DE69633570T2 - Verfahren zur herstellung von mikropartikeln mittels phasenumkehr - Google Patents

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    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Anmeldung beansprucht Priorität nach 35 USC § 119 der US-Anmeldung 60/001,365 mit dem Titel "Verfahren zur Herstellung von Mikrosphären durch Phasenumkehrungsphänomäne", eingereicht am 21 Juli 1995 durch Edith Mathiowitz, Donald E. Chickering III, Yong S. Jong und Jules S. Jacob.
  • Mikropartikel, Mikrokapseln und Mikrosphären (im folgenden "Mikropartikel" genannt) haben wichtige Anwendungen in der pharmazeutischen, landwirtschaftlichen, Textil- und Kosmetikindustrie als Transportmittel. In diesen Anwendungsgebieten wird ein Medikament, ein Protein, ein Hormon, ein Peptid, ein Düngemittel, Pestizid oder Herbizid, ein Farb- oder ein Duftstoff, oder ein anderer Wirkstoff in eine Polymermatrix eingebettet und entweder sofort, oder auf kontrollierte Art und Weise auf ein externes Signal (z.B. pH, Wärme, Wasser, Strahlung, Druck, Konzentrationsgradienten, usw.) an einen Ort zugeführt. Die Größe der Mikropartikel kann ein wichtiger Faktor sein, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des eingeschlossenen Materials zu bestimmen.
  • Es gibt eine Vielzahl von Mikroverkapselungstechniken, die eine Vielzahl von Partikeltypen und -größen unter verschiedenen Bedingungen erzeugen können. Diese Methoden beinhalten typischerweise das Verfestigen von emulgierten flüssigen Polymertröpfchen durch Temperaturwechsel, Verdampfen des Lösungsmittels, oder durch das Hinzufügen eines chemischen Quervernetzungsmittels. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Verkapselungsmittels und des einzuschließen den Materials können manchmal die geeigneten Verkapselungsverfahren bestimmen, wodurch nur bestimmte Verkapselungsmethoden unter bestimmten Umständen geeignet sind. Faktoren wie Hydrophobizität, Molekulargewicht, sowie die chemische und thermische Stabilität beeinflussen die Verkapselung. Mit mehreren Verarbeitungsschritten gehen oft signifikante Verluste einher. Diese Parameter können insbesondere bei der Verkapselung bioaktiven Materials wichtig sein, da durch die Verarbeitungsschritte verursachte Verluste in der biologischen Aktivität des Materials oder geringe Ausbeuten in hohem Maße unerwünscht sein können.
  • Die üblichen Mikroverkapselungstechniken beinhalten Polykondensation an Grenzschichten, Sprühtrocknung, Mikroverkapselung in einer heißen Schmelze und Phasentrennungstechniken (Lösungsmittelentfernung und Lösungsmittelverdampfung). Polykondensation an Grenzschichten kann eingesetzt werden, um ein im Kern enthaltenes Material in folgender Art und Weise zu mikroverkapseln. Ein Monomer und das Kernmaterial werden in einem Lösungsmittel gelöst. Ein zweites Monomer wird in einem zweiten Lösungsmittel (typischerweise wässrig) gelöst, welches mit dem ersten Lösungsmittel nicht mischbar ist. Es wird eine Emulsion durch Suspendieren der ersten Lösung mittels Rühren in der zweiten Lösung hergestellt. Sobald die Emulsion stabil ist, wird ein Initiator zu der wässrigen Phase hinzugegeben, der die Polymerisation an der Grenzfläche jedes Tröpfchens der Emulsion auslöst.
  • Sprühtrocknung ist typischerweise ein Verfahren um Mikrosphären mit einem Durchmesser von 1-10 Mikrometer Durchmesser herzustellen, bei dem das einzuschließende Kernmaterial in einer (typischerweise wässrigen) Polymerlösung dispergiert oder gelöst wird, wobei die Dispersion oder Lösung, angetrie ben durch einen Strom unter Druck stehenden Gases, durch eine mikronisierende Düse gepumpt wird und das entstehende Aerosol in einem erhitzten Luftzyklon suspendiert wird, wobei das Lösungsmittel aus den Mikrotröpfchen verdampft. Die verfestigten Partikel werden in eine zweite Kammer weitergeleitet und in einer Sammelflasche aufgefangen. Dieser Prozess kann zu Verlusten von 50-80 % durch die Entlüftungsöffnung führen, sofern Sprühtrockner im Labormaßstab eingesetzt werden.
  • Miroverkapselung in der heißen Schmelze ist ein Verfahren, bei dem ein Kernmaterial einer Polymerschmelze hinzugesetzt wird. Diese Mischung wird als geschmolzene Tröpfchen in einem Nichtlösemittel für das Polymer (oft auf Ölbasis) suspendiert, welches auf ≈10°C über den Schmelzpunkt des Polymers erhitzt wurde. Die Emulsion wird durch heftiges Rühren aufrechterhalten, während das Bad des Nichtlösemittels zügig unter den Übergang des Polymers in den Glaszustand gekühlt wird, was zum Verfestigen der Tröpfchen und zum Einschluss des Kernmaterials führt. Die auf diese Weise hergestellten Mikrosphären haben typischerweise Durchmesser im Bereich von 50 Mikrometern bis 2 Millimetern. Dieses Verfahren erfordert den Einsatz von Polymeren mit ziemlich niedrigem Schmelzpunkt (d.h. < 150°C), Glasübergangstemperaturen oberhalb Raumtemperatur und Kernmaterialien, welche thermostabil sind.
  • Bei der Lösungsmittelverdampfungs-Mikroverkapselung wird das Polymer typischerweise in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und das einzuschließende Material wird der Polymerlösung als Suspension oder Lösung in organischem Lösungsmittel zugesetzt. Eine Emulsion wird Durch Einfüllen dieser Lösung in einen Becher mit heftig rührendem Wasser gebildet (das oftmals ein oberflächenaktives Mittel enthält, welches die Emulsion stabilisiert). Das organische Lösungsmittel wird unter fortgesetztem Rühren verdampft. Das Verdampfen führt zum Ausfallen des Polymers, welches feste Mikropartikel bildet, die das Kernmaterial enthalten.
  • Es gibt einen Lösungsmittelverdampfungsprozess, welcher spezifisch dafür entworfen ist, ein flüssiges Kernmaterial in PLA, PLA/PGA-Copolymer, oder in PLA/PCL-Copolymer-Mikrokapseln einzuschließen. PLA oder das Copolymer wird in einer mischbaren Mischung von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel gelöst, wobei die Konzentration des Nichtlösungsmittels knapp unter der Konzentration liegt, bei der eine Phasentrennung ausgelöst werden würde (d.h. am Trübungspunkt). Das flüssige Kernmaterial wird der Lösung hinzugegeben, während sie bewegt wird, um eine Emulsion zu bilden und das Material in Tröpfchen zu dispergieren. Das Lösungsmittel und das Nichtlösungsmittel werden verdampft, wobei das Lösungsmittel mit einer höheren Geschwindigkeit verdampft, wodurch PLA oder das Copolymer zur Phasentrennung und zum Wandern an die Oberfläche der Tröpfchen des Kernmaterials gebracht werden. Diese phasengetrennte Lösung wird dann in ein permanent gerührtes Volumen des Nichtlösungsmittels überführt, wodurch verbliebenes gelöstes PLA oder Copolymer ausfällt und jegliches verbliebenes Lösungsmittel der gebildeten Membran entzogen wird. Das Ergebnis ist eine aus PLA oder Copolymer zusammengesetzte Hülle mit einem Kern aus flüssigem Material.
  • Bei der Mikroverkapselung durch Lösungsmittelentfernung wird das Polymer typischerweise in einem mit Öl mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und das einzuschließende Material wird der Polymerlösung als Suspension oder Lösung in organischem Lösungsmittel zugesetzt. Eine Emulsion wird gebildet, indem diese Suspension oder Lösung in ein Gefäß mit einem heftig gerührten Öl gegeben wird, wobei das Öl ein Nichtlö sungsmittel für das Polymer ist und die Polymer/Lösungsmittel-Lösung mit dem Öl nicht mischbar ist. Das organische Lösungsmittel wird durch Diffusion in das Öl unter fortgesetztem Rühren entfernt. Das Entfernen des Lösungsmittels führt zum Ausfallen des Polymers, wodurch feste Mikrokapseln, die Kernmaterial enthalten, gebildet werden.
  • Phasentrennungs-Mikroverkapselung wird typischerweise durchgeführt, indem das einzuschließende Material durch Rühren in einer Polymerlösung dispergiert wird. Während das Material durch ständiges Rühren gleichmäßig suspendiert gehalten wird, wird langsam ein Nichtlösungsmittel für das Polymer der Lösung hinzugegeben, um die Löslichkeit des Polymers zu verringern. In Abhängigkeit von der Löslichkeit des Polymers in Lösungs- und Nichtlösungsmittel, fällt das Polymer entweder aus, oder es findet eine Phasentrennung in eine polymerreiche und in eine polymerarme Phase statt. Unter geeigneten Bedingungen wandert das Polymer in der polymerreichen Phase an die Grenzschicht zur umgebenden Phase und schließt das Kernmaterial in einem Tröpfchen mit einer äußeren Polymerhülle ein.
  • Ein kürzlich an Tice vergebenes Patent (U.S. Patent Nr. 5,407,609) beinhaltet einen Phasentrennungs-Mikroverkapselungsverfahren, bei dem versucht wird, das Verfahren schneller als im vorangehenden Absatz beschrieben durchzuführen. Gemäß Tice wird ein Polymer in einem Lösungsmittel gelöst. Ein einzuschließendes Mittel wird dann in diesem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert. Die Mischung wird mit einem Überschuss an Nichtlösungsmittel zusammengebracht, emulgiert und stabilisiert, wobei das Polymerlösungsmittel nicht mehr die kontinuierliche Phase ist. Es werden aggressive Emulgierungsbedingungen eingesetzt, um Mikrotröpfchen des Polymerlösungsmittels zu erzeugen. Nach dem Emulgieren wird die stabile Emulsion in ein großes Volumen von Nichtlösungsmittel überführt, um das Polymerlösungsmittel zu extrahieren und Mikropartikel zu bilden. Die Größe der Mikropartikel wird durch die Größe der Mikrotröpfchen des Polymerlösungsmittels bestimmt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, das kleine Partikel nur unter aggressiven Emulgierungsbedingungen gewonnen werden können. Es hat ebenso den Nachteil, daß mehrere Verarbeitungsschritte nötig sind um Mikropartikel zu bilden.
  • DAs U.S.-Patent Nr. 4,818,542, erteilt an DeLuca et al., beschreibt ein System von porösen Mikrosphären zur Arzneimittelzufuhr. Die DeLuca-Mikrosphären werden in einem Verfahren gewonnen, welches das Lösen eines Arzneimittels oder Polymers in einem Lösungsmittel und den Einsatz von Durchmischung und Temperaturkontrolle zur Herstellung einer Emulsion einbezieht. Dieses Verfahren verwendet ein Zweiphasensystem. Das U.S.-Patent Nr. 5,049,322, erteilt an Devissguet et al., beschreibt die Herstellung von Nanokapseln mit einer Wand aus Substanz A und einem Kern aus Substanz B, wobei eine Mischung aus Substanz A, Substanz B und einem Lösungsmittel mit einem Nichtlösungsmittel, welches eine oberflächenaktive Substanz enthält, zusammengebracht und behutsam durchmischt werden.
  • Phasenumkehr ist ein Begriff, welcher verwendet wird, um das physikalische Phänomen zu beschreiben, bei dem ein Polymer, gelöst in einem Lösungsmittelsystem mit kontinuierlicher Phase, in ein festes makromolekulares Netzwerk invertiert, in dem das Polymer die kontinuierliche Phase ist. Dieser Vorgang kann auf durch verschiedene Mittel ausgelöst werden; Entfernen des Lösungsmittels (z.B. Verdampfung; auch als Trocknungsprozess bekannt), Hinzufügen eines anderen Stoffes, Hinzugabe von Nichtlösungsmittel oder Zugabe zu einem Nichtlösungsmittel (auch als Nassverfahren bekannt). Im Naßverfahren kann die Polymerlösung in ein Bad eines Nichtlösungsmittes gegossen oder extrudiert werden. Das Verfahren verläuft auf folgende Weise. Die Polymerlösung vollzieht einen Übergang von einer homogenen einphasigen Lösung in eine instabile Zweiphasenmischung aus polymerreichen und polymerarmen Anteilen. Mizellare Tröpfchen des Nichtlösungsmittels in der polymerreichen Phase dienen als Keimbildungsorte und werden mit Polymer umgeben. Ab einer kritischen Polymerkonzentration fallen die Tröpfchen aus der Lösung aus und verfestigen sich. Sofern günstige Oberflächenenergie, Viskosität und Polymerkonzentration vorliegen, vereinigen sich die Mizellen und fallen aus, wobei sie ein kontinuierliches Polymernetzwerk bilden.
  • Phasenumkehrungsphänomäne wurden verwendet, um makro- und mikroporöse Polymermembranen und Hohlfasern herzustellen, die in der Gastrennung, Ultrafiltration, Innenaustausch und Umkehrosmose eingesetzt werden. Die strukturelle Unversehrtheit und die morphologischen Eigenschaften dieser Membranen sind Funktionen des Molekulargewichtes der Polymere, der Polymerkonzentration, der Viskosität der Lösung, der Temperatur und der Löslichkeitsparameter (von Polymer, Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel). Für Phasenumkehr im Naßverfahren muß die Polymerviskosität größer sein als ungefähr 10 Pa·s (10.000 Centipoise), um Membranintegrität zu erhalten; Lösungen mit niedrigerer Viskosität können zu fragmentierten Polymerpartikeln im Gegensatz zu einem kontinuierlichen System führen. Weiterhin ist bekannt, daß die Dispersion der ausfallenden Phase umso feiner ist, je schneller eine Lösung zum Ausfällen gebracht wird.
  • Ein Phasenumkehrungsprozess wurde zur Herstellung von Polymermikrokapseln eingesetzt. Die Mikrokapseln wurden herge stellt durch Lösen eines Polymers in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Bildung von Tröpfchen der Lösung, in dem die Lösung durch eine Spinndüse oder eine Spritzenkanüle gepresst wurde (die Größe dieser Tröpfchen bestimmt die Größe der fertigen Mikrokapseln), und Inkontaktbringen der Tröpfchen mit einem Nichtlösungsmittel für das Polymer, welches in hohem Maße mit der Polymerlösung mischbar ist, was wiederum zum schnellen Ausfallen der äußeren Schicht des Tröpfchens führt. Die Mikrokapseln müssen mit dem Nichtlösungsmittel in Kontakt bleiben, bis im wesentlichen alles Lösungsmittel durch Nichtlösungsmittel ersetzt wurde. Dieses Verfahren erfordert die Bildung eines Tröpfchens mit feststehenden Ausmaßen schon vor dem Kontakt mit dem Nichtlösungsmittel.
  • Jedes der voranstehend beschriebenen Verfahren erfordert die Herstellung einer Emulsion von Tröpfchen vor dem Ausfällen der fertigen Mikropartikel. Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln bereit, ohne daß die Bildung einer Emulsion vor der Ausfällung nötig ist. Unter den richtigen Bedingungen können Polymerlösungen, wenn sie zu geeigneten Nichtlösungsmitteln gegeben werden, zur Phasenumkehr in fragmentierte sphärische Polymerpartikel gezwungen werden. Wir haben diese spontane Mikropartikelbildung durch Phasenumkehr in Form einer schnellen in einem Schritt ablaufenden Mikroverkapselungstechnik angewendet. Das Verfahren ist leicht anwendbar, ist für eine Reihe von Polymersystemen geeignet (einschließlich vieler üblicher abbaubarer und nicht abbaubarer Polymere die typischerweise als Freisetzungsysteme mit kontrollierter Abgabe eingesetzt werden), es produziert extrem kleine Mikropartikel (10 nm bis 10 um) und hat sehr hohe Ausbeuten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde entdeckt, daß "Phasenumkehr" von Polymerlösungen unter bestimmten Bedingungen zur spontanen Bildung von diskreten Mikropartikeln, einschließlich Nanosphären, führen kann. Durch Verwendung relativ niedriger Viskositäten und/oder niedriger Polymerkonzentrationen, durch Einsatz von Lösungsmittel- und Nichtlösungsmittelpaaren, die mischbar sind, und durch den Einsatz eines mehr als zehnfachen Überschusses von Nichtlösungsmittel, kann eine kontinuierliche Phase eines Nichtlösungsmittel mit gelöstem Polymer schnell in das Nichtlösungsmittel einführt werden, wodurch eine Phasenumkehr und die spontane Bildung von diskreten Mikropartikeln hervorgerufen wird.
  • Das Verfahren eliminiert einen für den bisherigen Stand der Technik charakteristischen Schritt, nämlich das Erzeugen von Mikrotröpfchen des Lösungsmittels, zum Beispiel durch das Herstellen einer Emulsion. Ebenso beseitigt das Verfahren die mit dem Schritt der Mikrotröpfchenerzeugung verbundenen Nachteile des Standes der Technik. Die Mikrotröpfchenerzeugung kostet Zeit, sie kann für den einzuschließenden Wirkstoff zerstörend wirken, und sie kann ein begrenzender Faktor bei der Festlegung der endgültigen Größe der gebildeten. Mikropartikel sein. Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfacher und schneller als die nach dem Stand der Technik, da dieser Schritt eliminiert ist. Die Erfindung hat den Vorteil, daß das Verfahren sehr schnell durchgeführt werden kann, wobei der gesamte Vorgang in einigen Fällen weniger als fünf Minuten in Anspruch nehmen kann. Die eigentliche Phasenumkehr und Verkapselung kann in weniger als 30 Sekunden stattfinden. Es hat auch den Vorteil, die Durchmischung und/oder Scherkräfte zu vermeiden, denen das einzuschließende Material an sonsten ausgesetzt wäre. Kleinere Partikel werden nicht dadurch gewonnen, daß man das Lösungsmittel immer stärkerer Durchmischung und/oder immer höheren Scherkräften aussetzt. Die Mikropartikelgröße wird stattdessen durch nichtbelastende Parameter wie Polymerkonzentration, Viskosität, Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Mischbarkeit und durch Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Volumenverhältnisse bestimmt. Die Erfindung stellt ebenso mikrometergroße und sogar submikrometergroße Polymerpartikel bereit. Sie bietet den zusätzlichen Vorteil, daß diese Partikel mit nur minimalen Verlusten an einzuschließendem Material hergestellt werden. Um es zu wiederholen: Das Vermindern von Verlusten hat wichtige Auswirkungen auf die Herstellungskosten.
  • Es wird leicht einsehbar sein, daß das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen ein Ein-Schritt-Verfahren ist, das skalierbar ist. Eine Automatisierung wird daher direkt möglich sein.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist die Möglichkeit, Mikropartikel herzustellen, die durch eine homogene Größenverteilung charakterisiert sind. Solche Mikropartikel werden gut definierte, vorhersagbare Eigenschaften haben.
  • Nach einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Mikroverkapselung eines Wirkstoffes bereitgestellt, um ein mikroverkapseltes Produkt herzustellen. Ein Polymer wird in einer wirksamen Menge eines Lösungsmittels gelöst. Das Mittel wird ebenfalls in einer wirksamen Menge eines Lösungsmittels gelöst oder dispergiert. Das Polymer, das Mittel und das Lösungsmittel bilden zusammen eine Mischung mit einer kontinuierlichen Phase, wobei das Lösungsmittel die kontinuierliche Phase darstellt. Die Mischung wird in eine wirksame Menge ei nes Nichtlösungsmittels überführt, um die spontane Bildung des mikroverkapselten Produktes auszulösen, wobei das Lösungsmittel und das Nichtlösungsmittel mischbar sind und 0 (MPa)½ (0 (cal/cm³)½ < |δ Lösungsmittel – δ Nichtlösungsmittel| < 12,27 (MPa)½ (6 (cal/cm3)½.
  • Das mikroverkapselte Produkt, welches hieraus resultiert, kann, in Abhängigkeit von den eingesetzten Wirkstoffen, Polymeren, Lösungs- und Nichtlösungsmitteln und den Bedingungen bei der Phasenumkehr eine Reihe verschiedener Eigenschaften haben. Diese Parameter können so eingestellt werden, daß die mikroverkapselten Produkte aus Mikropartikeln mit einer mittleren Partikelgröße zwischen 10 Nanometern und 10 Mikrometern bestehen. Natürlich kann die mittlere Partikelgröße innerhalb dieses Bereiches eingestellt werden, zum Beispiel zwischen 100 Nanometer bis 5 Mikrometer, 50 Nanometer bis 5 Mikrometer oder 100 Nanometer bis 1 Mikrometer.
  • Die Partikelgröße wird vom volumetrischen Verhältnis von Lösungsmittel zu Nichtlösungsmittel beeinflusst, welches vorzugsweise größer als 1:40 ist oder zwischen 1:50 und 1:200 liegt. Ein Arbeitsbereich des Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel-Verhältnisses liegt zwischen 1:40 und 1:1.000.000.
  • Die Polymerkonzentration im Lösungsmittel kann die Mikropartikelgröße ebenso beeinflussen. Die Polymerkonzentration im Lösungsmittel kann unter 20,10 oder 5 % Gewicht pro Volumen liegen. Es ist bevorzugt, daß die Polymerkonzentration zwischen 0,1 % Gewicht/Volumen und 5 % Gewicht/Volumen liegt, obwohl höhere Polymerkonzentrationen wie zum Beispiel 10 %, 20 % und sogar noch höhere Werte möglich sind, was, unter anderem, von der Viskosität der Polymerlösung, dem Molekularge wicht des Polymers und der Mischbarkeit von Lösungs- und Nichtlösungsmittel abhängt.
  • Die Viskosität der Lösung aus Polymer und Lösungsmittel kann ebenfalls die Partikelgröße beeinflussen. Die Viskosität der Lösung aus Polymer und Lösungsmittel kann geringer sein als 6, 4, 3 oder 2 Centipoise. Sie liegt vorzugsweise unter 0,002 Pa·s (2 Centipoise), obwohl höhere Viskositäten wie 0,003, 0,004, 0,006 oder sogar noch höhere Pa·s (3, 4, 6 oder sogar noch höhere Centipoise) in Abhängigkeit von der Einstellung weiterer Parameter möglich sind.
  • Das Molekulargewicht des Polymers kann ebenfalls die Partikelgröße beeinflussen. Der bevorzugte Bereich ist 2 kDa – 50 kDa, obgleich ein Arbeitsbereich von 1 kDa – 150 kDa reicht. Andere Polymergrößen sind in Abhängigkeit von der Einstellung zusätzlicher Parameter möglich.
  • Es ist weiterhin möglich die Partikelgröße durch die Auswahl der Charakteristika von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel zu beeinflussen. So beeinflussen zum Beispiel hydrophile Paare von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel die Partikelgröße relativ zu hydrophoben Paaren aus Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel.
  • Die voranstehenden Parameter werden, allein oder in Kombination, als wichtiger Aspekt dieser Erfindung betrachtet.
  • Nach einem anderen Aspekt dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Mikroverkapselung eines Wirkstoffes bereitgestellt, um ein mikroverkapseltes Produkt zu bilden. Ein Polymer wird in einem Lösungsmittel bei einer Konzentration von unter 10 Gewicht/Volumen, oder zwischen 0,25 und 10 % Gewicht pro Vo lumen gelöst. Ein Mittel wird ebenfalls im Lösungsmittel gelöst oder dispergiert. Das Polymer, das Mittel und das Lösungsmittel bilden zusammen eine Mischung, wobei die Viskosität dieser Mischung kleiner als 0,0035 Pa·s (3,5 Centipoise) ist. Die Mischung wird. in ein Nichtlösungsmittel überführt, wobei das Volumenverhältnis von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel wenigstens 1:40 beträgt, um die spontane Bildung des mikroverkapselten Produktes auszulösen, wobei das Lösungsmittel und das Nichtlösungsmittel mischbar sind und wobei 0 (MPa)½ (0 (cal/cm3)½ < |δ Lösungsmittel – δ ichtlösungsmittel] < 12,27 (MPa)½ (6 (cal/cm³)½. Vorzugsweise liegt die Polymerkonzentration zwischen 0,5 und 5 % Gewicht/Volumen, die Viskosität ist kleiner als 0,002 Pa·s (2 Centipoise) und das Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Verhältnis beträgt zwischen 1:50 und 1:200.
  • Nach einem anderen Aspekt der Erfindung werden Mikropartikel bereitgestellt. Die Mikropartikel werden durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Es wird angenommen., daß die erfindungsgemäßen Verfahren zu Produkten führen, die physikalische Eigenschaften haben, welche von denen der Mikropartikel, die nach dem Stand der Technik hergestellt wurden, abweichen.
  • Die vorangegangenen Aspekte dieser Erfindung werden, ebenso wie verschiedene Aufgaben, Merkmale und Vorteile werden im folgenden detaillierter dargestellt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung beinhaltet die Entdeckung, daß "Phasenumkehr" von Polymerlösungen unter bestimmten Bedingungen zur spontanen Bildung von diskreten Mikropartikeln führen können. Das als "Phasenumkehr-Nanoverkapselung" (phase inversion nanoencapsulation, PIN) bezeichnete Verfahren weicht von den bisherigen Verkapselungsmethoden dadurch ab, daß es im wesentlichen ein einschrittiger Prozess ist, daß er nahezu sofort abläuft, und daß er keine Emulgierung des Lösungsmittels erfordert. Unter geeigneten Bedingungen können Polymerlösungen niedriger Viskosität dazu gezwungen werden, nach Überführung in ein geeignetes Nichtlösungsmittel eine Phasenumkehr durchzumachen, wobei getrennte sphärische Polymerpartikel entstehen.
  • Phasenumkehrphänomene wurden zur Herstellung von makro- und mikroporösen Polymermembranen und von Hohlfasern eingesetzt. Die Grundlage für die Bildung solcher Membranen oder Fasern sowie für das erfindungsgemäße Verfahren hängen von den Mechanismen der Mikrophasentennung ab. Eine gängige Theorie der Mikrophasentrennung basiert auf der Annahme, daß sich in Folge von Lösungsmittelentzug "Primärpartikel" mit einem Durchmesser von etwa 50 nm als erstes Ereignis der Ausfällung bilden.
  • Im weiteren Verlauf des Prozesses, so wird angenommen, kollidieren die Primärpartikel und verschmelzen zu "sekundären" Partikeln mit Größen von angenähert 200 nm, welche sich schließlich mit anderen Partikeln vereinigen und die Polymermatrix bilden. Eine alternative Theorie "Keimbildung und Wachstum" basiert auf der Vorstellung, daß ein Polymer um eine mizellare Kernstruktur herum ausfällt (im Gegensatz zum Verschmelzen von Primärpartikeln).
  • Die Tatsache, daß die vorliegende Erfindung Partikel mit einer sehr einförmigen Größenverteilung ergibt, die sich bei einer niedrigeren Polymerkonzentration ohne Vereinigung bil den, unterstützt die Keimbildungs- und Wachstumstheorie, ohne jedoch die Verschmelzung bei höheren Polymerkonzentrationen auszuschließen (z.B. bei mehr als 10 % Gewicht pro Volumen), bei denen größere Partikel und sogar Aggregate gebildet werden können. (Das Lösungsmittel würde aus größeren Partikeln langsamer extrahiert werden, so daß zufällige Kollisionen der teilweise gelösten Sphären zur Verschmelzung führen würden und letztendlich zur Bildung eines fädigen Netzwerkes). Durch Einstellen der Polymerkonzentration, des Molekulargewichtes der Polymere, der Viskosität, der Mischbarkeit und des Volumenverhältnisses von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel können die interfibrillären Verbindungen, die für Membranen aus der Phasenumkehr charakteristisch sind, vermieden werden, was dazu führt, das sich spontan Mikropartikel bilden. Wie aus den unten aufgeführten Beispielen, ebenso wie aus der folgenden Diskussion hervorgehen wird, stehen die vorgenannten Parameter miteinander in Beziehung und die Einstellung eines dieser Parameter wird die absoluten Werte, die für einen anderen zulässig sind, beeinflussen.
  • Bei der bevorzugten Verarbeitungsmethode wird eine Mischung aus einem zu verkapselnden Wirkstoff, einem Polymer und einem Lösungsmittel für das Polymer hergestellt. Das zu verkapselnde Mittel kann in flüssiger oder fester Form vorliegen. Es kann in dem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden. Der Wirkstoff kann somit in dispergierten Mikrotröpfchen enthalten sein oder in Form von dispergierten festen Mikropartikeln im Lösungsmittel vorliegen. Der Phasenumkehrprozess kann somit für den Einschluß eines breiten Spektrums von Mitteln eingesetzt werden, indem sie entweder in fester Form mikronisiert oder, stattdessen, in emulgierter flüssiger Form in der Polymerlösung eingeschlossen werden.
  • Die Beladungsbereich der Mikropartikel mit dem Wirkstoff liegt zwischen 0,01-80 % (Wirkstoffgewicht/Polymergewicht).
  • Im allgemeinen gehören zu den Wirkstoffen Klebstoffe, Gase, Pestizide, Herbizide, Duftstoffe, Antifoulingmittel, Farbstoffe, Salze, Öle, Tinten, Kosmetika, Katalysatoren, Detergentien, Härter, Geschmacksstoffe, Nahrungsmittel, Treibstoffe, Metalle, Farben, photographische Stoffe, Biozide, Pigmente, Weichmacher, Treibmittel, und dergleichen. Das Mittel kann auch ein bioaktives Mittel sein. Das bioaktive Mittel kann, ohne hierauf beschränkt zu sein, sein: ein adrenerges Mittel; ein adrenocorticales Steroid; ein adrenocorticaler Hemmstoff; ein Aldosteronantagonist; eine Aminosäure; anabolisch; analeptisch; analgetisch; anästhetisch; appetitzügelnd; ein Anti-Akne-Mittel; anti-adrenerg; anti-allergisch; anti-amöbisch; anti-anämisch; anti-anginal; anti-arthritisch; anti-asthmatisch; anti-atherosklerotisch; antibakteriell; anti-cholinerg; antikoagulant; krampflösend; antidepressiv; anti-diaretisch; Durchfall hemmend; anti-diuretisch; antiemetisch; anti-epileptisch; anti-fibrinolytisch; ein Fungizid; anti-hämorrhagisch; ein Antihistamin; antihyperlipidämisch; blutdrucksenkend; blutdrucksteigernd; infektionshemmend; entzündungshemmend; antimikrobiell; ein anti-Migräne Mittel; ein Mitosehemmstoff; antimykotisch; Übelkeit verhindernd; anti-neoplastisch; anti-neutropenisch; antiparasitisch; antiproliferativ; anti-psychotisch; antirheumatisch; anti-seborrhetisch; anti-sekretorisch; antispasmisch; anti-thrombotisch; anti-ulcerativ; antiviral; ein Appetitzügler; ein Blutglucoseregulator; ein Knochenresorptionsinhibitor; ein Bronchodilator; ein Herzkreislaufmittel; cholinerg; ein Beruhigungsmittel; ein diagnostischer Hilfsstoff; diuretisch; ein dopaminerger Stoff; ein Östrogenrezeptorantagonist; fibrinolytisch; ein fluoreszierender Stoff; ein Scavenger für freie Sauerstoffradikale; ein die gastrointestinale Beweglichkeit beeinflussender Stoff; ein Glukocortikoid; ein Haarwuchstimulanz; hämostatisch; Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten; ein Hormon; hypercholesterinämisch; hypoglykämisch; hypolip dämisch; hypotonisch; ein Bildgebungsmittel; ein immunisierender Stoff; ein Immunmodulator; Immunregulator; Immunstimulanz; Immunhemmstoff; keratinolytisch; ein LHRH-Agonist; ein Stimmungsregulator; mukolytisch; mydriatisch; die Nasenschleimhaut abschwellend; ein neuromuskulär blockierender Stoff; neuroprotektiv; ein NMDA-Antagonist; ein nichthormonelles Sterolderivat; ein Plasminogenaktivator; ein Blutplättchenaktivierungsfaktor-Antagonist; ein Blutplättchen-Aggregationsinhibitor; psychotrop; ein radioaktiver Stoff; scabizid; ein sklerotisierender Stoff; sedativ; sedativ-hypnotisch; ein selektiver Adenosin-Al-Antagonist; Serotoninantagonist; ein Serotonininhibitor; ein Serotoninrezeptor-Antagonist; ein Steroid; ein Schilddrüsenhormon; ein Schilddrüsenhemmstoff; thyromimetisch; ein Tranquillizer; ein Wirkstoff für amyotrophe laterale Sklerose; ein Wirkstoff für zerebrale Ischämie; ein Wirkstoff gegen Paget' Krankheit; ein Wirkstoff gegen instabile Angina; ein Vasokonstriktor; ein Vasodilator; ein Wundheilmittel; ein Xanthinoxidasehemmer.
  • Bioaktive Stoffe schließen immunologische Mittel ein, wie zum Beispiel Allergene (z.B. Katzenhautschuppen, Birkenpollen, Hausstaub, Milben, Gräserpollen, usw.) und Antigene von Pathogenen wie Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten. Diese Antigene können in Form von ganzen inaktivierten Organismen vorliegen, in Form von Peptiden, Proteinen, Glykoproteinen, Kohlenhydraten und Kombinationen hieraus. Spezifische Beispiele von pharmakologischen oder immunologischen Mitteln, die zu den oben genannten Kategorien gehören und die für den Einsatz beim Menschen zugelassen sind, können der veröffentlichten Literatur entnommen werden.
  • Der Wirkstoff wird dem Polymerlösungsmittel zugefügt, vorzugsweise nachdem das Polymer im Lösungsmittel gelöst wurde. Das Lösungsmittel kann jedes zum Lösen des Polymers geeignete Lösungsmittel sein. Typischerweise wird das Lösungsmittel ein übliches organisches Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und ähnliches; ein Alkohol; ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Toluol; ein halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff; ein Ether wie Methyl-t-butylether; ein zyklischer Ether wie Tetrahydrofuran; Ethylacetat; Diethylcarbonat; Aceton; oder Cyclohexan. Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Das gewählte Lösungsmittel muss in der Lage sein das Polymer zu lösen, und es ist erwünscht, daß das Lösungsmittel bezüglich des zu verkapselnden Mittels und bezüglich des Polymers inert ist.
  • Das Polymer kann jedes geeignete Mikroverkapselungsmaterial sein, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf nicht biologisch erodierbare und bioerodierbare Polymere. Solche Polymere wurden in großer Ausführlichkeit im Rahmen bestehender Techniken beschrieben. Sie beinhalten, sind hierauf jedoch nicht beschränkt: Polyamide, Polycarbonate, Polyalkylene, Polyalkylenglykole, Polyalkylenoxide, Polyalkylenterephthalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, Polyvinylhalogenide, Polyvinylpyrrolidon, Polyglykolide, Polysiloxane, Polyurethane und deren Copolymere, Alkylcellulose, Polymere von Acryl- und Methacrylestern, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Hydroxybutyl-Methylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetat-Butyrat, Celluloseacetat-Phthalat, Carboxyethylcellulose, Cellulosetriacetat, das Natriumsalz des Cellulosesulfates, Polymethylmethacrylat, Polyethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacylat, Polyhexylmethacrylat, Polyisodecylmethacrylat, Polylaurylmethacrylat, Polyphenylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Polyisobutylacrylat, Polyoctadecylacrylat, Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyethylenterephthalat, Polyvinylalkohole, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polystyrol und Polyvinylpyrrolidon.
  • Beispiele bevorzugter nicht biologisch abbaubarer Polymere beinhalten Ethylenvinylacetat, Poly(methyl)acrylsäure, Polzamide, sowie Copolymere und Gemische aus diesen.
  • Beispiele bevorzugter biologisch abbaubarer Polymere beinhalten synthetische Polymere wie die Polymere der Milchsäure und der Glykolsäure, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane, Polybuttersäure, Polyvaleriansäure, Polycaprolacton, Polyhydroxybutyrat, Poly(Lactid-Co-Glykolid), Poly(Lactid-Co-Caprolacton), und natürliche Polymere wie Alginate und andere Polysaccharide einschließlich Dextran und Cellulose, Kollagen, chemische Derivate hiervon (Substitutionen, Additionen chemischer Gruppen, zum Beispiel Alkyl-, Alkylengruppen, Hydroxylierungen, Oxidationen, und andere Modifikationen, welche routinemäßig vom Fachmann durchgeführt werden), Albumine und andere hydrophile Proteine, Zein und andere Prolamine und hydrophobe Proteine, Copolymere und Mischungen hieraus. Im allgemeinen werden diese Materialien entweder durch enzymatische Hydrolyse oder durch Exposition gegenüber Wasser in vivo durch oberflächliche oder das gesamte Material umfassende Erosion abgebaut. Die vorangegangenen Materialien können allein, als physikalische Mischungen (Blends), oder als Copoly mere genutzt werden. Die am meisten bevorzugten Polymere sind Polyester, Polyanhydride, Polystyrol und Mischungen hieraus.
  • Ganz besonders bevorzugt sind bioadhäsive Polymere. Ein bioadhäsives Polymer bindet unter normalen physiologischen Bedingungen an Schleimhautepithel. Bioadhäsion im Gastrointestinaltrakt verläuft in zwei Schritten: (1) Viskoelastische Verformung am Kontaktpunkt des synthetischen Materials in das Schleimhautsubstrat, und (2) Ausbildung von Bindungen zwischen dem adhäsiven synthetischen Material und dem Schleim oder den Epithelzellen. Im allgemeinen kann das Haften von Polymeren an Gewebe erreicht werden durch (i) physikalische oder mechanische Bindungen, (ii) primäre oder kovalente chemische Bindungen, und/oder (iii) sekundäre chemische Bindungen (d.h. Ionenbindungen). Physikalische oder mechanische Bindungen folgen aus Ablagerung und Einschluss des haftenden Materials in Spalten des Schleims oder Falten der Schleimhaut. Sekundäre chemische Bindungen, die zu den bioadhäsiven Eigenschaften beitragen, bestehen aus dispersiven Wechselwirkungen (d.h. Van-der-Waals-Wechselwirkungen) und stärkeren spezifischen Wechselwirkungen, welche Wasserstoffbrückenbindungen einschließen. Die hydrophilen funktionellen Gruppen, die in erster Linie für die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen verantwortlich sind, sind Hydroxyl- und Carboxylgruppen. Eine Vielzahl bioadhäsiver Polymere wird in dieser Anwendung diskutiert. Repräsentative bioadhäsive Polymere, die von besonderem Interesse sind, beinhalten bioerodierbare Hydrogele, wie sie von H.5. Sawhney, C.P. Pathak und J.A. Hubell in Macromolecules, 1993, 26: 581 – 587 beschrieben wurden, deren Lehren hier aufgenommen werden, Polyhyaluronsäuren, Casein, Gelatine, Glutin, Polyanhydride, Polyacrylsäure, Alginate, Chitosan, Polymethylmethacrylat, Polyethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyhe xylmethacrylat, Polyisodecylmethacrylat, Polylaurylmethacrylat, Polyphenylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Polyisobutylacrylat, und Polyoctadecylacrylat. Am meisten bevorzugt ist Poly-(Fumarid-Co-Sebacinid)säure.
  • Es können Polymere mit erweiterten bioadhäsiven Eigenschaften bereitgestellt werden, bei denen Anhydridmonomere oder – oligomere in das Polymer eingefügt sind. Die oligomeren Hilfsstoffe können mit einem breiten Spektrum hydrophiler und hydrophober Polymere, einschließlich Proteinen, Polysacchariden und synthetischen biokompatiblen Polymeren gemischt, oder in diese eingefügt werden. Anhydridoligomere können mit Metalloxidpartikeln kombiniert werden, um die Bioadhäsion weiter zu steigern als es mit organischen Zusatzstoffen allein möglich ist. Organische Farbstoffe können aufgrund ihrer elektrischen Ladung und ihrer Hydrophobizität/Hydrophilität die bioadhäsiven Eigenschaften von Polymeren, wenn sie in diese eingefügt werden, entweder steigern oder herabsetzen. Das Einfügen von Oligomeren in ein breites Spektrum verschiedener Polymere, die normalerweise nicht bioadhäsiv sind, steigert deren Haftung an Gewebeoberflächen, wie zum Beispiel an Schleimhäuten, dramatisch.
  • So wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Anhydridoligomer" auf Disäuren oder Polydisäuren, die durch eine Anhydridbindung verknüpft sind, und deren Carboxylsäure-Endgruppen mit einer Monosäure, wie zum Beispiel Essigsäure durch eine Anhydridbindung verknüpft sind. Die Anhydridoligomere haben ein Molekulargewicht von weniger als ungefähr 5000, typischerweise zwischen 100 und 5000 Dalton, oder sie sind so definiert, daß sie zwischen einer und etwa 20 Disäureeinheiten enthalten, die über Anhydridbindungen verknüpft sind. In einer Ausführungsform sind die Disäuren diejenigen, die üblicherweise im Krebs-Glykolyse-Zyklus gefunden werden. Die Komponenten der Anhydridoligomere haben eine hohe chemische Reaktivität.
  • Die Oligomere können in einer Rückflussreaktion der Disäuren mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid kann im Vakuum verdampft werden und das entstandene Oligomer, welches ein Gemisch aus Molekülsorten von ein bis etwa 20 Disäureeinheiten, verknüpft durch Anhydridbindungen, ist, wird durch Umkristallisation, zum Beispiel in Toluol oder anderen organischen Lösungsmitteln, gereinigt. Das Oligomer wird durch Filtration aufgefangen und, zum Beispiel in Ethern, gewaschen. Die Reaktion erzeugt Anhydridoligomere von Mono- und Polysäuren mit terminalen Carboxylgruppen, die miteinander durch Anhydridbindungen verknüpft sind.
  • Die Anhydridoligomere sind hydrolytisch labil. Wie durch Gelfiltration festgestellt werden konnte, liegt das Molekulargewicht zum Beispiel in der Größenordnung von 200-400 bei Fumarsäureoligomeren (FAPP) und 2000-4000 bei Sebacinsäureoligomeren (SAPP). Die Anhydridbindungen können mit Fouriertransformations-Infrarotspektroskopie durch charakteristische Doppelpeaks bei 1750 cm-1 und 1820 cm-1, bei gleichzeitigem Verschwinden des Carboxylsäurepeaks bei normalerweise 1700 cm-1 nachgewiesen werden.
  • In einer Ausführungsform werden die Oligomere aus Disäuren hergestellt, wie es zum Beispiel im U.S.-Patent Nr. 4,757,128, erteilt an Domb et al., U.S.-Patent Nr. 4,997,904 erteilt an Domb et al., und im U.S.-Patent Nr. 5,175,235 erteilt an Domb et al., beschrieben ist, deren jeweilige Offenbarung hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist. Zum Beispiel können Monomere wie Sebacinsäure (Decandisäure), Bis(pcarboxy-phenoxy)propan, Isophthalsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure oder Dodecandionsäure verwendet werden.
  • Organische Farbstoffe können aufgrund ihrer elektrischen Ladung und ihrer Hydrophilität/Hydrophobizität die bioadhäsiven Eigenschaften einer Reihe von Polymeren verändern, wenn sie in die Polymermatrix eingebettet, oder an die Oberfläche der Polymere gebunden werden. Eine unvollständige Auflistung von Farbstoffen, die bioadhäsive Eigenschaften verändern, beinhaltet, ist jedoch nicht beschränkt auf: Saures Fuchsin, Alican-Blau, Alizarinrot s, Auramin o, Azur A und B, Bismarckbraun y, Brilliant Cresyl Blue Ald, Brilliantgrün, Karmesin, Cibacron Blue 3GA; Kongorot,, Kresylviolettacetat, Kristallviolett, Eosin B, Eosin Y, Erythrosin B, Fast Green fcf, Giemsa, Hematoylin, Indigokarmin, Janusgrün B, Eosin-Methylenblau (Jenner's stain), Malachitgrünoxalat, Methylblau, Methylenblau, Methylgrün, Methylviolett 2b, Neutralrot, Nilblau A, Orange II, Orange G, Orcein, Paraosanilinchlorid, Phloxin B und Y, Reaktivblau 4 und 72, Reaktivbraun 10, Reaktivgrün 5 und 19, Reaktivrot 120, Reaktivgelb 2, 3, 13, und 86, Rose Bengal, Safranin, Sudan III und IV, Sudanschwarz 8, und Toluidinblau.
  • Der Arbeitsbereich des Molekulargewichtes des Polymers liegt in einer Größenordnung von 1 kDa – 150.000 kDa, obgleich der optimale Bereich 2 kDa – 50 kDa ist. Der Arbeitsbereich der Polymerkonzentration ist 0,01 – 50 % (Gewicht/Volumen), in erste Linie abhängig von dem Molekulargewicht des Polymers und der resultierenden Viskosität der Polymerlösung. Im allgemeinen erlauben Polymere mit niedrigem Molekulargewicht den Einsatz einer höheren Polymerkonzentration. Die bevorzugten Konzentrationen liegen entsprechend dieser Erfindung in einer Größenordnung von 0,1 % – 10 % (Gewicht/Volumen), wobei eine optimale Polymerkonzentration typischerweise unter 5 % liegen wird. Es wurde festgestellt, daß Polymerkonzentrationen im Bereich von 1-5 % bei den erfindungsgemäßen Verfahren besunders nützlich sind. Die Viskosität der Polymerlösung liegt vorzugsweise unter 0,0035 Pa·s (3,5 Centipoise) und besonders bevorzugt bei unter 0,002 Pa·s (2 Centipoise), obgleich höhere Viskositäten wie zum Beispiel 0,004 oder sogar 0,006 Pa·s (4 oder sogar 6 Centipoise) möglich sind, abhängig von der Einstellung anderer Parameter wie zum Beispiel dem Molekulargewicht. Es wird von dem Durchschnittsfachmann erkannt werden, daß die Polymerkonzentration, das Molekulargewicht eines Polymers und seine Viskosität zusammenhängen und daß das Verändern eines dieser Faktoren den anderen wahrscheinlich beeinflusst.
  • Das Nichtlösungsmittel oder Extraktionsmedium wird auf Grund seiner Mischbarkeit mit dem Lösungsmittel gewählt. Daher werden Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel als "Paare" betrachtet. Wir haben festgestellt, das der Löslichkeitsparameter (δ (MPa)½ oder (cal/cm³)½) ein hilfreicher Indikator für die Eignung eine Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Paares ist. Der Löslichkeitsparameter ist ein wirkungsvoller Schutz gegen die Mischbarkeit zweier Lösungsmittel. Er zeigt im allgemeinen durch höhere Werte eine stärker hydrophile Flüssigkeit, durch niedrige Werte eine mehr hydrophobe Flüssigkeit an (z.B. δi Wasser 47,86 (MPa)½ (23,4 (cal/cm³)½), wohingegen δ Hexan = 14,93 (MPa)½ (7,3 (cal/cm³)½). