas schleimig an und wurden klebrig, als die Lotion trocknete oder sogar nach dem Trocknen. Die Proben C und D fühlten sich ebenfalls während der Anwendung etwas schleimig an, aber Probe C war beim Trocknen der Lotion und nach dem Trocknen nur leicht klebrig. Probe D war nach dem Trocknen nicht klebrig. Die Proben E und F waren signifikant weniger klebrig und fühlten sich angenehm an, wenn sie trocken waren. Probe G war beim Auftrag etwas schleimig, fühlte sich aber gut an, wenn sie getrocknet war, und verklumpte nicht.
Beispiel 3: Quartäre Acrylate
Die Polymere, die quartäre ethylenisch ungesättigte Monomere enthalten, wie quartäre Acrylate oder quartäre Acrylat-Copolymere, sind recht empfindlich gegenüber der Ionenkonzentration und können nach Zugabe kleinerer Salzkonzentrationen drastische Viskositätsverluste erleiden. Der in 1 gezeigte Graph veranschaulicht den Viskositätsverlust von:

a. "SALCARE SC92", einem Copolymer von Acrylamid und Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid mit der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium 32.
b. "SALCARE SC95", einem Homopolymer von Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid mit der CFTA-Bezeichnung Polyquaternium 37.

Diese beiden Produkte werden als 50%ige Polymerkonzentration in einer inversen Mineralölemulsion geliefert. Für jedes Polymer wurden 4 g Polymeremulsion (2 Gramm Polymer) zu 96 Gramm warmem (60°C) 68 : 32 Ethanol-Wasser gegeben und heftig geschüttelt. Man ließ das Gemisch sich über Nacht absetzen. CHG wurde als 20%ige wässrige Lösung in kleinen Aliquoten hinzugefügt, und die Viskosität wurde nach jeder Zugabe unter Verwendung eines Brookfield DV-I⁺ mit einem Heliopath Modell D und einer T-Spindel gemessen. Die Viskosität ist in 1 gezeigt.
1 zeigt, dass die Viskosität allmählich sinkt, wenn CHG zugefügt wird. Die Viskosität von "SALCARE SC92" ist bei jeder Konzentration größer als die von SC95. Die erzielte Viskosität kann weiter erhöht werden, indem ein minimaler Gehalt an Salzen oder Salzverunreinigung gewährleistet wird. Zum Beispiel enthält "SALCARE SC92", wie vom Zulieferer erhalten, Ionenverunreinigungen. Wenn diese durch das Verfahren im Beispiel 9 entfernt werden, ergibt sich eine Zusammensetzung mit höherer Viskosität. Dies ist nachstehend für 68 : 32 Ethanol/Wasser mit 0,5% CHG und 4% Polymer gezeigt.
Beispiel 4: Zusammensetzungen mit "SALCARE SC92"-Polymer
Die nachstehende Formulierung wurde unter Verwendung von "SALCARE SC92" als Verdickungsmittel hergestellt. Die Emollienzien wurden zur Ethanol/Wasser-Lösung gegeben und 1 Stunde auf 65°C erhitzt, einer Temperatur, bei der alle Wachse geschmolzen waren. "SALCARE" wurde hinzugefügt, und der Inhalt heftig geschüttelt und dann unter Verwendung eines Hochscher-Rotor/Stator-Mischers gut gemischt. Man ließ die Formulierung vor der Untersuchung sich über Nacht absetzen.
Diese Formulierung fühlte sich während der Anwendung dick und reichhaltig an. Die Lotion trocknete schnell ohne klebrig zu sein und fühlte sich nach dem Trocknen angenehm an.
Beispiel 5: Zusammensetzungen mit "HYPAN QT-100" oder "SALCARE SC92"
Die nachstehenden Formulierungen wurden unter Verwendung von "HYPAN QT-100" und "SALCARE SC92" als Verdickungsmittel hergestellt. Die Emollienzien wurden zur Ethanol/Wasser-Lösung gegeben und 1 Stunde auf 65°C erhitzt, einer Temperatur, bei der alle Wachse geschmolzen waren. "HYPAN QT-100"-Polymer wurde nach und nach unter Mischen mit einem Hochscher-Rotor/Stator-Mischer zugegeben. Dies wurde vermischt, bis es gut gemischt war. Zur Probe C wurde "SALCARE SC-92" hinzugefügt, der Inhalt heftig geschüttelt und noch einmal mit dem Hochschermischer gemischt.
Probe A hatte eine gel-/soßenartige Konsistenz mit recht langer Trocknungszeit. Nach dem Trocknen fühlte sich das Produkt glatt an. "HYPAN"-Polymer verlieh dem Produkt einen unangenehmen Geruch, der schnell verschwindet. Dies könnte wahrscheinlich durch richtige Aufreinigung des Polymers beseitigt werden. Probe B hatte eine dickere, reichhaltigere Konsistenz als A und fühlte sich weich an. Probe C hatte eine angenehme Konsistenz und war nicht gel- oder soßenartig. Probe C war glatt, nicht klebrig und nicht schmierig.
Beispiel 6: Zusammensetzungen, die lineare synthetische quartäre Polymere enthalten
Eine Reihe von linearen quartären Polymeren wurde von Nalco Chemical Company, Naperville, Ill., erworben und bezüglich der Verwendung in hydroalkoholischen Systemen untersucht. Jedes Polymer wurde als inverse Emulsion in einem Kohlenwasserstofföl geliefert (ausgenommen 2240, das als wässrige Lösung geliefert wurde). Die Polymere wurden zur hydroalkoholischen Lösung in einer Konzentration von 2 Gew% hinzugefügt. Die nachstehende Tabelle fasst die Polymereigenschaften zusammen:
Die Daten scheinen darauf hin zu deuten, dass lineare synthetische Polymere vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als 1 MM cps haben. Polymere mit einem Molekulargewicht > 5 MM bilden eindeutig eine Zusammensetzung, die elastischer ist als gewünscht. Die Daten zeigen auch, dass die prozentuale Ladung allein nicht die Löslichkeitseigenschaften bestimmt.
Beispiel 7: Zusammensetzungen, die gammabestrahlte N-Vinylpyrrolidon-Copolymere enthalten
Polyvinylpyrrolidon (PVP) kann durch Aussetzen gegenüber Gammastrahlen vernetzt werden. Dies kann auch unter Verwendung von Copolymeren von NVP und mindestens einem anderen Monomer erfolgen. Zur erfindungsgemäßen Verwendung umfasst das Copolymer vorzugsweise eine quartäre Funktion. Die zwei verwendeten Polymere sind nachstehend beschrieben:
Ein Teil dieser Polymere (die als 20%ige wässrige Lösungen geliefert werden) wurde bei Raumtemperatur zu Filmen getrocknet. Die Filme wurden in etwa 0,5 Quadratzentimeter zu Stücken zerbrochen, die in Schraubgläsern verschlossen und durch eine Kobalt-Gammasterilisationseinheit geleitet wurden. Die Polymere wurden zwei Strahlungsdosen bei 42,2–44,7 Mrad und 15 Mrad Strahlung ausgesetzt, was eine übermäßige Menge darstellte. Nach Aussetzen gegenüber der Gammastrahlung wurde das trockene Polymer unter Verwendung eines Waring-Mischers zu einem feinen Pulver zermahlen. Die Daten in der nachstehenden Tabelle zeigen die Viskositäten für Zusammensetzungen, die 2 Gew% Polymer enthielten. Das Polymer wurde zum Lösungsmittel gegeben (60 : 40 Ethanol/Wasser, bezogen auf das Gewicht), 2 Stunden auf 70°C erhitzt und über Nacht abgekühlt. Zusätzliche Proben des gammabestrahlten "LUVIQUAT HM552" wurden mit einem Hochschermischer geschert. Probe e wurde geschert, nachdem das Polymer erhitzt und vollständig gequollen war. Proben b, c, f–j, l–m wurden unmittelbar nach der Zugabe des Polymers zur Ethanol/Wasser-Lösung geschert, gefolgt von Erhitzen des Gemischs auf 72°C für 4 Minuten. Als sie abgekühlt waren, wurde CHG bis in einer Konzentration von 0,5 Gew% zu den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Proben hinzugefügt.
Diese Daten zeigen, dass für "LUVIQUAT HM552" (Copolymer aus NVP und Vinylimidazoliummethochlorid) das Ausmaß der Gammabestrahlung recht hoch sein muss, damit eine ausreichende Viskositätsverstärkung gewährleistet ist. Es scheint, dass für Gafquat HS-100 das Aussetzen gegenüber Gammastrahlung in hohen Mengen (43 Mrad) übermäßige Vernetzung erzeugen kann, die zu einer verringerten Viskosität führen kann. Für das "GAFQUAT HS-100"-Polymer können auch 17 Mrad zu hoch sein. Dieses Experiment hat die optimale Bestrahlungsmenge nicht bestimmt.
Beispiel 8: Assoziatives Pol
Ein assoziatives Polymer wurde durch Umsetzen von Octadecylisocyanat (Mondur O, Bayer Pittsburg, PA) mit Polyethylenimin (Polymin P SG, BASF Corp., Mount Olive, NJ) und folgende Neutralisierung eines Prozentanteils der restlichen Amingruppen hergestellt. Genauer gesagt, wurde zu einer Lösung von Polymin P SG in Ethanol/Wasser Mondur O durch ein 0,2-μm-Spritzenfilter hinzugegeben, um alle Teilchen zu entfernen. Dies wurde bei Raumtemperatur 60 min umgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde konzentrierte HCl (37%) zur Neutralisierung eines Teils der restlichen Aminogruppe am Polyethylenimin verwendet. Um ein funktionell assoziatives Verdickungsmittel zu erhalten, d. h. ein Polymer, das eine stabile Zusammensetzung mit einer Viskosität über 4000 cps ergibt, war das richtige Ausmaß an hydrophober Substitution (Umsetzung mit Mondur O) und Neutralisation mit HCl notwendig. Die nachstehende Tabelle fasst mehrere Formulierungen, ausgedrückt als die Menge der verwendeten Reaktanten, zusammen. Alle Gewichte sind in Gramm.
Beispiel 9: Quartäres Acrylatpolymer aus vernetztem Dimethylaminoethylmethacrylat
Ein quartäres Acrylatpolymer aus kolloidalen Teilchen von leicht vernetzten Dimethylaminoethylmethacrylat, das unter Verwendung von Methylchlorid quaternisiert ist, ist von Allied Colloids Inc. als Salcare SC95 und SC96 erhältlich. Wenn das Basispolymer durch Ausfällung aus den Trägerölen und Rückständen gereinigt worden ist, kann es unter Bildung stabiler viskoser hydroalkoholischer Lotionen formuliert werden. Das Reinigungsverfahren ist wünschenswert, um eine maximale Viskositätsverstärkung sowie minimalen Geruch zu gewährleisten.
Das Polymer wurde gereinigt, indem 200 g Salcare SC95 in einen Glasbehälter gegeben und 200 g Toluol hinzugefügt wurden. Die Lösung wurde gemischt, und dann wurden etwa 2500 g Aceton unter zusätzlichem Mischen hinzugefügt. Ein Hochschermischer wurde im Behälter untergebracht, um einem Wirbel zu erzeugen. Langsam wurden 125 g destilliertes Wasser in den Wirbel gegeben. Ein weißes Polymer wurde ausgefällt. Nach Verklumpung wurde die Lösungsmittelphase abgegossen. Zum Polymerteig wurden 500 g destilliertes Wasser und 700 g Aceton gegeben. Unter Verwendung des Mischers wurde eine gleichmäßige Lösung hergestellt. Wiederum unter Verwendung des Mischers zur Erzeugung eines Wirbels wurden 600 g Aceton hinzugefügt. Das Polymer verklumpte erneut, und die flüssige Phase wurde abgegossen. Zum Polymerteig wurden 350 g destilliertes Wasser und 700 g Aceton gegeben. Der Mischer wurde benetzt, um eine gleichmäßige Lösung herzustellen. Wiederum unter Verwendung des Mischers zur Erzeugung eines Wirbels wurden 600 g Aceton hinzugefügt. Das Polymer verklumpte, und die flüssige Phase wurde abgegossen. Das teigige Polymer wurde in einem Polyethylen-Beutel untergebracht und ausgedrückt, um weiteres Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Polymerteig wurde in einem Vakuumofen über Nacht bei 30°C und maximalem Vakuum getrocknet.
Vollständig gequollene kolloidale "SALCARE 95"-(DMAEMA Q-) Teilchen in Ethanol/Wasser (Gewichtsverhältnis 68 : 32) haben einen Teilchengrößenbereich von 1 bis 25 Mikron. Die mittlere Teilchengröße ist 7 Mikron, wie mittels Malvern Mastersizer E unter Verwendung von Lichtstreuung bestimmt.
Die nachstehenden Zusammensetzungen wurden unter Verwendung des gemäß dem vorstehenden Verfahren gereinigten "SALCARE SC95" (DMAEMA Q) hergestellt. Das DMAEMA Q-Polymer wurde zunächst in die Alkohol-und-Wasser-Lösung gegeben, und man ließ es unter gelegentlichem Mischen quellen. Die Emollienzien Myristylalkohol, Dimethicon, PG-15-Stearylether und CHG (wenn verwendet) wurden dann zur viskosen Lösung gegeben, wobei gemischt wurde, bis sie gleichmäßig war.

Formulierungen A (0% CHG)

0,85 g	DMAEMA Q-Polymer
0,25 g	Myristylalkohol, Lanette 14, Henkel
0,25 g	Dimethicon, L45/350, Union Carbide
0,25 g	PPG-15 Stearylether, Arlamol E, ICI
34,76 g	190-Proof-Ethanole
13,78 g	destilliertes Wasser

B (0,25% CHG)

1,30 g	DMAEMA Q-Polymer
0,25 g	Myristylalkohol, Lanette 14, Henkel
0,25 g	Dimethicon, L45/350, Union Carbide
0,25 g	PPG-15 Stearylether, Arlamol E, ICI
0,65 g	Chlorhexidingluconat-Lösung, 20,48% Gew./Vol.
34,24 g	190-Proof-Ethanole
13,06 g	destilliertes Wasser

C (0,50% CHG)

1,75 g	DMAEMA Q-Polymer
0,25 g	Myristylalkohol, Lanette 14, Henkel
0,25 g	Dimethicon, L45/350, Union Carbide
0,25 g	PPG-15 Stearylether, Arlamol E, ICI
1,30 g	Chlorhexidingluconat-Lösung, 20,48% Gew./Vol.
33,79 g	190-Proof-Ethanole
12,41 g	destilliertes Wasser

D (1,00% CHG)

1,75 g	DMAEMA Q-Polymer
0,25 g	Myristylalkohol, Lanette 14, Henkel
0,25 g	Dimethicon, L45/350, Union Carbide
0,25 g	PPG-15 Stearylether, Arlamol E, ICI
2,60 g	Chlorhexidingluconat-Lösung, 20,48% Gew./Vol.
33,69 g	190-Proof-Ethanole
11,26 g	destilliertes Wasser

Die Formulierungen A bis C waren gelartige Lotionen, die Formulierung D war eine halbviskose Lösung. Hohe Salzkonzentrationen neigen dazu, die Viskosifizierungswirkung von DMAEMA Q bei diesen hohen Alkoholmengen zu verringern. Die Zusammensetzungen A–C waren im Wesentlichen geliert, sahen durchsichtig aus und hatten sehr glatte kosmetische Eigenschaften. Die Formulierung hatte eine wünschenswerte Trocknungszeit, kosmetisches Gefühl, Klebrigkeit, weichmachende Wirkung (Emollienz) und minimalen Geruch.
Diese Zusammensetzungen wurden außerdem auf antimikrobielle Wirksamkeit und Stabilität getestet.
Die MIC-Ergebnisse zeigen keine Inaktivierung von CHG durch den DMAEMA Q-Verdickungsmittel oder die Emollienzien. Die Zentrifugenstabilität wurde mittels Zentrifugation einer Probe bei 3000 U/min für 30 Minuten bestimmt. Die Zentrifuge war eine Labofuge B von American Scientific Products. Die verwendeten Gefäße, in denen die Probe enthalten war, waren 15-ml-Poylproyplenröhrchen mit 16 mm Durchmesser von Corning.
Die nachstehende Tabelle zeigt das "SALCARE SC95"-Viskositätsprofil mit und ohne CHG, gereinigt und wie erhalten eingesetzt, bei verschiedenen Alkohol/Wasser-Verhältnissen. Auch die Leitfähigkeitsergebnisse sind beschrieben.
Die Formulierungen wiesen 2,5% DMAEMA Q Feststoffe auf.
Die Leitfähigkeit wurde unter Verwendung eines Leitfähigkeitsmessgeräts Modell 76 von Engineered Systems. & Designs, Newark, DE, bestimmt. Die Temperatur der Probe wurde bestimmt und das Leitfähigkeitsmessgerät auf diese Temperatur eingestellt. Die Elektrode war in die Probe eingetaucht, die leicht gerührt wurde. Der Bereich auf dem Messgerät wurde so gewählt, dass eine Ablesung der Lösung erhalten wurde. Die Elektrode wurde zwischen den Proben mit entionisiertem Wasser gespült.
Beispiel 10: Modifizierte Cellulose-Verdickungsmittel
Die nachstehende Formulierung wurde hergestellt, indem zunächst Klucel in das Alkohol/Wasser-Lösungsmittel eingebracht und gelegentlich gerührt wurde, bis es gleichmäßig war. Nachdem es gleichmäßig war, wurden die Emollienzien Cetylalkohol und Phenyltrimethicon hinzugefügt.

1,0 g Klucel HF

2,0 g Cetylalkohol

1,0 g Phenyltrimethicon, Dow Corning 556

24,0 g entionisiertes Wasser

72,0 g IPA
Die Lösung war eine viskose klare Lösung, die sich glitschig angefühlte, wenn sie nass war. Beim Trocknen neigte das Material dazu, sich auf den Handflächen während des Trocknens zusammenzuballen.

1,0 g Klucel HF

2,0 g Cetylalkohol

1,0 g Phenyltrimethicon, Dow Corning 556

24,0 g entionisiertes Wasser

72,0 g absoluter Ethanol
Die Lösung war eine viskose opake Lösung, die sich glitschig angefühlte, wenn sie nass war. Beim Trocknen neigte das Material dazu, sich auf den Handflächen während des Trocknens zusammenzuballen.
Die in dieser Anmeldung beschriebenen Beispiele veranschaulichen die Möglichkeiten der Variation der Art, der Menge und des Verhältnisses der Zusammensetzung sowie die Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Formulierungen.

