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1. Technisches
Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der
medizinischen Vorrichtungen. Eine spezielle Anwendung betrifft Katheter
mit pharmakologisch aktivem/n Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en), die
zwischen Lumen und äußerer Oberfläche des
Katheters geschichtet sind, einschließlich ihrer Anwendung und Herstellung.
Die Erfindung betrifft auch das Gebiet der dauerhaften Beherrschung
von Infektionen bei medizinischen Vorrichtungen, weil die beschriebenen
Vorrichtungen eine ausgedehnte antimikrobiale Aktivität und daher
eine weitgehende Fähigkeit
besitzen, Infektionen zu verhindern/hemmen.
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2. Beschreibung des Standes
der Technik
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Katheter,
die für
den Zugang zu Blutgefäßen, sowohl
Venen als auch Arterien, benutzt werden, Schläuche in Harnröhre und
Bauchhöhle,
Drainagebeutel und verschiedene Verbinder sind verbreitete Infektionsquellen.
Insbesondere erleidet ein hoher Prozentsatz der Patienten, die einen
Blasendauerkatheter benötigen, chronische
Infektionen der Harnwege, oft verbunden mit Fieber, Frösteln und
Seitenschmerzen. Bei solchen Patienten besteht die Gefahr der Entstehung
von Bakteriämie
oder chronischer Pyelonephritis, Zustände mit hoher Morbidität und Mortalität. Daher
ist ein wünschenswertes
Merkmal von Blasenkathetern, dass sie Mittel zur Beherrschung von
Infektionen bereitstellen.
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Ein
Weg zur Beherrschung bakterieller Infektionen besteht darin, gleichzeitig
mit der Katheterbehandlung einen antibiotischen Zustand herzustellen.
Außer
der Versorgung mit antimikrobialen Wirkstoffen zur Bekämpfung der
vom Katheter herrührenden
Infektionen ist es manchmal erwünscht,
andere Wirkstoffe wie Antikoagulantien und Antifibrine begleitend
zu den antimikrobialen Wirkstoffen zu verabreichen, um thrombotische
Verschlüsse
und mikrobiale Koloniebildung sowohl auf äußeren Oberflächen als
auch auf denen des Lumens zu verhindern.
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Weiter
ist erwünscht,
dass die Abgabe dieser pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile bei
Freisetzung auf relativ langsame Weise über einen langen Zeitraum aufrechterhalten
wird, und dass die Abgabe am Umfang des Katheters oder der Vorrichtung
und nicht konzentriert auf besondere Stellen erfolgt. Es ist sogar
außerdem
erwünscht,
dass die Inkorporierung der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder
Bestandteile in ein Abgabesystem wie beschrieben an alle Katheter
im Bereich von einfachen bis zu komplizierten und von Größen für Erwachsene
bis zu Kindern angepasst werden kann. Dies schließt auch
die verschiedenen medizinischen Vorrichtungen ein, welche diese
Technologie fortbilden kann.
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Es
wurden einige Versuche gemacht, um ein antimikrobiales Abgabesystem
in einen Katheter einzubauen, darunter jene, die auf die Adhäsion eines
pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils in den Katheter
an sich gerichtet sind. Laurin et al.,
US 4,677,143 , betrifft die Anwendung
einer Beschichtung eines mit einem Kunststoff gemischten antimikrobialen
Wirkstoffs auf der Außenfläche der
medizinischen Vorrichtung, etwa eines Katheters.
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Bindung
an die Oberfläche
hat den Nachteil, dass sie auf kurzzeitige Abgabe des pharmakologisch aktiven
Wirkstoffs oder Bestandteils beschränkt ist. Diese verbleibende
antimikrobiale Aktivität
nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) wurde im einzelnen
in 12 gezeigt. Die verwendeten antimikrobialen Stoffe
waren Minocyclin/Rifampin (2:1). Nach Beschichtung des Katheters
(wie 2 und Prototyp 2) mit dem in Silikon eingelagerten
antimikrobialen Mantel mit Agar (wie in Tabelle 2) wurden die Katheter
nach jedem 7-Tage-Zyklus reimplantiert und die benutzten Platten,
wo die Katheter gewesen waren, wurden aufbewahrt und beobachtet
(Tabelle 2, Schritt F), um festzustellen, ob die verbliebenen antimikrobialen
Wirkstoffe, die nach Implantieren des Katheters in Agar freigesetzt
wurden, in Abwesenheit des Katheters immer noch die Koloniebildung
von Bakterien in der Inhibierungszone hemmen. 12 zeigt,
dass die aus dem Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe
die Koloniebildung in der Inhibierungszone bis zu 90 Tagen hemmten,
wenn sie anwesend waren. Dies deswegen, weil die zur Erleichterung
der Bindung zwischen dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder
Bestandteil und dem Katheter verwendeten Surfactants, wie Tridodecylmethylammoniumchlorid
(TIDMAC) oder Benzalkoniumchlorid, wegen ihrer kurzen Bindungszeit
beschränkte
Wirkung haben. Außerdem
erleichtert der direkte Kontakt zwischen diesen pharmakologisch
aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen und biologischen Flüssigkeiten
in solchen Vorrichtungen das rasche Auslaugen der aktiven Wirkstoffe
oder Bestandteile.
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Wepsic
et al.,
US 3,598,127 ,
das als nächstkommender
Stand der Technik angesehen wird, betrifft einen antibakteriellen
Wirkstoff, der als Pulver in Längsrillen
zwischen der Katheterwand und einer Silikongummischicht angebracht
ist. Die Polysiloxanschicht war für den antibakteriellen Wirkstoff
durchlässig
und ermöglichte
Diffusion des Wirkstoffs durch die Schicht. Das Patent von Wepsic
et al. verwendet längs
beabstandete Rillen zur Aufnahme des pulverisierten (anti)bakteriellen
Wirkstoffs. Dies hält
man für
eine unerwünschte
und weniger wirksame Anordnung, da sie nicht zu einer um den Umfang
des Katheters gleichmäßigen Diffusion führt oder
die antimikrobiale Aktivität
des Katheters über
die der oberflächenbeschichteten
Katheter nicht verlängert.
Außerdem
ist diese Gestaltung wegen der Anwesenheit des Pulvers schwer herzustellen
und eine Einheit, die zuverlässig
reproduzierbare Ergebnisse hervorbringt, ist schwer zu reproduzieren.
Dies liegt zum Teil an der ungeregelten Pulverkonzentration in den
Rillen.
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WO
95/10989 betrifft eine zylindrische implantierbare Vorrichtung mit
einer Innenschicht, einer Zwischenschicht und einer Außenschicht.
In dieser Vorrichtung kann durch den Innenraum fließendes Blut
die durchlässige
Innenschicht zur Zwischenschicht, die aus in Blut quellbarem Material
besteht, passieren. Indem diese Schicht durch Absorption von Blut
quillt, wird sie von den bindenden Schichten innen und außen gequetscht,
wodurch ein in der Zwischenschicht enthaltener pharmakologisch aktiver
Wirkstoff durch die permeable Innenschicht zurück und in den Blutstrom gepresst
wird. Die Außenschicht
dieser Vorrichtung umfasst Polymilchsäuren, Polyacetate, Polyacrylate,
Polyglykol und/oder Polycaprolactone und ist nicht permeabel, da
sie eine starre Struktur besitzt, um den strukturellen Zusammenhalt
der Vorrichtung zu liefern.
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Obwohl
andere das Problem der Inkorporierung eines Abgabesystems für pharmakologisch
aktive Wirkstoffe oder Bestandteile in einen Katheter bearbeitet
haben, wurden keine befriedigenden Lösungen erreicht. Die vorliegende
Erfindung ist auf die Bereitstellung einer solchen Lösung gerichtet.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung sucht diese und andere dem Stand der Technik
innewohnende Hindernisse durch Bereitstellung eines medizinischen
Konstrukts nach Anspruch 1 zu überwinden.
