DE69637288T2 - Beclomethason-Nanopartikel Dispersionen enthaltende Aerosole - Google Patents

Beclomethason-Nanopartikel Dispersionen enthaltende Aerosole Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Nanopartikel und insbesondere Beclomethason enthaltende Nanopartikel in einer Aerosol-Form.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zufuhr von Therapeutikum an die Atemwege ist sowohl für lokale als auch systemische Krankheitsbehandlung von Bedeutung. Mit den konventionellen Techniken ist die Zufuhr von Mitteln an die Lunge extrem ineffizient. Versuche, lungengängige wässrige Suspensionen von schlecht löslichen Verbindungen zu entwickeln, waren bisher erfolglos. Mikronisierte, in wässrigem Medium suspendierte Therapeutika sind zu groß, um durch aerolisierte wässrige Tröpfchen zugeführt zu werden. Es wird geschätzt, dass mit konventionellen Verfahren nur 10 bis 20% des Mittels die Lunge erreichen. Insbesondere tritt Verlust an dem Medium, das zur Zufuhr des Mittels verwendet wird, auf, Verlust am Mund und Hals und beim Ausatmen. Diese Verluste führen zu Schwankungen von Therapeutikamengen und schlechter therapeutischer Kontrolle. Zusätzlich kann die Ablagerung des Mittels in Mund und Hals zu systemischer Absorption und unerwünschten Nebenwirkungen führen.
  • Die Wirksamkeit respiratorischer Arzneimittelzufuhr wird weitgehend von der Partikelgrößenverteilung bestimmt. Große Partikel (größer als 10 μm) werden hauptsächlich im hinteren Bereich des Halses abgelagert. Mehr als 60% der Partikel mit Größen zwischen 1 und 10 μm gelangen mit dem Luftstrom in die obere bronchiale Region der Lunge, wo sich die meisten ablagern. Bei Partikeln, die kleiner als 1 μm sind, dringen im Wesentlichen alle Partikel in die Lunge ein und gelangen in die periphere alveolare Region; jedoch werden etwa 70% ausgeatmet und gehen daher verloren.
  • Zusätzlich zur Ablagerung müssen die relative Absorptionsrate und Clearancerate des Therapeutikums zur Bestimmung der Menge des Therapeutikums, welche den Wirkort erreicht in Betracht gezogen werden. Da 99.99% der verfügbaren Fläche in den peripher gelegenen Alveolen lokalisiert ist, kann schnelle Absorption durch Zufuhr von Partikeln an die Peripherie realisiert werden. Bezüglich der Clearance gibt es außerdem Unterschiede zwischen den zentralen und peripheren Regionen der Lunge. Die periphere alveolare Region besitzt keine Flimmerzellen, sondern stützt sich zur Partikel-Clearance auf eine Überflutung durch Makrophagen. Dieser wesentlich langsamere Vorgang kann den Zeitraum, während dessen die Partikel in der Lunge verweilen, signifikant verlängern, wodurch die therapeutische oder diagnostische Wirkung verstärkt wird. Im Gegensatz dazu werden Partikel, die sich in den oberen Atemwegen abgelagert haben, schnell durch mukoziliären Transport entfernt. Das heißt, die Partikel sind in dem Schleimfilm, die die Lungenoberfläche bedeckt, gefangen und werden zum Hals transportiert. Daher wird dieses Material entweder geschluckt oder durch Husten entfernt.
  • Während es seit Langem bekannt ist, dass kleinere Tröpfchen eines Aerosols tiefer in das Atmungssystem gelangen (Current Concepts in the Pharmaceutical Sciences: Dosage and Bioavailability, J. Swarbrick Hrsg., Lea und Febiger, Philadelphia, PA, 1973, S. 97–148), waren diese weitgehend von theoretischem Interesse. Allein das Wissen, dass kleinere Aerosoltröpfchen tiefer in das Atmungssystem eingebracht werden können, löst nicht das Problem der Integration von Therapeutikum in das Aerosol in ausreichender Menge, um wirksam zu sein, insbesondere wenn das Therapeutikum in der Flüssigkeit für das Aerosol nur schwer löslich ist.
  • Nanopartikel, die in der US-Patentschrift Nr. 5,145,684 beschrieben sind, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen therapeutischen oder diagnostischen Mittel bestehen, auf welchen ein nicht-vernetzter Oberflächenmodifikator adsorbiert ist, und welche eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 400 Nanometer (nm) aufweisen. Es werden jedoch keine Versuche erwähnt, diese Zusammensetzungen zu zerstäuben (aerolisieren oder atomisieren sind äquivalente Begriffe im Sinne dieser Offenbarung), und es geht nicht daraus hervor, dass das Zerstäuben dieser Zusammensetzungen nützliche Aerosole bereitstellen würde, oder dass es in irgendeiner Weise vorteilhaft wäre dies zu tun.
  • Beclomethasondiproprionat Monohydrat ist ein entzündungshemmendes Steroid, das in der Form eines Nasensprays im Handel erhältlich ist. Nach dem Physicians' Desk Reference® ist es kaum löslich, und bei Verabreichung durch nasale Inhalation in der Form einer wässrigen oder aerolisierten Suspension wird das Arzneimittel hauptsächlich in den Nasengängen abgelagert. Ein Teil des Arzneimittels wird geschluckt. Daher ist die Zufuhr von Beclomethason anfällig für alle bekannten Probleme aerolisierter Suspensionen der oben erwähnten schwer löslichen Arzneimittel.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 92/08446 offenbart eine Aerosolzubereitung, die mit Oberflächenwirkstoff, einem Treibgas und einem polaren Lösungsmittel beschichtete Beclomethason-Partikel umfasst. Es ist jedoch keine wässrige Dispersion von Nanopartikeln in WO 92/08446 offenbart.
  • Die Patentanmeldung GB 2237510 offenbart Arzneimittelzusammensetzungen mit kleinen Partikeln zur nasalen Verabreichung, wobei die offenbarten Zusammensetzungen nicht in einer flüssigen Dispersionsaerosol-Form vorliegen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosol bereitgestellt, welches Tröpfchen einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln umfasst, wobei dieses Aerosol (a) nanopartikuläre Beclomethason-Partikel, (b) einen Oberflächenmodifikator, der an deren Oberfläche adsorbiert ist und (c) Wasser umfasst.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Zubereitung eines Aerosols einer wässrigen Dispersion von Nanopartikeln bereitgestellt, wobei dieses Aerosol Beclomethason-Partikel mit einem Oberflächenmodifikator, der an deren Oberfläche adsorbiert ist, umfasst, wobei dieses Verfahren die Schritte umfasst:
    • a) Bereitstellen einer Suspension dieser Nanopartikel;
    • b) Zerstäuben dieser Suspension, um ein Aerosol zu bilden.
  • In noch einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird eine Verwendung des Aerosols der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Atmungssystems eines Säugetiers bereitgestellt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Beclomethasondiproprionat besitzt die Strukturformel:
    Figure 00030001
  • Es handelt sich um ein weißes Pulver mit einem molekularen Gewicht von 521,25 und ist sehr schwer löslich in Wasser. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff Beclomethason freies Beclomethason, seine verschiedenen Mono- und Diester. Insbesondere ist die bevorzugte Form Beclomethasondiproprionat und sein Monohydrat eingeschlossen.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung sind Aerosole. Aerosole können für den vorliegenden Zweck als kolloidale Systeme definiert werden, die aus sehr fein zerteilten Flüssigkeitströpfchen bestehen, die in einem Gas dispergiert und von diesem umgeben sind. Die Tröpfchen in den Aerosolen besitzen typischerweise Größen von weniger als 50 μm im Durchmesser, obwohl Tröpfchen von wesentlich kleinerer Größe möglich sind.
  • Die Aerosole der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, die das Atmungssystem betreffen. Beclomethason ist besonders nützlich bei der Behandlung der saisonalen oder ganzjährigen Rhinitis und ist außerdem zur Linderung der Symptome der saisonalen oder ganzjährigen allergischen und nichtallergischen (vasomotorischen) Rhinitis indiziert.
  • Die Aerosole der Erfindung werden durch Zerstäubung der Nanopartikel enthaltenden Lösung unter Verwendung einer Vielzahl von bekannten Zerstäubungstechniken hergestellt. Das vielleicht einfachste der Systeme ist das „Zwei-Phasen"-System, das aus einer Lösung oder einer Wirkstoffsuspension besteht, im vorliegenden Fall ein Nanopartikel, der ein Beclomethason in einem flüssigen Treibgas enthält. Sowohl die flüssige als auch die Dampfphase liegen in einem unter Druck stehenden Behälter vor, und bei Öffnung eines Ventils am Behälter wird das flüssige Treibgas, das die nanopartikuläre Dispersion enthält, freigesetzt. Abhängig von der Beschaffenheit der Inhaltsstoffe und der Beschaffenheit des Ventilmechanismus wird ein feiner Aerosolnebel oder Aerosolflüssigsprühnebel erzeugt.