Claims

Antimikrobielle, hydroalkoholische Zusammensetzung, umfassend: (a) ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen C_1-4-Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens 50 : 50; (b) ein Verdickungsmittelsystem, umfassend mindestens ein kationisches, polymeres Verdickungsmittel, welches bei Umgebungstemperatur fest ist, wobei das kationische Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 10000 Centipoise aufweist; wobei das Verdickungsmittelsystem in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und (c) ein sekundäres, antimikrobielles Mittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche einen pH-Wert von mindestens 5 aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das sekundäre, antimikrobielle Mittel ein Chlorhexidinsalz in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst, und die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mehr als 60000 cps aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das kationische, polymere Verdickungsmittel ausgewählt ist aus kationisch modifizierten Cellulosen, quaternisierten, natürlichen Polymeren mit Amino-Funktionalität, Polymeren, welche auf ethylenisch ungesättigten Monomeren basieren, welche aus Acrylaten, Acrylamiden, Vinyllactamen, Vinylacetaten, Methylvinylethern, Styrol und Acrylnitril ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Verdickungsmittelsystem weiterhin mindestens ein nichtionisches, polymeres Verdickungsmittel umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei das nichtionische, polymere Verdickungsmittel ausgewählt ist aus modifizierten Cellulosen, assoziativen Polymeren, welche auf nichtionischen, ethylenisch ungesättigten Monomeren basieren, wobei mindestens ein Comonomer mindestens 16 Kohlenstoffatome aufweist, und Polymeren, welche auf ethylenisch ungesättigten Monomeren basieren, welche aus Acrylaten, Acrylamiden, Vinyllactamen, Vinylacetat und seinen hydrolysierten Derivaten, Methylvinylethern, Styrol und Acrylnitril ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das kationische Polymer ein synthetisches, polyquartäres Aminpolymer ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das polymere Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 50000 Centipoise aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das polymere Verdickungsmittelsystem abgesehen von den mit dem kationischen Polymer assoziierten Kationen und Gegenionen im Wesentlichen frei von Ionen ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer zumindest teilweise vernetzt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das kationische, polymere Verdickungsmittel ein assoziatives, polymeres Verdickungsmittel ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche weiterhin mindestens ein lipophiles Emolliens umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche stabil ist und sich beim Zentrifugieren über 30 Minuten mit 1545mal g nicht zu mehr als 10 Volumenprozent trennt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche weiterhin ein Arzneimittel umfasst.
Antimikrobielle hydroalkoholische Lotion, umfassend: (a) ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen C_1-4-Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens 60 : 40; (b) ein Verdickungsmittelsystem, welches im wesentlichen aus einem oder mehreren nichtionischen, polymeren Verdickungsmitteln besteht, von welchen mindestens eines bei Umgebungstemperatur fest ist, und von welchen mindestens eines zumindest teilweise vernetzt ist; wobei das eine oder die mehreren polymeren Verdickungsmittel so gewählt sind, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 4000 Centipoise aufweist, wobei weiterhin das Verdickungsmittelsystem in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und (c) ein sekundäres, antimikrobielles Mittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, welche einen pH-Wert von mindestens 5 aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei das nichtionische, polymere Verdickungsmittel ausgewählt ist aus modifizierten Cellulosen, assoziativen Polymeren, welche auf nichtionischen, ethylenisch ungesättigten Monomeren mit Alkylseitenketten mit mindestens 16 Kohlenstoffatomen basieren, und Polymeren, welche auf ethylenisch ungesättigten Monomeren basieren, welche aus Acrylaten, Acrylamiden, Vinyllactamen, Vinylacetat und seinen hydrolysierten Derivaten, Methylvinylethern, Styrol und Acrylnitril ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei das polymere Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 50000 Centipoise aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei das nichtionische, polymere Verdickungsmittel assoziativ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, welche stabil ist und sich beim Zentrifugieren über 30 Minuten mit 1545mal g nicht zu mehr als 10 Volumenprozent trennt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, welche weiterhin ein Arzneimittel umfasst.
Antimikrobielle hydroalkoholische Zusammensetzung in der Form einer Lotion, umfassend: (a) ein hydroalkoholisches Lösungsmittelsystem, umfassend einen C_1-4-Alkohol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von mindestens 60 : 40; (b) ein Verdickungsmittelsystem, umfassend mindestens ein assoziatives, polymeres Verdickungsmittel, welches bei Umgebungstemperatur fest ist; wobei das assoziative, polymere Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 4000 Centipoise aufweist; wobei das Verdickungsmittelsystem in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist; und (c) ein sekundäres, antimikrobielles Mittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, welche einen pH-Wert von mindestens 5 aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, wobei das assoziative, polymere Verdickungsmittel kationisch ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, wobei das assoziative, polymere Verdickungsmittel nichtionisch ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, wobei das polymere Verdickungsmittel so gewählt ist, dass die Zusammensetzung bei 23°C eine Viskosität von mindestens 50000 Centipoise aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 22, welche weiterhin ein Arzneimittel umfasst.
Verfahren zur Abgabe der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, umfassend Abgeben der Zusammensetzung in einer diskreten und im wesentlichen einheitlichen Menge.