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Die
erfindungsgemäßen Vorrichtungen
gewähren
auch den Vorteil, dass sie die Diffusion des pharmakologisch aktiven
Wirkstoffs oder Bestandteils sowohl in das Lumen als auch zur Außenfläche der
Vorrichtung ermöglichen.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches
Konstrukt mit einem längs
ausgedehnten hohlen Lumen, das der Vorrichtung eine innere Schale
liefert. Diese innere Schale ist von ausgewählten pharmakologisch aktiven
Wirkstoffen oder Bestandteilen umgeben. Diese Wirkstoffe oder Bestandteile
können
entweder in einem für
pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässiges Material wie Silikon
eingelagert sein oder die Form einer Pulverschicht annehmen. Diese
pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile sind wiederum
umgeben von einer festen Hülle
aus Silikon oder einem anderen für
pharmakologisch aktive Wirkstoffe durchlässigen Material. Die Hülle begrenzt
so einen Raum zwischen der Vorrichtung und der Hülle. Die Wirkstoffe oder Bestandteile
können
so langsam durch die innere Vorrichtung oder den Schlauch und/oder
die Hülle
diffundieren. Die Diffusion der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe
oder Bestandteile durch die Hülle
liefert eine Umfangsschicht auf der Vorrichtung zur Hemmung der
mikrobialen Koloniebildung. In einigen Ausführungsformen ist die Hülle aus
Silikongummi (polysiloxane rubber) aufgebaut. Es können jedoch
andere Materialien verwendet werden, solange sie biologisch inert
sind. Erfindungsgemäß können beide
Materialien, welche die Diffusion von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
oder Bestandteilen (mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 kDa
oder weniger) zulassen, verwendet werden, wobei die Auswahl hauptsächlich von
der beabsichtigten Verwendung der Vorrichtung abhängt.
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Eine
alternative erfindungsgemäße Ausführungsform
verwendet einen Mantel aus Silikon, in das mindestens ein pharmakologisch
aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert ist, als eine zwischen
die das Lumen umgebende Innenschicht und die die Hülle umfassende
Außenschicht
zwischengelagerte Schicht anstelle einer "zwischengelagerten" kristallinen Schicht des pharmakologisch
aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils. Dieser Mantel mit eingelagertem
pharmakologisch aktivem Bestandteil ermöglicht diesem pharmakologisch aktivem
Bestandteil, langsam durch den Mantel zu diffundieren.
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Daher
stellt die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches
Konstrukt bereit, das ein System zur Abgabe pharmakologisch aktiver
Wirkstoffe oder Bestandteile auf eine langsame, gesteuerte Weise über einen
langen Zeitraum umfasst. Außerdem
sind die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile um
den ganzen Umfang der Vorrichtung und/oder im Raum zwischen der
Vorrichtung und der Hülle
im wesentlichen gleichmäßig verteilt.
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Die
vorliegende Erfindung kann an alle verweilenden medizinischen Vorrichtungen
angepasst werden, und vorhandene Vorrichtungen können modifiziert werden, so
dass sie das erfindungsgemäß beschriebene Abgabesystem
enthalten.
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Der
Aufbau des antimikrobialen Mantels und der umgebenden Hülle kann
bei jeder implantierbaren medizinischen Vorrichtung angewendet werden.
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Außerdem brauchen
die erfindungsgemäßen Konstrukte
nicht aus permeablem Material aufgebaut zu werden, können jedoch
bei einigen Ausführungsformen
aus semipermeablen Materialien oder aus einer Kombination von sowohl
permeablen als auch semipermeablen Materialien aufgebaut werden.
Einige Ausführungsformen
der Vorrichtung können
aus Material bestehen, das weniger permeabel als Silikon oder gar
nicht permeabel für
den speziellen verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoff sind.
Die Vorrichtung kann auch mit einem mit Silikon gebundenen antimikro bialen
Wirkstoff überzogen
und mit einer Silikonhülle
bedeckt sein. Solche semipermeablen oder nicht permeablen Vorrichtungsmaterialien
können
umfassen: Teflon, Polyurethan, Carbothan, Polyethylen, Tygon und
verschieden andere in medizinischen Vorrichtungen verwendete Kunststoffe.
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Das
erfindungsgemäße Konstrukt
kann zur Bereitstellung beliebiger gewünschter Katheter gestaltet werden.
seien diese aus permeablen, semipermeablen oder nicht permeablen
Materialien aufgebaut. Wenn Diffusion des Arzneimittels sowohl in
das Lumen als auch zur Oberfläche
des Katheters gewünscht
ist, sollte das für
den Katheterschlauch ausgewählte
Material für
den gewählten
pharmakologisch aktiven Wirkstoff zumindest semipermeabel sein.
Wenn Diffusion des Arzneimittels zur Oberfläche des Katheters oder der
Vorrichtung erwünscht
ist, kann der Katheterschlauch oder das Vorrichtungsmaterial aus
den verschiedenen in medizinischen Vorrichtungen verwendeten nicht
permeablen Kunststoffen aufgebaut werden.
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Allgemein
ausgedrückt
diffundieren die pharmakologisch aktiven Substanzen bei den meisten
erfindungsgemäßen Ausführungsformen
durch die Hülle
und umgeben den Umfang oder die Oberfläche des Katheters und liefern
so eine Schutzzone aus antimikrobialen Stoffen. Wenn der innere
Mantel/die Beschichtung des Katheterlumens aus permeablem oder semipermeablem
Material ist, diffundiert der antimikrobiale Stoff auch in das Lumen
des Katheters und ergibt so eine weitere Beherrschung der Infektion
und Unterdrückung von
Koloniebildung von Bakterien im Lumen.
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Das
erfindungsgemäße Konstrukt
kann auch aus einem für
den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Material aufgebaut sein,
in das mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil
eingelagert ist. Zusätzlich
kann die Hülle
der Vorrichtung aus für
den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigem Material aufgebaut sein,
das mit min destens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder
Bestandteil beladen oder imprägniert
ist. Diese erfindungsgemäße Ausführungsform
gestattet noch weitergehend eine langsame Diffusion des/der pharmakologisch
aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) durch die Hülle und/oder
in das Lumen des Katheters oder der Vorrichtung.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Die
folgenden Zeichnungen gehören
zur vorliegenden Beschreibung und sind beigefügt, um bestimmte Gesichtspunkte
der vorliegenden Erfindung weiter zu erklären. Die Erfindung kann mit
Bezug auf eine oder mehrere dieser Zeichnungen zusammen mit der
hier vorgestellten eingehenden Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
besser verstanden werden.
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1 ist
ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters (1)
mit einer Silikonhülle
an der Außenfläche (2)
mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff (in kristalliner Form)
(3) zwischen dieser und einer inneren (lumenalen) Silastic-Schicht
(4), welche das Lumen (5) des Katheters bildet.
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2 ist
ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Silastic-Hülle an der
Außenfläche (6)
und mit einem völlig
in Silikon eingebetteten pharmakologisch aktiven antimikrobialen
Wirkstoff, wobei die Schicht (7) gebildet wird, die von
einer inneren (lumenalen) Schicht (8) aus Silikon (d. h.
einer inneren Hülle) überlagert
ist, die das Lumen (9) des Katheters umgibt. In die Silastic-Hülle (6)
und die lumenale Hülle (8)
können
ebenfalls mindestens ein pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder
Bestandteil oder mehrere solcher Wirkstoffe oder Bestandteile eingelagert
sein.
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3 ist
eine Schnittperspektive eines erfindungsgemäßen Katheters, der einen mit
einem pharmakologisch aktiven Wirk stoff oder Bestandteil beladenen
Silikonmantel (10) enthält,
der mit einer Außenhülle (11)
aus Silikon bedeckt ist. Die Schnittperspektive zeigt auch die innere
lumenale Hülle
(12). Die Silastic-Hülle (11)
und die lumenale Hülle
(12) können
ebenfalls mit mindestens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder
Bestandteil oder mehreren solcher Wirkstoffe oder Bestandteile beladen
oder beschichtet sein.
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4 ist
ein Längsschnitt
eines erfindungsgemäßen Katheters
mit einer Schicht (13) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
oder Bestandteilen und einer Hülle
(14), die sich nicht über
die volle Länge
des Katheters erstrecken.
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5 ist
ein Längsschnitt
eines erfindungsgemäßen Katheters
mit einer Schicht (15) aus pharmakologisch aktivem Wirkstoff
oder Bestandteil und einer Hülle
(16) von gleicher Länge
wie der Katheter.
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6 veranschaulicht
die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf die antimikrobiale
(Minocyclin/Rifampin 2:1) Hemmung durch die Silikonhülle. Hemmungszonen über 15 mm
werden als solche mit wesentlicher antimikrobialer Aktivität angesehen.
A = Gassterilisation; B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad;
C = Sterilisation durch Tauchen in Ethanol.
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7 zeigt
die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale/Antikoagulans-Katheter
(Minocyclin/EDTA 2:1) mit Silikonhülle. A = Gassterilisation;
B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad; C = Sterilisation
durch Tauchen in Ethanol.
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8 [zeigt]
die Wirksamkeit von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampicin 2:1)
Kathetern mit Silikonhülle.
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9 zeigt
einen Vergleich der Dauerwirkung von 3 antimikrobialen [Kathetern]
mit Silikonhülle
mit Arrow- und Cook- +
minocyclinbeschichteten Kathetern. Minocyclin/Rifampin 2:1 aus der
Apotheke = --o--; Minocyclin/Rifampin 2:1 in kristalliner Form,
hergestellt im Labor = -⧠-; Minocyclin/EDTA 2:1 = -⦁-;
Arrow =
Cook
+ Minocyclin = -Δ-.
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10 zeigt
die Dauerwirkung von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampin 2:1) [Kathetern]
mit Silikonhülle,
bis zu 120 Tage in Humanserum implantiert. Die Daten stellen 24h-Hemmungszonen nach
jeder Reimplantation dar. Grundlinie vor Inkubation = offene Säule; Probe
1 = Kreuzschraffur; Probe 2 = Schraffur.
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11 zeigt
einen Mehrlumenkatheter mit einer einzelnen inneren Hülle (17)
und einer Schicht (18), die einen pharmakologisch aktiven
Wirkstoff oder Bestandteil enthält
und einer Außenhülle (19).
Die Zeichnung zeigt eine Kathetervorrichtung mit fünf Lumen
(20).
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12 (antimikrobiale
Restaktivität)
zeigt die antimikrobiale Aktivität
nach Entfernung des Katheters. Die angezeigten Zahlen (13d, 6d, 21d, 30d, 42d)
beziehen sich auf den Tag, gemessen in Tagen, nach dem der Katheter
bei einem ersten Test auf antimikrobiale Aktivität entfernt worden war.
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Eingehende
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Die
folgenden Beispiele wurden einbezogen, um bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen zu
veranschaulichen. Der Fachmann sollte erkennen, dass die in den
folgenden Beispielen offenbarten Techniken solche Techniken darstellen,
die vom Erfinder als bei der Ausführung der Erfindung gut funktionierend gefunden
wurden und daher als bevorzugte Arten ihrer Ausführung angesehen werden können. Im
Licht der vorliegenden Offen barung sollte der Fachmann jedoch erkennen,
dass viele Änderungen
der offenbarten speziellen Ausführungsformen
möglich
sind und man immer noch ein gleiches oder ähnliches Ergebnis erhalten kann,
ohne den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu verlassen.
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A. Verweilende medizinische
Vorrichtungen
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Erfindungsgemäße medizinische
Vorrichtungen umfassen jegliche solche Vorrichtungen, die in einem Patienten
oder Tier verweilen. Solche Vorrichtungen umfassen Bauchhöhlen-Drainagebeutel,
Verbinder und Schläuche,
die von Kolostomiepatienten benutzt werden. Erfindungsgemäß umfasst
sind auch Angioplastievorrichtungen. Bevorzugte Vorrichtungen sind
Katheter einschließlich
solcher zum Einführen,
Messen und Überwachen.
Weiter bevorzugt sind Harn-, Venen-, Arterien- und Bauchhöhlenschläuche, Tracheotomievorrichtungen,
Shunts und andere medizinische Vorrichtungen oder Prothesen.
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Nach
den 1 und 3 umfasst ein Katheter (1)
nach einer erfindungsgemäßen Version
ein Katheterlumen (5) oder (13), das einen hohlen
Flüssigkeitsdurchlass
begrenzt, durch den dem Patienten Flüssigkeiten zugeführt oder
entzogen werden können.
Der Katheter (1) ist von einer Schicht (3) oder
(10) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen umgeben. Diese
pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile können kristallin
oder pulverförmig
sein oder einen Mantel aus Silikon oder einem anderen für pharmakologisch aktiven
Wirkstoffe durchlässigen
Material imprägnieren.
Die Schicht (3) oder (10) ist wiederum von einer
Hülle (2)
oder (11) umgeben. Diese Hülle (2) oder (11)
ist bei einigen Ausführungsformen
wenigstens teilweise durchlässig
für die
pharmakologisch aktiven Wirkstoffe. Die Durchlässigkeit der Hülle (2)
oder (11) gestattet den pharmakologisch aktiven Wirkstoffen,
aus der Schicht (3) oder (10) heraus und durch
die Hülle
(2) oder (11) zu diffundieren und schließlich den äußeren Umfang
des Katheters zu umgeben.
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Der
Katheter (1) kann jeder Standard-Katheter sein, der gegenwärtig erhältlich ist.
Es ist erwünscht, dass
der Katheter (1) aus Silikon oder einem ähnlichen
Material besteht, das wenigstens semipermeabel ist, wenn gewünscht wird,
dass die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht (3)
oder (10) auch in das Lumen (5) oder (13)
des Katheters diffundieren.
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In
einigen Ausführungsformen
ist die Hülle
(2) oder (11) aus einem Material aufgebaut, das
wenigstens teilweise für
die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht (3)
oder (10) durchlässig
ist. Das verwendete Material und die Dicke der Hülle (2) oder (11)
bestimmen, wie schnell der pharmakologisch aktive Wirkstoff oder
Bestandteil durch die Hülle
(2) oder (11) und in die Umgebung diffundiert.
Daher hängt
die Auswahl des Materials für
die Hülle
(2) oder (11) von der speziellen Anwendung ab.
Gleichermaßen
hängt die
Auswahl einer beladenen Schicht des für den pharmakologisch aktiven
Wirkstoff durchlässigen
Materials (wie in 3) oder einer Beschichtung des
Lumens mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil
(wie in 1) von der speziellen Anwendung
ab.
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Nach
den 4 und 5 können die Schicht (15)
des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und die Hülle (16) gleich lang
wie der zugehörige
Katheter sein und sich über
die gesamte Länge
des Katheters, wie in 5 gezeigt, erstrecken oder alternativ
auf einen Abschnitt des Katheters (1), der in direktem
Kontakt mit dem umgebenden Gewebe steht, wie in 4 gezeigt,
beschränkt
sein.
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Eine
wichtige Alternative zur Verwendung der Schicht (3) in 1 ist
in 2 gezeigt. Bei dieser Ausführungsform ist der Katheter
(1) von einer Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs,
eingelagert in einen Silikonmantel (7), umgeben, der seinerseits
wiederum von einer Silikonhülle
umgeben ist. Katheter (1) und Hülle (6) dienen zur
beiderseitigen Abdeckung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs
(7) als integralem Teil des Katheteraufbaus. Wie in der
vorstehenden Ausführungsform
bestimmen die Konzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs,
seine Dichte der Einlagerung in das Silikon (7) und die
Dicke der Hülle
(6) die Geschwindigkeit, mit der pharmakologisch aktive
Wirkstoff im Silikonmantel (7) durch die Hülle (6)
diffundiert und die Katheteroberfläche umgibt. Daher variiert
die Auswahl des Materials der Hülle
(6) abhängig
von der speziellen Anwendung. Wieder ist für die innere, das Lumen des
Katheters umgebende Hülle
oder die Oberfläche der
Vorrichtung bevorzugt, dass sie aus Silikon oder einem ähnlich durchlässigen oder
halbdurchlässigen
Material besehen, wenn Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs
in der Mittelschicht (7) in das Lumen (9) der
Vorrichtung erwünscht
ist.
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Bei
der vorstehenden Ausführungsform
können
die Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils
(15) und die Hülle
(16) die gleiche Länge
wie der Katheter haben, wie in 5 dargestellt, oder
sie können
in ihrer Länge
auf den Bereich beschränkt
sein, der am unmittelbarsten das umgebende Umfeld, wie ein Gewebe,
berührt,
wie in 4 dargestellt. In einigen Ausführungsformen können in
Hülle und
inneren Schlauch auch mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff
oder Bestandteil eingelagert sein. Beispielsweise können Hülle und
innerer Schlauch aus Silikon aufgebaut sein, in das ein pharmakologisch
aktiver Wirkstoff oder Bestandteil wie Minocyclin, oder eine Kombination
von pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en),
wie Minocyclin/Rifampin, eingelagert ist.