  • Es existiert eine Vielzahl von Zerstäubern, die zum Erzeugen der Aerosole der Erfindung zur Verfügung stehen, einschließlich Kleinvolumenzerstäuber. Kompressorgetriebene Zerstäuber besitzen Düsentechnologie und verwenden komprimierte Luft, um das Aerosol zu erzeugen. Im Handel erhältliche Vorrichtungen sind erhältlich bei Healthdyne Technologies Inc., Invacare Inc., Mountain Medical Equipment Inc., Pari Respiratory Inc., Mada Mediacal Inc., Puritan-Bennet, Schuco Inc., Omron Healthcare Inc., DeVilbiss Health Care Inc. und Hospitak Inc.
  • Ultraschallzerstäuber liefern einen hohen Medikamentenausstoß und werden von Patienten verwendet, die an schwerem Asthma oder anderen schweren Erkrankungen, die das Atmungssystem betreffen, leiden. Oberflächenmodifikatoren
  • Geeignete Oberflächenmodifikatoren können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt werden. Solche Hilfsstoffe beinhalten verschiedene Polymere, Oligomere mit einem geringen Molekulargewicht, Naturstoffe und Tenside. Bevorzugte Oberflächenmodifikatoren beinhalten nicht-ionische und ionische Tenside.
  • Repräsentative Beispiele für Oberflächenmodifikatoren beinhalten Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Gummiarabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol Schmelzwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether, z. B. Macrogolether wie Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen-Rizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. die im Handel erhältlichen TweensTM, Polyethylenglycole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Carboxymethylzellulose-Calcium, Carboxymethylzellulose-Natrium, Methylzellulose Hydroxyethylzellulose Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose-Phthalate, nicht-kristalline Zellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Die meisten dieser Oberflächenmodifikatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail im Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam herausgegeben von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986, beschrieben.
  • Besonders bevorzugte Oberflächenmodifikatoren beinhalten Polyvinylpyrrolidon, Tyloxapol, Poloxamers wie z. B. PluronicTM F68 und F108, wobei es sich um Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid handelt und Polyxamine wie z. B. TetronicTM 908 (auch bekannt als PoloxamineTM 908), wobei es sich um ein tetrafunktionelles Block-Copolymer handelt, gewonnen durch sequentielle Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid zu Ethylendiamin, erhältlich bei BASF, Dextran, Lecithin, Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure (z. B. Aerosol OTTM, wobei es sich um einen Dioctylester der Natriumsulfobernsteinsäure handelt, erhältlich bei American Cyanimid, DuponolTM P, wobei es sich um ein Natriumlaurylsulfat handelt, erhältlich bei DuPont, TritonTM X-200, wobei es sich um ein Alkylarylpolyethersulfonat handelt, erhältlich bei Rohn and Haas, TweenTM 20 und TweenTM 80, wobei es sich um Polyoxyethylensorbitanfettsäureester handelt, erhältlich bei ICI Specialty Chemicals; CarbowaxTM 3550 und 934, wobei es sich um Polyethylenglycole handelt, erhältlich bei Union Carbide; CrodestaTM F-110, wobei es sich um eine Mischung aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat handelt, erhältlich bei Croda Inc., CrodestaTM SL-40, welches bei Croda, Inc. erhältlich ist und SA90HCO, wobei es sich um C18H37-CH2(CON(CH3) CH2(CHOH)4CH2OH)2 handelt. Oberflächenmodifikatoren, welche als besonders nützlich herausgestellt haben beinhalten TetronicTM 908, die TweensTM, PluronicTM F-68 und Polyvinylpyrrolidon. Weitere nützliche Oberflächenmodifikatoren beinhalten:
    Decanoyl-N-Methylglucamid;
    n-Decyl-p-D-Glucopyranosid;
    n-Decyl-p-D-Maltopyranosid;
    n-Dodecyl-p-D-Glucopyranosid;
    n-Dodecyl-p-D-Maltosid;
    Heptanoyl-N-Methylglucamid;
    n-Heptyl-p-D-Glucopyranosid;
    n-Heptyl-p-D-Thioglucosid; n-hexyl-p-D-Glucopyranosid;
    Nonanoyl-N-Methylglucamid;
    n-Nonyl-p-D-Glucopyranosid;
    Octanoyl-N-Methylglucamid;
    n-Octyl-p-D-Glucopyranosid;
    Octyl-p-D-Thioglucopyranosid;
  • Ein weiterer nützlicher Oberflächenmodifikator ist Tyloxapol (ein nicht-ionisches flüssiges Polymer des Alkylarylpolyetheralkohol-Typs, auch bekannt als Superinone oder Triton). Dieser Oberflächenmodifikator ist im Handel erhältlich und/oder kann mithilfe von Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • Ein weiterer bevorzugter Oberflächenmodifikator ist p-Isononylphenoxypoly(gycidol), auch bekannt als Olin-10GTM oder Surfactant 10-G, ist im Handel erhältlich als 10GTM bei Olin Chemicals, Stamford, Connecticut.
  • Nicht-ionische Oberflächenmodifikatoren
  • Bervorzugte Oberflächenmodifikatoren können aus nicht-ionischen Tensiden ausgewählt werden, einschließlich der Poloxamine wie z. B. TetronicTM 908 (auch bekannt als PoloxamineTM 908), wobei es sich um ein tetrafunktionelles Block-Copolymer handelt, gewonnen durch sequentielle Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid zu Ethylendiamin, erhältlich bei BASF oder TetronicTM 1508 (T-1508) oder ein Polymer des Alkylarylpolyetheralkoholtyps, wie z. B. Tyloxapol.
  • Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können mithilfe von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Zwei oder mehr Oberflächenmodifikatoren können in Kombination verwendet werden. Tyloxapol
  • Tyloxapol-(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd) ist ein bevorzugter Oberflächenmodifikator und ist ein nicht-ionisches flüssiges Polymer des Alkylarylpolyetheralkohol-Typs. Tyloxapol, auch bekannt als "Superinone", wird in der US-Patentschrift Nr. 4,826,821 als nützlich als ein nicht-ionischer Oberflächenwirkstoff in einer Lungensurfactantzusammensetzung offenbart und in der US-Patentschrift Nr. 3,272,700 als ein Stabilisator für 2-Dimethylaminoethyl-4-n-butrylaminobenzoat.
  • Tyloxapol kann mit den Nanopartikeln in Verbindung gebracht werden und kann als ein Oberflächenmodifikator, als ein Stabilisator und/oder als ein Dispergiermittel fungieren. Alternativ kann das Tyloxapol anderen Zwecken dienen. Tyloxapol kann alle drei Funktionen erfüllen. Das Tyloxapol kann als Stabilisator und/oder als Dispergiermittel dienen, wohingegen eine weitere Verbindung als Oberflächenmodifikator wirkt. Zusätzliche Oberflächenmodifikatoren
  • Besonders bevorzugte zusätzliche Oberflächenmodifikatoren sind solche, welche Widerstandsfähigkeit gegen Partikelaggregation während der Sterilisation verleihen und beinhalten Dioctylsulfobernsteinsäure (DOSS), Polyethylenglycol, Glycerol, Natriumdodecylsulfat, Dodecyltrimethylammoniumbromid und ein geladenes Phospholipid, wie z. B. Dimyristoylphosphatidylglycerol. Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können mithilfe von Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Zwei oder mehr Oberflächenmodifikatoren können in Kombination verwendet werden.
  • Block-Copolymer-Oberflächenmodifikatoren
  • Ein bevorzugter Oberflächenmodifikator ist ein Block-Copolymer, der mit mindestens einer anionischen Gruppe verbunden ist. Die Polymere enthalten mindestens eine, vorzugsweise zwei, drei, vier oder mehr anionische Gruppen pro Molekül. Bevorzugte anionische Gruppen beinhalten Sulfate, Sulfonate, Phosphonate, Phosphate und Carboxylatgruppen. Die anionischen Gruppen sind covalent an das nicht-ionische Block-Copolymer gebunden. Das nicht-ionische sulfatisierte polymere Tensid hat ein molekulares Gewicht von 1.000–50.000, vorzugsweise 2.000–40.000 und mehr bevorzugt 3.000–30.000. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Polymer mindestens etwa 50% und mehr bevorzugt mindestens 60 Gew.% an hydrophilen Einheiten, z. B. Alkylenoxid-Einheiten. Der Grund hierfür ist, dass das Vorhandensein eines bedeutenden Gewichtsanteils an hydrophilen Einheiten dem Polymer Wasserlöslichkeit verleiht.
  • Eine bevorzugte Klasse von Block-Copolymeren, die hierin als Oberflächenmodifikatoren nützlich sind beinhaltet sulfatisierte Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Diese Block-Copolymere sind in einer nicht-sulfatisierten Form als PluronicsTM im Handel erhältlich. Besondere Beispiele der nicht-sulfatisierten Block-Copolymere beinhalten F68, F108 und F127.
  • Eine weitere bevorzugte hierin nützliche Klasse von Block-Polymeren beinhaltet tetrafunktionelle Block-Copolymere, die aus der sequentiellen Addition von Ethylenoxid und Propylenoxid zu Ethylendiamin gewonnen wurden. Diese Polymere sind in einer nicht-sulfatisierten Form als TetronicsTM im Handel erhältlich.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Oberflächenmodifikatoren beinhaltet mindestens einen Polyethylenoxid (PEO)-Block als den hydrophilen Teil des Moleküls und mindestens einen Polybutylenoxid (PBO)-Block als den hydrophoben Teil. Besonders bevorzugte Oberflächenmodifikatoren dieser Klasse sind Diblock, Triblock und höhere Block-Copolymere von Ethylenoxid und Butylenoxid, wie sie z. B. durch die folgende Strukturformel dargestellt sind.
  • (PEO) (PBO); (PEO) (PBO) (PEO) und (PEO) (PBO) (PEO) (PBO). Die hierin nützlichen Copolymere sind bekannte Verbindungen und/oder können ohne weiteres durch Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • Stark bevorzugte Oberflächenmodifikatoren beinhalten Triblock-Copolymere mit der Struktur (PEO) (PBO) (PEO) mit Molekulargewichten von 3800 und 5000, welche bei Dow Chemical, Midland, Michigan im Handel erhältlich sind und als B20-3800 und B20-5000 bezeichnet werden. Diese Oberflächenmodifikatoren enthalten etwa 80 Gew.% PEO. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Oberflächenmodifikator ein Triblock-Polymer mit der Struktur:
    Figure 00080001
    Q ist eine anionische Gruppe, wobei R H oder ein Metallkation, wie z. B. Na+, K+ und dergleichen ist, x 15-700 ist, y 5-200 und z 15-700 ist.
  • Mahlen
  • Die beschriebenen Partikel können mit einem Verfahren umfassend die Schritte Dispergieren von Beclomethason in einem flüssigen Dispersionsmedium und das Anwenden mechanischer Mittel in Anwesenheit von Mahlmittel, um die Partikelgröße des Beclomethasons auf eine wirksame durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 400 nm zu reduzieren, zubereitet werden. Die Partikel können in Anwesenheit eines Oberflächenmodifikators in der Größe reduziert werden. Alternativ können die Partikel nach dem Zerreiben mit einem Oberflächenmodifikator in Kontakt gebracht werden.
  • Das Beclomethason ist im Handel erhältlich und/oder wird durch Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, in einer konventionellen groben Form hergestellt. Es ist bevorzugt, aber nicht wesentlich, dass die Partikelgröße des ausgewählten groben Beclomethason kleiner als etwa 100 μm ist, wie durch Siebanalyse bestimmt wird. Wenn die grobe Partikelgröße des Beclomethasons größer als etwa 100 μm ist, dann ist es bevorzugt, dass die Partikel des Beclomethasons auf weniger als 100 μm in der Größe unter Verwendung konventioneller Mahlverfahren wie z. B. Luftstrahl- oder Fragmentationsmahlen reduziert werden.
  • Das ausgewählte grobe Beclomethason kann dann zu einem flüssigen Medium, in welchem es im wesentlich unlöslich ist, hinzugefügt werden, um ein Premix zu bilden. Die Konzentration des Beclomethasons in dem flüssigen Medium kann zwischen etwa 0,1–60% variieren und liegt bevorzugt bei 5–30% (w/w). Es ist bevorzugt, aber nicht wesentlich, dass der Oberflächenmodifikator im Premix vorhanden ist. Die Konzentration des Oberflächenmodifikators kann von etwa 0,1 bis etwa 90% variieren und liegt vorzugsweise bei 1–75%, mehr bevorzugt 20–60 Gew.%, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des Beclomethasons und des Oberflächenmodifikators. Die scheinbare Viskosität der Premix-Suspension beträgt vorzugsweise weniger als etwa 1000 Centipoise.
  • Der Premix kann direkt verwendet werden, indem er einem mechanischen Mittel ausgesetzt wird, um die durchschnittliche Partikelgröße in der Dispersion auf weniger als 400 nm zu reduzieren. Es wird bevorzugt, dass der Premix direkt verwendet wird, wenn eine Kugelmühle zum Zermahlen verwendet wird. Alternativ können das Beclomethason und optional der Oberflächenmodifikator in dem flüssigen Medium unter Verwendung geeigneter Bewegung, z. B. einer Wälzmühle oder einem Cowles-Mixer dispergiert werden bis eine homogene Dispersion zu sehen ist, in welcher mit dem bloßen Auge keine großen Agglomerate sichtbar sind. Es wird bevorzugt, dass der Premix einem solchen Vormahlungs-Dispersionsschritt unterzogen wird, wenn eine Rückführungs-Mahlkörpermühle zum Zerreiben verwendet wird.
  • Das mechanische Mittel, das zur Reduktion der Partikelgröße des Beclomethason angewendet wird, kann praktischerweise in Form einer Dispersionsmühle sein Geeignete Dispersionsmühlen beinhalten eine Kugelmühle, eine Attritormühle, eine Vibrationsmühle und Mahlkörpermühlen, wie z. B. eine Sandmühle und eine Perlenmühle. Eine Mahlkörpermühle wird aufgrund der relativ kürzeren Mahlzeit, die zur Bereitstellung des gewünschten Ergebnisses erforderlich ist, d. h. der gewünschten Reduktion der Partikelgröße bevorzugt. Für das Mahlen mit der Mahlkörpermühle beträgt die scheinbare Viskosität des Premix vorzugsweise etwa 100 bis etwa 1000 Centipoise.
  • Für das Kugelmahlen beträgt die scheinbare Viskosität des Vorgemisches vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 Centipoise. Solche Bandbreiten tendieren dazu, eine optimale Balance zwischen der wirksamen Partikelzerkleinerung und der Erosion des Mahlmittels zu gewähren. Zubereitungsbedingungen
  • Die Zerreibungsdauer kann stark variieren und hängt hauptsächlich vom jeweiligen mechanischen Mittel und den Verarbeitungsbedingungen ab. Für Kugelmühlen kann eine Verarbeitungszeit von bis zu fünf Tagen oder länger erforderlich sein. Andererseits lieferten Verarbeitungsdauern von weniger als 1 Tag (Verweildauern von einer Minute bis zu mehreren Stunden) bei Verwendung einer High-Shear-Mahlkörpermühle die gewünschten Ergebnisse.
  • Die Partikel müssen bei einer Temperatur, bei der das Beclomethason nicht in erheblichem Maß abgebaut wird, in der Größe reduziert werden. Verarbeitungstemperaturen von weniger als etwa 30–40°C sind üblicherweise bevorzugt. Falls gewünscht, können die Geräte mit konventioneller Kühlapparatur gekühlt werden. Das Verfahren wird praktischerweise unter Umgebungstemperaturbedingungen und bei Verarbeitungsdrücken, die sicher und wirksam für den Mahlvorgang sind, ausgeführt. Zum Beispiel sind Umgebungsdrücke als Verarbeitungsdrücke typisch für Kugelmühlen, Attritormühlen und Vibrationsmühlen. Kontrolle der Temperatur, z. B. durch Umhüllung oder Eintauchen der Mahlkammer in Eiswasser ist beabsichtigt. Verarbeitungsdrücke von etwa 1 psi (0,07 kg/cm2) bis etwa 50 psi (3,5 kg/cm2) sind beabsichtigt. Verarbeitungsdrücke von etwa 10 psi (0,7 kg/cm2) bis etwa 20 psi (1,4 kg/cm2) sind typisch.
  • Der Oberflächenmodifikator muss, falls er nicht im Premix vorhanden war, nach dem Zerreiben in einer Menge, wie sie oben stehend für dem Premix beschrieben ist, zu der Dispersion hinzugefügt werden. Danach kann die Dispersion gemischt werden, z. B. durch heftiges Schütteln. Optional kann die Dispersion einem Schallbehandlungsschritt unterzogen werden, z. B. unter Verwendung einer Ultraschallenergiequelle. Zum Beispiel kann die Dispersion Ultraschallenergie mit einer Frequenz von 20–80 kHz für eine Dauer von etwa 1 bis 120 Sekunden ausgesetzt werden.
  • Nachdem das Zerreiben beendet ist, wird das Mahlmittel vom gemahlenen partikulären Produkt (entweder in einer trockenen oder in einer flüssigen Dispersionsform) mithilfe konventioneller Separationstechniken, wie z. B. Filtration, Sieben durch ein Maschensieb, getrennt.
