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Diese
Erfindung bezieht sich auf Dipeptidverbindungen, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind
und die zur Behandlung und Prävention
von Osteoporose nützlich
sind.
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Hintergrund der Erfindung
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Wachstumshormon
(GH), das aus der Hypophyse sekretiert wird, stimuliert das Wachstum
aller Gewebe des Körpers,
die fähig
sind, zu wachsen. Außerdem
ist bekannt, dass Wachstumshormon die folgenden Grundwirkungen auf
den metabolischen Prozess des Körpers
hat:
- 1. Erhöhte
Rate der Proteinsynthese in im Wesentlichen allen Zellen des Körpers;
- 2. verringerte Rate der Kohlenhydratverwendung in Zellen des
Körpers;
- 3. erhöhte
Mobilisierung von freien Fettsäuren
und Verwendung von Fettsäuren
zur Energie.
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Ein
Mangel an Wachstumshormon resultiert in einer Vielzahl von medizinischen
Störungen.
Bei Kindern verursacht er Zwergwuchs. Bei Erwachsenen beinhalten
die Folgen von erworbenem GH-Mangel eine starke Verringerung bei
der fettfreien Körpermasse
und eine begleitende Erhöhung
beim Gesamtkörperfett, insbesondere
im Rumpfbereich. Eine verringerte Skelett- und Herzmuskelmasse und
Muskelstärke
führen
zu einer deutlichen Verringerung der körperlichen Belastbarkeit. Auch
die Knochendichte ist verringert. Es wurde gezeigt, dass eine Verabreichung
von exogenem Wachstumshormon viele der metabolischen Veränderungen umkehrt.
Zusätzliche
Vorteile einer Therapie beinhalteten eine Verringerung beim LDL-Cholesterin
und ein verbessertes psychologisches Wohlbefinden.
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In
Fällen,
in denen erhöhte
Level an Wachstumshormon gewünscht
sind, wurde das Problem im Allgemeinen durch Bereitstellung von
exogenem Wachstumshormon oder durch Verabreichung eines Mittels, das
die Wachstumshormonproduktion und/oder -freisetzung stimuliert,
gelöst.
In jedem Fall erforderte die Peptidyl-Natur der Verbindung, dass
sie durch Injektion verabreicht wurde. Zunächst war die Wachstumshormonquelle
die Extraktion der Hypophysen von Kadavern. Dies resultierte in
einem teuren Produkt und trug das Risiko in sich, dass eine mit
der Quelle der Hypophyse verbundene Krankheit auf den Empfänger des
Wachstumshormons übertragen
werden könnte
(z.B. Jacob-Creutzfeld-Erkrankung). Kürzlich wurde ein rekombinantes
Wachstumshormon verfügbar,
das, obgleich es keinerlei Gefahr einer Krankheitsübertragung
trägt,
noch ein sehr teures Produkt ist, das durch Injektion oder durch
Nasenspray gegeben werden muss.
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Die
meisten GH-Mängel
werden durch Defekte bei der GH-Freisetzung, nicht-primären Defekten
bei der Hypophysensynthese von GH verursacht. Daher besteht eine
alternative Strategie zur Normalisierung von Serum-GH-Leveln in
der Stimulierung seiner Freisetzung aus somatotrophen Zellen. Eine
Erhöhung
der GH-Sekretion kann durch Stimulieren oder Inhibieren verschiedener
Neurotransmittersysteme im Gehirn und im Hypothalamus erreicht werden.
Als Resultat wird die Entwicklung von synthetischen Wachstumshormon-freisetzenden
Mitteln zur Stimulation der Hypophysen-GH-Sekretion fortgesetzt
und kann gegenüber
einer teuren und unzweckmäßigen GH-Ersatztherapie
mehrere Vorteile haben. Durch Wirken entlang physiologischer regulatorischer
Pfade würden
die meisten wünschenswerten
Mittel eine pulsierende GH-Sekretion
stimulieren und überschüssige Level
an GH, die mit unerwünschten
Nebenwirkungen von exogener GH-Verabreichung assoziiert sind, würden durch
intakte negative Feedback-Schleifen
vermieden werden.
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Physiologische
und pharmakologische Stimulatoren der GH-Sekretion umfassen Arginin,
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa), Glucagon, Vasopressin und
Insulin-induzierte Hypoglykämie
sowie Aktivitäten, wie
Schlaf und körperliche
Betätigung,
die indirekt bewirken, dass Wachstumshormon aus der Hypophyse freigesetzt
wird, indem sie in bestimmter Art auf den Hypothalamus wirken, vielleicht
entweder unter Verringerung der Somatostatin-Sekretion oder unter
Verstärkung
der Sekretion des bekannten Sekretagogums Wachstumshormonfreisetzender
Faktor (GHRF) oder eines unbekannten endogenen Wachstumshormon-freisetzenden Hormons
oder aller von diesen.
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Es
wurden andere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem
Wachstumshormon stimulieren, z.B. die analogen Peptidylverbindungen,
die mit GRF verwandt sind, oder die Peptide des
US-Patents 4 411 890 . Obgleich diese
Peptide beträchtlich
kleiner sind als Wachstumshormone, sind sie dennoch gegenüber verschiedenen
Proteasen empfindlich. Wie bei den meisten Peptiden ist ihr Potential
zur oralen Bioverfügbarkeit
niedrig.
WO 94/13696 bezieht
sich auf bestimmte Spiropiperidine und Homologe, die die Freisetzung
von Wachstumshormon begünstigen.
Bevorzugte Verbindungen gehören
zu der allgemeinen Struktur, die unten gezeigt ist.
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WO 94/11012 bezieht sich
auf bestimmte Dipeptide, die die Freisetzung von Wachstumshormon
begünstigen.
Diese Dipeptide haben die allgemeine Struktur
ist.
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Es
wird beschrieben, dass die Verbindungen von
WO 94/11012 und
WO 94/13696 in Kombination mit Nebenschilddrüsenhormon
oder einem Biphosphonat in der Behandlung von Osteoporose einsetzbar
sind.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomere der genannten Verbindungen und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze und Prodrugs derselben bereit,
worin
e 0 oder 1 ist;
n und w jeweils unabhängig 0,
1 oder 2 sind; mit der Maßgabe,
dass w und n nicht beide gleichzeitig 0 sein können;
Y Sauerstoff oder
Schwefel ist;
R
1 Wasserstoff, -CN,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)SO
2(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qC(O)OX
6, -(CH
2)
qC(O)O(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOX
6, -(CH
2)
qOC(O)X
6, -(CH
2)
qOC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)X
6, -(CH
2)
qC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)OX
6, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2N(X
6)(X
6),
-(CH
2)
qS(O)
mX
6, -(CH
2)
qS(O)
m(CH
2)
t-A
1,
-(C
1-C
10)-Alkyl,
-(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
q-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
-(CH
2)
q-Y
1-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-A
1 oder
-(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-(C
3-C
7)-Cycloalkyl
ist;
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition
von R
1 gegebenenfalls substituiert sind
mit (C
1-C
4)-Alkyl,
Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy,
Carboxyl, -CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2(C
1-C
4)-Alkylester,
1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluor; Y
1 O,
S(O)
m, -C(O)NX
6-,
-CH=CH-, -C≡C-,
-N(X
6)C(O)-, -C(O)NX
6-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X
6)- oder -OC(O)- ist;
q
0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
t 0, 1, 2 oder 3 ist;
wobei die
(CH
2)
q-Gruppe und
die (CH
2)
t-Gruppe
gegebenenfalls substituiert sein können mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl,
-CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2(C
1-C
4)-Alkylester,
1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluor oder 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl;
R
2 Wasserstoff,
(C
1-C
8)-Alkyl, -(C
0-C
3)-Alkyl-(C
3-C
8)-cycloalkyl,
-(C
1-C
4)-Alkyl-A
1 oder A
1 ist;
wobei
die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von
R
2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxyl,
-C(O)OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -N(X
6)(X
6), -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)A
1, -C(O)(X
6), CF
3, CN oder 1, 2 oder 3 Halogenen;
R
3 A
1, (C
1-C
10)-Alkyl, -(C
1-C
6)-Alkyl-A
1, -(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
7)-cycloalkyl,
-(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
1-C
5)-alkyl, -(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
0- C
5)-alkyl-A
1 oder -(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
1-C
5)-alkyl-(C
3-C
7)-cycloalkyl ist;
wobei die Alkylgruppen
in der Definition von R
3 gegebenenfalls
substituiert sind mit -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1, 2, 3, 4 oder 5 Halogenen oder 1, 2 oder 3 OX
3;
X
1 O, S(O)
m, -N(X
2)C(O)-, -C(O)N(X
2)-,
-OC(O)-, -C(O)O-, -CX
2=CX
2-,
-N(X
2)C(O)O-, -OC(O)N(X
2)-
oder -C≡C- ist;
R
4 Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl oder (C
3-C
7)-Cycloalkyl ist oder R
4 zusammengenommen
mit R
3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, (C
5-C
7)-Cycloalkyl,
(C
5-C
7)-Cycloalkenyl
einen partiell gesättigten
oder vollständig
gesättigten
4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, bildet
oder ein bicyclisches Ringsystem ist, bestehend aus einem partiell
gesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, fusioniert an einen partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
X
4 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl oder X
4 ist
zusammengenommen mit R
4 und dem Stickstoffatom,
an das X
4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom,
an das R
4 gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen
Ring bildet;
R
6 ist eine Bindung oder
ist
worin a und b unabhängig 0,
1, 2 oder 3 sind;
X
5 und X
5a sind
jeweils unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A
1 und gegebenenfalls substituiertem (C
1-C
6)-Alkyl;
das
gegebenenfalls substituierte (C
1-C
6)-Alkyl in der Definition von X
5 und
X
5a gegebenenfalls substituiert ist mit
einem Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus A
1, OX
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
2, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
-N(X
2)(X
2) und -C(O)N(X
2)(X
2) ist;
oder
der Kohlenstoff, der X
5 oder X
5a trägt, bildet
mit dem Stickstoffatom, das R
7 und R
8 trägt,
eine oder zwei Alkylenbrücken,
wobei jede Alkylenbrücke
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
mit der Maßgabe,
dass, wenn eine Alkylenbrücke
gebildet wird, dann X
5 oder X
5a,
aber nicht beide, an dem Kohlenstoffatom sein können, und R
7 oder
R
8, aber nicht beide, an dem Stickstoffatom
sein können,
und weiter mit der Maßgabe,
dass, wenn zwei Alkylenbrücken
gebildet werden, dann X
5 und X
5a nicht
an dem Kohlenstoffatom sein können,
und R
7 und R
8 nicht
an dem Stickstoffatom sein können;
oder
X
5 wird mit X
5a und
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen
und bildet einen partiell gesättigten
oder vollständig
gesättigten
3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten
4- bis 8-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, hat;
oder
X
5 wird zusammen mit X
5a und
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen und
bildet ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell
gesättigten
oder vollständig
gesättigten 5-
oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
fusioniert an einen partiell gesättigten,
vollständig
gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat;
Z
1 ist eine Bindung, O oder N-X
2, mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide
0 sind, dann Z
1 nicht N-X
2 oder O
ist;
R
7 und R
8 sind
unabhängig
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl;
wobei das gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
6)-Alkyl in
der Definition von R
7 und
R
8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A
1, -C(O)O-(C
1-C
6)-Alkyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1 bis
5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3-O-C(O)(C
1-C
10)-Alkyl oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy; oder
R
7 und
R
8 können
unter Bildung von -(CH
2)
r-L-(CH
2)
r- zusammengenommen
werden;
worin L C(X
2)(X
2),
S(O)
m oder N(X
2)
ist;
A
1 ist für jedes Vorkommen unabhängig (C
5-C
7)-Cycloalkenyl,
Phenyl oder ein partiell gesättigter,
vollständig gesättigter
oder vollständig
ungesättigter
4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat;
wobei A
1 für jedes Vorkommen unabhängig gegebenenfalls
in einem oder gegebenenfalls beiden Ringen substituiert ist, wenn
A
1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit
bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF
3,
OCF
2H, CF
3, CH
3, OCH
3, -OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -C(O)OX
6, Oxo,
(C
1-C
6)-Alkyl, Nitro,
Cyano, Benzyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl,
Methylendioxy, -N(X
6)(X
6),
-N(X
6)C(O)(X
6),
-SO
2N(X
6)(X
6), -N(X
6)SO
2-Phenyl, -N(X
6)SO
2X
6, -CONX
11X
12, -SO
2NX
11X
12,
-NX
6SO
2X
12, -NX
6CONX
11X
12, -NX
6SO
2NX
11X
12, -NX
6C(O)X
12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl,
mit der Maßgabe,
dass, wenn A
1 gegebenenfalls mit Methylendioxy
substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert
sein kann;
wobei X
11 Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl ist;
wobei das gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
6)-Alkyl,
das für
X
11 definiert ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert
ist mit Phenyl, Phenoxy, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3 (C
1-C
10)-Alkanoyloxy oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy;
X
12 ist
Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl,
Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn
X
12 nicht Wasserstoff ist, X
12 gegebenenfalls
substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH
3, OCH
3, OCF
3 und CF
3;
oder X
11 und
X
12 werden unter Bildung von -(CH
2)
r-L
1-(CH
2)
r- zusammengenommen;
wobei
L
1 C(X
2)(X
2), O, S(O)
m oder
N(X
2) ist;
r für jedes Vorkommen unabhängig 1,
2 oder 3 ist;
X
2 für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl ist, wobei das gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
6)-Alkyl
und das gegebenenfalls substituierte (C
3-C
7)-Cycloalkyl in der Definition von X
2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 OX
3;
X
3 ist für
jedes Vorkommen unabhängig
Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl;
X
6 ist unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls
substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl,
halogeniertes (C
2-C
6)-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl, halogeniertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
wobei gegebenenfalls substiuiertes (C
1-C
6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes
(C
3-C
7)-Cycloalkyl
in der Definition von X
6 gegebenenfalls
unabhängig
substituiert sind mit 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl, Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
Carboxylat-(C
1-C
4)-alkylester
oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder
wenn es zwei X
6-Gruppen
an einem Atom gibt und beide X
6 unabhängig (C
1-C
6)-Alkyl sind,
können
die zwei (C
1-C
6)-Alkylgruppen
gegebenenfalls verknüpft
sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X
6-Gruppen
gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls
Sauerstoff, Schwefel oder NX
7 hat, bilden;
X
7 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl
substituiert ist; und
m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0,
1 oder 2;
mit der Maßgabe,
dass:
X
6 und X
12 nicht
Wasserstoff sein können,
wenn es an C(O) oder SO
2 in Form von C(O)X
6, C(O)X
12, SO
2X
6 oder SO
2X
12 gebunden ist;
und
wenn R
6 eine Bindung ist, dann
ist L N(X
2) und ist jedes r in der Definition
-(CH
2)
r-L-(CH
2)
r- unabhängig 2 oder
3.
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Eine
bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als die "A-Gruppe" bezeichnet wird, enthält solche Verbindungen,
die die Formel I haben, wie sie oben gezeigt ist, worin X
4 Wasserstoff ist; R
4 Wasserstoff
oder Methyl ist; R
7 Wasserstoff oder (C
1-C
3)-Alkyl ist;
R
8 Wasserstoff oder (C
1-C
3)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit ein
oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist;
R
6 ist
wobei Z
1 eine
Bindung ist und a 0 oder 1 ist;
X
5 und
X
5a sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Trifluormethyl,
Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl;
wobei das gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
6)-Alkyl gegebenenfalls
substituiert ist mit OX
2, Imidazolyl, Phenyl,
Indolyl, p-Hydroxyphenyl, (C
5-C
7)-Cycloalkyl,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -N(X
2)(X
2) oder -C(O)N(X
2)(X
2);
oder X
5 und
R
7 unter Bildung einer (C
1-C
5)-Alkylenbrücke zusammengenommen werden,
und die anderen Substituenten, die nicht für die "A-Gruppe"-Verbindungen definiert sind, wie für Formel
I oben definiert sind.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den "A-Gruppe"-Verbindungen bevorzugt sind, die als
die "B-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "A-Gruppe" der Formel I, wie
sie oben gezeigt ist, wobei b 0 ist; X5 und
X5a sind jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder
Hydroxy-(C1-C3)-alkyl;
R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus 1-Indolyl-CH2-, 2-Indolyl-CH2-, 3-Indolyl-CH2-,
1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-,
1-Benzimidazolyl-CH2-, 2-Benzimidazolyl-CH2-, Phenyl-(C1-C4)-alkyl-, 2-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
3-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
4-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
Phenyl-CH2-S-CH2-,
Thienyl-(C1-C4)-alkyl, Phenyl-(C0-C3)-alkyl-O-CH2-, Phenyl-CH2-O-phenyl-CH2- und 3-Benzothienyl-CH2-;
wobei
der Arylteil (die Arylteile) der für R3 definierten
Gruppen gegebenenfalls substituiert ist (sind) mit ein bis drei
Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
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Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den "B-Gruppe"-Verbindungen bevorzugt ist, die als
die "C-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "B-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei R4 Wasserstoff
ist; a 0 ist; n 1 oder 2 ist; w 0 oder 1 ist; X5 und
X5 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl oder
Hydroxymethyl, mit der Maßgabe,
dass, wenn X5 Wasserstoff ist, dann X5a nicht Wasserstoff ist;
R7 und
R8 sind jeweils Wasserstoff; und
R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-CH2-S-CH2-, 1-Naphthyl-CH2-,
2-Naphthyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder 3-Indolyl-CH2-;
wobei
der Arylteil der Gruppen, die für
R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert
ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, OCH3,
OCF2H, OCF3 und
CF3.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "C-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "D-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "C-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei R1 -(CH2)t-A1,
-(CH2)q-(C3-C7)-Cycloalkyl
oder (C1-C10)-Alkyl ist;
wobei A1 in
der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert
ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, OCH3,
OCF2H, OCF3 und
CF3;
die Cycloalkyl- und Alkylgruppen
in der Definition von R1 gegebenenfalls
substituiert sind mit (C1-C4)-Alkyl,
Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxy,
Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkylester,
1H-Tetrazol-5-yl oder 1 bis 3 Fluor;
Y ist O; R2 ist
Wasserstoff, -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl,
Phenyl oder (C1-C8)-Alkyl, wobei die
(C1-C8)-Alkylgruppe
gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxyl, -CF3 oder
1 bis 3 Halogenen.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "D-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "E-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "D-Gruppe", bei denen w 0 ist
und n 1 ist.
-
Eine
andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "D-Gruppe" bevorzugt ist, die als
die "F-Gruppe" bezeichnet wird,
sind solche Verbindungen der "D-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, worin e 0 ist; n und w jeweils 1 sind;
R1 ist -(CH2)t-A1;
wobei
A1 in der Definition von R1 Phenyl,
Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl ist, das gegebenenfalls
mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H;
t
0, 1 oder 2 ist;
und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder 3-Indolyl-CH2-, wobei der Arylteil gegebenenfalls substituiert
ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die in der "F-Gruppe" von Verbindungen bevorzugt ist, die
als die "G-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "F-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei X5 und X5a jeweils Methyl sind; R1 -CH2-Phenyl, -CH2-4-Fluorphenyl,
-CH2-Pyridyl oder -CH2-Thiazolyl
ist und R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, t-Butyl oder -CH2CF3 ist.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die in der "G-Gruppe" von Verbindungen bevorzugt ist, die
als die "G
1-Gruppe" bezeichnet
wird, enthält
solche Verbindungen der "G-Gruppe", die die Formel
haben, die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomere der genannten Verbindungen, wobei
R
1 -CH
2-Phenyl ist,
R
2 Methyl ist und R
3 -(CH
2)
3-Phenyl ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist,
R
2 Methyl ist und R
3 3-Indolyl-CH
2- ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 Ethyl
ist und R
3 3-Indolyl-CH
2-
ist;
R
1 -CH
2-4-Fluorphenyl
ist, R
2 Methyl ist und R
3 3-Indolyl-CH
2- ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 Methyl
ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 Ethyl
ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 -CH
2CF
3 ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist;
R
1 -CH
2-4-Fluorphenyl ist, R
2 Methyl
ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist;
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 t-Butyl
ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist; oder
R
1 -CH
2-Phenyl ist, R
2 Methyl
ist und R
3 -CH
2-O-CH
2-3,4-Difluorphenyl ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(3,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "G1-Gruppe" bevorzugt,
und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren
Gemisches sind bevorzugt.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die in der "G-Gruppe" von Verbindungen bevorzugt ist und
die als "H-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "G-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, worin R1 -CH2-Phenyl ist und R3 Phenyl-(CH2)3- ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[1-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]isobutyramid
ist in der "H-Gruppe" von Verbindungen
bevorzugt, und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter der "G-Gruppe" von Verbindungen bevorzugt ist, die
als die "I-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "G-Gruppe", worin R1 -CH2-Phenyl oder -CH2-4-Fluorphenyl ist und R3 3-Indolyl-CH2 ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "I-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "I-Gruppe" ebenfalls bevorzugt,
und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren
Gemisches sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
ist ebenfalls unter den Verbindungen der "I-Gruppe" bevorzugt, und die getrennten 3a-(R)-
und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "G-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "J-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "G-Gruppe", in der R1 -CH2-Phenyl oder -CH2-4-Fluorphenyl ist und R3 Phenyl-CH2-O-CH2- ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "J-Gruppe" bevorzugt, die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren
des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt, das 3a-(R)-Isomer ist gegenüber dem
3a-(S)-Isomer bevorzugt, und das L-Weinsäuresalz des 3a-(R)-Isomers
ist ein bevorzugtes Salz.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "J-Gruppe" ebenfalls bevorzugt,
und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren
Gemisches sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "J-Gruppe" ebenfalls bevorzugt,
die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt, und das 3a-(R)-Isomer
ist gegenüber
dem 3a-(S)-Isomer bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid ist
unter den Verbindungen der "J-Gruppe" auch bevorzugt,
und die getrennten 3a-(R)-
und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "J-Gruppe" ebenfalls bevorzugt,
und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren
Gemisches sind bevorzugt.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "D-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "K-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "D-Gruppe", wobei e 1 ist;
n 1 ist; w 1 ist; R1 ist -(CH2)t-A1;
wobei
A1 in der Definition von R1 Phenyl,
Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidyl ist, das gegebenenfalls
substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H;
t
0, 1 oder 2 ist;
und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder 3-Indolyl-CH2-, wobei der Arylteil gegebenenfalls substituiert
ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "K-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "L-Gruppe" bezeichnet wird,
sind die Verbindungen der "K-Gruppe", wobei X5 und X5a jeweils
Methyl sind; R1 CH2-Phenyl,
-CH2-4-Fluorphenyl, -CH2-Pyridyl
oder -CH2-Thiazolyl ist und R2 Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, t-Butyl oder -CH2CF3 ist.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "L-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "L1-Gruppe" bezeichnet
wird, sind solche Verbindungen der "L-Gruppe", wobei R1 -CH2-Phenyl ist; R2 Wasserstoff
oder Methyl ist und R3 -CH2-O-CH2-Phenyl ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid
ist unter den Verbindungen der "J-Gruppe" bevorzugt, die getrennten
3a-(R)- und 3a-(S)-Isomere des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt,
und das 3a-(R)-Isomer ist gegenüber
dem 3a-(S)-Isomer
bevorzugt.
-
Eine
andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "A-Gruppe" bevorzugt ist, die als
die "M-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "A-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei b 0 ist; X5 und
X5a jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder
Hydroxy-(C1-C3)-alkyl sind;
R3 ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus 1-Indolyl-CH2-,
2-Indolyl-CH2-, 3-Indolyl-CH2-,
1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-,
1-Benzimidazolyl-CH2-, 2-Benzimidazolyl-CH2-,
Phenyl-(C1-C4)-alkyl-,
2-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
3-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
4-Pyridyl-(C1-C4)-alkyl-,
Phenyl-CH2-S-CH2-,
Thienyl-(C1-C4)-alkyl, Phenyl-(C0- C3)-alkyl-O-CH2-, Phenyl-CH2-O-phenyl-CH2-, 3-Benzothienyl-CH2-,
Thienyl-CH2-O-CH2-,
Thiazolyl-CH2-O-CH2-,
Pyridyl-CH2-O-CH2,
Pyrimidyl-CH2-O-CH2-
und Phenyl-O-CH2-CH2;
wobei
der Arylteil (die Arylteile) der für R3 definierten
Gruppen gegebenenfalls substituiert ist (sind) mit ein bis drei
Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "M-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "M1-Gruppe" bezeichnet
wird, enthält
solche Verbindungen der "M-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei R4 Wasserstoff
ist, a 0 ist; n 1 ist; w 1 ist; e 0 ist; X5 und
X5a sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl oder
Hydroxymethyl, mit der Maßgabe,
dass, wenn X5 Wasserstoff ist, X5a dann nicht Wasserstoff ist; R7 und
R8 sind jeweils Wasserstoff; Y ist Sauerstoff;
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
i-Propyl, t-Butyl, -CH2CF3-,
CF3 oder -CH2-Cyclopropyl;
R1 ist CH2-A1; wobei A1 in der
Definition von R1 Phenyl, Thienyl, Thiazolyl,
Pyridyl oder Pyrimidyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist
mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H; und
R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, 3-Indolyl-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Pyrimidyl-CH2-O-CH2- oder Phenyl-O-CH2-CH2-, wobei der Arylteil gegebenenfalls mit
ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "M1-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "N-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "M1-Gruppe" mit
der Formel I, wie sie oben gezeigt ist, wobei X5 und
X5a jeweils Methyl sind; R2 ist
Methyl, Ethyl oder -CH2CF3;
A1 ist Phenyl, das gegebenenfalls mit ein
bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H;
R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder Thienyl-CH2-O-CH2-,
wobei der Arylteil gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten
substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 und OCF2H.
