DE69637244T2

DE69637244T2 - Verfahren zur nicht-invasiven messung eines blutwertes mit hilfe einer verbesserten optischen schnittstelle

Info

Publication number: DE69637244T2
Application number: DE69637244T
Authority: DE
Inventors: Robert G. Albuquerque MESSERSCHMIDT
Original assignee: Rio Grande Medical Technologies Inc
Current assignee: Rio Grande Medical Technologies Inc
Priority date: 1995-08-09
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2016-07-31
Also published as: AU6684296A; MX9801048A; DE69637244D1; JP3727349B2; EP0850011A1; NO980559D0; CN1198085A; WO1997005819A1; CA2590360A1; US5823951A; NO980559L; ATE372718T1; CA2229103A1; AU712462B2; EP0850011A4; TW323228B; JPH11510417A; EP0850011B1; US5655530A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf ein Verfahren zur nicht-invasiven Messung eines Blutanalyten, insbesondere des Glukosewertes, unter Verwendung von spektroskopischen Verfahren. Insbesondere umfasst das Verfahren eine verbesserte optische Eingabe-Schnittstelle zur Bestrahlung von biologischem Gewebe mit Infrarotenergie, die wenigstens mehrere Wellenlängen hat, und auf eine verbesserte, optische Ausgabe-Schnittstelle zum Empfangen von nicht absorbierter Infrarotenergie als ein Maß für die differenzielle Absorption durch das biologische Testmuster, um die Glukosekonzentration zu bestimmen. Ein Brechzahl-Abstimmungsmedium wird als Schlüsselelement für die verbesserte, optische Schnittstelle offenbart.
Die Notwendigkeit und der Bedarf für ein genaues, nicht-invasisves Verfahren zur Bestimmung des Blutglukoseniveaus bei Patienten sind gut dokumentiert. US-A-5,379,764 offenbart die Notwendigkeit für Diabetiker, die Glukose- oder Zuckerwerte in ihrem Blut häufig zu überwachen. Es ist ferner anerkannt, dass, je häufiger die Analyse durchgeführt wird, desto weniger wahrscheinlich große Änderungen in den Glukoseniveaus sind. Diese großen Veränderungen sind mit Symptomen und Komplikationen von Krankheiten verbunden, deren Langzeiteffekte eine Herzkrankheit, Arteriosklerose, Blindheit, Herzschlag, Bluthochdruck, Nierenversagen und vorzeitiger Tod umfassen können. Wie unten beschrieben wird, wurden mehrere Systeme für die nicht-invasive Messung von Glukose im Blut vorgeschlagen. Trotz dieser Anstrengungen ist jedoch immer noch ein Lanzettenschnitt in den Finger bei allen gegenwärtig kommerziell erhältlichen Arten von Heim-Zuckerüberwachungsgeräten erforderlich. Dies wird als so lästig für den Diabetespatienten empfunden, dass die effektivste Verwendung von jeglicher Form von Diabetesmanagement selten erreicht wird.
Die verschiedenen, vorgeschlagenen, nicht-invasiven Verfahren zur Bestimmung von Blut-Glukosegehalt, die einzeln unten diskutiert werden, verwenden im Allgemeinen eine quantitative Infrarot-Spektroskopie als eine theoretische Basis für die Analyse. Die Infrarot-Spektroskopie misst die elektromagnetische Strahlung (0,7–25 μm), die eine Substanz bei verschiedenen Wellenlängen absorbiert. Moleküle halten nicht ihre festen Positionen in Bezug aufeinander ein, sondern sie schwingen um einen mittleren Abstand vor und zurück. Die Absorption des Lichts bei einer geeigneten Energie bewirkt, dass die Moleküle auf ein höheres Schwingungsniveau angeregt werden. Die Anregung der Moleküle auf einen angeregten Zustand tritt nur bei gewis sen, diskreten Energieniveaus auf, die für das spezielle Molekül charakteristisch sind. Die meisten primären Schwingungszustände treten in einem mittleren Infrarot-Frequenzbereich auf (das heißt 2,5–25 μm). Die nicht-invasive Analyse in dem Blut in diesem Bereich ist jedoch aufgrund der Absorption des Lichts durch Wasser problematisch wenn nicht unmöglich. Das Problem wird durch die Verwendung von kürzeren Wellenlängen des Lichts überwunden, die durch Wasser nicht so stark gedämpft werden. Oberschwingungen der primären Schwingungszustände existieren bei größeren Wellenlängen und ermöglichen die quantitativen Bestimmungen dieser Wellenlängen.
Es ist bekannt, dass Glukose bei mehreren Frequenzen sowohl in dem mittleren Infrarotbereich als auch in dem Nah-Infrarotbereich absorbiert. Es gibt jedoch andere infrarotaktive Analyte in dem Blut, die auch bei ähnlichen Frequenzen absorbieren. Aufgrund der Überlappung dieser Absorptionsbänder kann keine einzige oder spezifische Frequenz für eine zuverlässige, nicht-invasive Glukosemessung verwendet werden. Die Analyse von Spektraldaten für die Glukosemessung erfordert daher die Ermittlung von vielen spektralen Intensitäten über einen großen Spektralbereich, um die Empfindlichkeit, Präzision, Genauigkeit und Zuverlässigkeit zu erreichen, die für eine quantitative Messung erforderlich sind. Zusätzlich zu den überlappenden Absorptionsbändern wird die Glukosemessung weiter durch die Tatsache kompliziert gemacht, dass Glukose im Blut eine Komponente mit geringfügigem Gewichtsprozentsatz ist, und dass die resultierenden Spektraldaten eine nicht-lineare Antwortkurve zeigen sowohl aufgrund der Eigenschaft der Substanz, die überprüft wird, und/oder von in kohärenten Nicht-Linearitäten in den optischen Gerätschaften.
Ein weiteres, gemeinsames Element bei nicht-invasiven Glukosemesstechniken ist die Notwendigkeit einer optischen Schnittstelle zwischen dem Körperteil an dem Messpunkt und dem Sensorelement des Analysegeräts. Im Allgemeinen muss das Sensorelement ein Eingabeelement umfassen oder Mittel, um den Messpunkt mit Infrarotenergie zu bestrahlen. Das Sensorelement muss ferner ein Ausgabeelement oder Mittel aufweisen, um die übertragene oder reflektierte Energie an verschiedenen Wellenlängen zu messen, die aus der Bestrahlung durch das Eingabeelement resultiert.
US-A-5,379,764 zeigt ein spektrographisches Verfahren zur Analyse der Glukosekonzentration, bei dem Nah-Infrarotstrahlung auf einen Teil des Körpers projiziert wird, wobei die Strahlung eine Vielzahl von Wellenlängen umfasst, gefolgt von der Abtastung der resultierenden Strahlung, die von dem Körperteil nach Beeinflussung durch die Absorption des Körpers emit tiert wird. Das offenbarte Verfahren umfasst die Vorverarbeitung der resultierenden Daten, um den Einfluss von Versatz und Trifteffekten auf ein Minimum herabzusetzen, um einen Ausdruck der Größe der gemessenen Strahlung nach der Modifizierung zu erhalten.
Das Sensorelement, das in US-A-5,379,764 offenbart ist, umfasst eine Faseroptiksonde mit zwei Leitern, die in Kontakt oder in nahen Kontakt mit der Haut des Körpers angeordnet wird. Der erste Leiter der Faseroptiksonde mit zwei Leitern wirkt als Eingabeelement, der die Nah-Infrarotstrahlung auf die Hautoberfläche überträgt, während er damit in Kontakt ist. Die zweite Leitungsfaser der Zwei-Leitungssonde wird als Ausgabeelement, das die reflektierte Energie oder nicht absorbierte Energie zu einem Spektralanalysegerät zurück überträgt. Die optische Schnittstelle zwischen dem Sensorelement und der Haut wird einfach dadurch erreicht, dass die Hautoberfläche mit der Probe kontaktiert wird, und sie kann die Übertragung der Lichtenergie durch die Luft zu der Haut und zurück durch Luft zu der Sonde umfassen, je nach dem Maß des Kontaktes zwischen der Sonde und der Haut. Unregelmäßigkeiten in der Hautoberfläche und an dem Messpunkt beeinflussen das Maß des Kontaktes.