  • Mahlmittel
  • Das Mahlmittel für den Schritt der Partikelgrößenreduktion kann aus festen Mitteln ausgewählt werden, vorzugsweise kugel- oder partikelförmig mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 3 mm und mehr bevorzugt weniger als 1 mm. Solche Mahlmittel können wünschenswerterweise Partikel mit kürzeren Verarbeitungsdauern bereitstellen und die Abnutzung der Mahlapparatur verringern. Es wird davon ausgegangen, dass die Auswahl des Materials für das Mahlmittel nicht entscheidend ist. Wir haben herausgefunden, dass Zirkoniumoxid, wie z. B. 95% ZrO2 stabilisiert mit Magnesia, Zirkoniumsilikat und Glasmahlmittel Partikel mit Kontaminationswerten bereitstellen, bei denen man davon ausgeht, dass sie zur Zubereitung pharmazeutischer Zusammensetzungen unbedenklich sind. Von anderen Mahlmitteln jedoch, wie z. B. rostfreiem Stahl, Titanerde, Aluminiumoxid und 95% ZrO2 stabilisiert mit Yttrium wird erwartet, dass sie von Nutzen sind. Bevorzugte Mahlmittel haben eine Dichte von mehr als etwa 3 g/cm3
  • Polymeres Mahlmittel
  • Das Mahlmittel kann Partikel, vorzugsweise im Wesentlichen kugelförmig, z. B. Perlen, die hauptsächlich aus polymerem Harz bestehen, umfassen. Alternativ, kann das Mahlmittel Partikel umfassen, umfassend einen Kern mit einer darauf haftenden Beschichtung des polymeren Harzes.
  • Im Allgemeinen sind polymere Harze, die zur Verwendung hierin geeignet sind, chemisch und physikalisch inert, im Wesentlichen frei von Metallen, Lösungsmitteln und Monomeren und sind von ausreichender Härte und Brüchigkeit, so dass es ihnen möglich ist, zu verhindern, während des Mahlens zu zersplittern oder zerdrückt zu werden. Geeignete polymere Harze beinhalten vernetzte Polystyrole, wie z. B. Polystyrol, vernetzt mit Divinylbenzol, Styrol-Copolymere, Polycarbonate, Polyacetale, wie z. B. DelrinTM, Vinylchloridpolymere und -copolymere, Polyurethane, Polyamide, Poly(tetrafluoroethylene), z. B. TeflonTM und andere Fluoropolymere, High-Density-Polyethylene, Polypropylene, Celluloseether und -ester, wie z. B. Celluloseacetat, Polyhydroxymethacrylat, Polyhydroxyethylacrylat, Silikon enthaltende Polymere, wie z. B. Polysiloxane. Das Polymer kann biologisch abbaubar sein. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere beinhalten Poly(lactide), Poly(glycolid)copolymere von Lactiden und Glycolid, Polyanhydride, Poly(hydroxyethylmethacylat), Poly(iminocarbonate), Poly(N-acylhydroxyprolin)ester, Poly(N-palmitoylhydroxyprolin)ester, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Poly(orthoester), Poly(caprolactone) und Poly(phosphazene). Im Fall von biologisch abbaubaren Polymeren kann Kontamination durch das Mahlmittel selbst vorteilhafterweise in-vivo in biologisch unbedenkliche Produkte verstoffwechselt werden, die aus dem Körper ausgeschieden werden können.
  • Das polymere Harz kann eine Dichte von 0,8 bis 3,0 g/cm3 aufweisen. Harze mit höherer Dichte sind insofern bevorzugt, als man davon ausgeht, dass diese eine wirksamere Partikelgrößenreduktion bieten.
  • Das Mahlmittel kann in einem Größenbereich von 0,1 bis 3 mm liegen. Zum Feinmahlen sind die Partikel vorzugsweise zwischen 0,2 und 2 mm, mehr bevorzugt 0,25 bis 1 mm groß
  • In einem besonders bevorzugten Verfahren wird ein Beclomethason in Form von Submikronpartikeln durch Mahlen des Mittels in Gegenwart eines Mahlmittels mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 75 μm zubereitet.
  • Das Kernmaterial des Mahlmittels kann vorzugsweise aus Materialien ausgewählt werden, die für ihren Nutzen als Mahlmittel, wenn sie kugel- oder partikelförmig hergestellt sind, bekannt sind. Geeignete Kernmaterialien beinhalten Zirkoniumoxide (wie z. B. 95% Zirkoniumoxid, stabilisiert mit Magnesia oder Yttrium), Zirkoniumsilikat, Glas, rostfreier Stahl, Titanerde, Aluminiumoxid, Ferrit und dergleichen. Bevorzugte Kernmaterialien haben eine Dichte von mehr als etwa 2,5 g/cm3 Man geht davon aus, dass die Auswahl von Kernmaterialien mit hoher Dichte wirksame Partikelgrößenreduktion ermöglicht.
  • Man nimmt an, dass nützliche Dicken der Polymerbeschichtung des Kerns im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 500 μm liegen, obwohl andere Dicken, die außerhalb dieses Bereich liegen bei einigen Anwendungen von Nutzen sein können. Die Dicke der Polymerbeschichtung ist vorzugsweise geringer als der Durchmesser des Kerns.
  • Die Kerne können mit dem polymeren Harz durch Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, beschichtet werden. Geeignete Techniken beinhalten Sprühbeschichtung, Fluidbettbeschichtung und Schmelzbeschichtung. Haftverstärkungs- oder Bindeschichten können optional bereitgestellt werden, um die Haftung zwischen dem Kernmaterial und der Harzbeschichtung zu verbessern. Die Haftung der Polymerbeschichtung am Kernmaterial kann durch die Behandlung des Kernmaterials mit haftverstärkenden Verfahren, wie z. B. Aufrauhen der Kernoberfläche, Koronaentladungsbehandlung und dergleichen erhöht werden. Kontinuierliches Mahlen
  • In einem bevorzugten Mahlverfahren werden die Partikel eher kontinuierlich hergestellt, als in einem Chargenmodus. Das kontinuierliche Verfahren umfasst die Schritte des kontinuierlichen Einführens des Beclomethasons und festen Mahlmittels in eine Mahlkammer, das Kontaktieren des Mittels mit dem Mahlmittel während des Verweilens in der Kammer, um die Partikelgröße des Mittels zu reduzieren, das kontinuierliche Entfernen des Mittels und des Mahlmittels aus der Mahlkammer und die darauf folgende Trennung des Mittels vom Mahlmittel.
  • Das Beclomethason und das Mahlmittel werden kontinuierlich aus der Mahlkammer entfernt. Danach wird das Mahlmittel vom gemahlenen partikulären Produkt (entweder in einer trockenen oder in einer flüssigen Dispersionsform) mithilfe konventioneller Separationstechniken in einem sekundären Verfahren z. B. durch einfache Filtration, Sieben durch einen Maschenfilter oder ein Maschensieb, getrennt. Andere Separationstechniken, wie z. B. Zentrifugation können ebenfalls eingesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden das Mittel und das Mahlmittel in die Mahlkammer zurückgeführt. Beispiele für geeignete Mittel, um eine solche Rückführung auszuführen, beinhalten konventionelle Pumpen, wie z. B. peristaltische Pumpen, Diaphragmapumpen, Kolbenpumpen, Zentrifugenpumpen und andere Verdrängerpumpen, die nicht ausreichend enge Toleranzen verwenden, um das Mahlmittel zu beschädigen. Peristaltische Pumpen sind im Allgemeinen bevorzugt.
  • Eine andere Variante des kontinuierlichen Verfahrens beinhaltet die Verwendung gemischter Mahlmittelgrößen. Zum Beispiel kann größeres Mahlmittel auf konventionelle Art und Weise verwendet werden, wenn ein solches Mittel auf die Mahlkammer beschränkt ist. Kleineres Mahlmittel kann kontinuierlich in das System zurückgeführt und das Passieren durch das Rührbett mit größerem Mahlmittel ermöglicht werden. In dieser Ausführungsform beträgt die mittlere Partikelgröße des kleineren Mahlmittels vorzugsweise zwischen etwa 1 und 300 μm, und die mittlere Partikelgröße des größeren Mahlmittels beträgt zwischen etwa 300 und 1000 μm. Präzipiationsverfahren.
  • Ein anderes Verfahren, die gewünschte Nanopartikel-Dispersion zu erhalten, ist durch Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zur Zubereitung von stabilen Beclomethasondispersionen in Anwesenheit eines oberflächenmodifizierenden und kolloidstabilitätserhöhenden Oberflächenwirkstoffs, der frei von Spuren jeglicher toxischer Lösungsmittel oder löslich gemachter Schwermetallverunreinigungen ist, durch folgende Verfahrensschritte.
    • 1. Auflösen des Beclomethasons in wässriger Base unter Rühren.
    • 2. Hinzufügen der oben genannten Zubereitung aus #1 unter Rühren zu einem oberflächenaktiven Tensid (oder zu Oberflächenmodifikatoren), um eine klare Lösung zu bilden und,
    • 3. Neutralisieren der oben genannten Zubereitung aus #2 unter Rühren mit einer geeigneten sauren Lösung. Folgendes kann im Anschluss an das Verfahren durchgeführt werden:
    • 4. Entfernen des gebildeten Salzes durch Dialyse oder Diafiltration und
    • 5. Konzentration der Dispersion durch konventionelle Mittel.
  • Dieses Mikropräzipitationsverfahren liefert Beclomethasondispersionen mit z-Mittel-Partikeldurchmesser von weniger als 400 nm (gemessen mit Photonenkorrelationsspektroskopie), welche bei Aufbewahrung unter Raumtemperatur- oder Tiefkühlbedingungen eine stabile Partikelgröße aufweisen. Solche Dispersionen weisen außerdem begrenztes Partikelgrößenwachstum unter Autoklaven-Dekontaminierungsbedingungen auf, die für pharmazeutische Standard-Bloodpool-Mittel verwendet werden.
  • Schritt 3 kann in einem halbkontinuierlichen, kontinuierlichen Chargenverfahren oder kontinuierlichen Verfahren mit konstanten Durchflussgeschwindigkeiten der Reaktionskomponenten in computergesteuerten Reaktoren oder in Rohrreaktoren, in denen der Reaktions-pH-Wert mithilfe von pH-Stat-Systemen konstant gehalten werden kann, durchgeführt werden. Vorteile solcher Modifikationen sind, dass sie kostengünstigere Herstellungsverfahren zur Massenproduktion von nanopartikulären Dispersionssystemen bereitstellen.
  • Zusätzlicher Oberflächenmodifikator kann nach der Präzipitation hinzugefügt werden. Danach kann die Dispersion, z. B. durch heftiges Schütteln gemischt werden. Optional kann die Dispersion z. B. unter Verwendung einer Ultraschallenergiequelle einem Schallbehandlungsschritt unterzogen werden. Zum Beispiel kann die Dispersion Ultraschallenergie mit einer Frequenz von 20–80 kHz für eine Dauer von etwa 1 bis 120 Sekunden ausgesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform folgt auf das oben genannte Verfahren Schritt 4, der das Entfernen des gebildeten Salzes durch Diafiltration oder Dialyse umfasst. Dies geschieht im Falle der Dialyse durch Standarddialyseausrüstung und durch Diafiltration unter Verwendung von Standarddiafiltrationsausrüstung, welche auf dem Fachgebiet bekannt ist. Vorzugsweise ist der letzte Schritt die Konzentration auf eine gewünschte Konzentration der Mitteldispersion. Dies geschieht entweder durch Diafiltration oder Eindampfung unter Verwendung von Standardausrüstung, die auf diesem Fachgebiet bekannt ist.
  • Ein Vorteil von Mikropräzipitation ist, dass, anders als bei gemahlenen Dispersionen, das Endprodukt frei von Schwermetallverunreinigungen ist, die durch das Mahlmittel entstehen, die aufgrund ihrer Toxizität entfernt werden müssen bevor das Produkt zubereitet wird.
  • Ein weiterer Vorteil des Mikropräzipitationsverfahrens ist, dass, anders als bei Lösungsmittelpräzipitation, das Endprodukt frei von jeglichen Lösungsmittelspuren ist, welche toxisch sein können und durch teure Behandlungen vor der Endproduktzubereitung entfernt werden müssen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des Mikropräzipitationsverfahrens wird ein Kristallwachstumsmodifikator verwendet. Ein Kristallwachstumsmodifikator ist definiert als eine Verbindung die sich im Copräzipitationsverfahren in die Kristallstruktur der mikropräzipitierten Beclomethasonkristalle integriert und dadurch das Wachstum oder die Vergrößerung des mikrokristallinen Präzipitats durch das so genannte Ostwald-Reifungsverfahren verhindert. Ein Kristallwachstumsmodifikator (oder ein CGM) ist eine Chemikalie, die zu mindestens 75% mit der chemischen Struktur von Beclomethason identisch ist. Mit „identisch" ist gemeint, dass die Strukturen Atom für Atom und in ihren Bindungen identisch sind. Strukturelle Identität ist dadurch gekennzeichnet, dass 75% der chemischen Struktur auf einer Basis des Molekulargewichts mit dem Beclomethason identisch ist. Die verbleibenden 25% der Struktur können fehlen oder durch eine unterschiedliche chemische Struktur im CGM ersetzt sein. Der Kristallwachstumsmodifikator wird in Schritt #1 mit dem Beclomethason aufgelöst.
  • Partikelgröße
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die Partikelgröße auf eine zahlenmittlere Partikelgröße, wie mit konventionellen Partikelgrößenmesstechniken gemessen, die Fachleuten wohl bekannt sind, wie z. B. die Sedimentationsfeld-Flussfraktionierung, Photonenkorrelationsspektroskopie oder Scheibenzentrifugation. Wenn die Photonekorrelationsspektroskopie (PCS) als Verfahren zur Partikelgrößenbestimmung verwendet wird, ist der durchschnittliche Partikeldurchmesser der z-Mittel-Partikeldurchmesser, der Fachleuten bekannt ist. Mit "einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 400 nm" ist gemeint, dass bei Messung mit den oben genannten Techniken mindestens 90% der Partikel eine durchschnittliche Größe von weniger als etwa 400 nm besitzen. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die wirksame durchschnittliche Partikelgröße weniger als etwa 300 nm und mehr bevorzugt weniger als etwa 250 nm. In einigen Ausführungsformen wurde eine wirksame durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 100 nm erreicht. Bezugnehmend auf die wirksame durchschnittliche Partikelgröße wird bevorzugt, dass mindestens 95% und mehr bevorzugt mindestens 99% der Partikel Partikelgrößen von weniger als dem effektiven Durchschnitt, z. B. 400 nm aufweisen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen haben im Wesentlichen alle Partikel Größen von weniger als 400 nm. In einigen Ausführungsformen weisen im Wesentlichen alle Partikel eine Größe von weniger als 250 nm.
  • Verhältnisse
  • Der Anteil an Beclomethason und Oberflächenmodifikator kann stark variieren und die optimale Menge des Oberflächenmodifikators kann vom ausgewählten Oberflächenmodifikator abhängen, der kritischen Mizellenkonzentration des Oberflächenmodifikators, falls er Mizellen bildet, dem hydrophil-lipophilen Gleichgewicht (HLB) des Stabilisators, dem Schmelzpunkt des Stabilisators, seiner Wasserlöslichkeit, der Oberflächenspannung der wässrigen Lösungen des Stabilisators, etc. Der Oberflächenmodifikator ist vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1–10 mg pro m2 Oberfläche des Beclomethason vorhanden. Der Oberflächenmodifikator kann in einer Menge von 0,1–90 Gew.%, vorzugsweise 20–60 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht des trockenen Partikels, vorhanden sein.
  • Die folgenden Beispiele sind zum weiteren Verständnis der Erfindung aufgeführt.
  • BEISPIEL 1
  • Materialien Beclomethason-diproprionat (BDP) und Polyvinylalkohol (PVA) wurden bei Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) erworben und wie erhalten verwendet. Alle anderen Chemikalien waren Analytical/Reagent Grade oder besser. Nanopartikelherstellung und Charakterisierung Nanopartikel wurden durch Mahlkörpermahlen einer Suspension von 5 Beclomethason-diproprionat in wässrigen PVA-Lösungen hergestellt. Daher war PVA der Oberflächenmodifikator. Die resultierende Partikelgrößenverteilung wurde durch dynamische Lichtstreuung bestimmt. Die Partikelgrößenverteilung wurde regelmäßig während des gesamten Verlaufs der Studie überwacht.
  • Zerstäubung Ein Gaszylinder mit Druckluft wurde als Quelle verwendet, die mit einem Druckregler ausgestattet war. Sauerstoff verbindende Rohre verbanden den Regler mit dem Puritan-Bennet Raindrop-Zerstäuber (Lenexa, KA). Eine Austrittsöffnung des T-Connectors des Zerstäubers wurde mit einem #2 Gummistopfen verschlossen. An die andere Austrittsöffnung wurde ein Tygon-Schlauch (1/2'' id) angeschlossen. Dieser wiederum führte zu Beginn zu einem kalibrierten Durchflussmesser, an welchem die Durchflussgeschwindigkeit vor jedem Versuch eingestellt wurde. Nach der Kalibrierung wurde der Gasfluss durch das Schließen des Hauptzylinderventils gestoppt. Der Durchflussmesser wurde entfernt und der Zerstäuber wurde mit einem Y-Rohr mit 24/40 Verbindungen durch einen Schlauch (1/2'' id, 6'' Länge) verbunden. Das Y-Rohr wurde mit dem Kaskadenimpaktor (Andersen Mark I, Andersen Samplers Ind. Atlanta, GA) durch einen aus rostfreiem Stahl hergestellten Adapter, bestehend aus einer konisch zulaufenden Seite, die in die 24/40 Schliffverbindung passte und einem zylinderförmigen Abschnitt mit einem O-Dichtring aus Gummi, der in das Obere Ende des Kaskadenimpaktors passte, verbunden. Die Luftdurchflussgeschwindigkeit durch den Impaktor wurde von einer Vakuumpumpe angesogen und durch einen kalibrierten Durchflussmesser auf die empfohlenen 28,3 l/min geregelt.
  • Vorläufige Studien deuteten darauf hin, dass Drücke zwischen 20 und 40 psig wenig Auswirkung sowohl auf die Leistung des Zerstäubers als auch auf die resultierende Aerosol-Größenverteilung hatten. Daher wurde der Druck konstant bei 40 psig gehalten. Studien zur Wirkung der Flussgeschwindigkeit auf die Zerstäuberleistung und die Aerosol-Großenverteilung wurden ebenfalls durchgeführt. Mit der Verminderung der Flussgeschwindigkeit von 5 auf 2 l/min, wurden die mittleren aerodynamischen Durchmesser der Aerosolpartikel zunehmend größer. Bei einer Flussgeschwindigkeit von 8 l/min kam es zu übermäßiger Schaumbildung. Daher wurden alle Studien bei einer Flussgeschwindigkeit von 6 l/min durchgeführt. Suspension und Nanopartikelzerstäubung Zubereitungen zur Zerstäubung bestanden aus 0,2% Beclomethasondiproprionat-Dispersionen mit PVA. Die Zerstäuber enthielten ein Volumen von entweder 2 ml oder 6 ml. Zwei Konzentrationen von PVA, welche durch Verdünnung der ursprünglichen 5%igen (w/v) Nanopartikeldispersion mit einer PVA Lösung mit derselben PVA-Konzentration wie die Originaldispersionskonzentration oder mit Wasser hergestellt wurde, wurden verwendet. Der Zerstäuber wurde gefüllt und Aliquote der Lösung wurden zur anschließenden Bestimmung der Arzneimittelkonzentration entnommen. Das Gewicht wurde ebenfalls bestimmt. Der Zerstäubungsvorgang wurde durch das Öffnen des Ventils am Hauptgaszylinder eingeleitet und die Zeitdauer bis zum Schäumen oder Sprühen des Zerstäubers wurde bestimmt und zusätzliche Aliquots wurden zur Analyse entnommen. Der Massenanteil, der aus dem Zerstäuber austrat, wurde aus der Gewichtsdifferenz des Zerstäubers vor und nach der Zerstäubung errechnet. Dieser wurde mit der benötigten Zeit zum Zerstäuben der Dispersion in Zusammenhang gebracht, um die Massenausstoßgeschwindigkeit in Millilitern Dispersion pro Zeiteinheit zu erhalten, und der Zerstäuberausstoß wurde als Volumen zerstäubter Dispersion pro Liter Luft bestimmt.
  • Aliquote, die aus dem Zerstäuber entnommen wurden, wurden mit 50% (v/v) Ethanol in Wasser verdünnt und die Extinktion bei 240 nm bestimmt. Durch Messung der Extinktion geeigneter Standards wurde die BDP-Konzentration errechnet. Aus den Massen der Zerstäuber vor und nach der Zerstäubung und den BDP-Konzentrationen wurde der Anteil des im Zerstäuber verbleibenden BDP errechnet. Die BDP-Masse, die auf dem Kaskadenimpaktor aufgefangen wurde und die Aerosol-Partikelgrößenverteilung wurde durch Extraktion der Impaktorstufen mit 10 ml der Ethanol/Wasser-Lösung bestimmt. Aliquote wurden entnommen und die Extinktionen und die daraus folgende Konzentration wurden bestimmt. Der aerodynamische mittlere Massendurchmesser und die geometrische Standardabweichung der Partikelverteilung wurden durch Auswerten der kumulativen Masse auf den Impaktorstufen als Funktion des Logarithmus des Cut-Off-Durchmessers erhalten. Mit der kumulativen Masse, die aus dem Kaskadenimpaktor bestimmt wurde, und der Anfangsmenge des im Zerstäuber eingebrachten BDP wurde der Anteil des BDP, der den Impaktor erreicht, errechnet.
  • Um die Fraktionierung der Dispersion zu bestimmen, wurden die Nanopartikel und Suspensionen mit PVA-Lösungen enthaltend 0,1% Natriumfluorescein verdünnt. Zerstäubung wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Da Fluorescein signifikante Extinktion sowohl bei 490 als auch bei 240 nm aufweist, während BDP Extinktion lediglich bei 240 nm aufweist, wurde die Extinktion der verdünnten Aliquote bei diesen beiden Wellenlängen bestimmt. Die Konzentration von Fluorescein wurde aus der Extinktion bei 490 nm und dem gemessenen Extinktionsgrad bestimmt. Bei der Bestimmung der Konzentrationen von BDP wurde der Beitrag der Extinktion von Fluorescein bei 240 nm basierend auf der bei 490 nm bestimmten Extinktion und der Korrektur der Unterschiede im Extinktionsgrad bei diesen beiden Wellenlängen abgezogen. Rasterelektronenmikroskopie REM wurde nach Zerstäubung bei den Nanopartikeln durchgeführt. Zwei Dispersionen enthaltend 0,1 und 2,5% Tensid wurden hergestellt. Diese wurden in den Zerstäuber eingebracht und 2 cm große rechteckige Objektträger aus Glas wurden auf jeder Stufe des Impaktors positioniert. Die Glasobjektträger wurden entfernt und mit Platin besprüht. Mikrofotografische Aufnahmen wurden mit einem JEOL840-II ElectroScan Environmental ESEM (Peabody, Mass.) erhalten.
  • ERGEBNISSE
  • Nanopartikel von Beclomethason-diproprionat in 2,5% Polyvinylalkohol hatten eine Partikelgrößenverteilung von 0,26 ± 0,13 μm. Die Größe blieb während des gesamten Studienverlaufs konstant, und es gab auch keinen Hinweis auf chemische Instabilität. Zusätzlich blieb die Partikelgröße der verdünnten Dispersionen für mindestens während der Dauer des Experiments konstant;
  • Für die Zerstäubung wurden vier Zubereitungen getestet. Diese sind in Tabelle I aufgeführt. Die erste war eine Suspension von BDP-Arzneimittelrohsubstanz in 2,5% Tensid mit einem Volumen von 2 ml. Die zweite setzte sich zusammen aus einer Dispersion von Nanopartikeln und ermöglichte dadurch den direkten Vergleich mit der Suspensionszubereitung. Die dritte war ebenfalls eine kolloidale Dispersion, aber die Tensidkonzentration war mit 0,1% geringer. Die vierte war der dritten ähnlich, enthielt aber ein größeres Volumen von 6 ml.
  • In Tabelle II wurden die Ergebnisse der Zerstäubung der vier Zubereitungen aufgeführt. Die zweite Spalte gibt die Massenausstoßgeschwindigkeit an, wobei es sich um die Geschwindigkeit handelte, mit der die gesamte Masse der Dispersion den Zerstäuber verlässt. Zubereitungen I und II sind ähnlich wie es die Zubereitungen III und IV waren. Der Unterschied zwischen diesen beiden Zubereitungsgruppen ist, das I und II eine Tensidkonzentration von 2,5% aufwiesen, wohingegen III und IV eine Tensidkonzentration von 0,1% aufwiesen.
  • Die dritte Spalte gibt den gesamten Massenanteil der Dispersion wieder, der im Zerstäuber verbleibt. Der Anteil der verbleibenden Masse lag zwischen 0,27 und 0,69 und deutete darauf hin, dass eine beträchtliche Menge an Material im Zerstäuber verblieb. Zusätzlich waren die Zubereitungen I, II und III ähnlich, aber Zubereitung IV hatte einen signifikant niedrigeren Massenanteil, der im Zerstäuber verblieb. Zubereitung IV unterscheidet sich von den anderen dadurch, dass sie ein Anfangsvolumen von 6 ml enthielt.
  • In der nächsten Spalte, wird der Anteil an BDP, der im Zerstäuber verbleibt angegeben. Diese Anteile lagen im Bereich zwischen 0,29 und 0,89. Beim Vergleich der verbleibenden Anteile verblieben bei Zubereitung I, welche die Suspension enthielt, etwa 90% an BDP im Zerstäuber. Im Gegensatz dazu verblieb bei Zubereitung III, welche 0,1% Tensid enthielt, ein signifikant geringerer Anteil an BDP im Zerstäuber. Ein noch deutlicherer Abfall beim verbleibenden Anteil wurde bei Zubereitung IV beobachtet, der eine niedrige Tensidkonzentration sowie ein größeres Volumen aufwies.
  • Beachtenswert ist auch der Vergleich des verbleibenden BDP-Anteils in Bezug auf den Anteil der gesamten Masse, die im Zerstäuber verbleibt. Bei Zubereitung I verblieb ein signifikant höherer Anteil an BDP in Bezug auf die gesamte Masse. Numerisch gesehen gilt dies auch für Zubereitung II: es gab jedoch stärkere Schwankungen bei diesen Messungen, bei denen es keinen statistischen Unterschied bei den verbleibenden Anteilen gab. Bei Zubereitungen III und IV gab es keinen Unterschied.
  • Der Anteil an BDP, der in den Zerstäuber gelangt wird außerdem in Tabelle II aufgeführt. Man sieht, dass lediglich 7% des BDP, vorgelegt als Suspension oder Roharzneimittelsubstanz, den Impaktor erreichen. Im Vergleich dazu führte die Verwendung von Nanopartikeln zu einem signifikant höheren Anteil, der den Impaktor erreicht. Diese lagen im Bereich zwischen 0,17 bis über 0,34. Bei Zuberreitungen II und III, welche 2 ml Dispersion enthielten erreichten etwa 18% des BDP den Impaktor. Bei der großvolumigen Zubereitung IV erreichten fast 35% des BDP den Impaktor.
  • Letztendlich ist es offensichtlich, dass die ursprünglich in den Zerstäuber eingebrachte Menge an BDP gleich der Menge an BDP sein sollte, welche im Zerstäuber verbleibt, zusätzlich zu der Menge an BDP auf dem Impaktor. Wenn das Massenverhältnis als Anteil ausgedrückt wird, sollte der Anteil an BDP, der im Zerstäuber verbleibt, plus dem Anteil an BDP auf dem Impaktor gleich eins sein. Wie aus den Anteilen aus Tabelle II hervorgeht, war dies nur bei Zubereitung II der Fall. In anderen Fallen gab es einen Nettoverlust an BDP. Insbesondere wurden bei Zubereitung III nur 80% des BDP nachgewiesen, und bei Zubereitung IV sankt der nachgewiesene Prozentsatz auf etwa 60%.
  • Es ist offensichtlich, dass wenn der Anteil an BDP, der auf der Impaktorstufe aufgefangen wird, als Funktion des Cut-Off-Durchmessers der Stufe aufgezeichnet wird, in der Suspensionen von Roharzneimittelsubstanz eine Verteilung von Partikeln mit einer größeren Größe aufweisen und deren Verteilung starker polydispers ist. Die Nanopartikel besitzen Partikelgrößenverteilungen, bei denen 80% der Partikel kleiner als 2,5 μm sind.
  • In Tabelle III sind die Ergebnisse der Fluorescein-Studie aufgeführt. Im Vergleich der abgegebenen Massen ergaben beide Zubereitungen ähnliche Ergebnisse von etwa 0,75. Außerdem gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Anteilen an BDP und Fluorescein, die im Zerstäuber verblieben. Bei der Suspension lag der verbliebene Anteil an BDP und Fluorescein bei 88 bzw. 89%. Bei den Nanopartikeln waren es 81 und 85%, was statistisch keinen Unterschied zueinander ergibt. Zusätzlich gab es keinen statistischen Unterschied bei den im Zerstäuber verbleibenden Anteilen an BDP und Fluorescein zwischen Zubereitungen I und II. Jedoch sind die verbleibenden Anteile an BDP und Fluorescein signifikant größer als der Anteil der verbleibenden gesamten Masse bei der Suspension und den nanopartikulären Zusammensetzungen.
  • Die Anteile an BDP, die den Impaktor erreichten, waren bei den beiden Zubereitungen unterschiedlich. Bei der Suspension war der auf dem Impaktor aufgefangene Anteil an Fluorescin beinahe doppelt so hoch wie der Anteil an BDP. Bei den Nanopartikeln war der Anteil an Fluorescein ähnlich dem, der bei Suspensionen beobachtet wurde. Der Anteil an BDP, der auf dem Impaktor aufgefangen wurde, war wesentlich höher als bei Suspensionen beobachtet wurde, aber etwas weniger als bei Fluorescein beobachtet wurde.
  • Die letzte Studie war eine Untersuchung der Partikel, nachdem sie dem Zerstäubungsvorgang unterzogen wurden. Rasterelektronenmikroskopie wurde bei den auf der sechsten Stufe des Impaktors abgelagerten Nanopartikeln bei den 2,5 und 0,1% Nanopartikeln durchgeführt. Tabelle I
    Zubereitungskomponenten
    Zubereitung Form Tensid Volumen (ml)
    I Suspension 2,5% 1,85
    II Nanopartikel-Dispersion 2,5% 1,85
    III Nanopartikel-Dispersion 0,1% 1,85
    IV Nanopartikel-Dispersion 0,1% 5,85
    Zubereitung „I" ist eine Vergleichszubereitung, die keine Nanopartikel verwendet
    Tabelle II
    Vergleich der Zerstäubungsausstoßparameter als eine Funktion der Zubereitungswirkung des Zerstäubungsvorgangs auf die resultierende Aerosolproduktion. Ergebnisse sind als der Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt, n=3.
    Zubereitung Massenausstoßgeschwindigkeit mg/s Verbleibender Massenanteil Verbleibender BDP-Anteil BDP-Anteil auf dem Impaktor
    I 2,73 ± 0,5 0,69 ± 0,036 0,89 ± 0,013 0,082 ± 0,012
    II 2,61 ± 0,14 0,51 ± 0,15 0,768 ± 0,23 0,184 ± 0,47
    III 4,99 ± 0,31 0,67 ± 0,006 0,618 ± 0,025 0,174 ± 0,019
    IV 4,35 ± 0,65 0,27 ± 0,015 0,289 ± 0,039 0,345 ± 0,15
    Tabelle III
    Vergleich der Zerstäubung von Nanopartikeldispersionen und Suspensionen von BDP enthaltend eine Fluoresceinlösung. Ergebnisse sind als der Mittelwert ± Abweichung ausgedrückt, n=3.
    Zubereitung Verbleibender Massenanteil verbleibender BDP-Anteil verbleibender Fluorescin-Anteil BDP-Anteil auf dem Impaktor Fluorescein-Anteil auf dem Impaktor
    Suspension 0,76 ± 0,06 0,88 ± 0,046 0,89 ± 0,13 0,067 ± 0,02 0,122 ± 0,033
    Nanopartikel 0,74 ± 0,017 0,81 ± 0,088 0,85 ± 0,065 0,11 ± 0,016 0,143 ± 0,020

Claims (10)

  1. Ein Aerosol umfassend Tröpfchen einer wäßrigen Nanopartikel Dispersion, wobei das Aerosol umfaßt: (a) Nanopartikuläre Beclomethason Partikel; (b) einen Oberflächenmodifikator adsorbiert and die Oberfläche der nanopartikulären Beclomethason Partikel; und (c) Wasser.
  2. Das Aerosol entsprechend Anspruch 1, umfassend 0,1 bis 60% (w/w) Beclomethason.
  3. Das Aerosol entsprechend Anspruch 1 oder 2, umfassend 0,1 bis 90% (w/w) des Oberflächenmodifikators, basierend auf dem vereinten Gewicht aus Beclomethason und dem Oberflächenmodifikator.
  4. Das Aerosol entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Oberflächenmodifikator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Tyloxapol, einem Polyoxamer, einem Polyoxamin, Dextran, Lecithin, einem Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat, einem Alkylarylpolyethersulfonat, einem Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, Polyethylenglykol, einer Mischung aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat, Kalziumcarboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, nicht-kristalline Zellulose, und Isononylphenoxypoly(glycidol).
  5. Das Aerosol entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Beclomethason Partikel Beclomethason-Dipropionat Partikel sind.
  6. Das Aerosol entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.
  7. Die Verwendung eines Aerosols entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Atmungssystems eines Säugetiers.
  8. Die Verwendung entsprechend Anspruch 7, wobei das Aerosol so verabreicht wird, daß es die Lungen des Säugetiers erreicht.
  9. Die Verwendung entsprechend Ansprüchen 7 oder 8, wobei das Medikament zur Behandlung einer respiratorisch bedingten Erkrankung in einem Säugetier verwendet wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, den Symptomen einer saisonbedingten Rhinitis, den Symptomen einer dauernden Rhinitis, den Symptomen einer saisonbedingten allergischen (vasomotorischen) Rhinitis, den Symptomen einer saisonbedingten nicht-allergischen (vasomotorischen) Rhinitis, den Symptomen einer dauernden allergischen (vasomotorischen) Rhinitis und den Symptomen einer dauernden nicht-allergischen (vasomotorischen) Rhinitis.
  10. Ein Verfahren zur Herstellung eines Aerosols einer wäßrigen Nanopartikel Dispersion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: (i) Bereitstellen einer Suspension umfassend nanopartikuläre Beclomethason Partikel, mindestens einen Oberflächenmodifikator und Wasser; und (ii) Zerstäuben dieser Suspension, um ein Aerosol zu bilden.
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US (1) US5747001A (de)
EP (2) EP0810854B1 (de)
JP (1) JP4484248B2 (de)
AT (2) ATE375147T1 (de)
AU (1) AU4990796A (de)
CA (1) CA2213660C (de)
DE (2) DE69637288T2 (de)
ES (1) ES2294223T3 (de)
WO (1) WO1996025919A1 (de)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849263A (en) * 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
EP0810853B1 (de) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
ZA9711732B (en) * 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
RU2236847C2 (ru) * 1998-11-02 2004-09-27 Илан Корпорейшн, Плк. Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US20040258763A1 (en) * 1999-02-03 2004-12-23 Bell Steve J.D. Methods of manufacture and use of calcium phosphate particles containing allergens
US6355271B1 (en) * 1999-02-03 2002-03-12 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
US20020054914A1 (en) * 1999-02-03 2002-05-09 Tulin Morcol Compositions and methods for therapuetic agents complexed with calcium phosphate and encased by casein
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US7919119B2 (en) * 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20030096798A1 (en) * 1999-11-09 2003-05-22 Williams Gordon H. Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist
US20030203884A1 (en) * 1999-11-09 2003-10-30 Pharmacia Corporation Methods for the treatment or prophylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects in a subject using an epoxy-steroidal aldosterone antagonist
IL144760A0 (en) * 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ513962A (en) * 1999-12-08 2004-08-27 Pharmacia Corp Eplerenone crystalline form
GB0009773D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Univ Cardiff Particulate composition
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
MXPA02001323A (es) 2000-05-10 2004-07-16 Alliance Pharma Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco.
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
MY120279A (en) * 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
DE60120982T2 (de) * 2000-07-27 2007-02-08 Pharmacia Corp. Kombinationstherapie mit epoxy-steroidalem Aldosteronantagonist und beta-adrenergischem Antagonist zur Behandlung von kongestivem Herzversagen
EP1313485B1 (de) * 2000-08-28 2005-10-12 Pharmacia Corporation Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion
US20060177416A1 (en) * 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
ATE424811T1 (de) 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
JP5021149B2 (ja) * 2000-10-09 2012-09-05 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 医療用エアロゾル調合物
US20040081627A1 (en) * 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
ATE291899T1 (de) * 2001-06-22 2005-04-15 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US20030220310A1 (en) * 2001-07-27 2003-11-27 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
US20030185892A1 (en) * 2001-08-17 2003-10-02 Bell Steve J. D. Intraocular delivery compositions and methods
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
DK1429731T3 (da) * 2001-09-19 2007-05-14 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelformuleringer indeholdende insulin
BR0212822A (pt) * 2001-09-25 2005-08-30 Pharmacia Corp Formas cristalinas de n-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clo rofenil)pirazol e composições farmacêuticas contendo as mesmas
WO2003030872A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release
CA2468958C (en) 2001-12-19 2012-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2479735C (en) * 2002-03-20 2011-05-17 Elan Pharma International Ltd. Fast dissolving dosage forms having reduced friability
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
EP1494649B1 (de) 2002-04-12 2012-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanopartikuläre megestrol- formulierungen
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
AU2003234452A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
JP4533134B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US20030017208A1 (en) * 2002-07-19 2003-01-23 Francis Ignatious Electrospun pharmaceutical compositions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP1556091A1 (de) * 2002-10-04 2005-07-27 Elan Pharma International Limited Gamma-bestrahlung von festen aktivmaterialien in nanopartikularer form
EP1585502B9 (de) * 2002-11-12 2012-05-09 Elan Pharma International Limited Rasch zerfallende feste darreichungsformen mit nichtbröseliger konsistenz und pullulan
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
AU2003297151A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
JP4469846B2 (ja) * 2003-01-31 2010-06-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状トピラメート製剤
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CA2517571C (en) * 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
ATE415946T1 (de) * 2003-08-08 2008-12-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
EP1673074B1 (de) * 2003-10-15 2007-01-03 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Flüssige zubereitung enthaltend tobramycin
ES2366646T3 (es) * 2003-11-05 2011-10-24 Elan Pharma International Limited Composiciones en forma de nanopartículas que tienen un péptido como estabilizante superficial.
CA2555921A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-15 Nod Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of making and using same
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
EP1811941A4 (de) 2004-11-01 2008-09-10 Biosante Pharmaceuticals Inc Therapeutische calciumphosphat-teilchen in der ästhetischen oder kosmetischen medizin und herstellungs- und anwendungsverfahren
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
CN1301747C (zh) * 2004-11-30 2007-02-28 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司 一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
WO2006066063A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate tacrolimus formulations
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
CA2594332A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate candesartan formulations
CN101189001A (zh) 2005-02-15 2008-05-28 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒苯并二氮杂䓬气雾剂及注射剂
EP1855651A4 (de) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelzusammensetzungen heterocyclischer amidderivate
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
BRPI0606283A2 (pt) * 2005-03-16 2009-06-09 Elan Pharma Int Ltd formulações de antagonista de receptor de leucotrieno/corticosteróide em nanopartìcula
WO2006102117A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
CN101180038A (zh) * 2005-03-23 2008-05-14 伊兰制药国际有限公司 纳米颗粒皮质类固醇和抗组胺药制剂
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
MX2007012762A (es) 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
US8309133B2 (en) * 2005-04-12 2012-11-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
KR20080008403A (ko) * 2005-05-10 2008-01-23 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 클로피도그렐 제제
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
KR20080017065A (ko) * 2005-06-03 2008-02-25 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 아세트아미노펜 제제
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
WO2006133046A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
CA2612994A1 (en) 2005-06-08 2006-12-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
JP2008543766A (ja) * 2005-06-09 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子エバスチン製剤
MX2007015882A (es) * 2005-06-13 2008-03-04 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.
CA2612384A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
EP1904041A2 (de) * 2005-07-07 2008-04-02 Elan Pharma International Limited Nanopartikuläre clarithromycinformulierung
JP2009500163A (ja) * 2005-07-07 2009-01-08 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 粉末を製粉および調製する方法及びそれにより得られる組成物
JP2009507925A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子タダラフィル製剤
CA2622758A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
BRPI0712130A2 (pt) * 2006-05-30 2012-01-17 Elan Pharma Int Ltd formulações de posaconazol em nanopartìculas
TW200820991A (en) * 2006-07-10 2008-05-16 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate sorafenib formulations
AU2007272501A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of modafinil
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
CA2715422A1 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
WO2009156706A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 University Of Strathclyde Pulmonary drug delivery with vesicles comprising non-ionic surfactants
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
WO2010124203A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Schering Corporation Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US20110236769A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Xing Xie Three dimensional electrodes useful for microbial fuel cells
WO2012038374A2 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 L'oreal Aqueous cosmetic composition comprising alkylcellulose
JP6122003B2 (ja) 2011-07-22 2017-04-26 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形
MX2014000658A (es) 2011-07-22 2014-07-09 Chemocentryx Inc Formas poliformicas de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4 -cloro-2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida.
CN103906744A (zh) 2011-09-01 2014-07-02 葛兰素集团有限公司 新晶型
RS61731B1 (sr) 2014-06-25 2021-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Kristalne soli (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-n-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1h)-il)-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamida
BR112017004673A2 (pt) 2014-09-08 2017-12-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd formas cristalinas de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-ila)-2-fluorofenil)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) acetamida
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TWI773641B (zh) 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
WO2017108584A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 L'oreal Composition comprising alkylcellulose, incompatible hydrocarbon and silicone oils and method employing it

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8432063D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB2237510B (en) * 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9024365D0 (en) * 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9304585A (es) * 1992-07-31 1994-03-31 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata.
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
DE4327063A1 (de) * 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
WO1997013503A1 (en) * 1995-10-13 1997-04-17 The Penn State Research Foundation Synthesis of drug nanoparticles by spray drying

Also Published As

Publication number Publication date
EP1354583A2 (de) 2003-10-22
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EP1354583A3 (de) 2004-01-07
AU4990796A (en) 1996-09-11

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