-
Eine
andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "M1-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "O-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "M1-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie hierin oben gezeigt wurde, wobei X5 und
X5a jeweils Methyl sind; R2 Methyl,
Ethyl oder CH2CF3 ist;
A1 ist 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl, das gegebenenfalls
mit ein bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder Thienyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil gegebenenfalls mit
ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
-
Eine
andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "M1-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "P-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "M1-Gruppe" mit der Formel I,
wie sie oben gezeigt ist, wobei X5 und X5a jeweils Methyl sind; R2 Methyl,
Ethyl oder CH2CF3 ist;
A1 ist Phenyl, gegebenenfalls substituiert
mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H;
R3 ist 2-Pyridyl-CH2-O-CH2- oder 3-Pyridyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil gegebenenfalls mit
ein bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "O-Gruppe" bevorzugt ist, die
als die "Q-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "O-Gruppe" mit der Formel
die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomeren der Verbindungen, wobei
R
2 Methyl ist; A
1 2-Pyridyl
ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-Phenyl ist;
R
2 CH
2CF
3 ist; A
1 2-Pyridyl ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-3-Chlorphenyl
ist;
R
2 CH
2CF
3 ist; A
1 2-Pyridyl
ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-4-Chlorphenyl ist;
R
2 CH
2CF
3 ist; A
1 2-Pyridyl ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-2,4-Dichlorphenyl
ist;
R
2 CH
2CF
3 ist; A
1 2-Pyridyl
ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-3-Chlorthiophen ist; oder
R
2 CH
2CF
3 ist;
A
1 2-Pyridyl ist; und R
3 -CH
2-O-CH
2-2,4-Difluorphenyl
ist.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo ethyl]-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-(3-chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches sind
bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorthiophen-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]ethyl}-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches
sind bevorzugt.
-
Das
diastereomere Gemisch von 2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazo-lo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl}-2-methylpropionamid
ist unter den Verbindungen der "Q-Gruppe" bevorzugt, und die
getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren des diastereomeren Gemisches sind
bevorzugt.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die Intermediate enthält, die bei der Synthese der
Verbindungen der Formel (I) nützlich
sind, hat die Formel
die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomeren der genannten Verbindungen und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wobei e 0 oder 1 ist; n
und w jeweils unab hängig
0, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe,
dass w und n nicht beide gleichzeitig 0 sein können;
R
1 Wasserstoff,
-CN, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)SO
2(CH
2)
r-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qC(O)OX
6, -(CH
2)
qC(O)O(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOX
6, -(CH
2)
qOC(O)X
6, -(CH
2)
qOC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)X
6, -(CH
2)
qC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)OX
6, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2N(X
6)(X
6),
-(CH
2)
qS(O)
mX
6, -(CH
2)
qS(O)m(CH
2)
t-A
1,
-(C
1-C
10)-Alkyl,
-(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
q-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
-(CH
2)
q-Y
1-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CH
2)
q-V
1-(CH
2)
t-A
1 oder
Y
1-(CH
2)
t-(C
3-C
7)-Cycloalkyl
ist;
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition
von R
1 gegebenenfalls substituiert sind
mit (C
1-C
4)-Alkyl,
Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy,
Carboxyl, -CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2-(C
1-C
4)-Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl oder 1 bis 3 Fluor; Y
1 ist
O, S(O)
m, -C(O)NX
6-,
-CH=CH-, -C≡C-,
-N(X
6)C(O)-, -C(O)NX
6-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X
6)- oder -OC(O)-; q ist 0, 1, 2, 3 oder
4; t ist 0, 1, 2 oder 3; wobei die (CH
2)
q Gruppe und die (CH
2)
t-Gruppe jeweils gegebenenfalls substituiert
sein kann mit 1 bis 3 Fluor, 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl, Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl, -CONH
2,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2-(C
1-C
4)-Alkylester
oder 1H-Tetrazol-5-yl;
R
2 ist Wasserstoff,
(C
1-C
8)-Alkyl, -(C
0-C
3)-Alkyl-(C
3-C
8)-cycloalkyl,
-(C
1-C
4)-Alkyl-A
1 oder A
1; wobei
die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von
R
2 gegebenenfalls substituiert sind mit
Hydroxyl, -C(O)OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -N(X
6)(X
6), -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)A
1, -C(O)(X
6), CF
3, CN oder 1 bis 3 Halogenen;
A
1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig (C
5-C
7)-Cycloalkenyl,
Phenyl oder ein partiell gesättigter,
vollständig gesättigter
oder vollständig
ungesättigter
4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
oder ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat;
A
1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls
substituiert an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen, wenn A
1 ein bicyclisches Ringsystem ist, und zwar
mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF
3,
OCF
2H, CF
3, CH
3, OCH
3, -OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -C(O)OX
6, Oxo,
(C
1-C
6)-Alkyl, Nitro,
Cyano, Benzyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl,
Methylen dioxy, -N(X
6)(X
6),
-N(X
6)C(O)(X
6), -SO
2N(X
6)(X
6),
-N(X
6)SO
2-Phenyl,
-N(X
6)SO
2X
6, -CONX
11X
12, -SO
2NX
11X
12, -NX
6SO
2X
12,
-NX
6CONX
11X
12, -NX
6SO
2NX
11X
12,
-NX
6C(O)X
12, Imidazolyl,
Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A
1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert
ist, dann kann es nur durch ein Methylendioxy substituiert sein;
wobei
X
11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
(C
1-C
6)-Alkyl ist;
wobei
das gegebenenfalls substituierte (C
1-C
6)-Alkyl, das für X
11 definiert
ist, gegebenenfalls unabhängig
substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy,
1 bis 3 (C
1-C
10)-Alkanoyloxy
oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy;
X
12 ist Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl,
Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe,
dass, wenn X
12 nicht Wasserstoff ist, X
12 gegebenenfalls substituiert ist mit ein
bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH
3, OCH
3, OCF
3 und CF
3;
oder X
11 und
X
12 werden unter Bildung von -(CH
2)
r-L
1-(CH
2)
r- zusammengenommen;
L
1 ist C(X
2)(X
2), O, S(O)
m oder
N(X
2);
r ist bei jedem Vorkommen unabhängig 1,
2 oder 3;
X
2 ist bei jedem Vorkommen
unabhängig
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
6)-Alkyl und
das gegebenenfalls substituierte (C
3-C
7)-Cycloalkyl in der Definition von X
2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 OX
3;
X
3 ist bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff
oder (C
1-C
6)-Alkyl;
X
6 ist bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl,
halogeniertes (C
2-C
6)-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder halogeniertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
wobei gegebenenfalls substiuiertes (C
1-C
6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes
(C
3-C
7)-Cycloalkyl
in der Definition von X
6 gegebenenfalls
unabhängig
substituiert ist mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH
2,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2(C
1-C
4)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl
oder 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl;
oder
wobei, wenn zwei X
6-Gruppen an
einem Atom sind und beide X
6 (C
1-C
6)-Alkyl sind, die zwei (C
1-C
6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein
können
und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X
6-Gruppen
gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls
Sauerstoff, Schwefel oder NX
7 hat, bilden;
X
7 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
Hydroxyl; und m ist bei jedem Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass:
X
6 und X
12 nicht Wasserstoff
sein können,
wenn sie in der Form von C(O)X
6, C(O)X
12, SO
2X
6 oder
SO
2X
12 an C(O) oder
SO
2 gebunden sind; und
wenn R
2 Wasserstoff ist, dann ist R
1 nicht
-CH=CH-Phenyl.
-
Eine
Gruppe von Intermediatverbindungen, die unter der vorgenannten Gruppe
der Formel (II) bevorzugt ist, die als "Gruppe AA" bezeichnet wird, enthält solche
Verbindungen, wobei w 0 oder 1 ist; n 1 ist; R1 ist Wasserstoff,
-(CH2)q-(C3-C7)-Cycloalkyl,
-(CH2)t-A1 oder -(C1-C10)-Alkyl,
wobei die (C1-C10)-Alkyl-
und (C3-C7)-Cycloalkylgruppen
gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluor substituiert sind und A1 in der Definition von R1 gegebenenfalls
mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, Methoxy, CF3,
OCF3 und OCF2H;
R2 ist Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl,
Phenyl oder -(C1-C3)-Alkylphenyl,
wobei die Alkyl- und Phenylgruppen gegebenenfalls mit ein bis drei
Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
F, CF3, OH und Methoxy.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "AA-Gruppe" bevorzugt ist, die
als "BB-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "AA-Gruppe", wobei w 1 ist;
e 0 ist; R1 ist -CH2-Pyridyl,
-CH2-Thiazolyl oder -CH2-Phenyl,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor; und R2 ist
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl
oder Phenyl, wobei die (C1-C4)-Alkyl- oder Phenylgruppen
in der Definition von R2 gegebenenfalls
substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Fluor, Hydroxy und Methoxy.
-
Verbindungen,
die unter den Verbindungen der "BB-Gruppe" bevorzugt sind,
ist das diastereomere Gemisch einer Verbindung, wobei R1 -CH2-Phenyl ist und R2 Methyl
oder Wasserstoff ist; und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren
des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt.
-
Eine
andere Gruppe von Intermediatverbindungen, die in der Synthese der
Verbindungen der Formel (I) nützlich
sind, hat die Formel
die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomeren der genannten Verbindungen, wobei
Z
100 Methyl, BOC, CBZ, CF
3C(O)-,
FMOC, TROC, Trityl, Tosyl, CH
3C(O)- oder
gegebenenfalls substutiertes Benzyl, das gegebenenfalls mit Methoxy,
Dimethoxy oder Nitro substituiert ist, ist; e 0 oder 1 ist; n und
w jeweils unabhängig
0, 1 oder 2 sind, mit der Maßgabe,
dass w und n nicht beide gleichzeitig 0 sein können;
R
1 Wasserstoff,
-CN, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X6)SO
2(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qC(O)OX
6, -(CH
2)
qC(O)O(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOX
6, -(CH
2)
qOC(O)X
6, -(CH
2)
qOC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)X
6, -(CH
2)
qC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)OX
6, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2N(X
6)(X
6),
-(CH
2)
qS(O)
mX
6, -(CH
2)
qS(O)
m(CH
2)
t-A
1,
-(C
1-C
10)-Alkyl,
-(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
q-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
-(CH
2)
q-Y
1-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-A
1 oder
-(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-(C
3-C
7)-Cycloalkyl
ist;
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition
von R
1 gegebenenfalls substituiert sind
mit (C
1-C
4)-Alkyl,
Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy,
Carboxyl, -CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2-(C
1-C
4)-Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl oder 1 bis 3 Fluor; Y
1 ist
O, S(O)
m, -C(O)NX
6-,
-CH=CH-, -C≡C-,
-N(X
6)C(O)-, -C(O)NX
6-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X
6)- oder -OC(O)-;
q
ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
t ist 0, 1, 2 oder 3;
wobei die
(CH
2)
q-Gruppe und
die (CH
2)
t-Gruppe
jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl,
-CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2(C
1-C
4)-Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl, 1 bis 3 Fluor oder 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl;
R
2 ist
Wasserstoff, (C
1-C
8)-Alkyl,
-(C
0-C
3)-Alkyl-(C
3-C
8)-cycloalkyl,
-(C
1-C
4)-Alkyl-A
1 oder A
1;
wobei
die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von
R
2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxyl,
-C(O)OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -N(X
6)(X
6), -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)A
1, -C(O)(X
6), CF
3, CN oder 1 bis 3 Halogenen;
A
1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig (C
5-C
7)-Cycloalkenyl,
Phenyl oder ein partiell gesättigter,
vollständig gesättigter
oder vollständig
ungesättigter
4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
oder ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
hat;
A
1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls
substituiert an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen, wenn A
1 ein bicyclisches Ringsystem ist, und zwar
mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF
3,
OCF
2H, CF
3, CH
3, OCH
3, -OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -C(O)OX
6, Oxo,
(C
1-C
6)-Alkyl, Nitro,
Cyano, Benzyl, -S(O)
m(C
1-C
6)- Alkyl,
1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl,
Methylendioxy, -N(X
6)(X
6),
-N(X
6)C(O)(X
6), -SO
2N(X
6)(X
6),
-N(X
6)SO
2-Phenyl,
-N(X
6)SO
2X
6, -CONX
11X
12, -SO
2NX
11X
12, -NX
6SO
2X
12,
-NX
6CONX
11X
12, -NX
6SO
2NX
11X
12,
-NX
6C(O)X
12, Imidazolyl,
Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A
1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert
ist, dann kann es nur mit einem Methylendioxy substituiert sein;
wobei
X
11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes
(C
1-C
6)-Alkyl ist;
wobei
das gegebenenfalls substituierte (C
1-C
6)-Alkyl, das für X
11 definiert
ist, gegebenenfalls unabhängig
substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy,
1 bis 3 (C
1-C
10)-Alkanoyloxy
oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy;
X
12 ist Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl,
Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe,
dass, wenn X
12 nicht Wasserstoff ist, X
12 gegebenenfalls substituiert ist mit ein
bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH
3, OCH
3, OCF
3 und CF
3;
oder X
11 und
X
12 werden unter Bildung von -(CH
2)
r-L
1-(CH
2)
r- zusammengenommen;
L
1 ist C(X
2)(X
2), O, S(O)
m oder
N(X
2);
r ist bei jedem Vorkommen unabhängig 1,
2 oder 3;
X
2 ist bei jedem Vorkommen
unabhängig
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
6)-Alkyl und
das gegebenenfalls substituierte (C
3-C
7)-Cycloalkyl in der Definition von X
2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 OX
3;
X
3 ist bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff
oder (C
1-C
6)-Alkyl;
X
6 ist bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl,
halogeniertes (C
2-C
6)-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder halogeniertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
wobei gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes
(C
3-C
7)-Cycloalkyl
in der Definition von X
6 gegebenenfalls
unabhängig
substituiert ist mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
-CO
2(C
1-C
4)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1 oder 2
(C
1-C
4)-Alkyl; oder
wobei,
wenn zwei X
6-Gruppen an einem Atom sind
und beide X
6 (C
1-C
6)-Alkyl sind, die zwei (C
1-C
6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein
können
und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X
6-Gruppen
gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls
Sauerstoff, Schwefel oder NX
7 hat, bilden;
X
7 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
Hydroxyl; und m ist bei jedem Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2;
mit
der Maßgabe,
dass:
X
6 und X
12 nicht
Wasserstoff sein können,
wenn sie in der Form von C(O)X
6, C(O)X
12, SO
2X
6 oder
SO
2X
12 an C(O) oder
SO
2 gebunden sind; und
wenn R
2 Wasserstoff ist, dann ist R
1 nicht
-CH=CH-Phenyl;
wenn R
2 H ist und R
1 -CH
2-CH=CH-Ph ist,
dann ist Z
100 nicht BOC;
wenn R
2 H ist und R
12-Cyclohexen-1-yl
ist, dann ist Z
100 nicht BOC;
wenn
R
2 H ist und R
1 -CH
2-C(CH
3)=CH
2 ist, dann ist Z
100 nicht
BOC; und
wenn R
2 Phenyl ist und R
1 -CH
3 ist, dann
ist Z
100 nicht CH
3C(O)-.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter der vorstehenden Gruppe von Verbindungen
der Formel (III) bevorzugt sind, die als "CC-Gruppe" bezeichnet wird, sind solche Verbindungen,
wobei w 0 oder 1 ist; n 1 ist;
Z100 BOC,
Methyl, Benzyl oder CBZ ist;
R1 ist
Wasserstoff, -(CH2)q-(C3-C7)-Cycloalkyl,
-(CH2)t-A1 oder (C1-C10)-Alkyl, wobei die (C1-C10)-Alkyl- und (C3-C7)-Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit 1
bis 3 Fluor substituiert sind und A1 in
der Definition von R1 gegebenenfalls mit
1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Me, OMe, CF3,
OCF3 und OCF2H;
R2 ist Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, -(C0-C3)-Alkyl-(C3-C7)-cycloalkyl, Phenyl oder -(C1-C3)-Alkylphenyl, wobei die Alkyl- und Phenylgruppen
gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus F, CF3, OH und
OMe.
-
Eine
Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der "CC-Gruppe" bevorzugt sind,
die als "DD-Gruppe" bezeichnet wird,
enthält
solche Verbindungen der "CC-Gruppe", wobei Z100 BOC ist; w 1 ist; e 0 ist; R1 ist
-CH2-Pyridyl, -CH2-Thiazolyl
oder -CH2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert
mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus Fluor und Chlor; und R2 ist Wasserstoff,
(C1-C4)-Alkyl oder
Phenyl, wobei die (C1-C4)-Alkyl-
oder Phenylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls
substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Hydroxy und Methoxy.
-
Verbindungen,
die unter den Verbindungen der "DD-Gruppe" bevorzugt sind,
ist das diastereomere Gemisch einer Verbindung, wobei R1 -CH2-Phenyl ist und R2 Methyl
oder Wasserstoff ist; und die getrennten 3a-(R)- und 3a-(S)-Isomeren
des diastereomeren Gemisches sind bevorzugt.
-
Noch
eine andere Gruppe von Verbindungen, die in der Synthese von Verbindungen
der Formel (I) einsetzbar sind, enthält Verbindungen der Formel
die racemisch-diastereomeren
Gemische und optischen Isomeren der genannten Verbindungen, wobei
Z
200 t-BOC, CBZ, CF
3C(O)-,
FMOC, TROC, Trityl, Tosyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl
ist, das gegebenenfalls mit Methoxy, Dimethoxy oder Nitro substituiert
ist;
e 0 oder 1 ist;
n und w jeweils unabhängig 0,
1 oder 2 sind, mit der Maßgabe,
dass w und n nicht beide gleichzeitig 0 sein können;
Y Sauerstoff oder
Schwefel ist;
R
1 Wasserstoff, -CN,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)SO
2(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2X
6, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qN(X
6)C(O)N(X
6)(X6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qC(O)OX
6, -(CH
2)
qC(O)O(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOX
6,
-(CH
2)
qOC(O)X
6, -(CH
2)
qOC(O)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
qOC(O)N(X
6)(X
6), -(CH
2)
qC(O)X
6, -(CH
2)
qC(O)(CH
2)
t-A
1,
-(CH
2)
qN(X
6)C(O)OX
6, -(CH
2)
qN(X
6)SO
2N(X
6)(X
6),
-(CH
2)
qS(O)
mX
6, -(CH
2)
qS(O)
m(CH
2)
t-A
1,
-(C
1-C
10)-Alkyl,
-(CH
2)
t-A
1, -(CH
2)
q-(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
-(CH
2)
q-Y
1-(C
1-C
6)-Alkyl, -(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-A
1 oder
-(CH
2)
q-Y
1-(CH
2)
t-(C
3-C
7)-Cycloalkyl
ist;
wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition
von R
1 gegebenenfalls substituiert sind
mit (C
1-C
4)-Alkyl,
Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy,
Carboxyl, -CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2-(C
1-C
4)-Alkylester,
1H-Tetrazol-5-yl oder 1 bis 3 Fluor;
Y
1 ist
O, S(O)
m, -C(O)NX
6,
-CH=CH-, -C≡C-,
-N(X
6)C(O), -C(O)NX
6,
-C(O)O, -OC(O)N(X
6) oder -OC(O);
q
ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
t ist 0, 1, 2 oder 3;
wobei die
(CH
2)
q-Gruppe und
die (CH
2)
t-Gruppe
jeweils gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl,
-CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -CO
2-(C
1-C
4)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl,
1 bis 3 Fluor oder 1 oder 2 (C
1-C
4)-Alkyl;
R
2 ist
Wasserstoff, (C
1-C
8)-Alkyl,
-(C
0-C
3)-Alkyl-(C
3-C
8)-cycloalkyl,
-(C
1-C
4)-Alkyl-A
1 oder A
1;
wobei
die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von
R
2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxyl,
-C(O)OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -N(X
6)(X
6), -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)A
1, -C(O)(X
6), CF
3, CN oder 1 bis 3 Halogenen;
R
3 ist A
1, (C
1-C
10)-Alkyl, -(C
1-C
6)-Alkyl-A
1, -(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
7)-cycloalkyl, -(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
1-C
5)-alkyl, -(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
0-C
5)-alkyl-A
1 oder -(C
1-C
5)-Alkyl-X
1-(C
1-C
5)-alkyl-(C
3-C
7)-cycloalkyl;
wobei die Alkylgruppen
in der Definition von R
3 gegebenenfalls
substituiert sind mit -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 OX
3;
X
1 ist O, S(O)
m, -N(X
2)C(O)-, -C(O)N(X
2)-,
-OC(O)-, -C(O)O-, -CX
2=CX
2-,
-N(X
2)C(O)O-, -OC(O)N(X
2)-
oder -C≡C-;
R
4 ist Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl oder (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder R
4 wird
zusammengenommen mit R
3 und dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, und sie bilden (C
5-C
7)-Cycloalkyl,
(C
5-C
7)-Cycloalkenyl,
einen partiell gesättigten
oder vollständig
gesättigten
4- bis 8-gliedrigen
Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ist ein bicyclisches
Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, kondensiert an einen partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring,
gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
X
4 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl oder X
4 wird
zusammengenommen mit R
4 und dem Stickstoffatom,
an das X
4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom,
an das R
4 gebunden ist, und sie bilden einen
5- bis 7-gliedrigen Ring;
R
6 ist eine
Bindung oder ist
wobei a und b unabhängig 0,
1, 2 oder 3 sind;
X
5 und X
5a sind
jeweils unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A
1 und gegebenenfalls substituiertem (C
1-C
6)-Alkyl;
das
gegebenenfalls substituierte (C
1-C
6)-Alkyl in der Definition von X
5 und
X
5a ist gegebenenfalls substituiert mit
einem Substituenten, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus A
1, OX
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
2, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, -N(X
2)(X
2) und -C(O)N(X
2)(X
2);
oder
der Kohlenstoff, der X
5 und X
5a trägt, bildet
mit dem Stickstoffatom, das Z
200 und R
8 trägt,
eine Alkylenbrücke,
wobei die Alkylenbrücke
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
mit der Maßgabe,
dass X
5 oder X
5a,
aber nicht beide, an dem Kohlenstoffatom sein können und Z
200 und
R
8, aber nicht beide, an dem Stickstoffatom
sein können;
oder
X
5 wird zusammengenommen mit X
5a und
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden einen
partiell gesättigten
oder vollständig
gesättigten
3- bis 7- gliedrigen
Ring oder einen partiell gesättigten oder
vollständig
gesättigten
4- bis 8-gliedrigen
Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
oder X
5 wird
zusammengenommen mit X
5a und dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, und diese bilden ein bicyclisches Ringsystem,
bestehend aus einem partiell gesättigten
oder vollständig
gesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff,
fusioniert an einen partiell gesättigten,
vollständig gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
Z
1 ist eine Bindung, O oder N-X
2,
mit der Maßgabe,
dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z
1 nicht
N-X
2 oder O ist;
R
8 ist
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl;
wobei das gegebenenfalls substituierte
(C
1-C
6)-Alkyl in
der Definition von R
8 gegebenenfalls unabhängig substituiert
ist mit A
1, -C(O)O-(C
1-C
6)-Alkyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy,
1 bis 3 -O-C(O)(C
1-C
10)-Alkyl
oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy;
oder
A
1 ist für jedes Vorkommen unabhängig (C
5-C
7)-Cycloalkenyl,
Phenyl oder ein partiell gesättigter,
vollständig gesättigter
oder vollständig
ungesättigter
4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
oder ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten,
vollständig
ungesättigten
oder vollständig gesättigten
5- oder 6-gliedrigen
Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, kondensiert
an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten
oder vollständig
ungesättigten
5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome
hat, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
A
1 ist für
jedes Vorkommen unabhängig
gegebenenfalls substituiert in einem oder gegebenenfalls beiden
Ringen, wenn A
1 ein bicyclisches Ringsystem
ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF
3,
OCF
2H, CF
3, CH
3, OCH
3, -OX
6, -C(O)N(X
6)(X
6), -C(O)OX
6, Oxo,
(C
1-C
6)-Alkyl, Nitro,
Cyano, Benzyl, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy,
Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X
6)(X
6), -N(X
6)C(O)(X
6), -SO
2N(X
6)(X
6), -N(X
6)SO
2-Phenyl, -N(X
6)SO
2X
6,
-CONX
11X
12, -SO
2NX
11X
12,
-NX
6SO
2X
12, -NX
6CONX
11X
12, -NX
6SO
2NX
11X
12, -NX
6C(O)X
12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl,
mit der Maßgabe,
dass, wenn A
1 gegebenenfalls mit Methylendioxy
substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert
sein kann;
wobei X
11 Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl ist;
wobei das gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
6)-Alkyl,
das für
X
11 definiert ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert
ist mit Phenyl, Phenoxy, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl,
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy,
1 bis 3 (C
1-C
10)-Alkanoyloxy
oder 1 bis 3 (C
1-C
6)-Alkoxy;
X
12 ist Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl,
Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe,
dass, wenn X
12 nicht Wasserstoff ist, X
12 gegebenenfalls substituiert ist mit ein
bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH
3, OCH
3, OCF
3 und CF
3;
oder X
11 und
X
12 unter Bildung von -(CH
2)
r-L
1-(CH
2)
r- zusammengenommen sind;
L
1 ist
C(X
2)(X
2), O, S(O)
m oder N(X
2);
r
für jedes
Vorkommen unabhängig
1, 2 oder 3 ist;
X
2 für jedes
Vorkommen unabhängig
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl ist, wobei das gegebenenfalls
substituierte (C
1-C
6)-Alkyl
und das gegebenenfalls substituierte (C
3-C
7)-Cycloalkyl in der Definition von X
2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
-S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl, -C(O)OX
3,
1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 -OX
3;
X
3 ist für
jedes Vorkommen unabhängig
Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl;
X
6 ist für
jedes Vorkommen unabhängig
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl,
halogeniertes (C
2-C
6)-Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder halogeniertes (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
wobei gegebenenfalls substituiertes (C
1-C
6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes
(C
3-C
7)-Cycloalkyl
in der Definition von X
6 gegebenenfalls
unabhängig
substituiert sind mit Hydroxyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH
2, -S(O)
m(C
1-C
6)-Alkyl,
-CO
2(C
1-C
4)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1 oder 2
(C
1-C
4)-Alkyl; oder
wenn
es zwei X
6-Gruppen an einem Atom gibt und
beide X
6 (C
1-C
6)-Alkyl sind, können die zwei (C
1-C
6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein
und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X
6-Gruppen
gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls
Sauerstoff, Schwefel oder NX
7 hat, bilden;
X
7 ist Wasserstoff oder (C
1-C
6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl
substituiert ist; und
m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0,
1 oder 2;
mit der Maßgabe,
dass:
X
6 und X
12 nicht
Wasserstoff sein können,
wenn sie an C(O) oder SO
2 in Form von C(O)X
6, C(O)X
12, SO
2X
6 oder SO
2X
12 gebunden sind;
und
wenn R
6 eine Bindung ist, dann
ist L N(X
2) und jedes r in der Definition
-(CH
2)
r-L-(CH
2)
r- 2 oder 3.