Probleme mit der optischen Schnittstelle zwischen der Haut und dem Instrument wurden bereits erkennt. Insbesondere wurden optische Schnittstellenprobleme, die mit der Einkopplung von Licht in die Haut und die Rückkopplung von der Haut einher gehen, von Ralf Marbach erkannt, wie in einer Veröffentlichung mit dem Titel "Messverfahren zur IR-spektroskopischen Blutglukosebestimmung" (englische Übersetzung "Measurement Techniques for IR Spectroscopic Blood Glucose Determination"), veröffentlicht 1993, veröffentlicht wurde.
Marbach stellt fest, dass die Erfordernisse der optischen Zusatzgeräte zur Messung der diffusen Reftektion von der Lippe sind:

1) Hoher optischer "Durchsatz" zu dem Zweck der Optimierung des Signal/Rauschverhältnisses der Spektren.
2) Unterdrückung der Empfindlichkeit auf Fresnel – oder Spektralreftektionen auf den Hautoberflächenbereich.

Das Mess-Zusatzgerät, das von Marbach vorgeschlagen wird, versucht beide Erfordernisse durch die Verwendung einer halbkugelförmigen Immersionslinse zu erfüllen. Die Linse ist aus einem Material, das gut zu dem Brechungsindex von Haut passt, nämlich Kalziumfluorid. Wie durch Marbach angegeben wird, sind die wichtigen Vorteile der Immersionslinse für die transkutanen Messungen der diffusen Reflektion, die nahezu vollständige Anpassung der Reflektionsindizes von CaF2 und Haut und die erfolgreiche Unterdrückung der Fresnel-Reflektion.
Calciumfluorid ist jedoch keine ideale Brechungsindex-Anpassung an Haut, in dem sie einen Brechungsindex von 1,42 hat, relativ zu dem der Haut bei etwa 1,38. Somit tritt eine Brechungsindex-Fehlabstimmung an der Schnittstelle zwischen Linse und Haut auf unter der Annahme eines vollständigen Kontaktes zwischen der Linse und der Haut. Der optische Wirkungsgrad des Mess-Zusatzgeräts wird durch die Tatsache weiter kompromittiert, dass die Linse und die Haut aufgrund der Rauhigkeit der Haut keinen perfekten optischen Kontakt miteinander machen. Das Resultat ist eine signifikante Brechungsindex-Fehlanpassung, wobei das Licht gezwungen wird, von der Linse (N = 1,42) zur Luft (N = 1.0) zu der Haut (N = 1,38) hindurch zu treten. Folglich resultiert die inhärente Rauhigkeit des Gewebes in kleinen Luftspalten zwischen der Linse und dem Gewebe, die den optischen Durchsatz des Systems herabsetzen und folglich die Arbeitsweise des Mess-Zusatzgeräts kompromittieren.
Die Größe des Problems, das mit einer Brechungsindex-Fehlabstimmung verbunden ist, ist eine schwierige Frage. Als erstes wird ein Teil des Lichts, das sonst für die spektroskopische Analyse der Blutanalyte zur Verfügung stehen würde, an der Fehlabstimmungsgrenze reflektiert und kehrt zu dem Eingabeelement oder zu dem optischen Kollektorsystem zurück, ohne die Messprobe abgefragt zu haben. Der Effekt wird durch die Fresnel-Gleichung beherrscht:
bei senkrechtem Einfall und zufällig polarisiertem Licht, wobei N und N' die Brechungsindizes der zwei Medien sind. Als Lösung für die LufUCaF2-Schnittstelie ergibt sich R = 0,03 oder eine Reflektion von 3%. Diese Schnittstelle muss zweifach durchlaufen werden, was zu einer reflektierten Komponente von 6% führt, die die Messprobe nicht abfragt. Diese Schnittstellen-Fehlabstimmungen multiplizieren sich. Der Teil des Lichts, das erfolgreich in das Gewebe eindringt, muss daher betrachtet werden. In einigen Bereichen des Spektrums wird beispielsweise unter einem starken Wasserband nahezu das gesamte Licht durch das Gewebe absorbiert. Das Resultat ist, dass diese scheinbar kleine, reflektierte Lichtkomponente von der Brechungsindex-Fehlabstimmung das erwünschte Signal (Nutzsignal) von der Messprobe virtuell überlagert und verschleiert.
Schließlich ist es nützlich, den Effekt des kritischen Winkels zu betrachten, wenn Licht versucht, aus dem Gewebe auszutreten. Das Gewebe ist in hohem Maße streuend, und daher kann ein Lichtstrahl, der in das Gewebe unter einem senkrechten Einfallswinkel eintritt, aus dem Gewebe unter einem hohen Einfallswinkel austreten. Wenn die Kopplungslinse sich nicht in intimem Kontakt mit dem Gewebe befindet, gehen diese unter einen hohen Winkel bei laufendem Bestrahlen der gesamten internen Reflektion verloren. Die Gleichung, die den kritischen Winkel oder den Punkt der totalen internen Reflektion definiert, ist wie folgt:
Wenn Licht durch ein Material rriifl10herem Index, wie Gewebe (N' = 1,38) hindurch tritt und sich einer Grenzfläche mit niedrigerem Reflektionsindex wie Luft (N = 1,0) nähert, tritt ein kritischer Winkel der internen Totalreflektion auf. Licht, das sich einer Schnittstelle mit einem größeren als dem kritischen Winkel nähert, setzt sich nicht in das dünnere Medium (Luft) fort, sondern wird intern zurück in das Gewebe total reflektiert. Für die oben erwähnte Gewebe/Luft-Schnitt-stelle ist der kritische Winkel 46,4°. Kein Licht, das steiler als dieser Winkel einfällt, würde austreten. Ein intimer optischer Kontakt ist daher für eine effiziente Lichterfassung von dem Gewebe wesentlich.
Wie oben im Detail dargestellt wurde, benutzt jedes Gerät nach dem Stand der Technik für die nicht-invasive Messung der Glukosekonzentration ein Sensorelement. Jedes Sensorelement umfasst ein Eingabeelement und ein Ausgabeelement. Die optische Schnittstelle zwischen dem Eingabeelement, dem Ausgabeelement und der Hautoberfläche des Gewebes, das in jedem Gerät analysiert werden soll, sind ähnlich. In jedem Fall wird die eingegebene Lichtenergie durch die Luft zu der Oberfläche oder möglicherweise durch die Luft aufgrund eines Spaltes in der Kontaktoberfläche zwischen dem Eingabesensor und der Hautoberfläche übertragen. Auf ähnliche Weise empfängt der Ausgabesensor die übertragene oder reflektierte Lichtenergie über die Übertragung durch Luft zu dem Ausgabesensor oder möglicherweise durch einen Spalt zwischen dem Sensorelement und der Hautoberfläche, obwohl Anstrengungen gemacht werden, den Ausgabesensor in Kontakt mit der Haut zu platzieren. Es wird angenommen, dass die optischen Schnittstellen, die in dem Stand der Technik offenbart sind, die Genauigkeit und die Konsistenz der Daten, die unter Verwendung von Verfahren und Vorrichtungen nach dem Stand der Technik aufgenommen wurden, beeinflusst. Somit wird die Genauigkeit dieser Verfahren für die nicht- invasive Messung von Glukosewerten kompromittiert.
