DE69636193T2

DE69636193T2 - VERWENDUNG VON cGMP-PHOSPHODIESTERASE HEMMER ZUR BEHANDLUNG VON IMPOTENZ

Info

Publication number: DE69636193T2
Application number: DE69636193T
Authority: DE
Inventors: Lab.Glaxo Wellcome S.A Alain Claude-Marie 25 DAUGAN
Original assignee: Icos Corp
Current assignee: Icos Corp
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1996-07-11
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2016-07-12
Also published as: AU6419196A; AU704955B2; CY2006007I1; IL122870A; HK1005363A1; ATE327756T1; MXPA02009987A; CN1195290A; DE69636193D1; SK3998A3; BR9609758A; DK0839040T3; NO980153D0; ES2267111T3; EP0839040B1; HU228369B1; JP4169365B2; CZ289686B6; WO1997003675A1; MX9800414A

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung tetracyclischer Derivate, die potente und selektive Inhibitoren cyclischer Guanosin-3',5'-Monophosphat-spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifische PDE) sind, bei der Behandlung von Impotenz.
Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren, und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Genauer kann erektile Impotenz oder Dysfunktion definiert werden als eine Unfähigkeit, eine Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, die für Geschlechtsverkehr angemessen ist. Das Auftreten soll zwischen 2 und 7% der menschlichen männlichen Population liegen, wobei sie mit dem Alter, bis zu 50 Jahren, ansteigt, und zwischen 18 und 45% in einem Alter zwischen 55 und 80 Jahren.
Berichte über gute kontrollierte klinische Versuche beim Menschen sind gering und die Wirksamkeit oral verabreichter Arzneistoffe ist niedrig. Obgleich an vielen unterschiedlichen Arzneistoffen gezeigt worden ist, daß sie Peniserektion induzieren, sind sie nur nach direkter Injektion in den Penis wirksam, z.B. interurethral oder intrakavernös (i.c.), und sind nicht für erektile Dysfunktion zugelassen. Gegenwärtige medizinische Behandlung beruht auf der i.c.-Injektion vasoaktiver Substanzen, und gute Ergebnisse sind mit Phenoxybenzamin, Phentolamin, Papaverin und Prostaglandin E₁, entweder allein oder in Kombination, beansprucht worden; mit der i.c.-Verabreichung einiger dieser Mittel sind jedoch Schmerzen, Priapismus und Fibrose des Penis assoziiert. Kaliumkanalöffner (KCO) und vasoaktive intestinale Polypeptide (VIP) haben sich ebenfalls i.c. als aktiv erwiesen, aber Kosten und Stabilitätsprobleme könnten die Entwicklung der letzteren beschränken. Eine Alternative zum i.c.-Weg ist die Verwendung von Glyceryltrinitrat(GTN)-Pflastern, die auf den Penis aufgebracht werden, was sich als wirksam erwiesen hat, aber sowohl beim Patienten als auch beim Partner Nebenwirkungen erzeugt.
Als eine allgemeine Alternative zu pharmakologischer Intervention ist eine Vielzahl von Penisprothesen verwendet worden, um das Erreichen einer Erektion zu unterstützen. Die kurzzeitige Erfolgsrate ist gut, aber Probleme mit Infektion und Ischämie, insbesondere bei diabetischen Männern, macht diese Art von Behandlung eher zu einer letzten Option als zu einer Therapie erster Wahl.
In C. Sparwasser et al. „Smooth muscle tone regulation in rabbit cavernosal and spongiosal tissue by cyclic AMP- and cyclic GMP-dependent mechanism", J. Urol., Bd. 152, Nr. 6, Pt. 1, 1994, Seiten 2159-2163, wurden selektive und nicht-selektive PDE-Inhibitoren verwendet, um die Rolle der Hydrolyse cyclischer Nukleotide in erektilem und urethralem Gewebe von Kaninchen zu bestimmen.
F. Trigo-Rocha et al., „Intracellular mechanism of penile erection in monkeys", Neurol. Urodyn. Bd. 13, Nr. 1, 1994, Seiten 71-80, diskutiert die Rolle cyclischer AMP- und cyclischer GMP-Systeme bei kavernöser Glattmuskelrelaxation.
Die Verbindungen der Erfindung ist potente Inhibitoren cyclischer Guanosin-3',5'-Monophosphat-Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs). GB 9514464.8 , die das Prioritätsdokument für die vorliegende Anmeldung ist, beschreibt die Synthese der Verbindungen der Erfindung und ihre Nützlichkeit bei Impotenz. WO95/19978, die zum Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung unveröffentlicht war, beschreibt ebenfalls die Synthese der Verbindungen der Erfindung und deren Nützlichkeit bei anderen Erkrankungen, die mit der Zugabe von cGMP-PDEs assoziiert sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I):
und von Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenyl-Kette stehen;
zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I):
und Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenyl-Kette stehen; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt;
zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, die ausgewählt ist aus (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; und (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, und von physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten derselben zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann, bereitgestellt.
Gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido-[3,4-b]indol-1,4-dion; und (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion und phyiologisch annehmbare Salze und Solvate derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt; zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann, bereitgestellt.
Vorteilhafterweise ist das Arzneimittel für orale Verabreichung.
Geeigneterweise ist das Arzneimittel für gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit einem weiteren therapeutisch aktiven Agens.
Vorzugsweise ist die Verbindung in Kombination mit einem weiteren therapeutisch aktiven Agens.
Die Verbindungen können dargestellt werden durch die folgende allgemeine Formel (I):
und Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenyl-Kette stehen.
Geeignete einzelne Verbindungen der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung erektiler Dysfunktion schließen ein:
cis-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-(4-pyridylmethyl)-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2', 1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-6-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methyl-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-6-(5-brom-2-thienyl)-2-methyl-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-butyl-5-(4-methylphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-isopropyl-2-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2'',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-cyclopentyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-cyclopropylmethyl-6-(4-methoxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-6-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-2-methyl-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-Octahydro-l2-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolo[1'',2'':4',5']pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-5-1,4-dion;
cis-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-cyclopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino-[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion;
und physiologisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben.
Die spezifischen Verbindungen der Erfindung sind:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Verbindung A); und
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1)pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Verbindung B);
und physiologisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben.
Unerwarteterweise ist nunmehr festgestellt worden, daß Verbindungen von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, nützlich sind bei der Behandlung erektiler Dysfunktion. Überdies können die Verbindungen oral verabreicht werden, wodurch die mit i.c.-Verabreichung assoziierten Nachteile umgangen werden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative und prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, die ein basisches Zentrum enthalten, sind Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein. Verbindungen von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, können auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alikalimetallsalze, mit Basen liefern. Beispiele schließen die Natrium- und Kaliumsalze ein.
Es ist gezeigt worden, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung potente und selektive Inbibitoren von cGMP-spezifischer PDE sind. Es ist nunmehr überraschenderweise festgestellt worden, daß menschlicher Corpus cavernosum drei unterschiedliche PDE-Enzyme enthält. Die vorherrschende PDE hat sich überraschenderweise als cGMP-PDE herausgestellt. Als eine Folge der selektiven PDE-V-Hemmung, die von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt wird, können die vorliegenden Verbindungen cGMP-Spiegel anheben, was seinerseits Relaxation des Corpus-cavernosum-Gewebes und folgliche Peniserektion vermitteln kann.
Obgleich die Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung erektiler Dysfunktion oder männlicher sexueller Dysfunktion in Betracht gezogen werden, können sie auch für die Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion nützlich sein, einschließlich Orgasmus-Dysfunktion, die mit klitoralen Störungen zusammenhängt.
Im allgemeinen ist, beim Mann, orale Verabreichung der Verbindungen der Erfindung der bevorzugte Weg, da er der bequemste ist und die mit i.c.-Verabreichung assoziierten Nachteile vermeidet. Unter Umständen, wo der Empfänger an einer Schluckstörung oder an einer Beeinträchtigung der Arzneistoffabsorption nach oraler Verabreichung leidet, kann der Arzneistoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Zur Verabreichung an den Mann bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Störungen werden orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, im allgemeinen im Bereich von 0,5-800 mg täglich für einen durschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, von 0,2-400 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff, zur Verabreichung in einzelnen oder mehrfachen Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für bukkale oder sublinguale Verabreichung werden typischerweise im Bereich von 0,1-400 mg pro Einzeldosis liegen, wie erforderlich. In der Praxis wird der Arzt das tatsächliche Dosierungsregime bestimmen, das für eine individuellen Patienten am geeignetsten sein wird, und es wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, aber es kann individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sein können, und solche liegen im Schutzumfang dieser Erfindung.
Für den Humangebrauch können Verbindungen von Formel (I), und insbesondere Verbindungen A und B, allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht werden, der ausgewählt ist im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und standardmäßige pharmazeutische Praxis. Die Verbindung kann zum Beispiel oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die solche Hilfsstoffe wie Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Vermischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Präparate können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen hergestellt werden, wie etwa Suspendiermittel (z.B. Methylcellulose, einem halbsynthetischen Glycerid, wie etwa Witepsol, oder Mischungen von Glyceriden, wie etwa einer Mischung aus Aprikosenkernöl und PEG-6-Estern oder Mischungen von PEG-8 und Capryl-/Capringlyceriden).
Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, oder ein ungiftiges Salz davon, als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler Veterinärpraxis verabreicht, und der Tierarzt wird das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg bestimmen, das für ein bestimmtes männliches Tier am geeignetsten ist.
Somit schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier, einschließlich Mann, ein, die eine Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfasst.
Es wird weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier, einschließlich Mann, bereitgestellt, das das Formulieren einer Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfasst.
Überdies schließt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier, einschließlich Mann, ein.
Eine Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, die bei der Behandlung erektiler Dysfunktion nützlich sein können, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben. Die Erfindung stellt somit, in einem weiteren Aspekt, eine Kombination einer Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, zusammen mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff bereit.
Die Kombination, auf die oben Bezug genommen worden ist, kann geeigneterweise für den Gebrauch in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden, und somit stellen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Die einzelnen Komponenten solch einer Kombination können auch entweder sequentiell oder gleichzeitig in getrennten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Geeignete Dosen bekannter therapeutischer Mittel zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung werden von den Fachleuten ohne weiteres erkannt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können mit irgendeinem geeigneten Verfahren, das im Stand der Technik bekannt ist, oder mit dem folgenden Verfahren, das Teil der vorliegenden Erfindung bildet, hergestellt werden. Das Verfahren ist zuvor im wesentlichen beschrieben im Prioritätsdokument der vorliegenden Erfindung GB9514464.8 und in WO95/19978.
Somit umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) das Behandeln einer Verbindung von Formel (II)
(in der Alk für C_1-6-Alkyl steht, z.B. Methyl oder Ethyl, und Hal ein Halogenatom ist, z.B. Chlor) mit einem primären Amin R¹NH₂ in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), oder einer Mischung von Lösemitteln, geeigneterweise bei einer Temperatur von 20°C bis Rückfluß (z.B. bei etwa 50°C).
Eine Verbindung von Formel (II) kann geeigneterweise durch Behandeln einer Verbindung von Formel (III) mit einer Verbindung von Formel (IV)
in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Trichlormethan oder Dichlormethan) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie etwa einem organischen Amin (z.B. einem Trialkylamin, wie etwa Triethylamin) oder einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat (z.B. NaHCO₃), hergestellt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von –20°C bis +20°C (z.B. bei etwa 0°C) bewirkt werden.
Eine Verbindung von Formel (I) kann auch aus einer Verbindung von Formel (III) in einem zweistufigen Verfahren über eine Verbindung von Formel (II), die ohne Reinigung isoliert wird, hergestellt werden.
Verbindungen von Formel (I) können als einzelne Enantiomere in zwei Schritten aus dem geeigneten Enantiomer von Formel (III) hergestellt werden oder als Mischungen (z.B. Razemate) eines Paares von cis- oder trans-Isomeren aus den entsprechenden Mischungen eines Paares von cis- oder trans-Isomeren von Formel (III).
Einzelne Enantiomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Trennung unter Verwendung von im Stand der Technik für die Trennung razemischer Mischungen in ihre konstituierenden Enantiomere bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung von HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) auf einer chiralen Säule, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff.
Eine Verbindung von Formel (III) kann geeigneterweise hergestellt werden aus einem Tryptophanalkylester von Formel (V)
(worin Alk ist wie zuvor definiert) oder einem Salz davon (z.B. dem Hydrochloridsalz) mit einem Aldehyd R²CHO. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), in Gegenwart einer Säure, wie etwa Trifluoressigsäure, bewirkt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur von –20°C bis Rückfluß durchgeführt werden, um eine Verbindung von Formel (III) in einem Schritt bereitzustellen. Die Reaktion kann auch in einem Lösemittel, wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol oder Toluol), unter Rückfluß durchgeführt werden, fakultativ unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates, um das erzeugte Wasser einzufangen.
Die Reaktion liefert eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren, die entweder einzelne Enantiomere oder Razemate von Paaren von cis- oder trans-Isomeren sein können, in Abhängigkeit davon, ob razemischer oder enantiomer reiner Tryptophanalkylester als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Einzelne cis- oder trans-Enantiomere können geeigneterweise aus Mischungen derselben durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie (z.B. Flashsäulenchromatographie) unter Verwendung geeigneter Lösemittel und Elutionsmittel abgetrennt werden. In ähnlicher Weise können Paare von cis- und trans-Isomeren durch Chromatographie (z.B. Flashsäulenchromatographie) unter Verwendung geeigneter Elutionsmittel getrennt werden. Ein optisch reines trans-Isomer kann unter Verwendung geeigneter Epimerisierungsverfahren auch in ein optisch reines cis-Isomer umgewandelt werden. Ein solches Verfahren umfasst das Behandeln des trans-Isomers oder einer Mischung (z.B. 1:1-Mischung) von cis- und trans-Isomeren mit methanolischem oder wässrigem Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Lösung. Die Mischung kann dann einer Chromatographie unterzogen werden (z.B. Flashsäulenchromatographie), um die resultierende Diastereoisomere, oder im Verfahren, das wässrigen Chlorwasserstoff nutzt, fällt das gewünschte cis-Isomer als das Hydrochloridsalz aus, das dann durch Filtration isoliert werden kann.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze einer Verbindung von Formel (I), und insbesondere Verbindung A oder B, die ein basisches Zentrum enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden. Eine Lösung der freien Base kann zum Beispiel mit einer geeigneten Säure, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, behandelt und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Eindampfen unter Vakuum des Reaktionslösemittels hergestellt werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können in einer analogen Weise durch Behandeln einer Lösung von Verbindung A oder B mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Salzarten können unter Verwendung von Ionenaustauschharztechniken hergestellt oder ineinander umgewandelt werden.
Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösemittel oder Verdampfen desselben isoliert werden.
Die Synthesen der Verbindungen A und B und der Zwischenprodukte zur Verwendung darin sind durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele sind zuvor im Prioritätsdokument der vorliegenden Erfindung GB 9514464.8 beschrieben, und die entsprechenden Zwischenprodukt- oder Beispielnummern darin sind in Klammern neben der vorliegenden Zwischenprodukt- oder Beispielnummer angegeben.
Im folgenden Beispiele-Abschnitt werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
MeOH (Methanol) und EtOH (Ethanol).
Zwischenprodukt 1 (54)
(1R-3R)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat, cis-Isomer
Zu einer gerührten Lösung von D-Tryptophanmethylester (11 g) und Piperonal (7,9 g) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (400 ml), gekühlt bei 0°C, wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (7,7 ml) zugegeben und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur reagieren gelassen. Nach 4 Tagen wurde die gelbe Lösung mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃, dann mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand, der die zwei geometrischen Isomere enthielt, wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat (97/3) gereinigt, um als das ersten eluierende Produkt die Titelverbindung (6,5 g) zu ergeben.
m.p.: 154°C
Zwischenprodukt 2 (83)
(1R,3R)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-chlorpropionyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat
Zu einer Lösung von (R)-(+)-2-Chlorpropionsäure (191 μl, 2,2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (0,45 g, 2,2 mol) zugegeben. Zwischenprodukt 1 (0,7 g, 2 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Toluol/Ethylacetat: 95/5 gereinigt. Die erhaltene ölige Verbindung wurde dann aus Ether/Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle zu ergeben (0,74 g).
m.p.: 126-128°C.
Beispiel 1 (78) (Verbindung A)
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion

a) Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,5 g) und NaHCO₃ (0,14 g) in wasserfreiem CHCl₃ (20 ml) wurde tropfenweise Chloracetylchlorid (0,27 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und mit CHCl₃ (20 ml) verdünnt. Wasser (10 ml) wurde dann tropfenweise unter Rühren zur Mischung zugegeben, gefolgt von einer gesättigten Lösung von NaHCO₃. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfung des Lösemittels unter verringertem Druck wurde (6R,12aR)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat als ein Öl erhalten, das aus Ether auskristallisiert wurde, um einen Feststoff zu ergeben (0,38 g, m.p.: 233°C), der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
b) Zu einer gerührten Suspension des Chloracetyl-Zwischenproduktes (0,37 g) in MeOH (20 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Methylamin (33% in EtOH) (0,4 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C unter N₂ für 16 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Nach Waschen mit Wasser (3 × 20 ml), Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen bis zur Trockne wurde der Rückstand durch Flashchromatographie unter Elution mit CH₂Cl₂/MeOH (99/1) gereinigt und aus 2-Propanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben (0,22 g). m.p.: 302-303°C. Analyse für C₂₂H₁₉N₃O₄: Berechnet: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79; Gefunden: C, 67,77; H, 4,92; N, 10,74%. [α]²⁰·_D = +71,0° (C = 1,00; CHCl₃).

Beispiel 2 (117) (Verbindung B)
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion
Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,3 g, 0,68 mmol) in THF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Methylamin (33% in EtOH) (0,68 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Rückfluß unter N₂ für 6 Tage behandelt. Das Lösemittel wurde bei verringertem Druck abgezogen, der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Nach Waschen mit Wasser (2 × 25 ml), Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen bis zur Trockne wurde das Rohprodukt durch die Flashchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol : 99/1 gereinigt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde aus Methanol auskristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben (40 mg)
m.p.: 307-309°C.
Analyse für C₂₃H₂₁N₃O₄;
Berechnet: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42;
Gefunden: C, 68,35; H, 5,33; N, 10,42%.
[α]²⁰·_D = +65,2° (c = 1,15; CHCl₃).
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
Beispiel 3
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-3-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion als weiße Kristalle unter Verwendung von Ammoniak als der Base.

m.p.: 319-321°C.
Analyse für C₂₂H₁₉N₃O₄:
Berechnet: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;
Gefunden: C, 67,86; H, 5,17; N, 10,72%.
[α]²⁰·_D = +107° (c = 1; Pyridin).

Verbindungen A und B sind in Pharmazieformulierungen einbezogen worden und die Details solcher Formulierungen sind unten angegeben.
TABLETTEN FÜR ORALE VERABREICHUNG
A. Direktverpressung
Der aktive Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit den Hilfsstoffen vermischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten verpresst.
Der aktiven Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit den Hilfsstoffen vermischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten verpresst.
B. Naßgranulation
Das Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und Polysorbat 80 wurden in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde verwendet, um den aktiven Inhaltsstoff zu granulieren. Nach Trocknen wurden die Granülen gesiebt, dann bei erhöhten Temperaturen und Drücken extrudiert. Das Extrudat wurde zermahlen und/oder gesiebt, dann mit der mikrokristallinen Cellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat vermischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten verpresst.
Der aktive Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorverkleisterter Maisstärke vermischt. Das Polysorbat 80 wurde in gereinigtem Wasser gelöst. Geeignete Volumina der Polysorbat-80-Lösung wurden zugegeben und die Pulver wurden granuliert. Nach Trocknung wurden die Granülen gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Granülen wurden dann zu Tabletten verpresst.
Tabletten mit anderen Stärken können durch Veränderung des Verhältnisses von aktivem Inhaltsstoff zu den anderen Hilfsstoffen hergestellt werden.
FILMBESCHICHTETE TABLETTEN
Die vorgenannten Tablettenformulierungen wurden filmbeschichtet.