-
Verbindungen,
die unter den vorstehenden Verbindungen der Formel (IV) bevorzugt
sind, ist die Verbindung, wobei, e 0 ist; Y O ist; R1 -CH2-Phenyl ist; R2 Methyl
oder Wasserstoff ist; n 1 ist; w 1 ist; R3 -CH2-O-CH2-Phenyl ist;
R4 Wasserstoff ist; X4 Wasserstoff
ist; R6 -C(CH3)2 ist; Z200 BOC ist
und R8 Wasserstoff ist.
-
Die
Erfindung stellt außerdem
bereit:
ein Verfahren zur Erhöhung der Level an endogenem
Wachstumshormon in einem Menschen oder einem anderen Tier, das Verabreichung
an einen solchen Menschen oder ein anderes Tier einer wirksamen
Menge einer Verbindung der Formel I umfasst;
eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die zur Erhöhung
der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon in
einem Menschen oder einem anderen Tier einsetzbar ist, die außerdem einen
inerten Träger
und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst;
eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Erhöhung der endogenen Produktion
oder Freisetzung von Wachstumshormon in einem Menschen oder einem
anderen Tier einsetzbar ist, die einen inerten Träger, eine wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I und eines anderen Wachstumshormon-Sekretagogums
umfasst, das ausgewählt
ist aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 und Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor
(GRF) oder ein Analogon davon;
ein Verfahren zur Behandlung
oder Prävention
von Osteoporose, das Verabreichung einer Menge einer Verbindung
der Formel I, die zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose wirksam
ist, an einen Menschen oder ein anderes Tier, das einer solchen
Behandlung oder Prävention
bedarf, umfasst;
ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention
von Osteoporose, das ein Verabreichen einer Kombination aus einer
Biphosphonatverbindung, z.B. Alendronat, wobei die Bisphosphonatverbindung
Ibandronat besonders bevorzugt ist, und einer Verbindung der Formel
I an einen Menschen oder ein anderes Tier mit Osteoporose umfasst;
ein
Verfahren zur Behandlung oder Prävention
von Osteoporose, das Verabreichen einer Kombination von Östrogen
oder Premarin® und
einer Verbindung der Formel I und gegebenenfalls Progesteron an
einen Menschen oder ein anderes Tier umfasst;
ein Verfahren
zur Erhöhung
des IGF-1-Level bei IGF-1-defizienten Menschen oder anderen Tieren,
das eine Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Menschen
oder ein anderes Tier mit IGF-1-Mangel umfasst;
ein Verfahren
für die
Behandlung von Osteoporose, das eine Verabreichung einer Kombination
eines Östrogen-Agonisten
oder -Antagonisten, z.B. Tamoxifen, Droloxifen, Raloxifen und Idoxifen,
und einer Verbindung der Formel I an einen Menschen oder ein anderes
Tier mit Osteoporose umfasst;
ein besonders bevorzugtes Verfahren
für die
Behandlung von Osteoporose umfasst die Verabreichung einer Kombination
eines Östrogen-Agonisten
oder -Antagonisten, z.B.
cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
(-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)Phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-1-[6'-Pyrrolodinethoxy-3'-pyridyl]-2-Phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-(4'-Pyrrolidinethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
oder
1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-Phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
und einer Verbindung der Formel I;
ein Verfahren für die Behandlung
von Osteoporose, das eine Verabreichung einer Kombination von Calcitonin und
einer Verbindung der Formel I an einen Menschen oder ein anderes
Tier mit Osteoporose umfasst;
ein Verfahren zur Erhöhung der
Muskelmasse, wobei das Verfahren eine Verabreichung einer Menge
einer Verbindung der Formel I, die bei der Begünstigung der Freisetzung von
endogenem Wachstumshormon wirksam ist, an einen Menschen oder ein
anderes Tier, der/das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst;
und
ein Verfahren zur Begünstigung
des Wachstums bei Kinder mit Wachstumshormonmangel, das eine Verabreichung
einer Verbindung der Formel I, die bei der Begünstigung der Freisetzung von
endogenem Wachstumshormon wirksam ist, an ein Kind mit Wachstumshormonmangel
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
oder Prävention
von Erkrankungen oder Zuständen
bereit, die durch Wachstumshormon behandelt oder verhindert werden
können,
das eine Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I,
die bei der Begünstigung
der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon wirksam ist, an einen
Menschen oder ein anderes Tier, der/das einer solchen Behandlung
oder Prävention
bedarf, umfasst.
-
In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren
zur Behandlung oder Prävention von
kongestivem Herzversagen, Gebrechlichkeit, die mit Alterung verbunden
ist, und Fettleibigkeit bereit, das eine Verabreichung einer Menge
einer Verbindung der Formel I, die bei der Begünstigung der Freisetzung von endogenem
Wachstumshormon wirksam ist, an einen Menschen oder ein anderes
Tier, das einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, umfasst; bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist es bevorzugt, dass die Erkrankung oder der Zustand, die/der
zu behandeln oder zu verhindern ist, kongestives Herzversagen oder Gebrechlichkeit,
verbunden mit Alterung, ist.
-
In
einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren
zur Beschleunigung einer Knochenbruchreparatur, Abschwächung der
Proteinkatabolismusreaktion nach einer großen Operation, Verringerung
von Kachexie und Proteinverlust durch chronische Krankheit, wie
AIDS oder Krebs, Beschleunigung der Wundheilung oder Beschleunigung
der Rekonvaleszenz von Verbrennungspatienten oder Patienten, die
sich einer großen
Operation unterzogen haben, bereit, welche die Verabreichung einer
Menge einer Verbindung der Formel I, die bei der Begünstigung
der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon wirksam ist, an einen
Menschen oder ein anderes Tier, der/das einer solchen Behandlung
bedarf, umfassen; wobei bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Verwendungsverfahren
zur Beschleunigung einer Knochenbruchreparatur oder zur Beschleunigung
der Rekonvaleszenz von Patienten, die sich einer großen Operation
unterzogen haben, bevorzugt ist.
-
In
noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren
zur Verbesserung der Muskelstärke,
Mobilität,
Aufrechterhaltung der Hautdicke, der metabolischen Homöostase und
der Nierenhomöostase
bereit, die die Verabreichung einer Menge einer Verbindung nach
Anspruch 1, die zur Begünstigung
der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon wirksam ist, an einen
Menschen oder ein anderes Tier, der/das einer solchen Behandlung
bedarf, umfassen.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
begünstigen
die Freisetzung von Wachstumshormon, sie sind unter verschiedenen
physiologischen Bedingungen stabil und können parenteral, nasal oder
auf oralem Weg verabreicht werden.
-
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass bestimmte Substituenten, die in dieser
Erfindung aufgelistet sind, eine verringerte chemische Stabilität haben
können,
wenn sie mit einem anderen oder mit Heteroatomen in der Verbindung
kombiniert sind. Solche Verbindungen mit verringerter chemischer
Stabilität
sind nicht bevorzugt.
-
Im
Allgemeinen können
die Verbindungen der Formel I durch Verfahren hergestellt werden,
die Verfahren enthalten, die auf dem chemischen Gebiet für die Produktion
von Verbindungen bekannt sind. Bestimmte Verfahren für die Herstellung
von Verbindungen der Formel I werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt
und werden durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert.
-
In
den obigen Strukturformeln und in der vorliegenden Anmeldung haben
die folgenden Ausdrücke
die angegebenen Bedeutungen, wenn es nicht ausdrücklich anders angegeben ist:
Die Alkylgruppen sollen solche Alkylgruppen der bezeichneten Länge entweder
in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration umfassen, die gegebenenfalls
Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele für solche
Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Ethinyl,
Propenyl, Butadienyl, Hexenyl und dergleichen.
-
Wenn
die Definition C0-Alkyl in der Definition
auftritt, so ist eine einfach kovalente Bindung gemeint.
-
Die
oben spezifizierten Alkoxygruppen sind dazu bestimmt, alle solche
Alkoxygruppen der bezeichneten Länge
in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration einzuschließen, die
gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele
für solche
Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy,
Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy,
Allyloxy, 2-Propinyloxy, Isobutenyloxy, Hexenyloxy und dergleichen.
-
Der
Ausdruck "Halogen" oder "Halo" soll die Halogenatome
Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
-
Der
Ausdruck "halogeniertes
Alkyl" soll eine
Alkylgruppe einschließen,
die durch ein oder mehrere Halogenatome, wie sie oben definiert
wurden, substituiert ist.
-
Der
Ausdruck "halogeniertes
Cycloalkyl" soll
eine Cycloalkylgruppe einschließen,
die durch ein oder mehrere Halogenatome, wie sie oben definiert
wurden, substituiert ist.
-
Der
Ausdruck "Aryl" soll Phenyl und
Naphthyl und aromatische 5- und 6-gliedrige Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen
oder kondensierte 5- oder 6-gliedrige bicyclische Ringe mit 1 bis
4 der Heteroatome Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff einschließen. Beispiele
für solche
heterocyclischen aromatischen Ringe sind Pyridin, Thiophen (auch
bekannt als Thienyl), Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Indol, N-Methylindol,
Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol, Pyrimidin
und Thiadiazol.
-
Der
Chemiker mit normalem Fachwissen wird erkennen, dass bestimmte Kombinationen
von Heteroatom-enthaltenden Substituenten, die in dieser Erfindung
aufgelistet sind, Verbindungen definieren, die unter physiologischen
Bedingungen weniger stabil sind (z.B. solche, die Acetal- oder Aminal-Bindungen
enthalten). Dementsprechend sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
-
Der
Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf
Verbindungen, die Arzneimittelvorläufer sind, die nach Verabreichung
das Arzneimittel in vivo über
einen bestimmten chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen
(beispielsweise wird ein Prodrug, das auf den physiologischen pH
gebracht wird, in die gewünschte
Arzneimittelform umgewandelt). Beispiele für Prodrugs, die bei Spaltung
die entsprechende freie Säure
freisetzen und solche hydrolysierbaren Esterbildenden Reste der
Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
Carbonsäure-Substituenten
(z.B. ist R1 -(CH2)qC(O)2X6,
worin X6 Wasserstoff ist, oder R2 oder A1 enthalten
eine Carbonsäure),
wobei der freie Wasserstoff durch (C1-C4)-Alkyl, (C2-C12)-Alkanoyloxymethyl,
(C4-C9)-1-(Alkanoyloxy)ethyl,
1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis
8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen,
1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl
mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl,
Di-N,N-(C1-C2)-alkylamino-(C2-C3)-alkyl (z.B. β-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl-(C1-C2)-alkyl, N,N-Di-(C1-C2)-alkylcarbamoyl-(C1-C2)-alkyl und Piperidino-,
Pyrrolidino- oder Morpholino-(C2-C3)-alkyl ersetzt ist.
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Andere
beispielhafte Prodrugs setzen einen Alkohol der Formel I frei, wenn
der freie Wasserstoff des Hydroxyl-Substituenten (beispielsweise
enthält
R1 Hydroxyl) durch (C1-C6)-Alkanoyloxymethyl,
1-((C1-C6)-Alkanoyloxy)ethyl,
1-Methyl-1-((C1-C6)-alkanoyloxy)ethyl,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyloxymethyl,
N-(C1-C6)-Alkoxycarbonylaminomethyl,
Succinoyl, (C1-C6)-Alkanoyl, α-Amino-(C1-C4)-alkanoyl, Arylacetyl
und α-Aminoacyl oder α-Aminoacyl-α-aminoacyl ersetzt ist, wobei
die genannten α-Aminoacylgruppierungen
unabhängig
eine beliebige der natürlich
auftretenden L-Aminosäuren,
die in Proteinen gefunden werden, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)-Alkyl)2 oder Glykosyl (der Rest, der aus der Ablösung des
Hydroxyls des Hemiacetals oder eines Kohlenhydrats resultiert) sind.
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Prodrugs
dieser Erfindung, in denen eine Carboxylgruppe in einer Carbonsäure der
Formel (I) durch einen Ester ersetzt ist, können hergestellt werden, indem
die Carbonsäure
mit dem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B.
Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei einer
Temperatur von etwa 0°C
bis 100°C
für etwa
1 bis etwa 24 Stunden kombiniert werden. Alternativ wird die Säure mit
dem geeigneten Alkohol als Lösungsmittel
in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure, z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei
einer Temperatur von etwa 20°C
bis 120°C,
vorzugsweise bei Rückfluss,
für etwa
1 Stunde bis etwa 24 Stunden kombiniert. Ein anderes Verfahren ist
die Reaktion der Säure
in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. THF, bei gleichzeitiger Entfernung des Wassers durch physikalische
(z.B. Dean-Stark-Falle) oder chemische (z.B. Molekularsiebe) Mittel.
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Prodrugs
dieser Erfindung, in denen eine Alkoholfunktion als Ether derivatisiert
wurde, können
hergestellt werden, indem der Alkohol mit dem geeigneten Alkylbromid
oder -iodid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, in
einem inerten Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden
kombiniert wird. Alkanoylaminomethylether können durch Reaktion des Alkohols
mit einem Bis(alkanoylamino)methan in Gegenwart einer katalytischen
Säuremenge
in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. THF, nach dem Verfahren erhalten werden, das in
US 4 997 984 beschrieben ist. Alternativ können diese
Verbindungen durch die Verfahren hergestellt werden, die durch Hoffmann
et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, S. 3530, beschrieben sind.
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Einige
der oben definierten Begriffe können
in der obigen Formel mehr als einmal auftreten, und bei solchem
Auftreten sollte jeder Ausdruck unabhängig von dem anderen definiert
sein.
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In
der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen werden die folgenden Abkürzungen mit
den folgenden Bedeutungen verwendet:
| BOC | t-Butyloxycarbonyl |
| BOP | Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat |
| CBZ | Benzyloxycarbonyl |
| CDI | N,N'-Carbonyldiimidazol |
| CH2Cl2 | Methylenchlorid |
| CHCl3 | Chloroform |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DMF | Dimethylformamid |
| EDC | 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid |
| EtOAc | Ethylacetat |
| FMOC | 9-Fluorenylmethoxycarbonyl |
| h | Stunden |
| Hex | Hexan |
| HORT | 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol |
| HOBT | Hydroxybenzotriazolhydrat |
| HPLC | High
Pressure liquid chromatography |
| MHz | Megahertz |
| MS | Massenspektrum |
| NMR | Kernmagnetische
Resonanz |
| PTH | Parathyroidhormon |
| TFA | Trifluoressigsäure |
| THF | Tetrahydrofuran |
| TLC | Diinnschichtchromatographie |
| TRH | Thyreotropin-Freisetzungshormon |
| TROC | 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl |
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben alle wenigstens ein
Asymmetriezentrum, wie es durch den Stern in der Strukturformel
I oben angezeigt ist. Weitere asymmetrische Zentren können in
Abhängigkeit
von der Natur der verschiedenen Substituenten an dem Molekül vorliegen.
Jedes derartige Asymmetriezentrum wird zwei optische Isomere erzeugen,
und es ist beabsichtigt, dass alle derartigen optischen Isomere,
wenn sie getrennte, reine oder partiell gereinigte optische Isomere,
racemische Gemische oder diastereomere Gemische davon sind, im Rahmen
der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Es wurde festgestellt,
dass im Fall des Asymmetriezentrums, das durch den Stern gekennzeichnet
ist, die absolute Stereochemie des aktiveren und demnach bevorzugteren
Isomers die in Formel IA gezeigte ist. Diese bevorzugte absolute
Konfiguration findet auch auf Formel I Anwendung.
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Mit
dem R4-Substituenten als Wasserstoff, entspricht
die räumliche
Konfiguration des asymmetrischen Zentrums derjenigen in einer D-Aminosäure. In
den meisten Fällen
wird diese auch als R-Konfiguration bezeichnet, obgleich diese entsprechend
den Werten für
R3 und R4 variieren
wird, die bei der Herstellung von stereochemischen R- oder S-Zuordnungen
verwendet werden.
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Die
vorliegenden Verbindungen werden im Allgemeinen in der Form ihrer
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
isoliert, z.B. in der Form der Salze, die aus einer Verwendung von
anorganischen und organischen Säuren
abgeleitet sind. Beispiele für
solche Säuren
sind Salzsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure und
dergleichen. Außerdem
können
bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion, wie z.B. ein Carboxy,
enthalten, in Form ihres anorganischen Salzes isoliert werden, indem
das Gegenion aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und
dergleichen, wie auch aus organischen Basen, ausgewählt werden
kann.
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Die
pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gebildet, indem etwa 1 Äquivalent
einer Verbindung der Formel (I) genommen wird und dies mit etwa
1 Äquivalent
der geeigneten entsprechenden Säure
des Salzes, das gewünscht
wird, in Kontakt gebracht wird. Eine Aufarbeitung und Isolierung
des resultierenden Salzes ist einem Fachmann auf diesem Gebiet gut
bekannt.
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Die
Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen der Formel I sind in
vitro als einzigartige Werkzeuge nützlich, um zu verstehen, wie
die Wachstumshormonsekretion auf dem Hypophysenlevel reguliert ist. Dies
beinhaltet eine Verwendung in der Beurteilung von vielen Faktoren,
von denen angenommen wird oder bekannt ist, dass sie die Wachstumshormonsekretion
beeinflussen, z.B. Alter, Geschlecht, Ernährungsfaktoren, Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren, wie
auch Zustände
des Fastens oder Nicht-Fastens. Außerdem können die Verbindungen dieser
Erfindung bei der Beurteilung, wie andere Hormone die Wachstumshormonfreisetzungs-Aktivität modifizieren,
verwendet werden. Beispielsweise ist es bereits geklärt, dass
Somatostatin die Wachstumshormonfreisetzung inhibiert.
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Die
Verbindungen der Formel I können
an Tiere, einschließlich
Menschen, verabreicht werden, um in vivo Wachstumshormon freizusetzen.
Die Verbindungen sind zur Behandlung von Symptomen, die mit GH-Defizienz
in Verbindung stehen, einsetzbar. Sie stimulieren das Wachstum oder
erhöhen
die Futterverwertung bei Tieren, die zur Fleischproduktion gezüchtet werden,
unter Verbesserung der Schlachtkörperqualität; sie erhöhen die
Milchproduktion bei Milchvieh; sie verbessern Knochen- oder Wundheilung
und verbessern die Funktion der lebenswichtigen Organe. Die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung werden die Körperzusammensetzung durch Induzieren
der endogenen GH-Sekretion verändern
und andere GH-abhängige metabolische, immunologische
oder Entwicklungsprozesse modifizieren. Beispielsweise können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung Hühnern, Truthähnen, Viehbestandstieren
(z.B. Schafen, Schweinen, Pferden, Rindern usw.), Haustieren (z.B.
Hunden) gegeben werden oder sie haben in der Aquakultur Nützlichkeit,
um das Wachstum zu beschleunigen und das Protein/Fett-Verhältnis zu
verbessern. Außerdem
können
diese Verbindungen Menschen in vivo als diagnostisches Werkzeug
verabreicht werden, um direkt zu bestimmen, ob die Hypophyse fähig ist,
Wachstumshormon freizusetzen. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel
I in vivo Kindern verabreicht werden. Serumproben, die vor und nach
einer solchen Verabreichung genommen werden, können auf Wachstumshormon untersucht
werden. Ein Vergleich der Mengen an Wachstumshormon in jeder dieser
Proben wäre
ein Mittel zur direkten Bestimmung der Fähigkeit der Hypophyse des Patienten, Wachstumshormon
freizusetzen.
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Dementsprechend
beinhaltet die vorliegende Erfindung in ihrem Rahmen pharmazeutische
Zusammensetzungen, die als aktives Ingrediens wenigstens eine der
Verbindungen der Formel I in Verbindung mit einem pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfassen. Gegebenenfalls können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen außerdem ein Anabolikum zusätzlich zu
wenigstens einer der Verbindungen der Formel I oder einer andere
Verbindung, die eine andere Aktivität aufweist, z.B. ein Antibiotikum
oder ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose oder mit anderen
pharmazeutisch aktiven Materialien umfassen, wobei die Kombination die
Wirksamkeit verstärkt
und Nebenwirkungen minimiert.
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Das
Wachstum-fördernde
Mittel und Anabolika umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
TRH, PTH, Diethylstilbösterol, Östrogene, β-Agonisten,
Theophyllin, anabolische Steroide, Enkephaline, Prostaglandine der
E-Reihe, Verbindungen, die im
US-Patent
Nr. 3 239 345 , dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme
aufgenommen wird, offenbart sind, z.B. Zeranol; Verbindungen, die
im
US-Patent Nr. 4 036 979 ,
dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, offenbart
sind, z.B. Sulbenox, und Peptide, die im
US-Patent Nr. 4 411 890 , dessen Offenbarung
hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, offenbart sind.
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Die
Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung sind in Kombination
mit anderen Wachstumshormon-Sekretagoga, wie z.B. Wachstumshormon-Freisetzungspeptide
GHRP-6 und GHRP-1, wie sie im
US-Patent
Nr. 4 411 890 , dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme
aufgenommen wird, und in den Publikationen
WO 89/07110 ,
WO 89/07111 und B-HT920 beschrieben
sind, sowie Hexarelin und das neu entdeckte GHRP-2, wie es in
WO 93/04081 beschrieben
ist, oder Wachstumshormon-Freisetzungshormon (GHRH, auch GRF genannt)
und seine Analoga, oder Wachstumshormon und seine Analoga oder Somatomedine,
einschließlich
IGF-1 und IGF-2, oder μ-adrenerge
Agonisten, z.B. Clonidin oder Serotonin-5HTID-Agonisten, z.B. Sumitriptan,
oder Mittel, die Somatostatin oder seine Freisetzung inhibieren,
z.B. Physostigmin und Pyridostigmin, sind zur Erhöhung der
endogenen Level an GH bei Säugern
einsetzbar. Die Kombination eines GH-Sekretagogums dieser Erfindung
mit GRF resultiert in synergistischen Erhöhungen von endogenem Wachstumshormon.