Folglich gibt es einen Bedarf für ein Verfahren zur nicht-invasiven Messung von Glukosekonzentrationen im Blut, die eine verbesserte optische Schnittstelle umfasst. Die optische Schnittstelle sollte konsistente, wiederholbare Resultate produzieren, so dass die Analytkonzentration aus einem Modell genau berechnet werden kann, wie es beispielsweise von Robinson et al offenbart worden ist. Die optische Schnittstelle sollte die Effekte auf die Eingabe- und Ausgabelichtenergie aufgrund der Transmission durch Luft sowohl in das zu analysierende Gewebe hinein als auch aus diesem heraus auf ein Minimum herabsetzen. Ferner sollten die nachteiligen Effekte von Spalten aufgrund von Unregelmäßigkeiten in der Oberfläche der Haut oder der Anwesenheit von anderen Verunreinigungen reduziert oder eliminiert werden.
Die vorliegende Erfindung spricht diese Bedürfnisse an und auch andere Probleme, die mit existierenden Verfahren zur nicht-invasiven Messung von Glukosekonzentration im Blut zusammenhängen, die Infrarotspektroskopie und die dazugehörige, optische Schnittstelle verwenden. Die vorliegende Erfindung bietet auch weitere Vorteile gegenüber dem Stand der Technik und löst die damit zusammenhängenden Probleme.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur nicht-invasiven Messung der Konzentration eines Analyten, insbesondere von Glukose, in menschlichem Gewebe, wie in Anspruch 1 definiert ist. Das Verfahren benutzt spektroskopische Techniken in Zusammenhang mit einer verbesserten optischen Schnittstelle zwischen einer Sensorsonde und einer Hautoberfläche oder einer Gewebeoberfläche des Körpers, der das Gewebe enthält, das analysiert werden soll.
Das Verfahren zur nicht-invasiven Messung der Konzentration von Glukose im Blut umfasst als erstes das Bereitstellen einer Vorrichtung zur Messung der Infrarotabsorption durch ein einen Analyten enthaltendes Gewebe. Die Vorrichtung umfasst im Allgemeinen drei Elemente, eine Energiequelle, ein Sensorelement und einen Spektralanalysator. Das Sensorelement umfasst ein Eingabeelement und ein Ausgabeelement. Das Eingabeelement ist wirksam mit der Energiequelle durch eine erste Einrichtung zur Übertragung von Infrarotenergie verbunden. Das Ausgabeelement ist wirksam mit dem Spektralanalysator durch eine zweite Einrichtung zur Übertragung von Infrarotenergie verbunden.
Die bevorzugten Ausführungsbeispiele umfassen das Eingabeelement und das Ausgabeelement Linsensysteme, die die Infrarotlichtenergie zu und von der Messprobe fokussieren. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel umfassen das Eingabeelement und das Ausgabeelement ein einziges Linsensystem, das sowohl für die Eingabe von Infrarotlicht-Energie von der Ener giequelle als auch für die Ausgabe sowohl von spektral als auch diffus reflektierter Lichtenergie von der den Analyten enthaltenden Messprobe. Alternativ können das Eingabeelement und das Ausgabeelement zwei Linsensysteme umfassen, die auf gegenüberliegenden Seiten einer den Analyten enthaltenden Messprobe platziert sind, wobei die Lichtenergie von der Lichtquelle zu dem Eingabeelement übertragen wird und die Lichtenergie, die durch die den Analyten enthaltenden Messprobe übertragen wird, sodann durch das Ausgabeelement zu dem Spektralanalysator hindurch tritt.
Das erste Mittel zur Übertragung der Infrarotenergie umfasst in bevorzugten Ausführungsbeispielen einfach das Platzieren der Infrarotenergiequelle in der Nachbarschaft des Eingabeelements, so dass Lichtenergie von der Quelle über die Luft zu dem Eingabeelement übertragen wird. Ferner umfasst in bevorzugten Ausführungsbeispielen das zweite Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie vorzugsweise einen einzigen Spiegel oder ein System von Spiegeln, die die Lichtenergie, die aus dem Ausgabeelement heraus tritt, durch die Luft zu dem Spektralanalysator richtet.
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird ein den Analyten enthaltender Gewebebereich als Punkt für die Analyse ausgewählt. Dieser Bereich kann die Hautoberfläche auf den Finger, ein Ohrläppchen, den Unterarm oder jegliche andere Hautoberfläche umfassen. Vorzugsweise umfasst das den Analyten enthaltenden Gewebe in dem Bereich für die Messung Blutgefäße nahe der Oberfläche und eine verhältnismäßig glatte Oberfläche ohne Schwielen. Eine bevorzugte Messstelle ist die Unterseite des Unterarms.
Eine Menge an Brechungsindex-Abstimmungsmedium oder -fluid wird dann auf dem zu analysierenden Hautbereich platziert. Es ist bevorzugt, dass das Brechungsindex-Abstimmungsmedium nicht-toxisch ist und eine spektrale Signatur in dem Nah-Infrarotbereich hat, die minimal ist. In bevorzugten Ausführungsbeispielen hat das Brechungsindex-Abstimmungsmedium einen Brechungsindex von etwa von 1,38. Ferner sollte der Brechungsindex des Mediums innerhalb der gesamten Zusammensetzung konstant sein. Die Zusammensetzung des Brechungsindex-Abstimmungsmediums wird unten im Detail angegeben. Das Sensorelement, das das Eingabeelement und das Ausgabeelement umfasst, wird dann in Kontakt mit dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium platziert. Alternativ kann das Brechungsindex-Abstimmungsmedium zuerst auf dem Sensorelement platziert werden gefolgt von der Platzierung des Sensorelements in Kontakt mit der Haut, wobei das Brechungsindex-Abstimmungsmedium darauf angeordnet ist. Auf diese Weise werden das Eingabeelement und das Ausgabeelement mit dem den Analyten enthaltenden Gewebe oder der Hautoberfläche über das Brechungsindex-Abstimmungsmedium gekoppelt, was die Notwendigkeit eliminiert, dass Lichtenergie durch Luft oder Lufttaschen aufgrund von Unregelmäßigkeiten in der Hautoberfläche hindurch treten muss.
Bei der Analyse der Konzentration der Glukose in dem den Analyten enthaltenden Gewebe wird Lichtenergie von der Energiequelle über das erste Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie in das Eingabeelement übertragen. Die Lichtenergie wird von dem Eingabeelement durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium zu der Hautoberfläche übertragen. Einige der Lichtenergie, die mit der den Analyten enthaltenden Messprobe in Kontakt kommt, wird durch die verschiedenen Komponenten und Analyten differenziell absorbiert, die darin an verschiedenen Tiefen innerhalb der Messprobe enthalten sind. Einige der Lichtenergie wird auch durch die Messprobe hindurch übertragen. Eine Menge an Lichtenergie wird jedoch zu dem Ausgabeelement zurück reflektiert. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die nicht absorbierte oder nicht übertragene Lichtenergie nach Hindurchtreten durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium zu dem Ausgabeelement zurück reflektiert. Diese reflektierte Lichtenergie umfasst sowohl diffus reflektierte Lichtenergie als auch spiegelreflektierte Lichtenergie. Die spiegelreflektierte Lichtenergie ist diejenige, die von der Oberfläche der Messprobe reflektiert wird und nur geringe oder keine Analytinformation enthält, während die diffus reflektierte Lichtenergie diejenige ist, die von tiefer innerhalb der Messprobe reflektiert wird, in der Analyte vorhanden sind.
Die spiegelreflektierte Lichtenergie wird von der diffus reflektierten Lichtenergie getrennt. Die nicht-absorbierte, diffus reflektierte Lichtenergie wird dann über das zweite Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie an den Spektralanalysator übertragen. Wie unten im Detail angegeben wird, verwendet der Spektralanalysator vorzugsweise einen Computer, um ein Vorhersageresultat zu erzeugen, das die gemessenen Intensitäten, ein Kalibrierungsmodell und einen multivariaten Algorithmus verwendet.
Das Brechungsindex-Abstimmungsmedium ist ein Schlüssel zu der verbesserten Genauigkeit und Reproduzierbarkeit des oben beschriebenen Verfahrens. Das Brechungsindex-Abstimmungsmedium ist eine Zusammensetzung, die Perfluorkohlenstoffe und Chlorfluorkohlenstoffe enthält. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise ein hydrophiles Additiv, beispielsweise Isopropylalkohol: Es wird angenommen, dass die hydrophile Komponente die Feuchtigkeit in der Hautoberfläche bindet, um die Schnittstelle zwischen dem Fluid und der Haut zu verbessern. Ferner kann das Brechungsindex-Abstimmungsmedium Reinigungsmittel enthal ten, um das Öl in der Haut an dem Messpunkt zu binden und dessen Effekte zu reduzieren. Schließlich kann auch ein Tensid in der Strömungsmittelzusammensetzung enthalten sein. Das Tensid verbessert die Benetzung des Gewebes, wodurch eine gleichförmige Schnittstelle erzeugt wird. Ein antiseptisches Material kann ebenfalls zu dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium hinzu gegeben werden. In einem alternativen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung kann die Brechungsindexabstimmung zwischen den optischen Sensorelementen und dem Gewebe durch einen deformierbaren Feststoff durchgeführt werden. Der deformierbare Feststoff kann seine Form ändern, so dass Luftspalte, die teilweise auf den unebenen Oberflächen der Haut beruhen, auf ein Minimum herabgesetzt werden. Der deformierbare Feststoff kann wenigstens Gelatine, Klebeband und Substanzen umfassen, die bei der Anwendung flüssig sind, jedoch über die Zeit fest werden.
Das Brechungsindex-Abstimmungsmedium hat vorzugsweise einen Brechungsindex zwischen 1,35–1,40. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung eines Brechungsindex in diesem Bereich die Wiederholbarkeit und Genauigkeit des vorstehenden Verfahrens dadurch verbessert, dass der optische Durchsatz verbessert und spektroskopische Veränderungen vermindert werden, die nicht mit der Analytkonzentration zusammenhängen. Ferner sollte das Brechungsindex-Abstimmungsmedium einen konsistenten Brechungsindex über die gesamte Zusammensetzung hinweg haben. Beispielsweise sollten keine Luftblasen vorhanden sein, die Änderungen in der Lichtrichtung verursachen.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Konzentration der Glukose in dem Gewebe dadurch bestimmt, dass zuerst die Lichtintensität gemessen wird, die von dem Ausgabesensor empfangen wird. Diese gemessenen Intensitäten in Kombination mit einem Kalibrierungsmodell werden durch einen multivariaten Algorithmus verwendet, um die Glukosekonzentration in dem Gewebe vorherzusagen. Das Kalibrierungsmodell stellt eine empirische Beziehung der bekannten Glukosekonzentration in einem Satz von Kalibriermustern zu den gemessenen Intensitätsvariationen her, die von den Kalibrierungsmustern erhalten werden. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der multivariate Algorithmus, der verwendet wird, das Verfahren der partiellen, kleinsten Quadrate, obwohl andere multivariate Techniken verwendet werden können.
Die Verwendung eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums, um das Eingabeelement des optischen Sensors und das Ausgabeelement davon mit der Hautoberfläche zu koppeln, reduziert die Wahrscheinlichkeit, dass fehlerhafte Daten aufgenommen werden. Das Brechungsin dex-Abstimmungsmedium erhöht die Reproduzierbarkeit und Genauigkeit des Meßverfahrens. Nachteilige Effekte auf die Eingangs- und Ausgangs-Lichtenergie durch die Übertragung durch Luft oder unebene Oberflächen der Haut, die Lufttaschen hat, werden eliminiert.
In den Zeichnungen, in denen gleiche Bezugsziffern entsprechende Teile oder Elemente bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung in den verschiedenen Ansichten zeigen, ist:
1 eine teilweise Schnittdarstellung eines Sensorelements, das mit der Hautoberfläche über ein Brechungsindex-Abstimmungsfluid gekoppelt ist;
2 eine teilweise Schnittdarstellung eines alternativen Ausführungsbeispiels eines Sensorelements, das mit gegenüberliegenden Seiten einer Hautoberfläche über ein Brechungsindex-Abstimmungsfluid gekoppelt ist; und
3 eine grafische Darstellung von experimentellen Daten, die die Verbesserung der Genauigkeit und Reproduzierbarkeit eines Sensors zeigen, der mit der Haut über ein Brechungsindex-Abstimmungsmedium gekoppelt ist.
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur nicht-invasiven Messung von Hautbestandteilen unter Verwendung der Spektroskopie gerichtet. Es hat sich gezeigt, dass die Messprobe eine komplexe Matrix von Materialien mit unterschiedlichen Brechungsindizes und Absorptionseigenschaften ist. Weil die interessierenden Blutbestandteile mit sehr geringen Konzentrationen vorhanden sind, hat es sich ferner gezeigt, dass es wichtig ist, das Licht in das Gewebe und aus dem Gewebe heraus in einer effizienten Weise zu koppeln. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst ein Brechungsindex-Abstimmungsmedium, -fluid oder einen deformierbaren Feststoff, um den Wirkungsgrad der Kopplung des Lichts in die Gewebeprobe hinein und aus dieser heraus zu verbessern.
Die vorliegende Erfindung verwendet Lichtenergie im nah-infraroten Bereich des optischen Spektrums als Energiequelle für die Analyse. Wasser trägt bei Weitem am meisten zu der Absorption in dem Gewebe in dem nah-infraroten Bereich wegen seiner Konzentration und auch wegen seines starken Absorptionskoeffizienten bei. Es hat sich gezeigt, dass das gesamte Absorptionsspektrum des Gewebes daher sehr ähnlich wie das Wasserspektrum aussieht. Weniger als 0,1% der Absorption des Lichts stammt beispielsweise von einem Bestandteil wie Glukose. Es wurde ferner gefunden, dass das Gewebe das Licht in großem Maße streut, weil es viele reflektierende Brechungsindexdiskontinuitäten in einer typischen Gewebeprobe gibt. Wasser ist in dem Gewebe verteilt mit einem Brechungsindex von 1,33. Zellwände und andere Merkmale des Gewebes haben Brechungsindizes näher bei 1,5 bis 1,6. Diese Diskontinuitäten in dem Brechungsindex geben Veranlassung zu einer Streuung. Obwohl diese Diskontinuitäten im Brechungsindex häufig auftreten, sind sie ebenfalls typischerweise von kleiner Größe, und die Streuung hat im Allgemeinen eine starke Ausrichtung zu der Vorwärtsrichtung hin. Diese Vorwärtsstreuung wurde inbegriffen von Anisotropie beschrieben, die als Kosinus des mittleren Streuwinkels definiert ist. Für eine vollständige Rückwärtsstreuung, was bedeutet, dass alle Streuereignisse ein Photon veranlassen würden, seine Bewegungsrichtung um 1800 zu ändern, ist daher der Anisotropiefaktor gleich –1. Auf ähnliche Weise ist für eine vollständige Vorwärtsstreuung der Isotropiefaktor gleich +1. Es hat sich gezeigt, dass in dem nahen Infrarot das Gewebe einen Anisotropiefaktor von etwa 0,9 bis 0,95 hat, was eine sehr starke Vorwärtsstreuung ist. Beispielsweise bedeutet ein Anisotropiefaktor von 0,9, dass ein mittleres Photon nur um einen Winkel von bis zu 250 gestreut wird, wenn es durch die Messprobe hindurch tritt.
Bei der Analyse eines Analyten in einem Gewebe können die Messungen in wenigstens zwei unterschiedlichen Weisen ausgeführt werden. Es wurde anerkannt, dass man das Licht, das durch einen Abschnitt des Gewebes übertragen wird, messen kann, oder man kann Licht messen, das von dem Gewebe reflektiert oder zurück emittiert worden ist. Es wurde erkannt, dass die Transmission das bevorzugte Analyseverfahren in der Spektroskopie wegen der Vorwärtsstreuung des Lichts ist, das durch das Gewebe hindurch tritt. Es ist jedoch schwierig, einen Teil des Körpers zu finden, der optisch dünn genug ist, um Nah-Infrarotlicht hindurch zu lassen, insbesondere bei längeren Wellenlängen. Das bevorzugte Messverfahren in der vorliegenden Erfindung ist es daher, sich auf die Reflektion des Lichts von der Messprobe zu konzentrieren.
Photonen werden an Brechungsindex-Diskontinuitäten reflektiert und gebrochen, und daher hat das Licht, das auf ein Gewebe auftrifft, unmittelbar eine kleine Reflektion an der Gewebeoberfläche. Dies wird als Spiegelreflektion bezeichnet. Da dieses Licht nicht in das Gewebe eindringt, enthält es wenig Information über die Gewebebestandteile. Dies ist insbesondere richtig im Lichte der Physiologie von Haut, die eine obere Schicht hat, die im wesentlichen tot ist und keine Konzentrationswerte des Analyts hat, der in der Messprobe als interessant betrachtet wird. Folglich ist die reflektierte Lichtenergie, die analyte Informationen enthält, das Licht, welches durch die Brechungsindex-Diskontinuität tiefer in der Gewebeprobe zu der Oberfläche zurück reflektiert wird. Diese reflektierte Lichtenergie wird als diffus reflektiertes Licht bezeichnet.
Die Anmelder haben herausgefunden, dass ein großer Bruchteil der einfallenden Photo nen in dem Gewebe absorbiert werden. Diese Photonen, die zur Verfügung stehen, um aus dem Gewebe zurück herausgekoppelt zu werden, sind sehr wahrscheinlich in ihrem winkelmäßigen Pfad abgelenkt. Tatsächlich muss ein Photon per Definitionen seine Richtung ändern, um aus dem Gewebe in einer Richtung zu der Eingabeoptik auszutreten. Die Anmelder haben jedoch herausgefunden, dass ein großes Problem, das mit der Messung zusammenhängt, mit der Brechungsindex-Diskontinuität zwischen dem gemittelten Gewebebrechungsindex und dem Brechungsindex der Luft außerhalb des Gewebes in Beziehung steht. Es wurde gefunden, dass diese Diskontinuität, die auf das einfallende Licht wirkt, zu einer Brechung und einer kleinen Spiegelreflektion von weniger als etwa 5% führt. Auf dem Weg nach außen gibt die Diskontinuität jedoch Anlass zu dem Phänomen des kritischen Winkels. Weil das Photon von einem Medium mit hohem Brechungsindex zu einem mit einem niedrigeren läuft, existiert ein kritischer Winkel, oberhalb dessen ein Photon intern total reflektiert wird und nicht aus der Gewebeprobe entweichen kann. Dieser kritische Winkel für Photonen, die von dem Gewebe zur Luft laufen, hat sich auf etwa 46° herausgestellt, was ein Problem darstellt. Ein Photon, das auf die Gewebeoberfläche senkrecht einfällt, muss um einen großen Winkel abgelenkt werden, um auszutreten. Wegen der Vorwärtsrichtung der Streuung ist dies für ein Photon schwer zu erreichen, und es ist sehr wahrscheinlich, dass es einen Glanzwinkeleinfall oder einen Einfall mit hohem Winkel mit dem Gewebe und der Luftschnittstelle macht. Die unter dem Glanzwinkel einfallenden Photonen werden nicht entweichen, weil der kritische Winkel überschritten ist.
Die Anmelder haben eine Lösung für die Unterschiede in dem Brechungsindex gefunden, der mit der Kopplung von Lichtenergie, die ein Gewebe anregt, an ein Analyseinstrument verbunden sind. Die Lösung ist die Verwendung eines Inversionsfluids, das eine sehr niedrige Absorption in dem interessierenden Spektralbereich hat, und das ein Viskosität hat, die mit einer guten Fließfähigkeit und über Deckungsfähigkeit kompatibel ist, während es einen Brechungsindex hat, der eng zu dem des Gewebes passt. Ein bevorzugtes Material ist ein fluoriertes, chloriertes Kohlenwasserstoff-Polymeröl, das von Occidental Chemical unter dem Warennamen FLUOROLUBE hergestellt wird. Diese Öle haben einen Brechungsindex von etwa 1,38, sind nicht-toxisch und haben eine spektrale Signatur in dem Nah-Infrarotbereich, die minimal ist. Unter Bezugnahme auf die 1 und 2 sind nun dort teilweise Schnittdarstellungen von zwei bevorzugten Ausführungsbeispielen einer Vorrichtung für die nichtinvasive Messung von Blutanalytkonzentration gezeigt.
Die Darstellungen in den 1 und 2 sind schematisch, um das Konzept der Ver wendung eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums 22 im Zusammenhang mit einem nicht-invasiven Sensorelement 11 zu verwenden, das mit einer Energiequelle 16 und einem Spektralanalysator 30 betriebsmäßig verbunden ist. Die relative Größe, Form und das Detail der physikalischen Komponenten sind nicht gezeigt.
Die in 1 gezeigte Vorrichtung und die in 2 gezeigte Vorrichtungen umfassen im Allgemeinen drei Elemente, eine Energiequelle 16, ein Sensorelement 11 und einen Spektralanalysator 30. Das Ausführungsbeispiel von 1 zeigt das Sensorelement, das ein Eingabeelement 20 und ein Ausgabeelement 26 aufweist, die ein einziges Linsensystem sowohl für die Eingangs- als auch die Ausgangs-Lichtenergie aufweisen kann. Das Eingabeelement 20 und das Ausgabeelement 26 sind in Kontakt mit einer gemeinsamen Hautoberfläche 12 eines einen Analyten enthaltenden Gewebes 10. Das alternative Ausführungsbeispiel von 2 zeigt eine alternative Anordnung des Sensorelements 11, bei dem das Eingabeelement 20 und das Ausgabeelement 26 auf gegenüberliegenden Oberflächen 12, 14 eines den Analyten enthaltenden Gewebes 10 angeordnet sind. Beide Ausführungsbeispiele funktionieren so, dass ein Maß für die Absorption der Infrarotenergie durch das den Analyten enthaltenden Gewebes 10 gegeben wird. Das Ausführungsbeispiel von 1 wird jedoch verwendet, um die Menge der Lichtenergie zu messen, die von dem Analyten enthaltenden Gewebe 10 durch die darin enthaltenen Analytkomponenten reflektiert wird. Im Gegensatz dazu misst das Ausführungsbeispiel von 2 die Transmission der Lichtenergie durch das den Analyten enthaltenden Gewebe 10. In beiden Ausführungsbeispielen kann die Absorption bei verschiedenen Wellenlängen durch einen Vergleich der Intensität der Lichtenergie von der Energiequelle 16 bestimmt werden.
Die Energiequelle 16 ist vorzugsweise eine Breitband-Infrarot-Schwarzkörperquelle. Die optischen Wellenlängen, die von der Energiequelle 16 emittiert werden, sind vorzugsweise zwischen 1,0 und 2,5 μm. Die Energiequelle 16 ist wirksam mit dem ersten Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie 18 von der Energiequelle zu dem Eingabeelement 20 gekoppelt. In dem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist dieses erste Mittel 80 einfach die Transmission von Lichtenergie zu dem Eingabeelement 20 durch die Luft, indem die Energiequelle 16 in der Nachbarschaft des Eingabeelements 20 platziert wird.
Das Eingabeelement 20 des Sensorelements 11 ist vorzugsweise eine optische Linse, die die Lichtenergie auf einen Punkt mit hoher Energiedichte fokussiert. Es ist jedoch zu verstehen, dass andere Strahlfokussierungseinrichtungen in Zusammenhang mit der optischen Linse verwendet werden können, um den Bereich der Beleuchtung zu ändern. Beispielsweise könnten mehrere Linsensysteme, abgeschrägte Fasern oder andere herkömmliche, optische Strahlformungseinrichtungen verwendet werden, um die Eingabe-Lichtenergie zu ändern.
In beiden Ausführungsbeispielen, die in den 1 und 2 gezeigt sind, wird ein Ausgabesensor 26 verwendet, um die reflektierte oder durchgelassene Lichtenergie von dem den Analyten enthaltenden Gewebe 10 zu empfangen. Wie in Zusammenhang mit einem Analyseverfahren unten beschrieben wird, hat das Ausführungsbeispiel von 1 einen Ausgabesensor 26, der die reflektierte Lichtenergie empfängt, während das Ausführungsbeispiel von 2 einen Ausgabesensor 26 umfasst, der das durch das den Analyten enthaltende Gewebe 10 durchgelassenes Licht empfängt. Wie bei dem Eingabeelement 20 ist das Ausgabeelement 26 vorzugsweise eine optische Linse. Andere optische Kollektoreinrichtungen können in einem Ausgabeelement 26 integriert sein, beispielsweise ein Mehrlinsensystem, abgeschrägte Fasern oder andere Strahlkollektoreinrichtungen, um dabei zu helfen, die Lichtenergie zu dem Spektralanalysator hin zu leiten.
Ein zweites Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie 28 ist wirksam mit dem Ausgabeelement 26 verbunden. Das Licht, das durch das zweite Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie 28 übertragen wird, wird zu dem Spektralanalysator 30 übertragen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst die wirksame Verbindung mit dem Ausgabeelement die Übertragung von reflektierter oder durchgelassener Lichtenergie, die aus dem Ausgabeelement hervortritt, durch die Luft zu dem Spektralanalysator 30. Ein Spiegel oder eine Reihe von Spiegeln können verwendet werden, um diese Lichtenergie zu dem Spektralanalysator zu richten. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird eine Spiegelsteuereinrichtung vorgesehen, um das spiegelreflektierte Licht von dem diffus reflektierten Licht zu trennen.
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird ein Bereich des den Analyten enthaltenden Gewebes 10 als Punkt der Analyse ausgewählt. Dieser Bereich kann die Hautoberfläche 12 auf dem Finger, einem Ohrläppchen, dem Unterarm oder eine andere Hautoberfläche umfassen. Vorzugsweise umfasst der Messbereich Blutgefäße nahe an der Oberfläche und eine relativ glatte Oberfläche ohne Schwielen. Eine bevorzugte Messstelle ist die Unterseite des Unterarms.
Eine Menge eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums 22, ob es sich dabei um ein Fluid oder einen deformierbaren Feststoff handelt, wird dann auf der Hautoberfläche 12 in dem zu analysierendem Bereich platziert. Das Sensorelement 11, das das Eingabeelement 20 und das Ausgabeelement 26 umfasst, wie in dem Ausführungsbeispiel von 1 gezeigt ist, wird dann in Kontakt mit dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 platziert. Alternativ kann die Menge des Brechungsindex-Abstimmungsmediums 22 auf dem Sensorelement platziert werden, das dann in Kontakt mit der Hautoberfläche 12 platziert wird, wobei das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 dazwischen angeordnet ist. Bei beiden Verfahren werden das Eingabeelement 20 und das Ausgabeelement 26 mit dem den Analyten enthaltenden Gewebe 10 oder der Hautoberfläche 12 über das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 gekoppelt. Die Kopplung des Sensorelements 11 mit der Hautoberfläche über das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 eliminiert die Notwendigkeit dafür, dass Lichtenergie durch die Luft oder durch Lufttaschen aufgrund eines Abstandes zwischen der Sonde und der Hautoberfläche 22 oder aufgrund von Unregelmäßigkeiten in der Hautoberfläche 12 hindurch treten muss.
Bei der Analyse der Glukosekonzentration in dem den Analyten enthaltenden Gewebe 10 wird Lichtenergie von der Lichtquelle 16 durch das erste Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie 18 in das Eingabeelement 20 übertragen. Die Lichtenergie wird von dem Eingabeelement 20 durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 zu der Hautoberfläche 12 übertragen. Die Lichtenergie, die mit der Hautoberfläche 12 in Kontakt kommt, wird durch die verschiedenen Komponenten und Analyte, die unter der Hautoberfläche 12 mit dem darin enthaltenen Körper (das heißt Blut innerhalb der Gefäße) enthalten sind, differentiell absorbiert. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die nicht-absorbierte Lichtenergie zu dem Ausgabeelement 26 zurück reflektiert, wobei es wiederum durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 hindurch tritt. Die nicht-absorbierte Lichtenergie wird über das zweite Mittel zur Übertragung von Infrarotenergie 28 zu dem Spektralanalysator 30 übertragen.
In dem alternativen Ausführungsbeispiel von 2 ist das Eingabeelement 20 in Kontakt mit einer ersten Menge von Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 auf einer ersten Hautoberfläche 12 platziert, während das Ausgabeelement 26 in Kontakt mit einer zweiten Menge von Brechungsindex-Abstimmungsmedium 24 auf einer gegenüberliegenden Hautoberfläche 14 platziert ist. Wie bei dem vorhergehenden Ausführungsbeispiel kann das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 zuerst auf dem Eingabeelement 20 und dem Ausgabeelement 26 vor dem Kontakt mit der Hautoberfläche 12 platziert werden. In diesem alternativen Ausführungsbeispiel wird die Lichtenergie, die durch das Eingabeelement 20 und die erste Menge an Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 hindurch tritt, durch das den Analyten enthaltende Gewebe 10 differentiell absorbiert, während eine Menge der Lichtenergie bei verschiedenen Wellenlängen durch das den Analyten enthaltende Gewebe 10 zu der gegenüberliegenden oder zweiten Haut oberfläche 14 übertragen wird. Von der zweiten Hautoberfläche 14 wird die nicht absorbierte Lichtenergie durch die zweite Menge des Brechungsindex-Abstimmungsmediums 24 zu dem Ausgabeelement 26 mit nachfolgendem Hindurchtreten durch den Spektralanalysator 30 zur Berechnung der Analytkonzentration hindurch geschickt.
Wie oben erwähnt wurde, ist das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 ein Schlüssel für die verbesserte Genauigkeit und Reproduzierbarkeit des oben beschriebenen Verfahrens. Das Brechungsindex-Abstimmungsmedium kann vorzugsweise eine Fluidzusammensetzung sein, die Perfluorkohlenstoffe und Chlorfluorkohlenstoffe enthält. Eine bevorzugte Zusammensetzung umfasst Chlortrifluorethylen. Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise ein hydrophiles Additiv, beispielsweise Isopropylalkohol. Es wird angenommen, dass das hydrophile Additiv die Feuchtigkeit in der Hautoberfläche bindet, um die Schnittstelle zwischen dem Medium und der Haut zu verbessern. Ferner kann das Brechungsindex-Abstimmungsmedium Reinigungsmittel enthalten, um das Öl in der Haut an dem Messpunkt zu binden und den Effekt davon zu reduzieren. Ein Tensid kann ebenfalls in der Zusammensetzung enthalten sein. Das Tensid verbessert die Benetzung des Gewebes und verbessert damit den Kontakt. Schließlich kann eine antiseptische Zusammensetzung zu dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium hinzugefügt werden.
In einem alternativen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung kann die Brechungsindex-Abstimmung zwischen den optischen Sensorelementen und dem Gewebe durch einen deformierbaren Feststoff durchgeführt werden. Der deformierbare Feststoff kann seine Form ändern, so dass Luftspalte, die teilweise auf den unebenen Oberflächen der Haut beruhen, auf ein Minimum herabgesetzt werden können. Deformierbare Feststoffe können wenigstens Gelatine, Klebeband und Substanzen umfassen, die bei der Anwendung flüssig sind, jedoch über die Zeit hin fest werden.
Das Brechungsindex-Abstimmungsmedium hat vorzugsweise einen Brechungsindex von 1,35 1,41. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung eines Brechungsindex in diesem Bereich die Reproduzierbarkeit und Genauigkeit des vorstehenden Verfahrens verbessert. Es ist zu beachten, dass der Brechungsindex des Brechungsindex-Abstimmungsmediums über die gesamte Zusammensetzung hinweg konsistent sein muss, um eine Brechung der Lichtenergie zu verhindern, während sie durch das Medium hindurch tritt. Beispielsweise sollten keine Luftblasen in dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium vorhanden sein, die eine Diskontinuität in dem Brechungsindex verursachen könnten.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die Glukosekonzentration in dem Gewe be dadurch bestimmt, dass zuerst die Lichtintensität gemessen wird, die von dem Ausgabesensor empfangen wird. Diese gemessenen Intensitäten in Kombination mit einem Kalibrierungsmodell werden von einem multivariaten Algorithmus verwendet, um die Glukosekonzentration in dem Gewebe vorherzusagen. Das Kalibrierungsmodell stellt empirisch eine Beziehung der bekannten Glukosekonzentrationen in dem Kalibrierungsmustern zu den gemessenen Intensitätsschwankungen, die von den Kalibrierungsmustern erhalten wurden, zu messen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der multivariate Algorithmus, der verwendet wird, das Verfahren der kleinsten partiellen Quadrate, obwohl andere Techniken mit mehreren Variablen verwendet werden können.
Die von dem Eingabeelementsensor eingegebene Infrarotenergie wird an die den Analyten enthaltenden Probe oder das Blut durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 angekoppelt. Es tritt eine unterschiedliche Absorption bei verschiedenen Wellenlängen der Infrarotenergie als Funktion der Zusammensetzung der Messprobe auf. Diese unterschiedliche Absorption bewirkt Intensitätsschwankungen der Infrarotenergie, die durch die den Analyten enthaltenden Proben hindurch geht. Die abgeleiteten Intensitätsschwankungen der Infrarotenergie werden aufgrund von Reflektion oder Transmission durch die den Analyten enthaltende Probe durch das Ausgabeelement des Sensors empfangen, der ebenfalls mit dem Blut oder der den Analyten enthaltenden Probe durch das Brechungsindex-Abstimmungsmedium 22 gekoppelt ist.
Der Spektralanalysator 30 umfasst vorzugsweise eine Frequenzdispersionseinrichtung und Photodiodenfeld-Detektoren im Zusammenhang mit einem Computer, um die von den Einrichtungen empfangenen Daten mit dem oben diskutierten Modell zu vergleichen. Obwohl dies bevorzugt ist, können andere Verfahren zur Analysierung der Ausgangsenergie verwendet werden.
Die Frequenzdispersionseinrichtung und die Photodiodenfeld-Detektoren sind so angeordnet, dass das Feld mehrere Ausgangsleitungen umfasst, von denen eine einer speziellen Wellenlänge oder einem engen Bereich von Wellenlängen der Energiequelle 16 zugeordnet ist. Die Amplitude der Spannung, die auf jede der Leitungen aufgebaut wird, ist ein Maß für die Intensität der Infrarotenergie, die auf jeden speziellen Detektor in dem Feld für die Wellenlänge der Quelle, die mit diesem Detektor in Zusammenhang steht, einfällt. Typischerweise sind die Photodioden des Felddetektors passiv statt photovoltaisch, obwohl photovoltaische Einrichtungen verwendet werden können. Die Dioden des Felddetektors müssen mit einer Gleichspannung versorgt werden, wie sie von einer Stromquelle abgeleitet und an die Dioden des Felddetektors über ein Kabel angekoppelt wird. Die Impedanz der Diodenelemente des Felddetektors werden als eine Funktion der Intensität der optischen Energie geändert, die in dem Durchlassband der Energiequelle 16 auftrifft, die mit jedem speziellen Photodiodenelement zugeordnet ist. Die Impedanzänderungen können die Amplitude des Signals steuern, das von dem Felddetektor an einen Computer mit wahlfreiem Zugriffsspeicher geliefert wird.
Der Computer umfasst einen Speicher, in dem ein Kalibrierungsmodell mit mehreren Variablen gespeichert ist, das empirisch mit der bekannten Glukosekonzentration in einem Satz von Kalibrierungsmustern in Beziehung gesetzt wird, um die Intensitätsschwankungen von den Kalibrierungsmustern bei verschiedenen Längen zu messen. Solch ein Muster wird unter Verwendung von bekannten Statistiktechniken aufgebaut.
Der Computer gibt eine Vorhersage der Analytkonzentration der den Analyten enthaltenden Probe 10 durch Verwendung der gemessenen Intensitätsschwankungen, des Kalibrierungsmodells und des multivariaten Algorithmus'. Vorzugsweise wird die Berechnung durch die Technik der partiell kleinsten Quadrate durchgeführt, wie in US-A-4,975,581 offenbart ist.
Es wurde gefunden, dass eine erhebliche Verbesserung bei der Messgenauigkeit dadurch erreicht werden kann, dass gleichzeitig wenigstens mehrere Wellenlängen des gesamten Spektralfrequenzbereichs der Energiequelle 16 verwendet werden, um Daten von einer multivariaten Datenanalyse abzuleiten. Das multivariate Verfahren ermöglicht sowohl die Erfassung als auch die Kompensation von Interferenzen, die Erfassung von bedeutungslosen Resultaten und auch die Modulierung von vielen Typen von Nicht-Linearitäten. Da die Kalibrierungsmuster, die zur Ableitung des Modells verwendet werden, auf einer multivariaten Basis analysiert worden sind, verhindert die Anwesenheit von unbekannten biologischen Materialien dem den Analyten enthaltenden Gewebe 10 die Analyse nicht und verzerrt sie auch nicht. Dies beruht darauf, dass diese unbekannten biologischen Materialien in den Kalibrierungsmustern, die zur Bildung des Modells verwendet werden, vorhanden sind.
Der Algorithmus der partiell kleinsten Quadrate, das Kalibrierungsmodell und die gemessenen Intensitätsschwankungen werden von dem Computer verwendet, um die Konzentration des Analyten in dem den Analyten enthaltenden Gewebe 10 zu bestimmen. Die von dem Computer abgeleitete Anzeige wird an ein herkömmliches alphanumerisches sichtbares Display angekoppelt.
Experimente
Vergleichstests wurden durchgeführt, um den Effekt der Verwendung eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums gegenüber einem Brechungsindex-Abstimmungsmedium auf derselben Vorrichtung zu dokumentieren. Es wird auf 3 Bezug genommen, die eine grafische Darstellung der Resultate des Experiments ist, wobei die Linie 50 die Analyse ohne das Brechungsindex-Abstimmungsmedium und die Linie 52 die verbesserte Genauigkeit des Resultats darstellt, wenn das Sensorelement mit der Hautoberfläche über ein Brechungsindex-Abstimmungsmedium gekoppelt ist. Um den Test durchzuführen, wurden Messungen am Unterarm mit und ohne Brechungsindex-Abstimmungsmedium mit einer Datenerfassung mit einer zweiminütigen Zeitauflösung durchgeführt.
Die Vorrichtung, die zur Durchführung des Experiments verwendet wurde, umfasst ein Perkin-Elmer (Norwalk, CT) System 2000 Fourier Transformator Infrarotspektrometer (FTIR) mit einem 4 mm DIA-Indiumantimonid (InSb) Einzelelementdetektor. Die Lichtquelle war eine 100 Watt Quarz-Wolfram-Halogenlichtburner von Gilway Technical Lamp (Woburn, MA). Der Interferometer verwendete einen Infrarot-durchlässigen Quarz-Strahlteiler. Die Datenerfassung erfolgte über eine Zwischencomputerverbindung mit einem PC, auf dem die Perkin-Elmer TR-IR-Software lief. Die Datendarstellung wurde durch ein Matlab (MatahWorks, Natick, MA) erreicht. Alle Instrumentparameter waren identisch für die Erfassung von beiden Spektren. Das experimentelle Verfahren war wie folgt. Die Messoberfläche bestand aus einer MgF₂-Halbkugel, die mit ihrer einen Radius aufweisenden Seite nach unten zeigte, und ihre flache Oberfläche war horizontal angeordnet. Das Licht wurde in die Halbkugel von unten eingeleitet. Die flache Oberfläche der Halbkugel, die Montageeinrichtung für die Halbkugel und der Halter für die Montageeinrichtung umfassten alle fluchtende, horizontale Messoberflächen. Der Arm des Patienten wurde auf diese Oberfläche nach unten platziert, so dass die Unterseite des Unterarms auf der Messoberfläche der Halbkugel ruhte. Der Unterarmbereich war vorher rasiert und mit Seife und Wasser gewaschen, und dann mit Isopropylalkohol abgewischt worden. Der Arm wurde dann mit einer Blutdruckmessmanschette bezogen, die auf einen Druck von 30 mm Hg aufgeblasen wurde. Die Manschette hatte die Wirkung, den Arm an einer Zerrstelle zu halten und eine Bewegung des Armes relativ zu der Halbkugel zu verhindern. Die Messoberfläche wurde bei einer konstanten Temperatur von 28°C durch Widerstandsheizelemente und eine Thermoelement-Rückkopplungseinrichtung gehalten. Nachdem der Arm auf der Vorrichtung platziert worden war, durfte er sich während 30 Sekunden vor der Messung in Gleichgewicht bringen.
Bezug nehmend auf 3 zeigt die obere Kurve, die mit 50 bezeichnet ist, das Resultat, das erhalten wird, wenn die Messung in der unten beschriebenen Weise in Abwesenheit eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums durchgeführt wurde. In der unteren Kurve, die mit 52 bezeichnet ist, waren 100 Mikroliter Chlortrifluorethylen auf der Oberfläche der Halbkugel vor der Platzierung an dem Arm aufgebracht. Es gibt mehrere erkennbare Unterschiede. Am meisten ersichtlich ist die Aufspreizung der Daten. 50 und 52 bestehen jeweils aus mehreren Spektren. Mit dem FLUOROLUBE überlappen sich alle Spektren sehr eng zueinander. Dies zeigt an, dass die Schnittstelle recht stabil ist. Ohne FLUOROLUBE ist die Schnittstelle außerordentlich unstabil. Falls erkennbar, sind die Daten nah bei 5200 cm^–1. Dies ist die Position des stärksten Wasserbandes. Ohne FLUOROLUBE erscheint dieses Band schwacher, da es durch Spiegelgewicht kontaminiert ist. Tatsächlich ist zu beachten, dass die Aufspreizung der Daten unter diesem Band am größten ist. Tatsächlich kann die Differenz zwischen den beiden Kurven weitgehend der Störenergie von Spiegelungs-Kontamination zugeschrieben werden.

Claims

Nicht-invasives Verfahren zum Messen der Konzentration von Blutanalyt in menschlichem Gewebe umfassend die Schritte: a) Bereitstellen einer Vorrichtung zum Messen der Infrarot-Absorption, wobei die Vorrichtung eine Energiequelle umfasst, die Infrarotenergie bei mehreren Wellenlängen emittiert und die wirksam mit dem Eingabeelement eines Sensorelements verbunden ist, wobei die Vorrichtung ferner ein Ausgabeelement in dem Sensorelement umfasst, das wirksam mit einem Spektralanalysator verbunden ist; b) Auswählen eines Messbereichs auf einer Hautoberfläche eines einen Analyten enthaltenden Gewebes; c) Bereitstellen eines Brechungsindex-Abstimmungsmediums und Aufbringen einer Menge des Mediums zwischen dem Sensorelement und dem Messbereich; d) Platzieren des Eingabeelements und des Ausgabeelements in Kontakt mit der Menge des Index-Abstimmungsmediums, um das Sensorelement mit dem Analyt enthaltenden Gewebe durch das Index-Abstimmungsmedium zu koppeln; e) Bestrahlen des Analyt enthaltenden Gewebes durch das Eingabeelement, so dass eine differentielle Absorption von wenigstens einigen der Wellenlängen stattfindet; f) Empfangen des reflektierten Lichtes durch das Ausgabeelement; g) Trennen von spiegelreflektiertem Licht von diffus reflektiertem Licht; h) Übertragen des diffus reflektierten Lichtes zu dem Spektralanalysator; i) Messen der differentiellen Absorption der Wellenlängen durch den Spektralanalysator, und; j) Berechnen der Konzentration des Analyten durch Vergleichen der gemessenen, differentiellen Absorption mit einem Modell, das Daten der differentiellen Absorption zu einer Vielzahl bekannter Analyt enthaltender Gewebeproben umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt zur Bestimmung der Analytkonzentration das Emittieren von optischer Strahlung von wenigstens drei Wellenlängen in dem Bereich von 500–2500 nm umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Analyt Glukose ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin das Brechungsindex-Abstimmungsmedium einen Brechungsindex von 1,30 bis 1,40 hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin das Brechungsindex-Abstimmungsmedium eine Mischung umfasst, die Perfluorkohlenstoffe und Chlorfluorkohlenstoffe enthält.
Quantitative Analysevorrichtung für die nicht-invasive Messung von Blutanalyt in einem menschlichen Gewebe, wobei die Vorrichtung umfasst: a) eine Lichtquelle (16) mit wenigstens drei Wellenlängen, wobei die Wellenlängen im Bereich von 500 bis 2500 nm liegen: b) ein Eingabe-Sensorelement (20), um die Lichtwellenlänge in das Gewebe zu richten; c) ein Ausgabe-Sensorelement (26), um wenigstens einen Teil des diffus reflektierten Lichtes von dem Gewebe zu sammeln; d) wobei das Eingabe- und Ausgabe-Sensorelement geeignet ist, die Positionierung eines Index-Abstimmungsmediums über seiner Oberfläche und zwischen ihm und dem Analyt enthaltenden Gewebe zu gestatten; e) wenigstens ein Detektor (30) zum Messen der Intensitäten von wenigstens einem Teil der Wellenlängen, die von dem Ausgabe-Sensorelement (26) gesammelt wurden; f) eine Elektronik zum Verarbeiten der gemessenen Intensitäten, um den Wert des Blutanalyten abzuschätzen; und g) Mittel zur Anzeige des abgeschätzten Wertes des Blutanalyten, gekennzeichnet durch Mittel zum Trennen des spiegelreflektierten Lichts von dem diffus reflektierten Licht.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin das Eingabeelement und das Ausgabeelement in einem einzigen Sensorelement enthalten ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin das Eingabeelement und das Ausgabeelement optische Linsen umfassen.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin die Sensorelemente zur Verwendung mit dem Bre chungsindex-Abstimmungsmedium so ausgestaltet sind, dass die Dicke des Brechungsindex-Abstimmungsmediums während der Messdauer konstant bleibt.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin die Sensorelemente für die Verwendung mit dem Brechungsindex-Abstimmungsmedium so ausgestaltet sind, dass die Dicke des Brechungsindex-Abstimmungsmediums von einer Gewebemessung zur nächsten Gewebemessung konstant bleibt.