* Das Wasser erschien nicht im Endprodukt. Das maximale theoretische Gewicht an Feststoffen, das während der Beschichtung aufgebracht wurde, betrug 20 mg/Tablette.
✝ Opadry white ist ein geschütztes Material, das erhältlich ist von Colorcon Limited, UK, das Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid und Triacetin enthält.

Die Tabletten wurden unter Verwendung der Beschichtungssuspension in herkömmlicher Filmbeschichtungsausrüstung filmbeschichtet.
KAPSELN
Der aktive Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit den Hilfsstoffen vermischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung geeigneter Ausrüstung in Hartgelatinekapseln Größe Nr. 1 gefüllt.
Der aktive Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit den Hilfsstoffen vermischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung geeigneter Ausrüstung in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 1 gefüllt. Andere Dosen können durch Veränderung des Verhältnisses von aktivem Inhaltsstoff zu Hilfsstoff, des Füllgewichtes und (falls erforderlich) Veränderung der Kapselgröße hergestellt werden.
Der aktive Inhaltsstoff wurde gesiebt und mit Labrafil vermischt. Die Suspension wurde unter Verwendung geeigneter Ausrüstung in Weichgelatinekapseln gefüllt.
Inhibitorische Wirkung auf cGMP-PDE
cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines Einstufentests gemessen, der adaptiert worden war aus Wells et al. (Wells, J.N., Baird, C.E., Wu, Y.J. und Hardman, J.G., Biochim. Biophys. Acta 384, 430 (1975)). Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Mg-acetat, 250 μg/ml 5'- Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μM 8-[H³]-cGMP. Das verwendete Enzym war ein menschliches rekombinantes PDE V (ICOS, Seattle USA).
Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, letztendlich vorhanden mit 2% im Test. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer der gesamte Substratumsatz 30% nicht überstieg.
Die IC₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven typischerweise unter Verwendung von Konzentrationen im Bereich 10 nM bis 10 μM bestimmt. Tests gegen weitere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten ebenfalls, daß Verbindungen der Erfindung hochselektiv sind für das cGMP-spezifische PDE-Enzym.
Messungen von cGMP-Spiegeln
Rattenaortaglattmuskelzellen (RSMC), präpariert gemäß Chamley et al. in Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977), wurden zwischen dem 10. und 25. Durchgang bei Konfluenz in Kulturschalen mit 24 Vertiefungen verwendet. Kulturmedium wurde abgesaugt und durch PBS (0,5 ml), die die getestete Verbindung in der geeigneten Konzentration enthielt, ersetzt. Nach 30 Minuten bei 37°C wurde teilchenförmige Guanylatcyclase durch Zugabe von ANF (100 nM) für 10 Minuten stimuliert. Am Ende der Inkubation wurde das Medium abgezogen und zwei Extraktionen wurden durch Zugabe von 65% Ethanol (0,25 ml) durchgeführt. Die zwei ethanolischen Extrakte wurden gepoolt und bis zur Trockne eingedampft, unter Verwendung eines Speed-vac-Systems. c-GMP wurde nach Acetylierung durch Szintillationsproximitätsimmuntest (AMERSHAM) gemessen.
Es wurde typischerweise festgestellt, daß die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung einen IC₅₀-Wert von weniger als 500 nM und einen EC₅₀-Wert von weniger als 5 zeigen. In vitro-Testdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1
Die obigen Daten zeigen die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen der Erfindung, cGMP-PDE zu hemmen, und somit deren Nützlichkeit bei der Behandlung erektiler Dysfunktion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben.

Claims

Verwendung einer Verbindung von Formel (I):
und von Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) derselben, worin: R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht; R² für einen fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenyl-Kette stehen; zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I):
und Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben, worin: R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht; R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht; R² für einen fakultativ substituierten monocyclischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
der an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome gebunden ist und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenyl-Kette stehen; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt; zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann.
Verwendung einer Verbindung, die ausgewählt ist aus (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; und (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, und von physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten derselben zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung, die ausgewählt ist aus (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; und (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion und phyiologisch annehmbare Salze und Solvate derselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt; zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion bei einem männlichen Tier, einschließlich Mann.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für orale Verabreichung ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit einem weiteren therapeutisch aktiven Agens ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Kombination mit einem weiteren therapeutisch aktiven Agens ist.