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Wie
es den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist, sind die bekannten
und potentiellen Verwendungen von Wachstumshormon verschiedenartig
und zahlreich [siehe "Human
Growth Hormone",
Strobel und Thomas, Pharmacological Reviews, 46, S. 1–34 (1994);
T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: S. 93–99; M. Degerblad et al., European
Journal of Endocrinology, 1995; 133: S. 180–188; J.O. Jorgensen, European
Journal of Endocrinology, 1994, 130, S. 224–228; K.C. Copeland et al.,
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Bd. 78 Nr. 5,
S. 1040–1047;
J.A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
Bd. 79 Nr. 4, S. 943–949;
F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6); S. 745–748; K.M.
Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), S. 417–426; RM.
Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), S. 584–589; und
M. Llovera et al., Int. J. Cancer, (1995), 61(1), S. 138–141]. Somit
kann die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
zu Zwecken der Stimulation der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon
dieselben Effekte oder Verwendungen wie Wachstumshormon selbst haben.
Diese verschiedenartigen Verwendungen von Wachstumshormon können wie
folgt zusammengefasst werden: Zur Stimulation der Wachstumshormonfreisetzung
bei älteren
Menschen; zur Behandlung von Erwachsenen mit Wachstumshormon-Mangel;
zur Prävention
katabolischer Nebenwirkungen von Glucocorticoiden, zur Behandlung
von Osteoporose; zur Stimulation des Immunsystems; zur Beschleunigung
der Wundheilung; zur Beschleunigung einer Knochenfraktur-Reparatur;
zur Behandlung von Wachstumsverzögerung;
zur Behandlung von kongestivem Herzversagen, wie es in den PCT-Publikationen
WO 95/28173 und
WO 95/28174 offenbart ist
(ein Beispiel eines Verfahrens zur Untersuchung von Wachstumshormon-Sekretagoga
auf Effizienz bei der Behandlung von kongestivem Herzversagen wird
von R. Yang et al., Circulation, Bd. 92, Nr. 2, S. 262, 1995 offenbart);
Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder von akuter
oder chronischer Niereninsuffizienz; Behandlung von physiologischem
Kleinwuchs, einschließlich
von Kindern mit Wachstumshormonmangel, Behandlung von Kleinwuchs,
verbunden mit chronischer Krankheit; zur Behandlung von Fettleibigkeit;
zur Behandlung einer Wachstumsretardierung, verbunden mit Prader-Willi-Syndrom
und Turner's-Syndrom;
zur Beschleunigung der Rekonvaleszenz und zur Verringerung des Krankenhausaufenthaltes
von Verbrennungspatienten oder nach einer großen Operation, z.B. eine gastrointestinale
Operation; zur Behandlung von intrauteriner Wachstumsretardierung,
Skelettdysplasie, Hypercortisonismus und Cushing-Syndrom; zum Ersetzen von Wachstumshormon
bei gestressten Patienten; zur Behandlung von Osteochondrodysplasien,
Noonan-Syndrom, Schlafstörungen,
Alzheimer-Erkrankung, verzögerter
Wundheilung und psychosozialer Verarmung; zur Behandlung von pulmonaler
Dysfunktion und Beatmungsgerätabhängigkeit;
zur Schwächung
der katabolischen Proteinreaktion nach einer großen Operation; zur Behandlung
von Malabsorptions-Syndromen, zur Verringerung von Kachexie und
Proteinverlust infolge chronischer Krankheit, wie Krebs oder AIDS;
zur Beschleunigung der Gewichtszunahme und der Proteinakkretion
bei Patienten mit TPN (vollständige
parenterale Ernährung);
zur Behandlung von Hyperinsulinämie,
einschließlich
Inselzellenhyperplasie; unterstützende
Behandlung zur Ovulationsinduktion und zur Prävention und Behandlung von
Magengeschwüren
und Duodenalulcera; zur Stimulation der Thymusentwicklung und zur
Prävention
einer altersbezogenen Abnahme der Thymusfunktion; begleitende Therapie
für Patienten
mit chronischer Hämodialyse;
zur Behandlung von immunsupprimierten Patienten und zur Verstärkung der
Antikörperreaktion
nach Impfung; zur Verbesserung der Muskelstärke, zur Erhöhung der
Muskelmasse, der Mobilität,
zur Aufrechterhaltung der Hautdicke, der metabolischen Homöostase,
der Nierenhomöostase
bei gebrechlichen älteren
Personen; zur Stimulation von Osteoplasten, zur Knochenremodellierung und
zum Knorpelwachstum; zur Behandlung neurologischer Erkrankungen,
z.B. peripherer und Arzneimittel-induzierter Neuropathie, Guillian-Barre-Syndrom,
amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, cerebrovaskuläre Ereignisse
und Demyelinationskrankheiten; zur Stimulation des Immunsystems
bei Haustieren und zur Behandlung von Altersstörungen bei Haustieren; als
Wachstumsförderungsmittel
bei Viehbestand und zur Stimulation des Wollwachstums bei Schafen.
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Den
Fachleuten wird bekannt sein, dass es derzeit zahlreiche Verbindungen
mit dem Ziel, die Krankheiten oder therapeutischen Indikationen,
die oben aufgezählt
wurden, zu behandeln, gibt. Kombinationen dieser therapeutischen
Mittel, von denen einige oben genannt wurden, mit dem Wachstumsförderungsmittel
weisen anabolische und wünschenswerte
Eigenschaften dieser verschiedenen therapeutischen Mittel auf. In
diesen Kombinationen können
die therapeutischen Mittel und die Wachstumshormon-Sekretagoga dieser
Erfindung unabhängig
und sequenziell verabreicht oder co-verabreicht werden, und zwar
in Dosisbereichen von einem Hundertstel bis dem Einfachen der Dosislevel,
die wirksam sind, wenn diese Verbindungen und Sekretagoga einzeln
verwendet werden. Eine kombinierte Therapie bzw. eine Kombinationstherapie
zur Inhibierung von Knochenresorption, zur Prävention von Osteoporose, zur
Verringerung von Skelettbruch, zur Verstärkung der Heilung von Knochenfrakturen,
zur Stimulation der Knochenbildung und zur Erhöhung der Knochenmineraldichte
kann durch Kombinationen von Bisphosphonaten und den erfindungsgemäßen Wachstumshormon-Sekretagoga
der vorliegenden Erfindung erreicht werden; für eine Diskussion einer Kombinationstherapie unter
Verwendung von Bisphosphonaten und GH-Sekretagoga siehe PCT-Publikation
WO 95/11029 . Eine Übersicht über die
Verwendung von Bisphosphonaten für
diese Zwecke wurde z.B. von Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates
in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993,
4, Seiten 19–25
gegeben. Bisphosphonate mit diesen Leistungsfähigkeiten umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf, Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat,
YM-175, Clodronat,
Pamidronat und BM-210995 (Ibandronat). Entsprechend ihrer Leistungsfähigkeit
werden orale tägliche
Dosierungslevel des Bisphosphonats von zwischen 0,1 mg und 5 g und
tägliche
Dosierungslevel der Wachstumshormon-Sekretagoga der vorliegenden Erfindung
zwischen 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht des Patienten verabreicht,
um eine wirksame Behandlung von Osteoporose zu erreichen.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
mit einem Säuger-Östrogen-Agonist/Antagonist
kombiniert werden. Als die zweite Verbindung dieser Erfindung kann
ein beliebiger Östrogen-Agonist/Antagonist
eingesetzt werden. Der Ausdruck "Östrogen-Agonist/Antagonist" bezieht sich auf
Verbindungen, die an den Östrogen-Rezeptor
binden, einen Knochenumsatz inhibieren und Knochenverlust verhindern. Östrogen-Agonisten
werden hier insbesondere als chemische Verbindungen definiert, die
fähig sind,
an die Östrogen-Rezeptorstellen
im Sängergewebe
zu binden und die Wirkungen von Östrogen
in einem Gewebe oder in mehreren Geweben nachzuahmen. Östrogen-Antagonisten
sind hierin als chemische Verbindungen definiert, die fähig sind,
an die Östrogen-Rezeptorstellen
in Säugergewebe
zu binden und die Wirkungen von Östrogen
in einem Gewebe oder in mehreren Geweben zu blockieren. Solche Aktivitäten werden
von Fachleuten auf diesem Gebiet entsprechend Standardassays bestimmt,
die Östrogen-Rezptor-Bindungsassays,
knochenhistomorphometrische und densitometrische Standardverfahren
umfassen (siehe Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven
Press, New York, 1994, Seiten 1–74;
Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50–62; Wahner H.W. und Fogelman
I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry
in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1–296). Eine
Vielzahl dieser Verbindungen wird unten beschrieben und genannt,
allerdings werden dem Fachmann andere Östrogen-Agonisten/Antagonisten
bekannt sein. Ein bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist ist
Droloxifen: (Phenol, 3-[1-[4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]-,
(E)-) und assoziierte Verbindungen, die im
US-Patent Nr. 5 047 431 (die Offenbarung
davon gilt hier durch Referenz als aufgenommen) offenbart sind.
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Ein
anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist
ist Tamoxifen: (Ethanamin, 2-[4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl,
(Z)-2-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1)) sowie assoziierte
Verbindungen, die im
US-Patent
4 536 516 (dessen Offenbarung hier durch Referenz als aufgenommen
gilt) offenbart sind. Eine andere verwandte Verbindung ist 4-Hydroxy-Tamoxifen,
das im
US-Patent 4 623 660 (dessen
Offenbarung hier durch Referenz als aufgenommen gilt) offenbart
ist.
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Ein
anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist
ist Raloxifen: (Methanon, [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-Hydrochlorid)
sowie assoziierte Verbindungen, die im
US-Patent 4 418 068 (dessen Offenbarung
hier durch Bezugnahme als aufgenommen gilt) offenbart sind.
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Ein
anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/Antagonist
ist Idoxifen: Pyrrolidin, 1-[-[4-[[1-(4-Iodphenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl]
sowie assoziierte Verbindungen, die im
US-Patent
4 839 155 (dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme als
aufgenommen gilt) offenbart sind.
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Andere
bevorzugte Östrogen-Agonisten/Antagonisten
umfassen Verbindungen, wie sie im
US-Patent Nr.
5 552 412 der gleichen Anmelderin wie die vorliegende Erfindung,
deren Offenbarung hier durch Bezugnahme als aufgenommen gilt, beschrieben
sind. Speziell bevorzugte Verbindungen, die hierin beschrieben werden,
sind:
cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
(-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol
cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
oder
1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
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Andere Östrogen-Agonisten/Antagonisten
sind im
US-Patent 4 133 814 (dessen
Offenbarung hier durch Referenz als aufgenommen gilt) beschrieben.
Das
US-Patent 4 133 814 offenbart
Derivate von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxid.
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Die
folgenden Abschnitte stellen bevorzugte Dosierungsbereiche für verschiedene
antiresorptive Mittel bereit.
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Die
Menge des antiresorptiven Mittels, die zu verwenden ist, wird durch
seine Aktivität
als ein Knochenverlust-inhibierendes Mittel bestimmt. Diese Aktivität wird mittels
einer individuellen Verbindungs-Pharmakokinetik bestimmt und ihre
minimal, maximal wirkende Dosis bei der Inhibierung des Knochenverlusts
bestimmt, wobei ein Protokoll, wie z.B. die oben Angegebenen, verwendet
wird.
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Im
Allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung für die Aktivitäten der
vorliegenden Erfindung, z.B. die Behandlung von Osteoporose, für die Östrogen-Agonisten/Antagonisten
(wenn sie in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) dieser
Erfindung verwendet werden) im Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg/Tag.
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Eine
wirksame Dosierung für
Droloxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 40 mg/kg/Tag,
vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
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Eine
wirksame Dosierung für
Raloxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag,
vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
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Eine
wirksame Dosierung für
Tamoxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag,
vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
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Eine
wirksame Dosierung für
cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
(-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol
cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
oder
1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
liegt insbesondere im Bereich von 0,0001 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise
im Bereich von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
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Eine
wirksame Dosierung für
4-Hydroxy-Tamoxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,0001 bis
100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
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Verbindungen,
die die Fähigkeit
haben, die GH-Sekretion aus kultivierten Ratten-Hypophysenzellen zu stimulieren, werden
unter Verwendung des folgenden Protokolls identifiziert. Dieser
Test ist auch zum Vergleich mit Standards einsetzbar, um Dosierungslevel
zu bestimmen. Zellen werden aus Hypophysen von 6 Wochen alten männlichen
Wistar-Ratten isoliert. Nach Dekapitation werden die vorderen Hypophysenlappen
in kalter, steriler Hank'sausgeglichener
Salzlösung
ohne Calcium oder Magnesium (HBSS) entfernt. Die Gewebe werden fein
in Scheiben geschnitten, dann zwei Zyklen einer mechanisch unterstützten enzymatischen
Dispersion unter Verwendung von 10 U/ml bakterieller Protease (EC
3.4.24.4, Sigma P-6141)
in HBSS unterworfen. Das Gewebe-Enzym-Gemisch wird in einem Spinner-Flask
bei 30 UpM in einer 5% CO2-Atmosphäre bei etwa
37°C für etwa 30
min gerührt,
während
ein manuelles Verreiben für
etwa 15 min und etwa 30 min unter Verwendung einer 10 ml-Pipette
folgt. Dieses Gemisch wird bei 200 × g für etwa 5 min zentrifugiert.
Zu dem Überschuss
wird Pferdeserum gegeben, um überschüssige Protease
zu neutralisieren. Das Pellet wird in frischer Protease resuspendiert,
für etwa
weitere 30 min unter den vorherigen Bedingungen gerührt und
schließlich
manuell mit einer 30-Gange-Nadel verrieben. Wiederum wird Pferdeserum
zugegeben, dann werden die Zellen aus beiden Verdaus kombiniert,
pelletisiert (200 × g
für etwa
15 min), gewaschen, in Kulturmedium resuspendiert und gezählt. Die
Zellen werden mit 6,0 bis 6,5 × 104 Zellen pro cm2 Costar-Schalen
mit 48 Wells plattiert und für
3–4 Tage
in Dulbecco's modifiziertem
Eagle-Medium (D-MEM), supplementiert mit 4,5 g/l Glucose, 10% Pferdeserum,
2,5% fötalem
Rinderserum, 1% nicht-essentiellen Aminosäuren, 100 U/ml Nystatin und
50 mg/ml Gentamycinsulfat kultiviert, bevor sie auf GH-Sekretion
untersucht wurden.
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Unmittelbar
vor dem Assay werden die Kulturwells zweimal gespült, dann
für etwa
30 Minuten in Freisetzungsmedium (D-MEM, gepuffert mit 25 mM Hepes,
pH 7,4, und enthaltend 0,5% Rinderserumalbumin mit 37°C) äquilibriert.
Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst, dann in vorerwärmtem Freisetzungsmedium verdünnt. Assays
werden vierfach durchgeführt.
Der Assay wird durch Zugabe von 0,5 ml Freisetzungsmedium (mit Vehikel
oder Testverbindung) zu jedem Kulturwell initiiert. Eine Inkubation
wird bei etwa 37°C
für etwa
15 Minuten durchgeführt,
dann durch Entfernung des Kulturmediums beendet, das bei 2000 × g für etwa 15
Minuten zentrifugiert wird, um zelluläres Material zu entfernen.
Die Ratten-Wachstumshormon-Konzentrationen in
den Überständen werden
durch ein Standard-Radioimmunassay-Protokoll bestimmt, wobei eine
Ratten-Wachstumshormon-Referenzpräparation (NIDDK-rGH-RP-2) und
Ratten-Wachstumshormon-Antiserum, das in Affen entwickelt worden
war (NIDDK-anti-rGH-S-5),
das von Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA)
verwendet wird. Zusätzliches
Ratten-Wachstumshormon (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego,
CA) wird zu einer spezifischen Aktivität von etwa 30 μCi/μg durch das
Chloramin T-Verfahren zur Verwendung als Markierung iodiert. Immunkomplexe
werden erhalten, indem Ziegen-Antiserum gegen Affen-IgG (Organon
Teknika, Durham, NC) plus Polyethylenglykol, MG 10.000–20.000,
zu einer Endkonzentration von 4,3% zugegeben wird, eine Gewinnung
wird durch Zentrifugation erreicht. Dieser Assay hat einen Arbeitsbereich
von 0,08 bis 2,5 μg
Ratten-Wachstumshormon pro Röhrchen über den
Basalkonzentrationen. Aktive Verbindungen stimulieren typischerweise
die Wachstumshormonfreisetzung um mehr als das 1,4fache. Referenz:
Cheng, K., Chan, W.-S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G.,
1989.
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Assay auf exogen stimulierte
Wachstumshormon-Freisetzung in der Ratte nach intravenöser Verabreichung von
Testverbindungen
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Einundzwanzig
Tage alte weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratory,
Wilmington, MA) werden sich für
etwa 1 Woche vor dem Testen der Verbindungen an die lokalen Vivarium-Bedingungen (24°C, 12 h-Licht-12
h-Dunkelheit-Zyklus) akklimatisieren gelassen. Alle Ratten haben
freien Zugang zu Wasser und einem pelletisierten handelsüblichen
Futter (Agway Country Food, Syracuse NY) ad libitum. Die Experimente
werden gemäß den NIH-Richtlinien für die Pflege
und Verwendung von Labortieren durchgeführt.
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Am
Tag des Experiments werden die Testverbindungen in Vehikel, das
1% Ethanol, 1 mM Essigsäure und
0,1% Rinderserumalbumin in Salzlösung
enthält,
gelöst.
Jede Verbindung wird mit n=3 getestet. Die Ratten werden gewogen
und durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbital (Nembutol,
50 mg/kg Körpergewicht)
anästhesiert.
Vierzehn Minuten nach Anästhetikum-Verabreichung
wird eine Blutprobe, Einschneiden in die Spitze des Schwanzes und
Tropfenlassen des Bluts in ein Mikrozentrifugenröhrchen (Basislinie-Blutprobe
etwa 100 μl)
genommen. Fünfzehn
Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wird die Testverbindung
durch intravenöse
Injektion in die Schwanzvene mit einem Gesamtinjektionsvolumen von
1 ml/kg Körpergewicht
abgegeben. Zusätzliche
Blutproben werden 5, 10 und 15 Minuten nach Verabreichung der Verbindung
aus dem Schwanz entnommen. Blutproben werden bis zur Serumtrennung
durch Zentrifugation (1430 × g
für 10
Minuten bei 10°C)
auf Eis gehalten. Das Serum wird bei –80°C bis zur Serum-Wachstumshormon-Bestimmung
durch Radioimmunoassay, wie es oben und unten beschrieben ist, gelagert.
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Bestimmung der exogen stimulierten
Wachstumshormonfreisetzung im Hund nach oraler Verabreichung
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Am
Tag des Experiments wird die Testverbindung für die geeignete Dosis abgewogen
und in Wasser gelöst.
Dosen werden in einem Volumen von 0,5 ml/kg durch Sondenfütterung
an 4 Hunde für
jeden Dosierungsplan abgegeben. Blutproben (2 ml) werden aus der
Drosselvene durch direkte Venenpunktion vor der Dosis und 0,08,
0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Dosierung gesammelt,
wobei 2 ml-Vacutainer, die Lithiumheparin enthalten, verwendet werden.
Das präparierte
Plasma wird bei –20°C bis zur
Analyse gelagert.
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Messung von Hunde-Wachstumshormon
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Hunde-Wachstumshormon-Konzentrationen
werden durch ein Standard-Radioimmunoassay-Protokoll unter Verwendung
von Hunde-Wachstumshormon (Antigen für Iodierung und Referenz-Präparation AFP-1983B)
und Hunde-Wachstumshormon-Antiserum, das in Affen entwickelt wurde
(AFP-21452578), erhalten von Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Mecidal
Center, Torrence, CA), bestimmt. Eine Markierung wird durch Chloramin
T-Iodierung von Hunde-Wachstumshormon
zu einer spezifischen Aktivität
von 20–40 μCi/μg erzeugt. Immunkomplexe
werden erhalten, indem Ziegen-Antiserum zu Affen-IgG (Organon Teknika,
Durham, NC) plus Polyethylenglykol, MG 10.000–20.000, zu einer Endkonzentration
von 4,3% gegeben wird; eine Gewinnung wird durch Zentrifugation
erreicht. Dieser Assay hat einen Arbeitsbereich von 0,08 bis 2,5 μg Hunde-GH/Röhrchen.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder
subkutane Injektion oder durch ein Implantat), nasale, vaginale,
rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht
werden und können
mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, um
Dosierungsformen bereitzustellen, die für jeden Verabreichungsweg geeignet
sind.
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Feste
Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten,
Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen
wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch
annehmbaren Träger,
z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke,
vermischt. Solche Dosierungsformen können auch zusätzliche
andere Substanzen als solche inerten Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, umfassen, wie es normale Praxis ist. Im Fall
von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch
Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaft-resistenten
Beschichtungen hergestellt werden.
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Flüssige Dosierungsformen
zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,
Lösungen,
Suspensionen, Sirupe, die Elixiere, die inerte Verdünnungs mittel,
die üblicherweise
auf dem Fachgebiet verwendet werden, z.B. Wasser, enthalten. Außer solchen
inerten Verdünnungsmitteln
können
Zusammensetzungen auch Adjuvantien, z.B. Netzmittel, Emulgatoren
und Suspendiermittel und Süßungsmittel, Aromamittel
und Parfümierungsmittel,
enthalten.
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Präparationen
gemäß dieser
Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder
nicht-wässrige
Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige
Lösungsmittel oder
Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, z.B.
Olivenöl
und Maisöl,
Gelatine und injizierbare organische Ester, z.B. Ethyloleat. Solche
Dosierungsformen können
auch Adjuvantien, z.B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren
und Dispergiermittel, enthalten. Sie können z.B. durch Filtration
durch ein Bakterienzurückhaltendes
Filter, durch Einarbeitung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen,
durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhitzen der
Zusammensetzungen, sterilisiert werden. Sie können auch in der Form von sterilen
festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor
Verwendung in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren
Medium gelöst
werden können.
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Zusammensetzungen
zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die
zusätzlich
zu der aktiven Substanz Exzipientien, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs,
enthalten können.
Zusammensetzungen zur nasalen oder sublingualen Verabreichung werden
auch mit Standardexzipientien, die auf dem Fachgebiet gut bekannt
sind, hergestellt.
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Die
Dosierung an aktivem Ingrediens in den Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung kann variiert werden; es ist allerdings notwendig, dass
die Menge des aktiven Ingrediens so ist, dass eine geeignete Dosierungsform
erhalten wird. Die ausgewählte
Dosierung hängt
von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, von dem Verabreichungsweg und von der Dauer
der Behandlung ab. Im Allgemeinen werden Dosierungslevel von zwischen
0,0001 bis 100 mg/kg Körpergewicht
täglich
an Menschen und andere Tiere, z.B. Säuger, verabreicht, um eine
wirksame Freisetzung von Wachstumshormon zu erreichen.
-
Ein
bevorzugter Dosierungsbereich ist 0,01 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht
täglich,
die als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen verabreicht
werden kann.
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Die
Herstellung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung
kann in sequenziellen oder konvergierenden Synthesewegen durchgeführt werden.
Synthesen, die die Herstellung der Verbindungen der Formel I in
einer sequenziellen Art detailliert beschreiben, sind in den Reaktionsschemen
dargestellt, die hierin weiter unten gezeigt sind.
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Viele
geschützte
Aminosäure-Derivate
sind im Handel verfügbar,
wobei die Schutzgruppen Prt, Z100 und Z200 z.B. BOC-, CBZ-, Benzyl-, Ethoxycarbonylgruppen,
CF3C(O)-, FMOC, TROC, Trityl oder Tosyl
sind. Andere geschützte
Aminosäure-Derivate
können
durch Literaturverfahren hergestellt werden. Einige 3-Oxo-2-carboxylpyrrolidine
und 4-Oxo-3-carboxyl piperidine sind im Handel verfügbar, und
viele andere verwandte Pyrrolidine und 4-substituierte Piperidine
sind in der Literatur bekannt.
-
Viele
der unten dargestellten Schemata beschreiben Verbindungen, die Schutzgruppen
Prt, Z100 oder Z200 enthalten.
Benzyloxycarbonylgruppen können
durch eine Reihe von Verfahren, einschließlich katalytischer Hydrierung
mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Palladium- oder Platin-Katalysators in einem erotischen
Lösungsmittel,
wie z.B. Methanol, entfernt werden. Bevorzugte Katalysatoren sind
Palladiumhydroxid auf Kohle oder Palladium auf Kohle. Es können Wasserstoffdrücke von
1–1000
psi verwendet werden; Drücke
von 10–70 psi
sind bevorzugt. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch
Transferhydrierung entfernt werden.
-
Die
Entfernung von BOC-Schutzgruppen kann unter Verwendung einer starken
Säure,
z.B. Trifluoressigsäure
oder Salzsäure,
mit oder ohne Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan,
Ethylacetat, Ether oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa –30 bis
70°C, vorzugsweise
etwa –5
bis etwa 35°C, durchgeführt werden.
-
Benzylester
von Aminen können
durch eine Reihe von Verfahren, einschließlich katalytischer Hydrierung
mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators in einem
erotischen Lösungsmittel,
z.B. Methanol, entfernt werden. Wasserstoffdrücke von 1–1000 psi können angewendet werden; Drücke von
10–70 psi
sind bevorzugt. Der Zusatz und die Entfernung dieser und anderer
Schutzgruppen werden von T. Greene in Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons,
New York, 1981, diskutiert. SCHEMA
1
-
SCHEMA
1: Die geschützten
Aminosäure-Derivate
1 sind in vielen Fällen
im Handel erhältlich,
wenn die Schutzgruppe Prt beispielsweise die BOC-, FMOC- oder CBZ-Gruppe
ist. Andere Aminosäuren
können durch
Literaturverfahren hergestellt werden.
-
Wie
in Schema 1 veranschaulicht ist, wird die Kopplung von Aminen der
Formel 2 mit geschützten
Aminosäuren
der Formel 1, worin Prt eine geeignete Schutzgruppe ist, zweckdienlicherweise
in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. Dichlormethan oder DMF, durch ein Kopplungsreagens, z.B. EDC
oder DCC, in Gegenwart von HOBT oder HORT durchgeführt. Wenn
das Amin als Hydrochloridsalz vorliegt, ist es vorteilhaft, ein Äquivalent
oder zwei Äquivalente
einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin, zu dem Reaktionsgemisch
zu geben. Alternativ kann die Kupplung mit einem Kupplungsreagens,
z.B. BOP, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Methanol, durchgeführt
werden. Solche Kupplungsreaktionen werden im Allgemeinen bei Temperaturen
von etwa –30° bis etwa
80°C, vorzugsweise –10° bis etwa
25°C, durchgeführt. Für eine Diskussion
anderer Bedingungen, die zur Kupplung von Peptiden verwendet werden,
siehe Houben-Weyl, Bd. 15, Teil II, E. Wunsch, Hrsg., Georg Thieme
Verlag, 1974, Stuttgart. Eine Trennung von unerwünschten Nebenprodukten und
eine Reinigung von Zwischenprodukten wird durch Chromatographie
an Silicagel, Verwendung von Flashchromatographie (W.C. Still, M.
Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923 1978), durch Kristallisation
oder Verreiben erreicht.
-
Eine
Umwandlung der Verbindung der Formel 3 in Zwischenprodukte der Formel
4 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt, wie sie oben beschrieben
wurde, durchgeführt
werden. Die Kupplung von Zwischenprodukten der Formel 4 an Aminosäuren der
Formel 5 kann wie oben beschrieben durchgeführt werden, wobei Intermediate
der Formel 6 erhalten werden. Eine Entschützung des Amins 6 liefert Verbindungen
der Formel 7. SCHEMA
2
-
SCHEMA
2: Alternativ können
Verbindungen der Formel 7 durch einen konvergenten Weg, wie er in Schema
2 gezeigt ist, hergestellt werden. Zwischenproduktester der Formel
8 können
hergestellt werden, indem Aminosäuren
1, in denen Prt eine geeignete Schutzgruppe ist, mit einer Base,
z.B. Kaliumcarbonat, gefolgt von einem Alkylhalogenid, z.B. Iodmethan,
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie DMF, behandelt werden. Eine Entschützung des Amins wandelt 8 in
9 um. Alternativ sind viele Aminosäuren der Formel 9 im Handel
erhältlich.
Zwischenprodukt 10 wird durch Kupplung von 9 an die Aminosäure 5 gebildet.
Das Esterzwischenprodukt 10 kann in das Säurezwischenprodukt 11 umgewandelt
werden, und zwar durch eine Reihe von Verfahren, die auf dem Fachgebiet
bekannt sind; Methyl- und Ethylester können z.B. mit Lithiumhydroxid
in einem erotischen Lösungsmittel,
z.B. wässrigem
Methanol oder wässrigem
THF, bei einer Temperatur von etwa –20° bis 120°C, vorzugsweise etwa 0° bis 50°C, hydrolysiert
werden. Außerdem
kann eine Entfernung einer Benzylgruppe durch eine Reihe von Reduktionsverfahren,
einschließlich
Hydrierung in Gegenwart von einem Platin- oder Palladium-Katalysator
in einem erotischen Lösungsmittel,
z.B. Methanol, durchgeführt
werden. Säure
11 kann dann unter Erhalt von Zwischenprodukten der Formel 6 an
Amin 2 gekuppelt werden. Eine Umwandlung von 6 in 7 kann durch Entfernung
der Schutzgruppe Z
200 erreicht werden. SCHEMA
3
-
SCHEMA
3: Die Ester der Formeln 6 können
in Säure-Zwischenprodukte
der Formel 13 durch eine Reihe von Verfahren, die auf dem Fachgebiet
bekannt sind, umgewandelt werden; Methyl- und Ethylester können z.B.
mit Lithiumhydroxid in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. wässrigem
Methanol oder wässrigem THF,
bei einer Temperatur von etwa –20° bis 120°C, vorzugsweise
etwa 0° bis
50°C, hydrolysiert
werden. Außerdem
kann eine Entfernung einer Benzylgruppe durch eine Reihe von Reduktionsvefahren,
einschließlich Hydrierung
in Gegenwart von einem Platin- oder Palladium-Katalysator in einem
erotischen Lösungsmittel, z.B.
Methanol, erreicht werden. Eine Kupplung der Säure 13 an Amin 16 erzeugt die
Zwischenprodukte der Formel 14. Eine Umwandlung von 14 in 15 kann
durch Entfernung der Schutzgruppe Z
200 erreicht
werden. SCHEMA
4
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SCHEMA
4: Ester der Formel 17 können
hergestellt werden, indem eine Säure
der Formel 5 mit Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Kupplungsmittels,
z.B. EDC, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, behandelt wird, wie es in Schema 4 dargestellt
ist. Eine Behandlung eines Esters 17 mit einer Aminosäure der
Formel 1 in einem Lösungsmittel,
z.B. Dioxan, THF oder DMF, in Gegenwart einer Base, z.B. Diisopropylethylamin,
produziert 11. SCHEMA
5
-
SCHEMA
5: Wie in Schema 5 dargestellt ist, erzeugt eine Alkylierung des
Diphenyloxazinons der Formel 18 mit Cinnamylbromid in Gegenwart
von Natriumbis(trimethylsilyl)amid 19, das dann durch Entfernung der
Schutzgruppe (Prt) und Hydrierung über einen PdCl
2-Katalysator in die
gewünschte
(D)-2-Amino-5-phenylpentansäure
20 umgewandelt wird. SCHEMA
6
-
SCHEMA
6: Behandlung eines Esters der Formel 21 mit einer Base, z.B. Natriumhydrid,
in einem Lösungsmittel,
wie DMF, gefolgt von einem Alkylhalogenid 22, erzeugt eine Verbindung
der Formel 23, wie es in Schema 6 dargestellt ist. Die Behandlung
einer Verbindung der Formel 23 mit einem Hydrazin der Formel 24, z.B.
Hydrazin oder Methylhydrazin, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter
Rückfluss,
gefolgt von Konzentrierung und Erhitzung des Rückstands in Toluol bei Temperaturen
am oder nahe am Rückfluss
resultiert in einer Verbindung der Formel 25. Alternativ kann 23
mit einem Salz eines Hydrazins in Gegenwart von Natriumacetat in
refluxierendem Ethanol behandelt werden, um 25 zu ergeben. Eine
Entschützung
des Amins erzeugt eine Verbindung der Formel 28. Thioamide der Formel
26 können
durch Behandlung von 25 mit Lawessons-Reagens in refluxierendem
Toluol oder Benzol gebildet werden. Eine Entfernung der Schutzgruppe
wandelt 26 in 27 um. SCHEMA
7
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SCHEMA
7: Eine Behandlung einer Verbindung der Formel 21 mit einem Hydrazin
der Formel 24 in einem Lösungsmittel,
z.B. refluxierendem Ethanol, gefolgt von Konzentrierung und Erhitzung
des Rückstands in
Toluol bei Rückflusstemperaturen
oder nahe Rückflusstemperaturen,
resultiert in Verbindungen der Formel 29. Alternativ kann 21 mit
einem Salz eines Hydrazins in Gegenwart von Natriumacetat in refluxierendem
Ethanol unter Erhalt von 29 behandelt werden. Das Amid der Formel
29 kann mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel,
wie DMF, anschließend
mit einem Alkylhalogenid behandelt werden, um 25 zu ergeben. Eine
Entschützung
des Amins erzeugt eine Verbindung der Formel 28. SCHEMA
8
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SCHEMA
8: Die Reaktion eines Ketoesters der Formel 30 mit einem chiralen
Amin, z.B. alpha-Methylbenzylamin, mit einem geeigneten Aldehyd,
z.B. Formaldehyd, oder die Reaktion eines Vinylketoesters der Formel
31 mit einem chiralen Amin, z.B. alpha-Methylbenzylamin, mit einem geeigneten
Aldehyd, z.B. Formaldehyd, liefert eine Verbindung der Formel 32 über eine
doppelte Mannich-Reaktion. Die Reaktion von 32 mit einem Hydrazin
erzeugt eine chirale Verbindung der Formel 33. Eine Entschützung des
Stickstoffs mit Wasserstoffund einem geeigneten Katalysator, z.B.
Palladium, liefert Verbindungen der Formel 34. SCHEMA
9
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SCHEMA
9: Behandlung einer Verbindung der Formel 81 mit einem Reduktionsmittel,
z.B. Natriumborhydrid, und Schützen
des Stickstoffs führt
zu einer Verbindung der Formel 82. Ein Schützen des Alkohols liefert 83.
Eine Verseifung des Esters führt
zu einer Verbindung der Formel 84. Die Reaktion von 84 mit Thionylchlorid,
gefolgt von einer Behandlung mit Diazomethan, führt zu der homologierten Säure der
Formel 85. Eine Veresterung von 85 liefert eine Verbindung der Formel
86, die O-entschützt
wird, um 87 zu ergeben. Eine Oxidation von 87 führt zu einem Keton der Formel
88. Eine Reaktion von 88 mit Hydrazin, gefolgt von einer Stickstoff-Entschützung ergibt
eine Verbindung der Formel 44. SCHEMA
10
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SCHEMA
10: Eine Behandlung einer Verbindung der Formel 35 mit einer Base,
z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, mit anschließender
Behandlung mit Diethylcarbonat erzeugt den Ethylester von Verbindung
36. Eine Entschützung
des Amins wandelt 36 in 37 um. SCHEMA
11
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SCHEMA
11: Eine Behandlung eines Malonsäureesters
der Formel 38 mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, und anschließende
Hydrogenolyse der Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Katalysator,
z.B. Palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,
produziert den Ester der Formel 39. Eine Entschützung des Amins erzeugt Verbindungen
der Formel 40. SCHEMA
12
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SCHEMA
12: Die Behandlung eines Ketons der Formel 41 mit einem sekundären Amin,
z.B. Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol,
unter Entfernung von Wasser ergibt ein Enamin der Formel 42. Eine
Alkylierung des Enamins mit einem alpha-Halogenester, z.B. Ethylbromacetat,
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z.B. Benzol oder THF, unter Verwendung einer geeigneten Base,
z.B. LDA oder NaN(SiMe
3)
2 ergibt
einen Ketoester der Formel 43. Die Reaktion mit einem Hydrazin der
Formel 24 ergibt die Verbindung der Formel 44. Eine Entschützung des
Stickstoffs liefert Verbindungen der Formel 45. SCHEMA
13
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SCHEMA
13: Eine Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem Iodoniumsalz,
z.B. Diphenyliodoniumtrifluoracetat, in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. t-Butanol, erzeugt einen Ketoester der Formel 46. Die Reaktion
von 46 mit einem Hydrazin erzeugt eine Verbindung der Formel 47.
Ein Entschützen
des Stickstoffs liefert Verbindungen der Formel 48; für eine detaillierte
Beschreibung siehe Synthesis, (9), 1984, S. 709. SCHEMA
14
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SCHEMA
14: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem Olefin,
z.B. Acrylnitril, erzeugt einen Ketoester der Formel 49. Die Umsetzung
von 49 mit einem Hydrazin erzeugt eine Verbindung der Formel 50.
Ein Entschützen
des Stickstoffs liefert Verbindungen der Formel 51. SCHEMA
15
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SCHEMA
15: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit Allylbromid
und einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten
Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, ergibt einen Ketoester der Formel 52. Die Reaktion
von 52 mit einem Hydrazin erzeugt eine Verbindung der Formel 53.
Ozonolyse von 53 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methy lenchlorid,
gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Dimethylsulfid,
ergibt einen Aldehyd der Formel 54. Die Oxidation von 54 liefert
eine Carbonsäure
der Formel 55. Eine Curtius-Umlagerung von 55, gefolgt von Hydrolyse
des Isocyanat-Zwischenprodukts, ergibt ein primäres Amin der Formel 56. Die
Behandlung einer Verbindung der Formel 56 mit einem Isocyanat oder Carbamat
liefert einen Harnstoff der Formel 57. Ein Entschützen des
Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 58. SCHEMA
16
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SCHEMA
16: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 54 mit einem primären Amin
liefert ein Imin der Formel 59. Die Reduktion einer Verbindung der
Formel 59 ergibt eine Verbindung der Formel 60. Eine Behandlung
einer Verbindung der Formel 60 mit einem Acylierungsmittel liefert
eine Verbindung der Formel 61. Ein Entschützen des Stickstoffs liefert
Verbindungen der Formel 62. SCHEMA
17
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SCHEMA
17: Die Behandlung einer Verbindung der Formel 54 mit einem Reduktionsmittel,
z.B. Natriumborhydrid, liefert eine Verbindung der Formel 63. Die
Reaktion von 63 mit einem Acylierungsmittel, z.B. ein Isocyanat
oder Carbamat, ergibt Verbindungen der Formel 64. Ein Entschützen des
Stickstoffs liefert Verbindungen der Formel 65. SCHEMA
18
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SCHEMA
18: Eine Behandlung einer Verbindung der Formel 63 mit einem Phosphin,
z.B. Triphenylphosphin, und einer Azoverbindung, z.B. Diethylazodicarboxylat,
und einem Oxindol liefert eine Verbindung der Formel 66. Ein Entschützen des
Stickstoffs ergibt die Verbindung der Formel 67. SCHEMA
19
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SCHEMA
19: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem chiralen
Diol und Säurekatalysator
unter Entfernung von Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Benzol, liefert ein chirales Ketal der Formel 68. Die Alkylierung
von 68 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. LDA,
gefolgt von einer Säure-katalysierten
Hydrolyse des Ketais, ergibt chirale Ketoester der Formel 69. Die
Reaktion von 69 mit einem Hydrazin erzeugt chirale Verbindungen
der Formel 70. Eine Entschützung
des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 71. SCHEMA
20
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SCHEMA
20: Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 37 mit einem chiralen
Aminosäureester, z.B.
Valin-t-butylester, ergibt ein chirales Enamin der Formel 72. Die
Alkylierung von 72 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base,
z.B. LDA, gefolgt von einer Säurekatalysierten
Hydrolyse des Enamins, ergibt chirale Ketoester der Formel 69. Die
Reaktion von 69 mit einem Hydrazin erzeugt chirale Verbindungen
der Formel 70. Eine Entschützung
des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 71. SCHEMA
21
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SCHEMA
21: Entschützung
des Stickstoffs von 25 ergibt Verbindungen der Formel 28. Eine Salzbildung
von 28 mit einer chiralen Säure
ergibt ein Gemisch von diastereomeren Salzen der Formel 73. Die
Kristallisation der diastereomeren Salze liefert das Säuresalz
von chiralen Verbindungen der Formel 70. Eine Spaltung des Salzes
70 mit einer Base setzt chirale Verbindungen der Formel 71 frei. SCHEMA
22
-
SCHEMA
22: Eine Alkylierung von Verbindungen der Formel 25 mit einem Allylacetat
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladiumtetrakis(triphenylphosphin)
ergibt Verbindungen der Formel 74. Eine Entschützung des Stickstoffs ergibt
Verbindungen der Formel 75; für
eine detaillierte Diskussion siehe Tetrahedron (50), S. 515, 1994. SCHEMA
23
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SCHEMA
23: Eine Behandlung eines Ketodiesters der Formel 76 mit einem Alkylhalogenid
in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, gefolgt von einer Säure-katalysierten
Hydrolyse und Decarboxylierung, gefolgt von einer Veresterung mit
Methyliodid und einer geeigneten Base, ergibt eine Verbindung der
Formel 77. Die Reaktion einer Verbindung der Formel 77 mit einem
geeigneten Aldehyd, z.B. Formaldehyd und Benzylamin, ergibt eine
Verbindung der Formel 78. Die Reaktion einer Verbindung der Formel
78 mit einem Hydrazin erzeugt chirale Verbindungen der Formel 79.
Eine Entschützung
des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 80. SCHEMA
24
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SCHEMA
24: Die Behandlung eines Amins der Formel 23 mit einer Säure der
Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. Dichlormethan oder DMF, durch ein Kupplungsreagens, z.B. EDC
oder DCC, in Gegenwart von HOBT ergibt Verbindungen der Formel 89.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel 89 mit einem Hydrazin erzeugt
Verbindungen der Formel 6. Eine Entschützung des Stickstoffs ergibt
Verbindungen der Formel 7. SCHEMA
25
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SCHEMA
25: Eine Behandlung eines Hydroxyacetoacetatesters der Formel 90
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B.
Natriumhydrid, ergibt Verbindungen der Formel 91. Die Reaktion von
Verbindungen der Formel 91 mit einem Hydrazin erzeugt Verbindungen
der Formel 92. Eine O-Alkylierung des Carbonylsauerstoffs von 92
ergibt 93, das in das Halogenid 94 umgewandelt wird. Eine Verdrängung des
Halogenids X durch Cyanidion liefert das Nitril 95. Eine Reduktion
von 95 liefert das primäre
Amin 96, das entschützt
und in Gegenwart von Formaldehyd cyclisiert wird, wodurch 28 erhalten
wird. SCHEMA
26
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SCHEMA
26: Behandlung eines beta-Keto-geschützten Aminovalerats, z.B. 97,
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B.
Natriumhydrid, ergibt Verbindungen der Formel 98. Die Reaktion von
Verbindungen der Formel 98 mit einem Hydrazin erzeugt Verbindungen
der Formel 99. Eine Entschützung
von Verbindungen der Formel 99 ergibt primäre Amine der Formel 100. Eine
Cyclisierung von Verbindungen der Formel 100 in Gegenwart von Formaldehyd
ergibt Verbindungen der Formel 28. SCHEMA
27
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SCHEMA
27: Behandlung des Amins der Formel 23a mit einer Säure, z.B.
1, in Gegenwart von EDC und HORT in einem geeigneten Lösungsmittel
liefert Ketoester der Formel 23b. Der Ketoester 23b kann mit einem
Salz von Hydrazin in Gegenwart von Natriumacetat in refluxierendem
Ethanol unter Erhalt von Hydrazinen der Formel 23c behandelt werden.
Eine Ent schützung
unter geeigneten Bedingungen ergibt Amine der Formel 4. Eine Kupplung
von Intermediaten der Formel 4 an Aminosäuren der Formel 5 kann wie
oben beschrieben unter Erhalt von Intermediaten der Formel 6 durchgeführt werden.
Eine Entschützung
von Amin 6 liefert Verbindungen der Formel 7.
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Die
folgenden Beispiele werden lediglich zum Zweck einer weiteren Illustrierung
bereitgestellt und sind nicht dazu bestimmt, Beschränkungen
für die
offenbarte Erfindung anzugeben.
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Allgemeine experimentelle Verfahren:
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Amicon-Silica,
30 μM, 60 Å Porengröße, wurde
zur Säulenchromatographie
verwendet. Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi 510-Apparatur bestimmt
und sind nicht korrigiert. Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren
wurden an einem Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 oder
Bruker AC-250 bei 25°C
aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in Parts per million
feldabwärts
von Trimethylsilan ausgedrückt.
Partikelstrahl-Massenspektren wurden an einem Hewlett-Packard 5989A-Spektrometer
unter Verwendung von Ammoniak als Quelle für chemische Ionisierung erhalten.
Zur anfänglichen
Probenauflösung wurde
Chloroform oder Methanol verwendet. Flüssigkeits-Sekundärionen-Massenspektren
(LSIMS) wurden mit einem Kratos Concept-1S-Hochauflösungs-Spektrometer
erhalten, wobei eine Caesiumionen-Bombardierung an einer Probe,
die in einem 1:5-Gemisch von Dithioerythritol und Dithiothreitol
oder in einer Thioglycerin-Matrix gelöst war, angewendet wurde. Für eine anfängliche
Probenauflösung
wurde Chloroform oder Methanol verwendet. Angegebene Daten sind
die Summen von 3–20
Scans, geeicht gegen Caesiumiodid. DC-Analysen wurden unter Verwendung
von E. Merck Kieselgel 60 F254-Silicaplatten durchgeführt, visualisiert
wurde (nach Elution mit dem angegebenen Lösungsmittel (den angegebenen
Lösungsmitteln))
durch Färben
mit 15%iger ethanolischer Phosphomolybdänsäure und Erwärmen auf einer Heizplatte.
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Allgemeines
Verfahren A (Peptidkopplung unter Verwendung von EDC): Eine 0,2–0,5 M-Lösung des primären Amins
(1,0 Äquivalent)
in Dichlormethan (oder ein primäres
Aminhydrochlorid und 1,0–1,3 Äquivalente
Triethylamin) wird der Reihe nach mit 1,0–1,2 Äquivalenten des Carbonsäure-Kopplungspartners, 1,5–1,8 Äquivalenten
Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) oder HORT und 1,0–1,2 Äquivalenten
(stöchiometrisch äquivalent
zu der Menge an Carbonsäure)
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) behandelt,
und das Gemisch wird über
Nacht in einem Eisbad gerührt
(das Eisbad wird erwärmen
gelassen, somit wird das Reaktionsgemisch typischerweise bei etwa
0–20°C für etwa 4–6 h und
bei etwa 20–25°C für den restlichen
Zeitraum gehalten). Das Gemisch wird mit Ethylacetat oder anderem
Lösungsmittel,
wie es spezifiziert ist, verdünnt,
und das resultierende Gemisch wird zweimal mit 1N NaOH, zweimal
mit 1N HCl (wenn das Produkt nicht basisch ist), einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert, was das Rohprodukt ergibt, das gereinigt wird, wie
es spezifiziert ist. Die Carbonsäure-Komponente kann
als das Dicyclohexylamin-Salz bei der Kupplung an das primäre Amin
oder Hydrochlorid des Letztgenannten eingesetzt werden; in diesem
Fall wird kein Triethylamin verwendet.
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Beispiel 1
-
2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl)isobutyramidhydrochlorid
-
A. 4-Oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
-
Ein
Gemisch von 8,00 g (38,5 mmol) 4-Oxopiperidin-3-carbonsäureethylesterhydrochlorid,
9,23 g (42,4 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat und 3,89 g (38,5 mmol)
Triethylamin in 150 ml THF wurde bei Raumtemperatur etwa 72 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat
gelöst
und je dreimal mit 10%iger wässriger
HCl, gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 10,0
g von 1A als weißen
Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 272 (MH+).
-
B. 3-(R,S)-(4-Fluorbenzyl)-4-oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-ethylester
-
Zu
einer Lösung
von 2,00 g (7,4 mmol) 1A in 10 ml DMF wurden 282 mg (7,4 mmol) Natriumhydrid (60% Öldispersion)
gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 15 min lang
gerührt.
Eine Lösung
von 1,39 g (7,4 mmol) 4-Fluorbenzylbromid in 7 ml DMF wurde zu der
gerührten
Lösung
gegeben und das Gemisch wurde etwa 72 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und
viermal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 2,8
g 1B ergab. MS (Cl, NH3) 380 (MH+).
-
C. 3a-(R,S)-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5 -carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 2,54 g (6,7 mmol) 1B und 309 mg (6,7 mmol) Methylhydrazin
in 100 ml Ethanol wurde etwa 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 100 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von (18:82 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan) bis (75:25 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
gereinigt, was 1,0 g 1C als klares farbloses Öl ergab. MS (Cl, NH3) 362 (MH+).
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D. 3a-(R,S)-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-trifluoracetat
-
Zu
1,00 g (2,8 mmol) 1C wurden 10 ml Trifluoressigsäure bei etwa 0°C gegeben,
und das Gemisch wurde etwa 1 h lang gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben,
und das Gemisch wurde konzentriert, was 1,0 g 1D ergab. MS (Cl,
NH3) 263 (MH+).
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E. (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure
-
Zu
1,83 g (6,2 mmol) N-t-BOC-O-benzyl-D-serin in 35 ml DMF wurden 1,02
g (7,4 mmol) Kaliumcarbonat, gefolgt von 0,92 g (6,5 mmol) Iodmethan,
gegeben. Das Gemisch wurde über
Nacht bei etwa 24°C
unter einer Stickstoffatmosphäre
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und
dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden fünfmal
mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der rohe (R)-3-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester
wurde in 15 ml kalter Trifluoressigsäure bei etwa 0°C gelöst, und
das Gemisch wurde etwa 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert
und der Rückstand wurde
mit 1N NaOH verdünnt
und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet,
um 0,84 g (4,02 mmol) des resultierenden (R)-2-Amino-3-benzyloxypropionsäuremethylesters
zu ergeben, der an 0,81 g (4,02 mmol) N-t-BOC-α-methylalanin gekoppelt wurde,
was 1,80 g (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäuremethylester
ergab. Das Rohprodukt wurde in 20 ml 4:1 THF:Wasser gelöst, und
eine Lösung von
335 mg (7,98 mmol) Lithiumhydroxidhydrat in 1 ml Wasser wurde zu
der Lösung
gegeben, und das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit wässriger
HCl angesäuert
und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden kombiniert und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert, was 1,60 g 1E als ein Öl, das sich beim Stehenlassen
verfestigte, ergab
1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.30 (m, 5H), 7.10 (d, 1H),
5.07 (bs, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.53 (q, 2H) 4.09 (m, 1H), 3.68 (m,
1H), 1.3-1.5 (m, 15H).
-
F. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem Verfahren,
das in Allgemeine Verfahrensweise A dargestellt ist, wurden 193
mg (0,51 mmol) 1D und 196 mg (0,51 mmol) 1E gekoppelt, um ein Gemisch
von Diastereomeren zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
bis 100% Ethylacetat gereinigt, was 60 mg des weniger polaren 1F-Isomeren
1 und 100 mg des stärker
polaren 1F-Isomeren 2 ergab. MS (Cl, NH3)
624 (MH+) für beide Isomere.
-
G. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
60 mg (0,10 mmol) 1F-Isomer 1 in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte
HCl gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert,
um 50 mg 1G-Isomer 1 als weißes
Pulver zu ergeben. MS (Cl, NH3) 524 (MH+).
1HNMR (CD3OD): (partial) δ 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 2H),
6.91 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (m, 2H) 3.02 (m,
7H), 2.66 (m, 2H), 1.57 (s, 6H).
-
H. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
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Zu
100 mg (0,16 mmol) 1F-Isomer 2 in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierter
HCl gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert,
um 60 mg von 1H-Isomer
2 als ein weißes
Pulver zu ergeben. MS (Cl, NH3) 524 (MH+).
1HNMR (CD3OD): (partial) δ 7.32 (m, 5H), 7.08 (m, 2H),
6.95 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.61 (m, 3H), 3.80 (m,
2H), 2.58 (m, 3H), 1.58 (s, 6H).
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Beispiel 2
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2-Amino-N-1-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. (R)-2-Amino-3-[(1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester
-
Zu
4,92 g (16,2 mmol) N-α-t-BOC-D-tryptophan
in 100 ml DMF wurden 2,46 g (17,8 mmol) Kaliumcarbonat gegeben,
gefolgt von 2,41 g (17,0 mmol) Iodmethan, und das Gemisch wurde über Nacht
bei 24°C
unter einer Stickstoffatmosphäre
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden fünfmal mit
500 ml Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 4,67 g
eines weißen
Feststoffs ergab. Zu dem rohem (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester
wurden 15 ml kalte Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde
etwa 2 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit 1N NaOH verdünnt und
dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet,
was (R)-2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester als ein orangefarbenes Öl in quantitativer
Ausbeute ergab.
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B. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester
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Das
Rohprodukt aus 2A 1,55 g (7,1 mmol) wurde an 1,44 g (7,1 mmol) N-t-BOC-α-methylalanin entsprechend
Verfahrensweise A gekoppelt, um ein Öl zu ergeben, das durch Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Gradienten von 10%, 20%, 30%, 40% und 50%
Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, um zu eluieren. 1,32 g (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propionsäuremethylester
wurden wiedergewonnen.
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C. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure
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Zu
einer Lösung
von 1,03 g (2,64 mmol) 2B in 10 l THLF wurden 381 mg (9,1 mmol)
Lithiumhydroxidhydrat in 2 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges THF
wurde durch Verdampfung entfernt und das basische wässrige Gemisch
wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und anschließend zu
pH 4 mit verdünnter
Essig- oder Chlorwasserstoffsäure
angesäuert.
Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, was 1,03 g 2C
als orangefarbenen Schaum ergab. MS (Cl, NH3)
390 (MH+).
1H
NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H),
7.27 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.81 (bs, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.49 (s,
6H), 1.32 (s, 9H).
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D. {1-[2-[3a-(R,S)-(4-Fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 193
mg (0,51 mmol) 1D und 200 mg (0,51 mmol) 2C gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan) bis 100% Ethylacetat gereinigt,
was 230 mg von 2D ergab. MS (Cl, NH3) 633
(MH+).
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E. 2-Amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
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Zu
230 mg (0,36 mmol) 2D in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 2 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert,
um 130 mg von 2E als weißes
Pulver zu ergeben. MS (Cl, NH3) 533 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial) δ 7.79 (d, 1H), 7.48 (m, 1H),
7.33 (m, 2H), 7.19-6.77 (m, 7H), 6.54 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.02
(m, 1H), 3.11-2.68 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.59 (m,
6H).
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Beispiel 3
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2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl]-1R-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
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A. 4-Oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
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Zu
einem Gemisch von 7,00 g (36,2 mmo) 4-Oxopiperidin-3-carbonsäuremethylester
und 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid
bei etwa 0°C
wurde eine Lösung
von 7,88 g (36,2 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 150 ml Methylenchlorid
im Verlauf von etwa 30 min gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur
erwärmt
und anschließend
etwa 17 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform
verdünnt
und dreimal jeweils mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 9,18
g eines klaren gelben Öls
ergab.
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B. 3-(R,S)-Benzyl-4-oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
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Zu
einer Lösung
von 5,00 g (19,4 mmol) 3A in in 10 ml DMF wurden 745 mg (7,4 mmol)
Natriumhydrid (60%ige Öldispersion)
gegeben und das Gemisch wurde etwa 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine
Lösung
von 3,32 g (19,4 mmol) Benzylbromid in 15 ml DMF wurde zu der gerührten Lösung mittels
Kanüle
gegeben und das Gemisch wurde etwa 42 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und
viermal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 6,0
g von 3B als gelbes Öl
ergab. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
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C. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 4,00 g (11,5 mmol) 3B und 530 mg (11,5 mmol) Methylhydrazin
in 100 ml Ethanol wurde etwa 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 100 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde
mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von (15:85 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan) bis (75:25 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
gereinigt, was 2,6 g von 3C als klares farbloses Öl ergab. MS
(Cl, NH3) 344 (MH+).
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D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
-
Zu
2,60 g (7,6 mmol) 3C wurden 20 ml Trifluoressigsäure bei etwa 0°C gegeben
und das Gemisch wurde etwa 2,5 h lang gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben
und die Lösung
wurde mit 6N NaOH gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 1,8
g 3D ergab. MS (Cl, NH3) 244 (MH+).
-
E. {1-[2-(3a-(R,S)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butyl-ester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 125
mg (4,6 mmol) von 3C und 1,75 g (0,51 mmol) von 2C gekoppelt und
der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von (6:4 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan) bis 7% Methanol in Ethylacetat
gereinigt, was 150 mg 3E ergab.
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F. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
150 ml (0,24 mmol) von 3E in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
kristallisiert, was 100 mg von 3F zu ergab. MS (Cl, NH3)
515 (MH+).
1HNMR
(CD3OD): δ 7.20-6.91
(m, 9H), 6.56 (m, 1), 5.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.96 (s, 3H),
2.62 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 8H).
-
Beispiel 4
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. {1-[2-[3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxyethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 1,12
g (4,6 mmol) 3C und 1,75 g (0,51 mmol) 1E gekoppelt, um ein Gemisch
von Diastereomeren zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
bis 100% Ethylacetat gereinigt, was 350 mg weniger polares 4A-Isomer
1 und 250 mg polareres 4A-Isomer 2 ergab. MS (Cl, NH3)
606 (MH+) für beide Isomere.
-
B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
250 mg (0,41 mmol) 4A-Isomer 1 in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 5 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert
und unter Vakuum getrocknet, was 130 mg 4B-Isomer 1 ergab. MS (Cl,
NH3) 506 (MH+).
1HNMR (CD3OD): δ 7.33 (m,
5H), 7.14 (m, 5H), 5.22 (m, 1H), 4.57 (m, 3H), 3.80 (m, 2H) 3.14
(m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.63 (m, 7H).
-
C. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
250 mg (0,41 mmol) 4A-Isomer 2 in 15 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 5 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert
und unter Vakuum getrocknet, was 120 mg 4C-Isomer 2 ergab. MS (Cl,
NH3) 506 (MH+).
1HNMR (CD3OD): δ 7.31 (m,
5H), 7.13 (m, 5H), 6.78 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.62 (m, 3H), 3.81
(M, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.58 (m, 7H).
-
D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidmethansulfonat
-
Gesättigtes
wässriges
Natriumbicarbonat wurde zu 3,60 g (6,6 mmol) von 4B-Isomer 1 gegeben
und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst,
auf etwa 0°C
abgekühlt
und 0,43 ml (6,6 mmol) Methansulfonsäure wurden zugegeben und das
Gemisch wurde etwa 0,5 h lang gerührt. Hexan (200 ml) wurde zu
der Lösung
gegeben und das Gemisch wurde etwa 1 h lang gerührt und filtriert, was 3,40
g eines weißen
Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde aus 3%igem wässrigem
Ethylacetat umkristallisiert, was 2,55 g 4D-Isomer 1 als weißen kristallinen
Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 506 (MH+).
-
Beispiel 5
-
2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 2-Oxo-5,6-diphenyl-3-(3-phenylallyl)morpholin-4-carbonsäure-t-butylester
-
Zu
einer Lösung
bei etwa –78°C von 13,8
g (70,0 mmol) Cinnamylbromid und 4,94 g (14,0 mmol) t-Butyl-(2S,3R)-(+)-6-oxo-2,3-diphenyl-4-morpholincarboxylat
in 350 ml wasserfreiem THF wurden 28 ml (28 mmol) 1M Natriumbistrimethylsilylamid
in THF gegeben. Das Gemisch wurde bei etwa –78°C etwa 1,5 h lang gerührt und
anschließend
in 750 ml Ethylacetat gegossen. Das Gemisch wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was ein gelbes Öl ergab.
Das Öl
wurde in 150 ml Hexan über
Nacht gerührt
und der präzipitierte
Feststoff wurde anschließend
mittels Filtration gesammelt, was 3,2 g 5A als weißen Feststoff
ergab.
-
B. 5(S),6(R)-Diphenyl-3(R)-(3-phenylallyl)morpholin-2-on
-
Zu
2,97 g (6,33 mmol) 5A wurden 20 ml Trifluoressigsäure bei
etwa 0°C
gegeben und das Gemisch wurde etwa 2 Stunden lang gerührt und
sodann konzentriert. Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst
und mit wässriger
NaOH basisch gemacht, bis ein pH von 10 erhalten wurde. Das Gemisch
wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was ein
orangefarbenes Öl
ergab, das mittels Silicagelchromatographie gereinigt wurde (10:90
Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan), was 880 mg 5B als weißen Feststoff
ergab.
-
C. 2(R)-Amino-5-phenylpentansäure
-
Ein
Gemisch von 440 mg (1,19 mmol) 5B und 120 mg Palladiumchlorid in
20 ml Ethanol und 10 ml THF wurde bei 45 psi etwa 16 h lang hydriert.
Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und konzentriert
und der Rückstand
wurde mit Ether verrieben, was 240 mg 5C als weißen Feststoff ergab.
-
D. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester
-
Zu
einer Aufschlämmung
von 5,0 g (24,6 mmol) N-t-BOC-α-methylalanin
in 13,5 ml Methylenchlorid wurden 3,40 g (29,6 mmol) N-Hydroxysuccinimid
und 5,65 g (29,6 mmol) EDC gegeben. Die Aufschlämmung wurde etwa 17 h lang
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal je mit Wasser,
gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt
wurde mittels Silicagelchromatographie (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexane)
gereinigt, was 5,2 g der Titelverbindung von diesem Teil D als weißen Feststoff
ergab.
-
E. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure
-
Ein
Gemisch von 203 mg (1,05 mmol) 5D, 378 mg (1,26 mmol) 5C und 434
mg (3,36 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml DMF wurde über Nacht
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit zweimal mit 1N
HCl extrahiert. Die wässrige
Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die gepoolten organischen
Extrakte wurden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Das Gemisch wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 80%
Chloroform in Hexan, gefolgt von 100% Chloroform, gefolgt von 10%
Methanol in Chloroform gereinigt, was 127 mg 5E ergab.
-
F. {1-[1-(3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 130
mg (0,53 mmol) 3C und 200 mg (0,53 mmol) 5E gekoppelt, um ein Gemisch
von Diastereomeren zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
bis 100% Ethylacetat gereinigt, was 40 mg weniger polares 5F-Isomer
1 und 40 mg polareres 5F-Isomer 2 ergab. MS (Cl, NH3)
604 (MH+) für beide Isomere.
-
G. 2-Amino-N-[1-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
40 mg (0,07 mmol) von 5F-Isomer 1 in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 4 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan
präzipitiert
und unter Vakuum getrocknet, was 30 mg 5G-Isomer 1 ergab. MS (Cl,
NH3) 504 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.19 (m,
10H), 4.37 (m, 1H), 3.02 (m, 6H), 2.67 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.62
(s, 6H), 1.28 (m, 1H).
-
H. 2-Amino-N-[1-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-carbonyl)-4-phenyl-(R)-butyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
40 mg (0,07 mmol) von 5F-Isomer 2 in 10 ml Ethanol wurden 4 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 4 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan
präzipitiert
und unter Vakuum getrocknet, was 30 mg 5H-Isomer 2 ergab. MS (Cl,
NH3) 504 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
7.25
(m, 9H), 6.88 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2.48 (m, 2H),
1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (m, 1H).
-
Beispiel 6
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 200
mg (0,82 mmol) 3C und 320 mg (0,82 mmol) 1E gekoppelt, um ein Gemisch
von Diastereomeren zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von (1:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
bis 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, was 170 mg 6A ergab.
-
B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl)isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
170 mg (0,28 mmol) 6A in 20 ml Ethanol wurden 5 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2,5 h
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan
präzipitiert,
was 70 mg 6B ergab. MS (Cl, NH3) 506 (MH+).
1HNMR (CD3OD): δ 7.32
(m, 5H); 7.16 (m, 5H), 5.22 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 2H),
3.79 m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.71 (m, 3H), 1.56 (m,
8H).
-
Beispiel 7
-
2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Zu
555 mg (1,60 mmol) 3B in 27 ml Ethanol wurden 240 mg (1,60 mmol)
Ethylhydrazinoxalat gegeben und das Gemisch wurde etwa 4 h lang
am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von (10:1 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat) bis (3:7 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat)
gereinigt, was 357 mg 7A ergab. MS (Cl, NH3)
358 (MH+).
-
B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on
-
Zu
350 mg (0,98 mmol) 7A in 3 ml Ethanol wurden 1,5 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 2 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 257 mg 7B ergab. MS (Cl, NH3) 258 (MH+).
-
C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 82
mg (0,28 mmol) 7B und 100 mg (0,26 mmol) 2C gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von 100% Methylenchlorid bis 2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt,
was 110 mg 7C ergab. MS (Cl, NH3) 629 (MH+).
-
D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
100 mg (0,15 mmol) 7C in 2 ml Ethanol wurde 1 ml konzentrierte HCl
gegeben und das Gemisch wurde etwa 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde konzentriert, was 72 mg 7D als farblosen Schaum ergab.
MS (Cl, NH3) 529 (MH+).
-
Beispiel 8
-
2-Amino-N-12-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. {1-[2-(3a-Benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 85
mg (0,29 mmol) 7B und 100 mg (0,26 mmol) 1E gekoppelt, was ein Gemisch
von Diastereomeren ergab. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von 100% Methylenchlorid bis 2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt,
was 6 mg weniger polares 8A-Isomer 1 und 11 mg polareres 8A-Isomer
2 ergab. MS (Cl, NH3) 620 (MH+)
für beide
Isomeren.
-
B. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
5,7 mg (0,009 mmol) 8A-Isomer 1 in 1 ml Ethanol wurden 0,4 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 3 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 4,7 mg 8B-Isomer 1 ergab. MS
(Cl, NH3) 520 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.41-7.05
(m, 10H), 5.20 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (m, 1H),
3.60 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 1.39 (m, 9H).
-
C. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
10 mg (0,016 mmol) 8A-Isomer 2 in 1 ml Ethanol wurden 0,4 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 3 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 8 mg 8C-Isomer 2 ergab. MS (Cl,
NH3) 520 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.43-7.00
(m, 10H), 6.81 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.53 (m, 1H),
3.72 (m, 1H), 1.37 (m, 9H).
-
Beispiel 9
-
2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. (2-Benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 800 mg (3,11 mmol) 3B und 495 mg (3,11 mmol) Benzylhydrazindihydrochlorid
und 423 mg (3,11 mmol) Natriumacetattrihydrat in 15 ml Ethanol wurde
etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 100 ml Toluol gelöst
und etwa 48 h lang am Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von 100%
Ethylacetat gereinigt, gefolgt von 5% Methanol in Methylenchlorid,
was 530 mg 9A als hellbraunen Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 330 (MH+).
-
B. 2-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ol
-
Zu
411 mg (1,24 mmol) 3E in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 30 min
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
kristallisiert, was 353 mg 9B ergab. MS (Cl, NH3)
230 (MH+).
-
C. {1-[2-(2-Benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-R-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoly]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 100
mg (0,38 mmol) 9B und 145 mg (0,38 mmol) 1E gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (95:5 Vol./Vol. Methanol:Methylenchlorid)
gereinigt, was 42 mg 9C als weißen
Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 592 (MH+).
-
D. 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
42 mg (0,07 mmol) 9D inl 20 ml Ethanol wurden 6 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 30 min lang gerührt. Das
Gemisch wurde mit Ethanol verdünnt, konzentriert
und der Rückstand wurde
aus Methanol/Ethylacetat präzipitiert,
was 35 mg 9D als weißen
Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 492 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial) 7.41-7.16 (m, 10H), 5.19
(m, 3H), 4.48 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.68 (m, 2H),
1.58 (m, 6H).
-
Beispiel 10
-
2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-{2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
-
A. 3a-(R,S)-Benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 840 mg (2,42 mmol) 3B und 276 mg (2,42 mmol) 2,2,2-Trifluorethylhydrazin
(70% in Wasser) in 20 ml Ethanol wurde etwa 5 h lang am Rückfluss
erhitzt und anschließend
konzentriert. Der Rückstand
wurde in 40 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (9:1 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat)
gereinigt, was 703 mg 10A als gelbes Öl ergab. MS (Cl, NH3) 412 (MH+).
-
B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-on
-
Zu
600 mg (1,46 mmol) 10A bei etwa 0°C
wurden 3 ml kalte Trifluoressigsäure
gegeben und das Gemisch wurde etwa 3 h lang gerührt, währenddessen man die Lösung auf
Raumtemperatur kommen ließ.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die
Lösung
wurde mit 5N NaOH zu pH 11 basisch gemacht und anschließend mit
Kaliumcarbonat gesättigt.
Die Lösung
wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 345 mg
10B als opakes Öl
ergab. MS (Cl, NH3) 312 (MH+).
-
C. (1-{2-[3a-(R,S)-Benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 137
mg (0,44 mmol) 10B und 167 mg (0,44 mmol) 1E gekoppelt, was ein
Gemisch von Diastereomeren ergab. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 100% Methylenchlorid
bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, was 128 mg weniger
polares 10C-Isomer 1 und 63 mg polareres 10C-Isomer 2 ergab. MS
(Cl, NH3) 674 (MH+)
für beide
Isomere.
-
D. 2-Amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
120 mg (0,18 mmol) 10C-Isomer 1 in 3,5 ml Ethanol wurden 1,5 ml
konzentrierte HCl gegeben und das Gemisch wurde etwa 2 h lang bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 94 mg 10D-Isomer 1 als cremefarbenes
Pulver ergab. MS (Cl, NH3) 574 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.31 (m, 5H), 7.18 (m, 5H),
5.21 (m, 1H), 4.57 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.79 (m,
2H), 3.09 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.63 (m, 6H).
-
E. 2-Amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
53 mg (0,079 mmol) 10C-Isomer 2 in 3,5 ml Ethanol wurden 1,5 ml
konzentrierte HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
etwa 2 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 41 mg 10E-Isomer 2 als hellgelben
Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 574 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.33 (m, 5H), 7.15 (m, 4H),
6.81 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m,
2H), 3.09 (m, 3H), 2.64 (m, 3H), 1.58 (m, 6H).
-
Beispiel 11
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidmethansulfonat
und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidmethansulfonat
-
A. 3a-(R,S)-Benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-1-tert.-butylester
-
Zu
2,07 g (5,95 mmol) 14B in 40 ml Ethanol wurden 0,97 g (7,7 mmol)
tert.-Butylhydrazinhydrochlorid und 0,63 g (7,7 mmol) Natriumacetat
gegeben und das Gemisch wurde etwa 17 h lang bei etwa 70°C erhitzt. Das
Gemisch wurde abgekühlt
und die Lösung
wurde aus dem Präzipitat
dekantiert und konzentriert. Der Rückstand wurde in 80 ml Toluol
gelöst
und etwa 6 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (9:1 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat)
gereinigt, was 1,7 g 11A ergab. MS (Cl, NH3)
386 (MH+).
-
B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-tert.-butyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-on
-
Zu
535 mg (1,39 mmol) 11A in 20 ml Methylenchlorid wurden 225 μl Methansulfonsäure gegeben
und das Gemisch wurde etwa 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 1N NaOH
und einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert, was 246 mg 11B ergab. MS (Cl, NH3)
286 (MH+).
-
C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 246
mg (0,86 mmol) 11B und 328 mg 14F gekoppelt, was ein Gemisch von
Diastereomeren ergab. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (6:4 Vol./Vol. Hexan/Ethylacetat)
gereinigt, was 250 mg weniger polares 11C-Isomer 1 und 90 mg polareres
11C-Isomer 2 ergab. MS (Cl, NH3) 648 (MH+) für
beide Isomere.
-
D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidmethansulfonat
-
Zu
210 mg (0,32 mmol) 11C-Isomer 1 in 15 ml Methylenchlorid bei etwa
0°C wurden
28 μl (0,44
mmol) Methansulfonsäure
gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde etwa 3
h lang gerührt,
mit 15 ml Diethylether verdünnt
und der präzipitierte
Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, was 100 mg 11D-Isomer
1 ergab. MS (Cl, NH3) 548 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.33 (m,
5H), 7.27-7.07 (m, 5H), 5.21 (m, 1H), 4.54 (m, 3H), 3.86 (m, 3H),
3.10 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.18 (s, 9H).
-
E. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-tert.-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramid
methansulfonat
-
Zu
85 mg (0,13 mmol) 11C-Isomer 2 in 10 ml Methylenchlorid bei etwa
0°C wurden
21 μl (0,32
mmol) Methansulfonsäure
gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde etwa 3
h lang gerührt,
mit 20 ml Diethylether verdünnt
und der präzipitierte
Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, was 46 mg 11E-Isomer
2 ergab. MS (Cl, NH3) 548 (MH+). 1H-NMR
(CD3OD): (partial)
δ 8.28 (br d, 1H), 7.32 (m, 5H),
7.18 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 3.70 (m,
3H), 3.18-2.92 (m,
3H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.13 (s, 9H).
-
Beispiel 12
-
2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 4-Oxo-3-(R,S)-pyridin-2-ylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
-
Zu
einer Lösung
von 2,00 g (7,8 mmol) 3A in 32 ml THF wurden 468 mg (11,7 mmol)
Natriumhydrid (60%ige Öldispersion)
bei etwa 0°C
gegeben und das Gemisch wurde etwa 30 min lang gerührt. Eine
Lösung von
762 mg (6,0 mmol) 2-Picolylchlorid in 5 ml THF wurde zu der gerührten Lösung im
Verlauf von etwa 5 min gegeben, gefolgt von der Zugabe von 432 mg
(2,6 mmol) Kaliumiodid. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch
wurde etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und
einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde
mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung von (6:4 Vol./Vol.
Ether:Hexan), gefolgt von (6:4 Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan) gereinigt,
was 1,2 g 12A ergab. MS (Cl, NH3) 349 (MH+).
-
B. 2-Methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 1,20 g (3,45 mmol) 12A und 159 mg (3,45 mmol) Methylhydrazin
in 20 ml Ethanol wurde etwa 6,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 25 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde
mittels Silicagelchromatographie (65:35 Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan)
gereinigt, was 450 mg 12B ergab. MS (Cl, NH3)
345 (MH+).
-
C. 2-Methyl-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-3-ondihydrochlorid
-
Ein
Gemisch von 450 mg (1,30 mmol) 12B in 2 ml 4M HCl/Dioxan wurde bei
Raumtemperatur etwa 4,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert,
was 450 mg 12C ergab. MS (Cl, NH3) 245 (MH+).
-
D. {1-[1-(1-(R)-H-Indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylcarbamoy]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß der Allgemeinen
Verfahrensweise A wurden 108 mg (0,31 mmol) 12C und 122 mg (0,31
mmol) 2C gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (95:5 Vol./Vol.Ethylacetat:Methanol) gereinigt,
was 118 mg 12D ergab. MS (Cl, NH3) 616 (MH+).
-
E. 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramiddihydrochlorid
-
Ein
Gemisch von 110 mg (0,18 mmol) 12D in 1 ml 4M HCl/Dioxan wurde bei
Raumtemperatur 17 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert, was 51 mg 12E ergab. MS (Cl, NH3) 516 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 8.91-8.52
(m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 4.62 (m,
1H), 3.36 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
-
Beispiel 13
-
2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramiddihydrochlorid
-
A.{1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß der Allgemeinen
Verfahrensweise A wurden 86 mg (0,27 mmol) 12C und 103 mg (0,27
mmol) 1E gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (95:5 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan) gereinigt,
was 82 mg 13A ergab.
-
B. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramiddihydrochlorid
-
Ein
Gemisch von 75 mg (0,12 mmol) 13A in 1 ml 4M HCl/Dioxan wurde bei
Raumtemperatur etwa 17 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert,
was 80 mg 13B ergab. MS (Cl, NH3) 507 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 8.78 (m, 1H), 8.46 (m, 1H),
8.13-7.82 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 4.57 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.82
(m, 2H), 1.63 (m, 6H).
-
Beispiel 14
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
-
A. 4-Oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
-
Zu
einem Gemisch von 100,0 g (516,4 mmol) 4-Oxopiperidin-3-carbonsäuremethylester
und 63 g (516,4 mmol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 11 Methylenchlorid
bei etwa 0°C
wurde eine Lösung
von 113,0 g (516,4 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 100 ml Methylenchlorid
im Verlauf von etwa 90 min gegeben. Dsa Gemisch wurde langsam auf
Raumtemperatur erwärmt
und anschließend
etwa 19 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde dreimal jeweils mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 130,5
g 14A als amorphen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 4.03
(br, 2H); 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
-
B. 3-(R)-Benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester
-
Zu
einer gerührten
Suspension von 11,7 g (293 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öldispersion,
zweimal mit 100 ml Hexan gewaschen) in 100 ml DMF wurde eine Lösung von
65,4 g (254 mmol) 14A in 150 ml DMF bei etwa 0°C im Verlauf von etwa 45 min
gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
etwa 45 min lang gerührt.
Das Gemisch wurde auf etwa 0°C
wieder abgekühlt
und 35,2 ml (296 mmol) Benzylbromid in 200 ml DMF wurden tropfenweise
zu der gerührten
Lösung
gegeben und das Gemisch wurde etwa 23 h lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Zu der Lösung
wurden sorgfältig
550 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde etwa 30 min lang gerührt. Das
Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten
organischen Extrakte wurden fünfmal
mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung,
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 98
g eines gel ben Öls
ergab. Das Öl
wurde aus Hexan kristallisiert, was 71 g 14B als weißen Feststoff
ergab. MS (Cl, NH3) 348 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): (partial) δ 7.23 (m,
3H), 7.13 (m, 2H), 4.58 (br m, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.63 (s, 3H),
3.28-2.96 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9 H).
-
C. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 47,0 g (135 mmol) 14B, 38,9 g (270 mmol) Methylhydrazinsulfat
und 44,3 g (540 mmol) Natriumacetat in 900 ml Ethanol wurde am Rückfluss
etwa 17 h lang unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert
und der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst
und dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um gelbes Öl zu ergeben.
Das Öl wurde
in 750 ml Hexan etwa 3 h gerührt
um 41,17 g 14C als weißen
Feststoff zu ergeben. MS (Cl, NH3) 344 (MH+). 1H-NMR (CDCl3): (partial)
δ 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H),
4.61 (br m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.62
(m, 4H), 1.52 (s, 9H).
-
D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-hydrochlorid
-
Wasserfreies
HCl wurde durch eine Lösung
von 24,55 g (71,5 mmol) 14C in 800 ml Diethylether bei etwa 0°C etwa 12
min lang hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde etwa 3 h lang
gerührt,
während
dieser Zeit bildete sich ein weißes Präzipitat. Der präzipitierte
Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und ergab 19,2 g 14D.
MS (Cl, NH3) 244 (MH+). 1H-NMR
(CD3OD): (partial)
δ 7.25 (m, 3H), 7.05 (m, 2H),
3.77 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.03 (s,
3H), 2.81 (m, 1H).
-
E. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester
-
Zu
einer gerührten
Suspension von 100,0 g (492 mmol) Boc-α-methylalanin und 94,0 g (492
mmol) EDC in 2 1 Methylenchlorid bei etwa 0°C wurden 56,63 g (492 mmol)
N-Hydroxysuccinimid
in Anteilen gegeben und die Reaktion ließ man sodann auf Raumtemperatur
erwärmen.
Das Gemisch wurde etwa 24 h lang gerührt und zweimal mit je gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert, was 124,0 g 14E als weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 4.96 (br,
1H), 2.82 (s, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
-
F. 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure
-
Ein
Gemisch von 50,5 g (168 mmol) 14E, 33,5 g (168 mmol) O-Benzyl-D-serin
und 51,05 g (505 mmol) Triethylamin in 400 ml Dioxan und 100 ml
Wasser wurde bei etwa 45°C
etwa 16 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und
zu pH 2 mit Essigsäure angesäuert. Die
Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert, was 650 g 14F als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.55 (d,
1H), 7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.84 (d of d, 1H),
3.69 (d of d, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
-
G. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-on-L-tartrat
-
Ein
Gemisch von 5,00 g (20,6 mmol) freier Base von 14D und 3,09 g (20,6
mmol) L-Weinsäure in 80 ml
Aceton und 3,2 ml Wasser wurde unter Stickstoffbei 70°C etwa 70
h lang erhitzt, während
dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eine dicke Suspension und
zusätzliche
20 ml Aceton wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam
auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann filtriert. Der Feststoff, der gesammelt wurde, wurde mit
Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 7,03 g 14G als weißen Feststoff
ergab.
-
H. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2‚3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-on
-
Zu
einer Suspension von 5,00 g (12,7 mmol) 14G in 80 ml Methylenchlorid
bei etwa 0°C
wurden 1,72 ml (25,4 mmol) Ammoniumhydroxid gegeben und das Gemisch
wurde etwa 15 min lang gerührt.
Die kalte Lösung
wurde filtriert und unmittelbar im nächsten Schritt verwendet.
-
I. {1-[2-(3a-(R)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 4,83 g (12,7 mmol) 14F, die Lösung von 14H, 2,60 g (19,1
mmol) HORT und 2,45 g (12,8 mmol) EDC wurde bei etwa 0°C unter Stickstoff
etwa 1 h lang gerührt
und sodann auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h lang gerührt. Das
Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und konzentriert, was 7,35 g 14I als weißen Feststoff ergab.
-
J. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(benzyloxymethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid
-
Zu
755 mg (1,25 mmol) 14I in 7 ml Methylenchlorid bei etwa 0°C wurden
3,5 ml kalte Trifluoressigsäure gegeben
und das Gemisch wurde etwa 1 h lang bei etwa 0°C gerührt. Man ließ das Gemisch
auf Raumtemperatur erwärmen
und es wurde etwa 2 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und zweimal mit Toluol co-abgedampft.
Der Rückstand
wurde in Chloroform gelöst
und zweimal mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und einmal jeweils mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Das Gemisch wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 594
mg 14J als ein Öl
ergab.
-
Beispiel 15
-
2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 2-Methyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 3,00 g (11,66 mmol) 3A und 537 mg (11,66 mmol) Methylhydrazin
in 100 ml Ethanol wurde etwa 17 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde
konzentriert und der Rückstand
wurde in 100 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von 100% Ethylacetat bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt,
was 2,28 g 15A als weißen
Feststoff ergab. 1H-NMR (CD3OD): δ 4.20 (s, 2H),
3.67 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
-
B. 2-Methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-3-onhydrochlorid
-
Zu
510 mg (2,01 mmol) 15A in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 35 min
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
kristallisiert, was 425 mg 15B als gelben Feststoff ergab. 1H-NMR (CD3OD): δ 4.27 (s,
2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.05 (t, 2H).
-
C. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 100
mg (0,53 mmol) 15B und 202 mg (0,53 mmol) 1E gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (95:5 Vol./Vol. Methylenchlorid:Methanol)
gereinigt, was 54 mg 15C als weißen Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 516 (MH+).
-
D. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
54 mg (0,10 mmol) 15C in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 40 min
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
präzipitiert,
was 50 mg 15D ergab. MS (Cl, NH3) 416 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.28 (m, 5H), 5.18 (m 1H),
4.69-4.38 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61
(m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.57 (s, 6H).
-
Beispiel 16
-
2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 2-Benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 800 mg (3,11 mmol) 3A und 495 mg (3,11 mmol) Benzylhydrazindihydrochlorid
in 15 ml Ethanol wurde etwa 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde konzentriert und der Rückstand wurde
in 100 ml Toluol gelöst
und 48 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von 100% Ethylacetat bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt,
was 530 mg 16A als lohfarbenen Feststoff ergab. MS (Cl, NH3) 330 (MH+).
-
B. 2-Benzyl-2,3a,4,5‚6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onhydrochlorid
-
Zu
411 mg (1,24 mmol) 16A in 30 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 30 min
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
kristallisiert, was 353 mg 16B als gelben Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 230 (MH+).
1HNMR (CD3OD): δ 7.26-7.40
(m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H).
-
C. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propionsäure
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 30,6 g (0,15 mol) D-Tryptophan, 30,4 g (0,30 mol) N-Methylmorpholin in
450 ml (4:1) Dioxan:Wasser wurden 45,0 g (0,15 mol) 14E gegeben
und das Gemisch wurde etwa 72 h lang gerührt. Überschüssiges Dioxan wurde mittels
Verdampfung entfernt und Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Gemisch
gegeben. Das pH der Lösung
wurde zu 3 mit konzentrierter HCl eingestellt und die Schichten wurden
getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde aus Ethylacetat/Hexanen kristallisiert, was 37,0 g cremefarbenen
Feststoff ergab.
-
D. {1-[2-(2-Benzyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 100
mg (0,38 mmol) 16B und 202 mg (0,53 mmol) 16C gekoppelt und der
Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (95:5 Vol./Vol. Methylenchlorid/Methanol)
gereinigt, was 45 mg 16D als weißen Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 601 (MH+).
-
E. 2-Amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
45 mg (0,07 mmol) 16D in 60 ml Ethanol wurden 20 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 35 min lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzent riert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
präzipitiert,
was 30 mg 16E ergab. 1H-NMR (CD3OD):
(partial)
δ 7.40
(m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (m, 1H),
5.38-4.93 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.69
(m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.38 (m, 1H).
-
Beispiel 17
-
2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 3-Methyl-4-oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-(R,S)-methylester
-
Zu
einer Lösung
von 2,00 g (7,77 mmol) 3A in 30 ml DMF wurden 308 mg (7,77 mmol)
Natriumhydrid (60%ige Öldispersion)
gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 25 min lang
gerührt.
Zu der gerührten
Lösung
wurden 0,50 ml (7,77 mmol) Methyliodid gegeben und das Gemisch wurde
etwa 17 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit
Ethylacetat verdünnt
und einmal mit Wasser und viermal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (7:3 Vol./Vol.
Hexan:Ethylacetat), was 1,75 g 17A als klares Öl ergab. MS (Cl, NH3) 272 (MH+).
-
B. 2,3a-(R,S)-Dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch von 1,62 g (9,50 mmol) 17A und 435 mg (9,50 mmol) Methylhydrazin
in 30 ml Ethanol wurde etwa 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch
wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 50 ml Toluol gelöst
und etwa 14 h am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (7:3 Vo1./Vol.
Hexan:Ethylacetat), was 1,00 g 17B als weißen Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 268 (MH+).
-
C. 2,3a-(R,S)-Dimethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onhydrochlorid
-
Zu
1,00 g (3,74 mmol) 17B in 40 ml Ethanol wurden 8 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 35 min
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
kristallisiert, was 850 mg 17C als weißen Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 168 (MH+).
-
D. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 150
mg (0,74 mmol) 17C und 514 mg (1,35 mmol) 1E gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (85:15 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat)
gereinigt, was 185 mg 17D als weißen Feststoff ergab.
-
E. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c)pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
173 mg (0,33 mmol) 17B in 40 ml Ethanol wurden 15 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 h lang
gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform
verdünnt
und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten
von 100% Ethylacetat bis 10% Diethylamin in Ethylacetat gereinigt.
Der Rückstand wurde
in Ethanol gelöst
und mit wässriger
HCl angesäuert.
Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat
kristallisiert, was 65 mg 17E als weißen Feststoff ergab. MS (Cl,
NH3) 502 (MH+). 1H-NMR (CD3OD): (partial)
δ 7.32 (m,
5H), 5.14 (m, 1H), 4.53 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.83
(m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.61 (m, 6H), 1.38 (s, 3H).
-
Beispiel 18
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
und 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
A. 3-Benzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäuremethylester
-
Zu
200 mg (0,58 mmol) 3B bei etwa 0°C
wurden 5 ml kalte Trifluoressigsäure
gegeben und das Gemisch wurde etwa 1 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert
und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Hexan co-verdampft. Zu dem Rückstand
wurden 2N NaOH gegeben, um ihn basisch zu machen, und das Gemisch
wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 18A
in quantitativer Ausbeute ergab.
-
B. 3-(R,S)-Benzyl-1-[3-benzyloxy-2-(R)-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionyl]-4-oxopiperidin-3-carbonsäuremethylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 1,77
g (7,16 mmol) 18A und 3,04 g (8,0 mmol) 14F gekoppelt, um ein Gemisch
von Diastereomeren zu ergeben. Der Rückstand wurde mittels Silicagelchromatographie
(7:3 Vol./Vol. Hexan/Ethylacetat) gereinigt, was 820 mg weniger
polares 18B-Isomer 1 und 1,14 g polareres 18B-Isomer 2 ergab. MS
(Cl, NH3) 611 (MH+)
für beide
Isomere.
-
C. {1-[2-(3a-(R,S)-Benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1- (R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Zu
einer Lösung
von 820 mg (1,32 mmol) 18B-Isomer 1 in 13 ml Ethanol wurden 342
mg (2,63 mmol) Hydrazinsulfat und 431 mg (5,26 mmol) Natriumacetat
gegeben und das Gemisch wurde etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat verdünnt
und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von
75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt, was 550
mg 18C-Isomer 1 ergab.
-
Zu
einer Lösung
von 1,14 g (1,86 mmol) 18B-Isomer 2 in 20 ml Ethanol wurden 485
mg (3,73 mmol) Hydrazinsulfat und 613 mg (7,48 mmol) Natriumacetat
gegeben und das Gemisch wurde etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat verdünnt,
und mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (75:25 Vol./Vol. Ethylacetat/Hexan)
gereinigt, was 710 mg 18C-Isomer 2 ergab.
-
D. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3‚3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
200 mg (0,34 mmol) 18C-Isomer 1 in 12 ml Ethanol wurden 6 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2,5 h
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und dreimal mit Ethanol co-verdampft,
was 20 mg 18D-Isomer 1 ergab. MS (Cl, NH3)
492 (MH+). 1H-NMR
(CD3OD): (partial) δ 8.42
(br d, 1H), 7.35
(m, 5H), 7.18 (m, 5H), 5.23 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.54 (m, 4H),
3.80 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.61 (m,
3H), 1.62 (m, 6H), 1.39 (m, 1H).
-
E. 2-Amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]isobutyramidhydrochlorid
-
Zu
200 mg (0,34 mmol) 18C-Isomer 2 in 20 ml Ethanol wurden 10 ml konzentrierte
HCl gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2,5 h
lang gerührt.
Das Gemisch wurde konzentriert und dreimal mit Ethanol co-verdampft,
was 30 mg 18E-Isomer 2 ergab. MS (Cl, NH3)
492 (MH+). 1H-NMR
(CD3OD): (partial)
δ 8.29 (br d, 1H), 7.30 (m, 5H),
7.11 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (m,
3H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.57 (m,
6H), 1.30 (m, 1H), 0.89 (m, 1H).
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Beispiel 19
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2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramiddihydrochlorid
-
A. 4-Oxo-3-(R,S)-thiazol-4-ylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-etylester
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Zu
einer Lösung
von 300 mg (1,10 mmol) 1A in 5 ml THF bei etwa 0°C wurden 67 mg (1,66 mmol) Natriumhydrid
(60%ige Öldispersion)
gegeben und das Gemisch wurde etwa 30 min lang gerührt. Eine
Lösung von
204 mg (1,21 mmol) 4-Chlormethylthiazol (Hsiao, C. N; Synth. Comm.
20, S. 3507 (1990)) in 5 ml THF wurde zu der kalten Lösung gegeben,
gefolgt von 87 mg (0,53 mmol) Kaliumiodid und das Gemisch wurde etwa
17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert und der Rückstand wurde
mittels Silicagelchromatographie (7:3 Vol./Vol. Hexan:Ethylacetat)
gereinigt, was 90 mg der Titelverbindung ergab. MS (Cl, NH3) 648 (MH+).
-
B. 2-Methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo- [4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
-
Zu
90 mg (0,24 mmol) 19A in 2 ml Ethanol wurden 11,2 mg (0,24 mmol)
Methylhydrazin gegeben und das Gemisch wurde etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Zusätzliche
33,6 mg (0,72 mmol) Methylhydrazin wurden zugegeben und das Gemisch
wurde etwa 7 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde in 3 ml Toluol gelöst
und etwa 17 h lang am Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie gereinigt (6:4 Vol./Vol.
Hexan:Ethylacetat), was 44 mg 19B ergab. MS (Cl, NH3)
648 (MH+).
-
C. 2-Methyl-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3- c]pyridin-3-ondihydrochlorid
-
Ein
Gemisch von 44 mg (0,10 mmol) 19B in 1 ml 4M HCl in Dioxan wurde
bei Raumtemperatur etwa 4 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert
und mit Methylenchlorid co-verdampft, was 40 mg 19C ergab. MS (Cl,
NH3) 251 (MH+).
-
D. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]carbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
-
Gemäß dem in
der Allgemeinen Verfahrensweise A dargelegten Verfahren wurden 40
mg (0,12 mmol) 19C und 39 mg (0,12 mmol) 14F gekoppelt und der Rückstand
wurde mittels Silicagelchromatographie (9:1 Vol./Vol. Ethylacetat:Hexan)
gereinigt, was 40 mg 19D ergab. MS (Cl, NH3)
613 (MH+).
-
E. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-yl-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]isobutyramiddihydrochlorid
-
Ein
Gemisch von 40 mg (0,06 mmol) 19D in 1 ml 4M HCl in Dioxan wurde
bei Raumtemperatur etwa 5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert
und mit Methylenchlorid co-verdampft, was 40 mg 19E ergab. MS (Cl,
NH3) 513 (MH+).
-
Beispiel 20
-
2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl)-2-oxoethyl]isobutyramid-L-weinsäuresalz
-
Zu
4,6 g der Titelverbindung von Beispiel 14 in 20 ml Methanol wurde
eine Lösung
von 1,36 g L-Weinsäure
in 20 ml Methanol bei etwa 0°C
gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, etwa
40 min lang gerührt
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 220 ml Ethylacetat
verdünnt,
etwa 1,5 h lang am Rückfluss
erhitzt, sodann bei etwa 72°C
etwa 18 h lang gerührt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, was 5,78
g der Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff ergab.
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Beispiel 21
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3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
A. 3-Benzyl-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
-
Ein
Gemisch des β-Ketoesters
(4480 mg, 12,9 mmol) und LiC1 (1100 mg, 25,8 mmol) wurde in DMF (2,0
ml) bei etwa 120°C
etwa 17 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gekühlt
und mit und mit EtOAc (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf SiO2 unter
Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, was 1320
mg des gewünschten
Produkts als gelbes Öl
ergab.
1H NMR (250 MHz, CDCl3): d: 7.4 (m, 5H), 4.2 (m, 1H), 3.4 (m,
1H), 3.3 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 1.5
(s, 9H); MS (APCI): 190 (M+1-BOC),
-
B. 3-Benzyl-3-methoxycarbonylmethyl-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester
-
Eine
Lösung
des Produkts von Stufe A von obigem Beispiel 21 (1320 mg, 4,56 mmol),
Pyrrolidin (972 mg, 13 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (33 mg) in Benzol (30 ml)
wurde über
3 Å-Molekularsieben
etwa 17 h lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol (10
ml) gelöst
und auf etwa 0°C
abgekühlt.
Methylbromacetat (1530 mg, 10 mmol) wurde tropfenweise zugegeben.
Man ließ das
Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde es etwa
17 h lang am Rückfluss
erhitzt, wobei H2O (5 ml) zugegeben wurde.
Nach Erhitzen unter Rückfluss
für etwa
weitere 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit EtOAc (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde auf SiO2-Gel unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexanen
chromatographiert, was 280 mg des Produkts ergab.
1H
NMR (250 MHz, CDCl3): d 7.35 (m, 5H), 4.5
(m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.6 (m,
1H), 2.4 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MS (APCI): 362 (M+1).
-
Beispiel 22
-
6-Oxo-1-phenylcyclohexan-1,3-dicarbonsäure-3-tert.-butylester-1-methylester
-
Eine
Lösung
von Diphenylquecksilber (890 mg, 2,5 mmol) lin CHCl3 (4
ml) unter N2 wurde auf etwa 40°C erhitzt.
Bleitetraacetat (1110 mg, 2,5 mmol) wurde in kleinen Anteilen zugegeben
und die grünlich
gelbe Lösung
wurde bei etwa 40°C
etwa 0,5 h lang gerührt.
Der β-Ketoester (520 g,
2,0 mmol) wurde dann zugegeben, gefolgt von Pyridin (0,2 ml, 2,5
mmol). Nach etwa 5 h bei etwa 40°C
wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand
wurde in Ether (100 ml) gelöst
und filtriert. Das Filtrat wurde mit 3N H2SO4 (3x) gewaschen, getrocknet und konzentriert,
was 616 mg eines gelben Feststoffs ergab. Flashchromatographie über SiO2-Gel unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen
ergab 368 mg des gewünschten Produkts.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
d 7.15 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 3.7 (s, 5H), 2.6 (s, 2H), 1.5 (s, 9H);
MS (APCI): 334 (M+1)
-
Beispiel 23
-
(D)-2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propionsäurehydrochlorid
-
A. (D)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propionsäure
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von Boc-D-Serin (8,2 mg, 40 mmol) in DMF (75 ml) bei etwa 0°C wurde NaH
(60%ige Dispersion, 3,2 g, 80 mmo) im Verlauf einer etwa 10-minütigen Periode
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1,75 h lang bei etwa 0°C gerührt, sodann
etwa 0,25 h lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf
etwa 0°C
wurde eine Lösung
von 2,4-Dichlortoluol (5,56 ml, 40 mmol) in DMF (5 ml) tropfenweise
zugegeben. Man ließ das
Reaktionsgemisch auf etwa 23°C
erwärmen
und rührte
es etwa 17 h lang, sodann wurde es zwischen Diisopropylether und
10% HCl aufgeteilt. Die wässrige
Lösung
wurde mit Diisopropylether (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit gesättigter
wässriger
Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert, was 14,7 g Rohprodukt ergab,
das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H
NMR ((400 MHz, CDCl3): d 7.6-7.2 (m, 3H),
5.4 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.0 (d, 1H), 3.8 (dd, 2H), 1.1 (s, 9H); MS
(APCI): 264,266 (M+1, M+2).
-
B. (D)-2-Amino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propionsäurehydrochlorid
-
Das
Produkt aus Stufe A von obigem Beispiel 23 (14,7 g, 40 mmol) wurde
in 4 M HCl/Dioxan (100 ml) etwa 17 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum konzentriert, was 12 g eines hellgelben Feststoffs ergab
(100%). MS (APCI): 265 (M+1).
-
Beispiel 24
-
Beispiel
24 mit der folgenden Formel
worin R
1 -CH
2-Phenyl ist und R
2 Methyl
ist, wurde auf analoge Weise wie die Verfahrensweisen, die in den
Beispielen 3C bis 3F beschrieben sind, unter Verwendung der Titelverbindung
von Beispiel 21 als Ausgangsmaterial synthetisiert. Sowohl die R,R-
als auch S,R-Diastereomere
(* zeigt das andere Stereoisomer-Zentrum an dem C-3-Kohlenstoff
der obigen Struktur an) wurden isoliert. Massenspektrum (M+1) =
520; MS-Verfahren = Teilchenbeschuss.
-
Beispiele 25 und 26
-
Die
Beispiele 25 und 26 mit der unten gezeigten Formel
worin für beide Beispiele 25 und 26
R
1 Phenyl ist und R
2 Methyl
ist, wobei das Beispiel 25 das R,R-Isomer und das Beispiel 26 das
S,R-Isomer ist. Die Beispiele 25 und 26 wurde auf analoge Weise
wie bei den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 3C bis 3F, unter
Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 22 als Ausgangsmaterial
beschrieben sind, synthetisiert, gefolgt von der chromatographischen
Trennung der zwei getrennten Isomeren. Massenspektrum für jedes
Beispiel (M+1) = 493, MS-Verfahren = Teilchenbeschuss.
-
Beispiele 27–159
-
Die
in der untenstehenden Tabelle aufgelisteten Beispiele 27 bis 159
wurden gemäß dem Schema, das
unten veranschaulicht ist, durch Kopplung des geeignet substituierten
Pyrazolon-Piperidins der Formel I (in unten stehendem Schema) mit
dem (D)-OBnSer-Derivat II (in unten stehendem Schema) auf analoge
Weise wie bei den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 3E und
3F beschrieben sind, hergestellt.
-
-
Die
Pyrazolon-Piperidine der Formel I wurden analog den Verfahrensweisen,
die in den Beispielen 3B und 3C beschrieben sind, hergestellt, indem
mit dem geeigneten Alkylierungsmittel und Alkylhydrazin begonnen
wurde; die (D)-OBnSer-Derivate (II) wurden in drei Schritten, analog
den in Beispiel 23A, Beispiel 23B und Beispiel 5F beschriebenen
Verfahrensweisen, hergestellt.
| Bsp.
# | Isomer | R2 | R1 = -CH2-A1 | Ar | MS | MS-Verfahren |
| 27 | d1 | H | 2-Pyridyl | Phenyl | 493 | PB |
| 28 | d1 | H | 4-Thiazolyl | Phenyl | 499 | PB |
| 29 | d2 | H | 4-Thiazolyl | Phenyl | 499 | PB |
| 30 | d1 | H | 5-Thiazolyl | Phenyl | 499 | APCI |
| 31 | d1 | Me | Phenyl | 2,4-Di-Cl-Ph | 574,5 | APCI |
| 32 | d1 | Me | Phenyl | 2,4-Di-F-Ph | 542 | PB |
| 33 | d1 | Me | Phenyl | [2,3-O-CH2-O]Phenyl | 550,2 | PB |
| 34 | d1 | Me | Phenyl | 2-CF3-Ph | 575 | PB |
| 35 | d1 | Me | Phenyl | 2-Me-Ph | 520 | PB |
| 36 | d1 | Me | Phenyl | 2-Pyridyl | 507 | PB |
| 37 | d1 | Me | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 542 | PB |
| 38 | d1,2 | Me | Phenyl | 3,5-Di-CF3-Ph | 642 | PB |
| 39 | d1 | Me | Phenyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 576 | APCI |
| 40 | d2 | Me | Phenyl | 3-CF3-Ph | 575 | APCI |
| 41 | d1 | Me | Phenyl | 3-Cl-Ph | 540 | APCI |
| 42 | d1 | Me | Phenyl | 3-Cl-Thiophen | 546,
548 | APCI |
| 43 | d1 | Me | Phenyl | 3-F-4-Cl-Ph | 560 | APCI |
| 44 | d1 | Me | Phenyl | 3-Me-Ph | 520 | PB |
| 45 | d1 | Me | Phenyl | 4-Cl-Ph | 540 | PB |
| 46 | d1 | Me | Phenyl | 4-Pyridyl | 507 | PB |
| 47 | d1 | Me | Phenyl | 4-Thiazolyl | 513 | PB |
| 48 | d1 | Me | Phenyl | 5-Thiazolyl | 513 | APCI |
| 49 | d1,2 | Me | Phenyl | Benzisoxazolyl | 547 | PB |
| 50 | d1 | Me | Phenyl | 4-Pyrimidinyl | 508 | PB |
| 51 | d1,2 | Me | 4-Ph-Ph | 4-Thiazolyl | 589 | APCI |
| 52 | d1,2 | Me | 4-Ph-Ph | 2-Pyridyl | 583 | APCI |
| 53 | d1 | Me | 4-F-Ph | Phenyl | 524 | PB |
| 54 | d2 | Me | 4-F-Ph | Phenyl | 524 | PB |
| 55 | d1 | Me | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 558 | PB |
| 56 | d2 | Me | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 558 | PB |
| 57 | d1 | Me | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 560 | APCI |
| 58 | d2 | Me | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 560 | APCI |
| 59 | d1,2 | Me | 4-F-Ph | 2-Pyridyl | 525 | APCI |
| 60 | d1,2 | Me | 4-F-Ph | 2-CF3-Ph | 592 | APCI |
| 61 | d1 | Me | 4-CF3-Ph | 4-Cl-Ph | 609 | APCI |
| 62 | d1,2 | Me | 4-CF3-Ph | 4-Cl-Ph | 609 | APCI |
| 63 | d1,2 | Me | 3-Pyridyl | Phenyl | 508 | PB |
| 64 | d1 | Me | 3-Phenyl | 3-Pyridyl | 508 | PB |
| 65 | d1 | Me | 2-Chinolinyl | Phenyl | 594 | PB |
| 66 | d2 | Me | 2-Chinolinyl | Phenyl | 594 | PB |
| 67 | d1 | Me | 2-Pyridyl | Phenyl | 506 | PB |
| 68 | d2 | Me | 2-Pyridyl | Phenyl | 506 | PB |
| 69 | d1,2 | Me | 2-Pyridyl | 3-F-4-Cl-Ph | 559,
561 | APCI |
| 70 | d1 | Me | 2-Pyridyl | 3-Cl-Thiophen | 547,
549 | APCI |
| 71 | d1 | Me | 2-Pyridyl | 3-CF3-Ph | 575 | PB |
| 72 | d1,2 | Me | 2,4-Di-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 579 | APCI |
| 73 | d1,2 | Me | 2,4-Di-F-Ph | 2-Pyridyl | 544 | PB |
| 74 | d1 | Me | 4-Thiazolyl | Phenyl | 513 | APCI |
| 75 | d2 | Me | 4-Thiazolyl | Phenyl | 513 | PB |
| 76 | d1 | Me | 5-Thiazolyl | Phenyl | 513 | PB |
| 77 | d1 | Et | 2-Pyridyl | Phenyl | 521 | PB |
| 78 | d1,2 | Et | Phenyl | 4-Thiazolyl | 541 | APCI |
| 79 | d1 | Et | Phenyl | 3,5-Di-CF3-Ph | 656 | PB |
| 80 | d1,2 | Et | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 556 | PB |
| 81 | d1 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 2,4-Di-F-Ph | 593 | APCI |
| 82 | d2 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 2,4-Di-F-Ph | 593 | APCI |
| 83 | d1 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 2-CF3-Ph | 625 | APCI |
| 84 | d2 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 2-CF3-Ph | 625 | APCI |
| 85 | d1 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 593 | APCI |
| 86 | d2 | Et | 2,4-Di-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 593 | APCI |
| 87 | d1 | Et | 2-Pyndyl | 3,4-Di-F-Ph | 607 | PB |
| 88 | d2 | Et | 2-Pyndyl | 3,4-Di-F-Ph | 607 | PB |
| 89 | d1 | Et | 4-CF3-Ph | 2,4-Di-F-Ph | 625 | APCI |
| 90 | d2 | Et | 4-CF3-Ph | 2,4-Di-F-Ph | 625 | APCI |
| 91 | d1 | Et | 4-CF3-Ph | 3-Cl-Ph | 623 | APCI |
| 92 | d1 | Et | 4-CF3-Ph | 4-Cl-Ph | 623 | APCI |
| 93 | d2 | Et | 4-CF3-Ph | 4-Cl-Ph | 623 | APCI |
| 94 | d1 | Et | 4-CH3-Ph | 3-Cl-Ph | 568 | APCI |
| 95 | d2 | Et | 4-CH3-Ph | 3-Cl-Ph | 568 | APCI |
| 96 | d1 | Et | 4-Cl-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 590 | PB |
| 97 | d2 | Et | 4-Cl-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 590 | PB |
| 98 | d1 | Et | 4-Cl-Ph | 3-5-Di-Cl-Ph | 622 | PB |
| 99 | d2 | Et | 4-Cl-Ph | 3-5-Di-Cl-Ph | 622 | PB |
| 100 | d1 | Et | 4-Cl-Ph | 3-Cl-Ph | 589 | PB |
| 101 | d2 | Et | 4-Cl-Ph | 3-Cl-Ph | 589 | PB |
| 102 | d1 | Et | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 574 | PB |
| 103 | d2 | Et | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 574 | PB |
| 104 | d1 | Et | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 572 | APCI |
| 105 | d2 | Et | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 572 | APCI |
| 106 | d1,2 | Et | 4-Me-Ph | 2-CF3-Ph | 602 | APCI |
| 107 | d1,2 | Et | 4-Me-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 570 | APCI |
| 108 | d1,2 | CF3CH2 | Phenyl | 4-Thiazolyl | 595 | APCI |
| 109 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3-CF3-Ph | 642,3 | APCI |
| 110 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 643 | APCI |
| 111 | d2 | CF3CH2 | Phenyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 644 | APCI |
| 112 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 610,2 | APCI |
| 113 | d2 | CF3CH2 | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 610,2 | APCI |
| 114 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 643 | APCI |
| 115 | d2 | CF3CH2 | Phenyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 644 | APCI |
| 116 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3-CF3-Ph | 642,3 | APCI |
| 117 | d1 | CF3CH2 | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 610,2 | APCI |
| 118 | d2 | CF3CH2 | Phenyl | 3,4-Di-F-Ph | 610,2 | APCI |
| 119 | d1,2 | CF3CH2 | Phenyl | 4-Thiazolyl | 595 | APCI |
| 120 | d1,2 | CF3CH2 | 2,4-Di-Cl-Ph | 2-Pyndyl | 643 | APCI |
| 121 | d1,2 | CF3CH2 | 2,4-Di-Cl-Ph | 4-Thiazolyl | 649 | APCI |
| 122 | d1 | CF3CH2 | 2,4-F-Ph | 2-CF3-Ph | 679 | APCI |
| 123 | d2 | CF3CH2 | 2,4-F-Ph | 2-CF3-Ph | 679 | APCI |
| 124 | d1 | CF3CH2 | 2,4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 647 | APCI |
| 125 | d2 | CF3CH2 | 2,4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 647 | APCI |
| 126 | d1,2 | CF3CH2 | 2,4-F-Ph | 4-Thiazolyl | 617 | PB |
| 127 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2,4-Di-Cl-Ph | 643 | APCI |
| 128 | d2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2,4-Di-Cl-Ph | 643 | PB |
| 129 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2,4-Di-F-Ph | 611 | PB |
| 130 | d2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2,4-Di-F-Ph | 611 | PB |
| 131 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2-CF3-4-F-Ph | 661 | APCI |
| 132 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2-CF3-Ph | 643 | PB |
| 133 | d2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 2-CF3-Ph | 643 | PB |
| 134 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3,4-Di-F-Ph | 611 | PB |
| 135 | d2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3,4-Di-F-Ph | 611 | PB |
| 136 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3,5-Di-Cl-Ph | 643 | APCI |
| 137 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3-Cl-Ph | 609 | PB |
| 138 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3-Cl-Thiophen | 615,
617 | APCI |
| 139 | d1,2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3-F-4-Cl-Ph | 627,
629 | APCI |
| 140 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 3-OCF3-Ph | 659 | APCI |
| 141 | d1 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 4-Cl-Ph | 609 | PB |
| 142 | d2 | CF3CH2 | 2-Pyridyl | 4-Cl-Ph | 609 | PB |
| 143 | d1,2 | CF3CH2 | 3-Pyridyl | 2,4-Di-F-Ph | 612 | APCI |
| 144 | d1,2 | CF3CH2 | 3-Pyridyl | 2-CF3-Ph | 644 | APCI |
| 145 | d1,2 | CF3CH2 | 3-Pyridyl | 4-Cl-Ph | 610 | APCI |
| 146 | d1 | CF3CH2 | 4-CH3-Ph | 3-Cl-Ph | 622 | APCI |
| 147 | d2 | CF3CH2 | 4-CH3-Ph | 3-Cl-Ph | 622 | APCI |
| 148 | d1 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 644 | PB |
| 149 | d2 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 644 | PB |
| 150 | d1 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3,5-Di-Cl-Ph | 675 | PB |
| 151 | d2 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3,5-Di-Cl-Ph | 675 | PB |
| 152 | d2 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3-Cl-Ph | 642 | PB |
| 153 | d1 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 3-Cl-Ph | 642 | PB |
| 154 | d1 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 628 | PB |
| 155 | d2 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 628 | PB |
| 156 | d1 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 626 | PB |
| 157 | d2 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 3-Cl-Ph | 626 | PB |
| 158 | d1,2 | CF3CH2 | 4-Me-Ph | 2-CF3-Ph | 656 | APCI |
| 159 | d1,2 | CF3CH2 | 4-Me-Ph | 3,4-Di-F-Ph | 624 | APCI |
-
- Anmerkung: In der obigen Tabelle bezieht sich die Isomer-Bezeichnung
auf die Stereochemie an der C-3-Position (angezeigt durch "*" in der Struktur) der Pyrazolon-Piperidin-Gruppe;
d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch getrennt
wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Gemisch von Isomeren. Die in der obigen
Tabelle verwendeten Abkürzungen
sind: Ph ist Phenyl, PB ist Teilchenbeschuss; und APCI ist die chemische
Ionisierung bei Atmosphärendruck.
-
Das
Folgende sind NMR-Daten für
die Verbindungen der obigen Tabelle wie angegeben.
-
- Beispiel 37: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):
d 7.2 (m, 5H), 5.2 (t, 1H), 4.6 (m, 3H), 3.8 (d, 2H), 3.1 (d, 1H),
3.0 (s, 3H), 2.6 (dd, 2H), 1.6 (s, 6H).
- Beispiele 67 & 68: 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8.85 (s, 1H),
8.6 (t, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.35 (s, 5H), 5.15 (s, 1H),
4.6 (bs, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.75 (m,
2H), 1.65 (s, 6H).
- Beispiel 128: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):
d 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.9 (d, 1H),
7.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.6 (s, 3H), 4.4 (m, 1H),
4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.5 (m), 3.2 (m, 2H), 2.8 (dd, 2H), 1.6
(s, 6H).
- Beispiele 129 & 130: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8.76 (s, 1H),
8.50 (t, 1H), 7.92 (dt, 2H), 7.43 (q, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.20 (m,
1H), 4.90 (m), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.7–3.4 (m), 3.30 (s, 2H), 3.20
(m, 1H), 2.80 (dd, 2H), 1.60 (s, 6H).
- Beispiel 137: 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH):
d 8.7 (1, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.9 (t, 2H), 7.25 (m, 4H), 5.2 (m,
1H), 4.95 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.5 (dd,
2H), 2.8 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 1.6 (s, 6H).
- Beispiel 138: 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH):
d 8.8 (dd, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.9 (s,
1H), 7.3 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 5.2 (s, 1H), 4.85 (s, 3H), 4.4 (m,
1H), 4.18 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (dd, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.8 (dd,
2H), 1.6 (s, 6H).
- Beispiele 141 & 142: 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8.75 (m, 1H),
8.5 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.3 (s, 2H), 5.2 (m, 1H), 4.65 (m, 1H),
4.55 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.5 (dd,
2H), 3.15 (d, 1H), 2.8 (dd, 2H), 1.6 (s, 2H).
-
Beispiele 160–179
-
Die
in der untenstehenden Tabelle gezeigten Beispiele 160 bis 179 wurden
gemäß dem Schema,
das untenstehend veranschaulicht ist, durch Kopplung des geeignet
substituierten Pyrazolon-Piperidins (I) (in dem Schema) mit dem
(D)-Trp-Derivat (III) (vergleiche Beispiel 2C) auf analoge Weise
wie in den Verfahrensweisen, die in den Beispielen 3E und 3F beschrieben
sind, hergestellt.
| Bsp.# | Isomer | R2 | R1 = -CH2-A1 | MS | MS-Verfahren |
| 160 | d1 | Me | 4-CF3-Ph | 584 | APCI |
| 161 | d1,2 | Me | 4-CF3-Ph | 584 | APCI |
| 162 | d1 | Me | 4-F-Ph | 533 | PB |
| 163 | d2 | Me | 4-F-Ph | 533 | PB |
| 164 | d1 | Me | 4-Ph-Ph | 591 | APCI |
| 165 | d1,2 | Et | 2,4-Di-Cl-Ph | 597 | APCI |
| 166 | d1,2 | Et | 2,4-F-Ph | 566 | APCI |
| 167 | d1 | Et | 4-CF3-Ph | 598 | APCI |
| 168 | d1,2 | Et | 4-CF3-Ph | 598 | APCI |
| 169 | d1 | Et | 4-Cl-Ph | 563 | PB |
| 170 | d2 | Et | 4-Cl-Ph | 563 | PB |
| 171 | d1,2 | Et | 4-F-Ph | 547 | APCI |
| 172 | d1,2 | Et | 4-Me-Ph | 543 | APCI |
| 173 | d1,2 | CF3CH2 | 2,4-Di-Cl-Ph | 651,5 | APCI |
| 174 | d1,2 | CF3CH2 | 2,4-Di-F-Ph | 620 | APCI |
| 175 | d1 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 617 | PB |
| 176 | d2 | CF3CH2 | 4-Cl-Ph | 617 | PB |
| 177 | d1 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 601 | APCI |
| 178 | d2 | CF3CH2 | 4-F-Ph | 601 | APCI |
| 179 | d1,2 | CF3CH2 | 4-Me-Ph | 597 | APCI |
-
- Anmerkung: In der obigen Tabelle bezieht sich die Isomer-Bezeichnung
auf die Stereochemie an der C-3-Position (angezeigt durch "*" in der Struktur) der Pyrazolon-Piperidin-Gruppe;
d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch getrennt
wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Gemisch von Isomeren.
-
Beispiele 180–183
-
Die
in der untenstehenden Tabelle gezeigten Beispiele 180 bis 183 wurden
gemäß dem Schema,
das untenstehend veranschaulicht ist, durch Kopplung des geeignet
substituierten Pyrazolon-Piperidins I mit dem Säure-Zwischenprodukt IV auf
analoge Weise wie bei den Verfahrensweisen, die in den Beispielen
3E und 3F beschrieben sind, hergestellt.
-
-
Das
Säure-Zwischenprodukt
(IV) wurde hergestellt, indem eine Aminosäure mit dem Produkt von Beispiel
5D unter Verwendung der in Beispiel 5F beschriebenen etablierten
Verfahrensweise behandelt wurde.
| Bsp.
# | Isomer | R2 | R1 = -CH2-A1 | Ar | MS | MS-Verfahren |
| 180 | d1,2 | Me | Phenyl | (CH2)2Ph | 504 | PB |
| 181 | d1,2 | Me | Phenyl | SCH2Ph | 559 | PB |
| 182 | d1 | Me | Phenyl | 2-Naphthalenyl | 527 | APCI |
| 183 | d1,2 | Me | Phenyl | CH2O-(4-F-Ph) | 524 | PB |
-
- Anmerkung: In der obigen Tabelle bezieht sich die Isomer-Bezeichnung
auf die Stereochemie an der C-3-Position (angezeigt durch "*" in der Struktur) der Pyrazolon-Piperidin-Gruppe;
d1 und d2 beziehen sich auf Isomere, die chromatographisch getrennt
wurden; d1,2 bezieht sich auf ein Gemisch von Isomeren.
worin a und b unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Trifluormethyl, A1 und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl in der Definition von X5 und X5a gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)-Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2) ist; oder der Kohlenstoff, der X5 oder X5a trägt, bildet mit dem Stickstoffatom, das R7 und R8 trägt, eine oder zwei Alkylenbrücken, wobei jede Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet wird, dann X5 oder X5a, aber nicht beide, an dem Kohlenstoffatom sein können, und R7 oder R8, aber nicht beide, an dem Stickstoffatom sein können, und weiter mit der Maßgabe, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet werden, dann X5 und X5a nicht an dem Kohlenstoffatom sein können, und R7 und R8 nicht an dem Stickstoffatom sein können; oder X5 wird mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen und bildet einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, hat; oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen und bildet ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, hat; Z1 ist eine Bindung, O oder N-X2, mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z1 nicht N-X2 oder O ist; R7 und R8 sind unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl in der Definition von R7 und R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkyl oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy; oder R7 und R8 können unter Bildung von -(CH2)r-L-(CH2)r- zusammengenommen werden; worin L C(X2)(X2), S(O)m oder N(X2) ist; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig (C5-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein partiell gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter 4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, hat; wobei A1 für jedes Vorkommen unabhängig gegebenenfalls in einem oder gegebenenfalls beiden Rängen substituiert ist, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(x6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann; wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl, das für X11 definiert ist, ge gebenenfalls unabhängig substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxy oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy; X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 werden unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammengenommen; wobei L1 C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X2) ist; r für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3 ist; X2 für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl ist, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 OX3; X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; X6 ist unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl, halogeniertes (C2-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substiuiertes (C1- C6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1 oder 2 (C1-C4)-Alkyl, Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, Carboxylat-(C1-C4)-alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind, können die zwei (C1-C6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 hat, bilden; X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist; und m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn es an C(O) oder SO2 in Form von C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden ist; und wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N (X2) und ist jedes r in der Definition -(CH2)r-L-(CH2)r- unabhängig 2 oder 3.
wobei a und b unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Al und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl in der Definition von X5 und X5a ist gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)-Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder der Kohlenstoff, der X5 und X5a trägt, bildet mit dem Stickstoffatom, das Z200 und R8 trägt, eine Alkylenbrücke, wobei die Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass X5 oder X5a, aber nicht beide, an dem Kohlenstoffatom sein können und Z200 und R8, aber nicht beide, an dem Stickstoffatom sein können; oder X5 wird zusammengenommen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, genommen, und diese bilden ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 ist eine Bindung, O oder N-X2, mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z1 nicht N-X2 oder O ist; R8 ist Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl in der Definition von R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)-Alkyl oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy; oder A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig (C5-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein partiell gesättigter, vollständig gesättigter oder vollständig ungesättigter 4- bis 8-gliedriger Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Hetero atome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, kondensiert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig gegebenenfalls substituiert in einem oder gegebenenfalls beiden Ringen, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-Phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12 -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann; wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl, das für X11 definiert ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, 1 bis 5 Halogenen, 1 bis 3 Hydroxy, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxy oder 1 bis 3 (C1-C6)-Alkoxy; X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, X12 gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammengenommen sind; L1 ist C(X2)(X2), O, S(O)m oder N(X2); r für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3 ist; X2 für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl ist, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogenen oder 1 bis 3 -OX3; X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl, halogeniertes (C2-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl oder halogeniertes (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substiuiertes (C1-C6)-Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -CO2(C1-C4)-Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1 oder 2 (C1-C4)-Alkyl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 (C1-C6)-Alkyl sind, können die zwei (C1-C6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 hat, bilden; X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist; und m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie an C(O) oder SO2 in Form von C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 oder SO2X12 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N(X2) und jedes r in der Definition -(CH2)r-L-(CH2)r- 2 oder 3.