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B. Pharmakologisch aktive
Wirkstoffe oder Bestandteile
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Bei
der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann jeder
pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil verwendet werden.
Tabelle 1 gibt eine Liste von Antibiotika, Antithrombosewirkstoffen, Antikoagulantien,
Antimykotika, antiviralen Wirkstoffen, antiinflammatorischen Wirkstoffen
und anderen Wirkstoffen, die bei der Herstellung der verschiedenen
erfindungsgemäßen Ausführungsformen
verwendet werden können.
Die typischen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e)
umfassen Antikoagulantien, Antifibrinwirkstoffe, antiinflammatorische
Wirkstoffe und antimikrobiale Wirkstoffe. Die Antikoagulantien umfassen
EGTA, EDTA, Heparin, Urokinase, Streptokinase und andere. Die antiinflammatorischen
Wirkstoffe umfassen Steroide, nichtsteroidale antiinflammatorische
Wirkstoffe und Salicylate.
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Die
antimikrobialen Wirkstoffe umfassen Antibiotika, Antimykotika und
Antiviruswirkstoffe. Die Antibiotika umfassen Minocyclin, Rifampin,
Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme, Clindamycin,
Chloramphenicol, Tetracyclin, Chinolone, Macrolide, Sulfaantibiotika,
Trimethoprim, Fusidinsäure
und Aminoglykoside. Die antiviralen Wirkstoffe umfassen Acyclovir,
Ganciclovir, Fosiornet und Pencyclovir. Die Antimykotika umfassen
Amphotericin B, Azole, Flucytosin, Cilofungin und Nikkomycin Z.
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Bei
bestimmten Anwendungen reicht es aus, in der Vorrichtung nur einen
pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil vorzusehen. Bei
anderen Zuständen
ist es wünschenswert,
kompatible Bestandteile zu kombinieren. Beispielsweise kann es sich
als nützlich
erweisen, einen antimikrobialen mit einem antiinflammatorischen
Wirkstoff und/oder einem Antikoagulant zu kombinieren. Bei einem
anderen Beispiel kann es sich als nützlich erweisen, mehrere antimikrobiale
Wirkstoffe mit unter schiedlichen Zielspezifität, Wirkungsweise oder Dauer
entweder allein oder zusammen mit Antikoagulantien oder antiinflammatorischen
Wirkstoffen bereitzustellen. Tabelle
1
Antibiotika: | |
Aminoglykoside,
z. B. | Gentamycin |
| Kanamycin |
| Streptomycin |
Cephalosporine,
z. B. | Cefazolin |
Glykopeptide,
z. B. | Vancomycin |
| Teicoplanin |
Monolide,
z. B. | Erythromycin |
Penicilline,
z. B. | Ampicillin |
| Carbenicillin |
| Penicillin |
| Nafcillin |
| Methicillin |
Chinolone,
z. B. | Ciprofloxacin |
| Ofloxacin |
Sulfawirkstoffe,
z. B. | Sulfamethoxazol |
| Sulfonamid |
Tetracycline,
z. B. | Doxycyclin |
| Minocyclin |
Antikoagulantien
und Chelatbildner: | |
Urokinase | |
Heparin | |
EDTA | |
EGTA | |
Streptokinase | |
Antimykotika: | |
Amphotericin
B | |
Azole,
z. B. | Fluconazol |
| Itraconazol |
| Ketoconazol |
| Miconazol |
Flucytosin | |
Liposom-Amphotericin
B | |
Liposom-Nystatin | |
Saperconazol | |
Cilofungin | |
Nikkomycin
Z | |
Pneumocandin | |
Griseofulvin | |
Andere: | |
Chloramphenicol | |
Clindamycin | |
Novobiocin | |
Polymyxin | |
Rifampin | |
Rifabutin | |
Trimethoprim | |
Metronidazol | |
Monobactame | |
Carbapeneme | |
Betalactamaseninhibitoren,
z. B. | Clavulansäure |
Fusidinsäure | |
Streptogramine | |
Ethambutol | |
Cyloserin | |
Mupiricin | |
Chlorhexidin | |
Nalidixinsäure | |
Nitrofurantoin | |
Aztronam | |
Antithrombosewirkstoffe: | |
Acetylsalicylsäure | |
Indomethacin | |
Dipyridamol | |
Heparin | |
Ibuprofen | |
Anti-inflammatorische
Wirkstoffe: | |
Steroide | |
Nichtsteroidale
anti-inflammatorische Wirkstoffe | |
Salicylate | |
Antivirale
Wirkstoffe: | |
Acyclovir | |
Ganciclovir | |
Fosiornet | |
Pencyclovir. | |
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C. Materialien für Hülle und
antimikrobialen Mantel
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Zusammensetzung
und Dicke der Hülle
und in bestimmten Ausführungsformen
des Mantels helfen festzulegen, wie schnell der pharmakologisch
aktive Wirkstoff oder Bestandteil aus der Silikonmatrix durch die Hülle freigesetzt
wird und über
welchen Zeitraum die Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs
oder Bestandteils andauert. In Betracht kommt eine Hülle von
0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,2 bis 0,4 mm. Der Mantel reicht
von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 2 mm und bei
anderen Ausführungsformen
etwa 1,59 mm (tatsächliche
Größe des Mantels).
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In
Betracht kommt eine Hülle
mit 0,1 bis 1,5 mm Dicke, bevorzugt 0,15 bis 0,25 mm. Der Mantel
reicht von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,20 bis 0,30 mm. Der Prototyp
des Katheters hatte eine Hülle,
die für
eine Dicke von etwa 0,2 mm Dicke für innere lumenale Schicht,
mittlere Mantelschicht und Hülle
hergestellt war. Die pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e)
waren in der mittleren Mantelschicht entweder in kristalliner Form
oder in Pulverform oder als Silikon mit den eingelagerten Wirkstoff(en)
oder Bestandteil(en) enthalten. Die lumenale Schicht und die Hülle des
erfindungsgemäßen Katheters
können
ebenfalls mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en)
beladen oder beschichtet werden.
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Die
Hülle/der
Mantel können,
aber brauchen nicht, aus demselben Material wie die innere, das
Katheterlumen umgebende Hülle
gefertigt sein. Geeignete Materialien für Hülle und Mantel umfassen verschiedene Silikonrezepturen.
Man fand, dass für
viele Anwendungen Silikongummi brauchbar ist. Silikonmaterialien
sind im Handel erhältlich
und unter der Marke SILASTIC (Dow Corning, Midland, MI; Baxter,
McGraw Park, IL) bekannt.
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D. Diffusionskinetik
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Die
Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs
oder Bestandteils ist umgekehrt proportional zur Dauer der Freisetzung.
Die erwünschte
je Zeiteinheit freigesetzte Menge des Bestandteils variiert, wie
auch die erwünschte
Dauer der Freisetzung, in Abhängigkeit
von der klinischen Situation. Wenn beispielsweise die Wahrscheinlichkeit
einer Infektion hoch ist, kann ein entsprechend hohes Niveau der
Antimikrobial-Freisetzung erwünscht
sein. Gleichermaßen
ist eine hohe Freisetzungsrate (und kurze Dauer) akzeptabel, wenn
die Vorrichtung nur für
kurze Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist. Unter Umständen, in denen
der Patient gegenüber höheren Mengen
des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils empfindlich
ist oder die Vorrichtung über
längere
Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist, mag eine geringere Freisetzungsrate
bevorzugt sein.
-
Die
Anfangskonzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder
Bestandteils in der Vorrichtung ist ein Faktor, der die Freisetzungsdauer
beeinflußt.
Typischerweise ist die Freisetzungsdauer um so länger, je höher die Anfangskonzentration
des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs ist. Wie oben besprochen,
wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Dicke der Hülle und
der Dichte der zum Aufbau des antimikrobialen Mantels verwendeten
Materialien beeinflußt.
-
Der
Fachmann kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf mehreren Wegen
verändern.
Es ist beispielsweise möglich,
ein verzögertes
Freisetzungsprofil zu erzeugen, bei dem anfänglich nur wenig oder gar kein
pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil freigesetzt wird,
während
nach einer vorbestimmten Zeitdauer eine beträchtliche Freisetzung des pharmakologisch
aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ermöglicht wird. Man kann auch "stoßartige" Freisetzungsprofile
erhalten, wobei der Bestandteil über
einen ausgedehnten Zeitraum in konzentrierten Stößen abgegeben wird. Bei noch
anderen Ausführungsformen
beginnt die Vorrichtung mit der Freisetzung des pharmakologisch
aktiven Wirkstoffs mit dem Zeitpunkt des Einsetzens. Gleichermaßen kann
man über
denselben ausgedehnten Zeitraum stabile kontinuierliche Freisetzungsniveaus
erzeugen.
-
Es
kommen Freisetzungszeiträume
im Bereich von einer Minute bis zu Wochen oder sogar Monaten in
Betracht. Die geeigneten Freisetzungsmengen für gegebene pharmakologisch
aktive Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) können durch Rückgriff
auf medizinische Standardrezeptbücher
festgelegt werden.
-
E. Herstellung eines Katheters
mit antimikrobialem Wirkstoff
-
Alle
hier offenbarten und beanspruchten Zusammensetzungen und Verfahren
können
anhand der vorliegenden Offenbarung ohne unzumutbares Probieren
hergestellt und ausgeführt
werden. Obwohl die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
und Verfahren als bevorzugte Ausführungsformen beschrieben werden, ist
für den
Fachmann offensichtlich, dass Änderungen
der hier beschriebenen Zusammensetzungen, Verfahren und Verfahrensschritte
oder deren Abfolge vorgenommen werden können, ohne von der Idee, vom
Gedanken und vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Insbesondere
ist offensichtlich, dass die hier beschriebenen Wirkstoffe durch
bestimmte chemisch und physiologisch verwandte ersetzt werden können, wobei
die gleichen oder ähnliche
Ergebnisse erzielt werden. Alle solchen für den Fachmann offensichtlichen ähnlichen
Ersatzstoffe und Abwandlungen gelten als innerhalb der Idee, des
Gedankens und des Umfangs der Erfindung, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert
ist. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
dürfen
aber in keiner Weise als beschränkend
angesehen werden.
-
Beispiel 1: Bau eines "Sandwich"-Katheterprototyps
-
Herstellung des ursprünglichen
Hüllenprototyps
-
Das
vorliegende Beispiel zeigt die zur Herstellung von zwei Prototypen
des Hüllenkatheters
angewendeten Verfahren.
-
Diese
Prototypen wurden aus 3 cm-Abschnitten eines Silastic-Schlauchs hergestellt.
Es wurden zwei Typen gefertigt. Der erste Typ wurde mit mikronisierten
pharmakologisch aktiven Wirkstoffen (kristallines Pulver) hergestellt,
die zwischen zwei konzentrischen Silastic-Schläuche gepackt wurden. Der zweite
Typ wurde aus mikronisierten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
hergestellt, die mit klarem RTV-Dichtungssilikon gemischt und als
Sandwich zwischen eine Schicht (Hülle) und eine innere lumenale
Schicht aus klarem RTV-Dichtungssilikon eingebettet wurden.
-
Der
erste Typ entspricht dem in 1 gezeigten
Querschnitt.
-
Der
zweite Typ entspricht dem in 2 gezeigten
Querschnitt.
-
Der
zur Herstellung der Prototypen verwendete Silastic-Schlauch war Medical
Grade Tubing (Dow Corning Silastic® Brand,
Katalognummer 602–305).
Weitere Schläuche
umfassten ein "Silicone
Tubing" (Baxter,
S/PTM Medical Grade, Katalog T5715; McGraw
Park, IL). Das zur Herstellung der Vorrichtungen verwendete Dichtungsmittel
war 732TM Multipurpose Sealant, ein 100
% Silikongummi (Dow Corning, Midland, MI). Dieses Material wurde
zum Dichten der Katheterenden wie in 1 gezeigt
verwendet. Dieses Silikon wurde auch zur Herstellung des antimikrobialen
Mantels (7) in 2 und zum Formen der Hülle (6)
und der Lumenschicht (8) des Katheteraufbaus verwendet.
-
Prototyp I
-
Es
wurden zwei unterschiedliche Größen des
Schlauchs Marke "Silastic" (Dow Corning) verwendet. Die
Schlauchgrößen waren
Schlauch
1 – (größerer Schlauch)
3,175 mm AD/1,981 mm ID.
Schlauch 2 – (kleinerer Schlauch) 1,7
mm AD/0,8 mm ID.
-
Die
Hülle hatte
eine Dicke von etwa 1,194 mm (3,175 – 1,981 = 1,194). Die Mantelschicht
mit den pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en)
hatte eine Dicke von etwa 0,28 mm (1,981 – 1,7 = 0,281 mm). Die innere
lumenale Schicht hatte eine Dicke von etwa 0,9 mm (1,7 – 0,8 =
0,9 mm).
-
Schritt
1: Schlauch 2 wird in Schlauch 1 eingeführt. Ein Ende des Doppelschlauchs
wurde mit Silikon-Dichtungsmittel RTV 732 (Dow Corning, Midland,
MI) verschlossen.
-
Schritt
2: Zwischen Schlauch 1 und 2 wurde eine Tasche oder Schicht gebildet.
Dieser Raum wurde mit mikronisiertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff,
wie Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA,
EDTA, Fusidinsäure,
Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam gefüllt.
-
Schritt
3: Nach dem Füllen
des Abschnitts mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff wurde dessen offenes
Ende im Raum zwischen den Schläuchen
1 und 2 verschlossen.
-
Es
wurden zwei Dichtungsmitteltypen benutzt, diese waren:
- 1. Silastic Medical Adhesive Type A (Dow Corning, Katalognummer
891) und
- 2. RTV Sealant No. 732 (Dow Corning Corporation Medical Products – Midland,
Michigan 48640).
-
Unter
Verwendung unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Wirkstoffe,
beispielsweise Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA,
EDTA, Fusidinsäure,
Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam, wurden mehrere
dieser Prototypen hergestellt.
-
Prototyp 2
-
Der
zweite hergestellte Prototyp ist in 2 dargestellt.
Der pharmakologisch aktive Wirkstoff ist gemischt mit (eingelagert
in) eine Silikonmatrix. Diese Kombination von Silikon und pharmakologisch
aktivem Wirkstoff wurde benutzt, um eine Schicht um den Schlauch
zu erzeugen, wie unten beschrieben.
-
Die
meist bevorzugt verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoffe waren
ebenfalls Minocyclin/Rifampin und Minocyclin.
-
Der
Katheter wurde in zwei unterschiedlichen Schritten hergestellt:
Schritt
1: Ein Silikon mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff
wurde als Mantel um den Silastic-Schlauch ausgebildet.
Schritt
2: Über
den mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladenen Mantel aus Schritt
1 wurde eine Silikonhülle
geformt.
-
Jedesmal
wenn ein Katheter hergestellt wurde, benutzte man zwei Teflonformen
unterschiedlicher Größe. Eine
diente der Formung des Mantels mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff
auf dem Silastic-Schlauch und dann wurde eine größere Form zum Aufbau der Silikonhülle über dem
Mantel mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff benutzt.
-
Die
Bohrungen in den zur Herstellung der Vorrichtung verwendeten Formen
waren genau nach Spezifikation gebohrt, gehont und poliert, um ein
Haften des Silikons an ihnen zu vermeiden.
-
Schritte beim
Aufbai des Prototyps II
-
Schritt
1: ein kleiner Silastic-Schlauch (0,8 mm ID/1,7 mm AD) wurde als
mittlerer lumenaler Abschnitt des Katheters benutzt.
-
Schritt
2: Meistens wurde eine Form mit einer Bohrungsgröße von 2,77 mm zur Bildung
der Mantelschicht mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder
Bestandteil(en) (d. h. antimikrobiale Wirkstoffe) benutzt.
-
Schritt
3: Herstellung des Materials mit eingelagertem pharmakologisch aktivem
Wirkstoff oder Bestandteil: Mikronisiertes Minocyclin/Rifampin (2:1)
in einer Konzentration von 120 mg Minocyclin und 60 mg Rifampin
je g des RTV 732 Silikondichtungsmittels wurden sorgfältig gemischt.
Diese Mischung wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen.
-
Schritt
4: Der Silastic-Schlauch aus Schritt 1 (1,7 mm AD) wurde in die
Bohrung der Form gepresst und zentriert und beide Formhälften wurden
mit einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst.
-
Schritt
5: Nach vollständiger
Aushärtung
(etwa 30 min) wurden die Formhälften
auseinandergebrochen und der Katheter herausgenommen. Der Katheter
umfasste nun einen Mantel des an den Silastic-Schlauch gebundenen
pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils.
-
Schritt
6: Überschüssiges Material
wurde von der Manteloberfläche
abgeschnitten.
-
Schritt
7: Eine Form mit einer Bohrung von 2,95 mm wurde benutzt und entweder
RTV Silikon 732 oder mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en)
gemischtes RTV Silikon 732 wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen.
-
Schritt
8: Der mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) bepflanzte Mantel
aus Schritt 5 wurde mittig in der Bohrung mit dem RTV-Dichtungsmittel,
entweder allein oder gemischt mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en)
(hergestellt im Schritt 7), angebracht und die Formhälften mit
einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst.
-
Schritt
9: Nach vollständiger
Aushärtung
(etwa 30 min) wurden die Formhälften
auseinandergebrochen und der fertige Katheter herausgenommen. Der
Katheter umfasste nun eine Silikonhülle, oder eine Silikonhülle mit
eingelagerten pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) über dem
die pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil(e) enthaltenden
Mantel.
-
Schritt
10: Überschüssiges Material
wurde vom Katheter abgeschnitten. Man ließ den Katheter vor dem Einsetzen
mehrere Tage ruhen, damit der Härter
(catalytic product) verschwinden konnte. Der Außendurchmesser des Katheters
war 2,95 mm. Die Dicke der äußeren Hülle war
0,18 mm (2,95 – 2,77
= 0,18 mm).
-
Die
obigen Durchmesser stellen keine bevorzugten oder gar typische Abmessungen
der erfindungsgemäßen Katheter
dar. Auch werden die speziellen Abmessungen der obigen Prototypen
nicht als ideale Größen für
Produktionsabmessungen angesehen. Die Größen wurden lediglich als repräsentativ
für Standardabmessungen
für die
vorliegenden Untersuchungen, insbesondere für die folgenden unter Verwendung
der in 2 gezeigten Vorrichtung durchgeführten Untersuchungen,
ausgewählt.
-
Beispiel 2: Prototypsystem
-
Die
Wirksamkeit des Prototypkatheterabschnitts wurde durch Bestimmung
seiner Fähigkeit
zur Hemmung des Mikrobenwachstums, ausgedrückt als "Hemmungszone", festgestellt. Das Verfahren umfasste
die Sterilisierung der Katheter mit Ethylenoxidgas. Staphylococcus
epidermis (SE-5667) wurde aus einem gefrorenen Vorrat von SE-5667
(gewonnen von einem Patienten mit einer mit S. epidermis infizierten
Blutlinie) auf einer Blut-Agar-Platte subkultiviert.
-
Verfahren:
-
Zu
1000 ml Mueller-Hinton-Agar wurden 5 ml eines 0,5 McFarland-Trübungsstandards
zugesetzt, als der Agar sich nach Ge fühl abgekühlt hatte. Man goss in jede
Schale eine kleine Menge Agar und ließ ihn erstarren. In der Mitte
der Schale wurde der sterilisierte Silikonkatheter, hergestellt
nach Beispiel 1, Prototyp 2, gelegt und mit etwas Agar übergossen,
so dass er teilweise bedeckt war. Man ließ den Agar erstarren und goss dann
weiteren Agar über
den Katheter, so dass er völlig
bedeckt war. Die Schale wurde dann 24 h bei 35 °C bebrütet. 24 h später wurde
die Hemmungszone (mm) des S. epidermis gemessen und notiert. Bei
einigen Untersuchungen wurde die Hemmungszone täglich und am Tag 7 gemessen.
Dieser Siebentagezeitraum wird als "Aktivitätszyklus" bezeichnet, um die erfindungsgemäßen Untersuchungen
zu beschreiben.
-
Am
Tag 7 entfernte man den Katheter von der ursprünglichen Platte, wischte ihn
mit einer alkoholischen Zubereitung sauber und ließ den Alkohol
verdampfen. Der Katheter wurde dann wieder in eine neue, identisch
zu der obigen Herstellung im ersten Zyklus hergestellte Agarplatte
eingesetzt. Die neue 24 h-Hemmungszone
nach dem Wiedereinsetzen wurde wiederum notiert und danach tägliche Messungen
aufgenommen. Nach 14 Tagen wurde der dritte Zyklus begonnen und
die Hemmungszonen kontinuierlich notiert, bis die Zone "0" (d. h. keine antimikrobiale Aktivität nachweisbar)
war, oder bis die Platte nicht mehr gemessen werden konnte. Eine
Zusammenfassung des Verfahrens zur Bestimmung der Hemmungszone ist
in Tabelle 2 skizziert.
-
Bestimmung
der Hemmungszone Tabelle
2
-
Beispiel 3: Antibiotische
Wirkung eines "Sandwich"-Katheters
-
Der
hier benutzte Katheter ist derselbe wie in 2 und Prototyp
2.
-
Dieses
Beispiel zeigt die mit Kathetern, welche die hier offenbarte interne
und als zwischen zwei Silikonschichten, wie in 2 gezeigt,
eingelagert dargestellte Schicht von in Silikon eingepflanzten pharmakologisch
aktiven Stoffen umfassen, beobachtete antimikrobiale Aktivität.
-
Verfahren
-
Staphylococcus
epidermis (SE), Linie 5667, wurde aus gefrorenem Vorrat wie in Beispiel
2 beschrieben auf eine Blut-Agar-Platte
(BAP) subkultiviert. Fünf
bis zehn Kolonien von SE wurden in drei 5 ml-Röhrchen subkloniert und zwei
Stunden bebrütet.
Drei Kolben mit je 500 ml Mueller-Hinton-Agar wurden bereitet und
autoklaviert. Nach Abkühlen
wurde zu jedem Kolben mit Mueller-Hinton-Agar eines der 5 ml-Röhrchen zugegeben.
Die Kolben wurden durch vorsichtiges Schwenken durchmischt und eine
kleine, zum Bedecken des Bodens ausreichende Menge des infizierten
Agars wurde in Petrischalen gegossen. Nach etwa 15 min Abkühlen wurden
Abschnitte des Katheters auf den Agar gelegt und etwas Agar auf
den Katheter gegossen, ausreichend zum Bedecken des ganzen Katheters.
Nach etwa 15 min Kühlen
wurden die Platten für
24 h in einen Brutschrank mit 37 °C
gestellt. Im Abstand von je 7 Tagen wurden die Katheter entfernt
und entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 und Tabelle 2 ersetzt.
-
Ergebnisse
-
Aus
den bedeckten Abschnitten diffundierte der antimikrobiale Inhalt
längs des
gesamten Umfangs der Hülle.
Die beobachteten Hemmungszonen waren ausgeprägt und blieben es nach mehrfachem
Neubedecken derselben Katheterabschnitte. Beispielsweise behielt
ein Katheter mit Silikonhülle
mit Minocyclin- und Rifampinpulver oder mit in Silikon eingelagertem
Minocyclin und Rifampin (1 und 2) nach
vierfachem Neubedecken (8) eine Hemmungszone von 35
mm. Eine Zone von mindestens 15 mm wurde mit Wirksamkeit in vivo
korreliert (Sherertz et al.). Dagegen verlor ein Arrow-Gard-Katheter,
beschichtet mit Chlorhexidingluconat und Silbersulfadiazin, für den in
einigen klinischen Versuchen eine Verminderung der Infektionsraten
um mindestens das Vierfache gegenüber unbehandelten Vergleichen
beschrieben worden war (Maki et al.), nach zwei Neubedeckungen im
wesentlichen völlig
die antimikrobiale Aktivität
und hatte eine Hemmungszone von Null (9).
-
Beispiel 4: Bau eines
Dreischicht-Katheters
-
Dieses
Beispiel skizziert die Herstellung kommerzieller erfindungsgemäßer Ausführungsformen.
Die 3 Schichten des Katheters werden gemeinsam extrudiert, wobei
alle Schichten zur Dicke der Katheterauskleidung und zum gesamten
strukturellen Zusammenhang beitragen. Die verschiedenen Schichten
dieser Katheter sind in 2 dargestellt.
-
Die
beiden äußeren Schichten,
die Hülle
und der mittlere antimikrobiale Mantel (2, Bezugszeichen 6, 7),
können
zum Aufbau jeder medizinischen Vorrichtung oder Prothese zur Hemmung
und/oder Verhinderung von Infektionen, die mit der Vorrichtung zusammenhängen, verwendet
werden. Dies wird durch Bindung dieser Schichten an die Oberfläche einer
jeden Vorrichtung erreicht, wenn diese implantiert und im Kontakt
mit Körperflüssigkeiten
ist.
-
Verfahren
-
Der
Katheter wird mittels einer Silikonextrusionsmaschine extrudiert,
wobei geeignet spezialisierte Werkzeuge benötigt werden, um die antimikrobialen
Bestandteile mit bestimmter Geschwindigkeit und Dicke zwischen inneres
und äußeres Silikon
oder andere ähnlich
durchlässige
oder halbdurchlässige
Schichten der Vorrichtung zu pressen. Dies erzeugt eine einheitliche
innere "zwischengelagerte" Schicht des gewählten pharmakologisch
aktiven (d. h. antimikrobialen) Wirkstoffs oder Bestandteils über die
Vorrichtung. Die Extrusion der lumenalen Schläuche und die Injektion der
Hülle erfolgt
in einem Schritt. Diese drei Schichten erzeugen einen antimikrobialen
Katheter mit Schichtstruktur (2) mit einem
inneren Lumen (9), umgeben von einer Silikonschicht (8)
und einem mittleren Mantel (7) und einer äußeren Silikonhülle (6).
Die Dicke jeder Schicht wird nach Anwendung und Bedürfnis festgelegt.
-
Nach
Extrusion des Katheterhauptkörpers
wird die "Schlauchanordnung" zu bestimmten Längen geschnitten
und mit anderen Standardbauteilen einer einsetzbaren Vorrichtung
versehen, wobei eine gebrauchsfähige
Einheit gebildet wird. In einigen Ausführungsformen wird der Schlauchabschnitt
mit einer Silikonspitze und einem Verteiler aus Silikonkunststoff
versehen. Wenn Mehrlumenkatheter gebaut werden (siehe 11), muss
zur Bildung eines gebrauchsfähigen
kompletten Katheters ein Mehrfachverteiler an das Ende des mit pharmakologisch
aktivem Wirkstoff/Silikon beschichteten Schlauchs angeheftet werden.
-
Beschreibung und für den Bau
von kommerziellen Ausführungsformen
des "Schichtstrukturkatheters" verwendete Materialien
-
- 1. Zur hier beschriebenen simultanen Extrusion
der Katheterteile werden Silikonextrusionsmaschinen benutzt.
- 2. Zur Herstellung der kommerziellen Produkte werden Werkzeuganordnungen
verwendet, welche den besonderen Abmessungsspezifikationen für die gewünschte Kathetergröße genügen.
- 3. Das mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladene Silikon,
hergestellt mit Kristallpulverformen des Wirkstoffs, wird durch
in (2) beschriebene Werkzeuganordnungen unter Benutzung der Silikonextrusionsmaschinen
nach (1) extrudiert, wobei sich eine Katheterschicht in der Vorrichtung
mit gleicher Länge
wie die gesamte Länge
der Vorrichtung oder zumindest eines Abschnitts davon ergibt.
- 4. Die Extrusionsherstellung der Katheterschlauchanordnung mit
ihren mehreren Schichten erfolgt simultan, wobei die innere lumenale
Schicht, die mittlere, zwischengelagerte antimikrobiale Schicht
und die Hüllenschicht
gleichzeitig extrudiert werden.
- 5. Die geschichteten Schläuche
in (4), oben, werden dann in Abschnitte der gewünschten Längen geschnitten und mit einer
Spitze und einem Verteilerteil versehen. Die Vorrichtung ist dann
strukturell gebrauchsfertig. In einigen Ausführungsformen ist der Schlauch
mit der zwischengelagerten antimikrobialen Schicht mit einer Spitze
aus Silikon zu versehen.
- 6. In einigen Ausführungsformen
ist dann der Schlauch nach (5) mit einem Silikonverteiler zu versehen,
wobei die Injektionsteile in besonderen Ausführungsformen aus Standardkunststoffen
für Verteiler
aufgebaut sind.
-
Bau eines
Dreischicht-Katheters
-
Der
Dreischicht-Katheter verkörpert
Konzept und Gestaltung ähnlich
dem in Beispiel 1 und dem oben beschriebenen Schichtstruktur-Katheter:
-
Schicht
1: Die innere Schicht kann aus einem einzelnen Schlauch (d. h. mit
einem Lumen) oder einem Mehrlumenschlauch bestehen, wobei der begrenzende
Umfang bevorzugt aus Silikon besteht. Bei verschiedenen anderen
Anwendungen kann die innere Schicht jede medizinische Vorrichtung
oder Prothese sein, die antimikrobiale Beschichtungen zur Verhinderung
von Infektionen durch die Vorrichtung benötigt. Die Vorrichtung kann
Imprägnierung
oder Beschichtung der inneren Schicht mit pharmakologisch aktiven
Bestandteil(en) umfassen.
-
Schicht
2: Schicht 2 ist die mittlere Schicht der Vorrichtung und umfasst
Silikon und jede Spielart gewünschter
pharmakologisch aktiver Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e). Bei einer
Ausführungsform
werden die antimikrobialen Wirkstoffe mikronisiert und homogen mit
den Bestandteilen "A" und "B" der Silikon-Herstellungsgemische gemischt.
Die Silikonmischungen "A" und "B" werden bei der Extrusion miteinander
vermischt, was den katalytischen Vorgang der Härtung des Silikons zur Verfestigung
der Struktur der Vorrichtung auslöst. Diese Art der Vermischung
der antimikrobialen Stoffe mit gleicher Konzentration in den Silikonbestandteilen
A und B ergibt ein Endprodukt mit gleichförmig im wesentlichen gleicher
Konzentration der Bestandteile A und B. Dies erzeugt eine genaue
Konzentration des antimikrobialen Wirkstoffs je g Silikon. Eine
relativ hohe Konzentration der antimikrobialen Wirkstoffe für die erfindungsgemäße Verwendung
ist etwa 180 mg Wirkstoff je g Silikon nach der Extrusion. Diese
Konzentration wird natürlich
von 75 %, 50 % oder gar 25 % abweichen. Die Wahl der speziellen
Mengen des antimikrobialen oder anderen aktiven Wirkstoffs in der
Vorrichtung hängt
von der Gestaltung des Katheters oder der Vorrichtung und der speziell
beabsichtigter Verwendung ab.
-
Schicht
3: In einigen Ausführungsformen
des Katheters bildet Schicht 3 die äußere Schicht oder Hülle, welche
die oben be schriebene antimikrobiale Schicht umschließt. In einigen
Ausführungsformen
besteht diese dritte Schicht aus Silikon. Wie bereits besprochen
bestimmt die Dicke und der Rezepturtyp des zur Einstellung seiner
Dichte verwendeten Silikons in einigen Ausführungsformen die Geschwindigkeit,
mit der die antimikrobialen Wirkstoffe der Schicht 2 herausdiffundieren
und den Umfang des Katheters oder der Vorrichtung umgeben. Die Veränderungen
der Dicke und Dichte des für
diese Schicht verwendeten Silikons betreffen die Wahl der Gestaltung
und sind abhängig
vom beabsichtigten Gebrauch des Katheters oder der Vorrichtung.
In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen
kann die Hülle
mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) beladen oder beschichtet
sein.
-
Die
oben beschriebenen Schichten 1, 2 und 3 werden simultan extrudiert,
damit sie eine einzelne feste integrale Einheit mit drei untrennbaren
Schichten bilden. Die zweite Schicht mit den antimikrobialen Wirkstoff(en)
oder anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en)
beansprucht Raum und vergrößert daher
tendenziell den relativen Durchmesser des Katheters und/oder die
Größe der Vorrichtung. Die
Beherrschung des Gesamtdurchmessers der Vorrichtung ist daher wichtig,
insbesondere hinsichtlich der beabsichtigten Anwendungen der Vorrichtung,
wie Verwendung als Gefäßkatheter,
wobei kleinere Gesamtdurchmesser erwünscht sind.
-
Die
feste Integration der zweiten Schicht verleiht den Wänden des
Katheters oder der Vorrichtung auch Stütze und Festigkeit, was einem
gestattet, die Dicke der Schichten 1 und 3 zum Ausgleich für die durch Schicht
2 verliehene Stütze
und Festigkeit zu vermindern. Dies ermöglicht auch eine Verminderung
der Dicke der gesamten Katheterwand, um einen hinreichend größengleichen
Katheter zu erzeugen, um eine mit Standardvorrichtungen/kathetern,
denen die zweite und dritte Schicht fehlt, vergleichbare Vorrichtung
zu erzeugen, wodurch die leichte Ver wendbarkeit der hier offenbarten
Vorrichtungen verbessert wird.
-
Der
aus dem Dreischicht-Katheter bestehende extrudierte Schlauch wird
auf bestimmte Längen
geschnitten und mit anderen, leicht erhältlichen Standardbauteilen
für Katheter
versehen, um, wie bereits besprochen, eine brauchbare Einheit zu
bilden.
-
Beispiel 5: Antibiotische
Wirkungen eines Dreischicht-Katheters
-
Die
antibiotischen Wirkungen von entsprechend Beispiel 3 hergestellten
Kathetern wurden in Untersuchungen wie in Beispiel 2 beschrieben
geprüft.
-
Die
Ergebnisse entsprachen den oben berichteten, wobei die Katheterabschnitte
ihre Aktivität
nach bis zu 4 Neubedeckungen behielten. Außerdem wurde beobachtet, dass
die antibiotische Aktivität
in den Kulturen über
bis zu 90 Tagen nach Entfernung des Katheters weiterbestand und
keine Rekolonisierung von der umgebenden Flora erfolgte (12).
-
Die
antimikrobiale Restaktivität
nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) ist im einzelnen
in 12 gezeigt. Als antimikrobiale Stoffe wurden Minocyclin/Rifampin
(2:1) verwendet. Nach Bedecken der Katheter (wie 2 und
Prototyp 2) mit dem beladenen antimikrobialen Silikonmantel mit
Agar (nach Tabelle 2) wurden die Katheter nach jedem Siebentagezyklus
wieder implantiert und die benutzten Platten, wo die Katheter gewesen
waren, wurden aufbewahrt und beobachtet (Tabelle 2, Schritt F),
um festzustellen, ob die restlichen, aus dem im Agar implantiert
gewesenen Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe noch
immer die bakterielle Rekolonisierung der Hemmungszone in Abwesenheit
des Katheters hemmen. 12 zeigt, dass die aus dem Katheter
bei seiner Anwesenheit freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe
die Rekolonisierung der Hemmungszone für bis über 90 Tage verhinderten.
-
Beispiel 6: Einfluss verschiedener
Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale Katheter mit Silikonhülle
-
Die
Katheter wurden wie in Beispiel 1, Prototyp 2 (wie in 2 gezeigt)
aufgebaut.
-
Die
24 h-Hemmungszonen nach der Sterilisierung wurden wie in 6 für Katheter
mit Minocyclin/Rifampin (2:1) und in 7 für Katheter
mit Minocyclin/EDTA (2:1) gezeigt aufgezeichnet.
-
Die
Daten deuten an, dass keine Restwirkungen der Sterilisation die
Hemmungszonen beeinträchtigen.
Dies wird durch Fehlen jeglicher Hemmung in den Vergleichsproben
bewiesen. Alle Sterilisationsformen (Gassterilisierung, Gammastrahlensterilisierung
und Tauchbehandlung mit Ethanol), die für Minocyclin/Rifampin (2:1)
und Minocyclin/EDTA (2:1) benutzt wurden, veränderten die Wirksamkeit der
antimikrobialen Wirkstoffe (Kathetervorrichtung 2 und
Prototyp 2) oder der geprüften
antimikrobialen Vorrichtung nicht.
-
Beispiel 7: Antimikrobiale
Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Agar
-
Antimikrobiale
Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp des Beispiels 1, Prototyp
2 (2) gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als
antimikrobiale Wirkstoffe benutzt wurde. Die Proben wurden in Agarplatten,
die mit SE-5667 geimpft waren, eingepflanzt wie in Tabelle 2 skizziert.
Die Proben wurden wöchentlich reimplantiert.
Die Proben wurden über
14 Zyklen (jeder Zyklus = etwa 7 Tage) geprüft.
-
Die
24 h-Hemmungszonen wurden wie in 8 gezeigt
aufgezeichnet. Die Mittelwerte der täglichen Messungen der 14 Zyklen
sind in 9 aufgetragen.
-
Die
antimikrobiale Vorrichtung mit Silikonhülle behielt eine wesentliche
antimikrobiale Aktivität,
selbst wenn sie wiederholt durch Reimplantieren über 14 aufeinanderfolgende
Zyklen belastet wurde. Die antibiotische Restaktivität der 14
aufeinanderfolgenden Zyklen bestand für mindestens 90 Tage nach Reimplantieren des
Katheters weiter. Sieben solche Restaktivitäten sind in 12 veranschaulicht.
-
Diese
Daten zeigen, dass die Wirksamkeit solcher Katheter in vivo merklich
ausgeprägter
als ihre in den 8 und 9 gezeigte
Langzeitwirksamkeit sein würde,
weil sie nicht wiederholt belastet würden, sondern ihre Wirkung
in einem fortdauernden Zeitraum ausüben. Es wird erwartet, dass
die Vorrichtungen in vivo (d. h. Serum) eine Hemmungszone an ihrem
Umfang über
einen längeren
Zeitraum aufrechterhalten als unter in vitro-Bedingungen (d. h.
Agar). Dies wird gestützt
durch in Serumkultur erhaltenen Ergebnisse, wie unten im Beispiel
8 gezeigt. Außerdem übertrifft
die Langzeitwirksamkeit der Vorrichtungen die kurzzeitige antimikrobiale
Aktivität
der Arrow und Cook + Minocyclin beschichteten Katheter (9).
-
Beispiel 8: Antimikrobiale
Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Serum
-
Antimikrobiale
Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp 2, 2,
gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als antimikrobiale Wirkstoffe
benutzt wurde. Nach Sterilisierung der Proben mit Ethylenoxid wurden die
Katheter einzeln in Serum untergetaucht, bedeckt und wie oben beschrieben
für die
spezifizierte Zeit bei 37 °C
bebrütet.
Die Proben wurden im Serum 3, 7, 14, 28, 42, 56, 90 und 120 Tage
bebrütet.
Nach jeder angegebenen Zeitdauer wurden die Proben aus dem Serum
genommen und, ähnlich
dem Verfahren in Tabelle 2 (Schritt B), in Agarplatten eingebettet.
-
Als
Maß für die Wirksamkeit
der Katheter bei der Beherrschung des Mikrobenwachstums wurden die 24
h-Hemmungszonen aufgezeichnet. Die Ergebnisse dieser Untersuchung
sind in 10 dargestellt. Die Untersuchung
wurde bis zu 120 Tagen ausgeführt.
Nach dieser Zeit zeigten die antimikrobialen Vorrichtungen fortdauernd
wesentliche antimikrobiale Aktivität. Diese Aktivität war ähnlich dem
Grundlinienwert bei Beginn.
-
Literatur
-
Die
folgenden Zitate, insoweit als sie ergänzend zu dem hier Ausgeführten beispielhafte
Verfahrens- oder andere Details liefern, sind hier insbesondere
durch Bezugnahme eingeschlossen.
- 1. Durand,
D.B., Shaw, JP., Bush, MR., Replogle, RE., Belagaje, R und Crabtree,
GR, "Characterization
of antigen receptor elements within the interleukin-2 enhancer," Mol. Cell Biol.
8:1715 (1988).
- 2. Owaki, H., Varma, R., Gillis, B., Bruder, TT., Rapp, UR.,
Davis LS. und Geppert, TD, "Raf-1
is required for T cell IL-2 production," EMBO J. 12:4367–4373 (1992).
- 3. Gorman, CM., Moffat, LF. und Howard, BH, "Recombinant genomes which express chloramphenicol
acetyltransferase in mammalian cells," Mol. Cell Biol. 2:1044 (1982).
- 4. Wepsic et al., U.S. Patent No. 3,598,127.
- 5. Laurin et al., U.S. Patent No. 4,677,143.
- 6. Raad et al., U. S. Patent No. 5,362,754.
- 7. Raad et al., U. S. Patent No. 5,324,275.
- 8. Raad et al., U. S. Patent No. 5,217,493.
- 9. Sherertz et al.. "Efficacy
of antibiotic-coated catheters in preventing subcutaneous Staphylococcus
aureus infection in rabbits," J.
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1993.
- 10. Maki et al., "Clinical
trial of a novel antiseptic central venous catheter;" abstr. 461, p. 176.
Program abstr. 33rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother.
American Society for Microbiology, Chicago, IL.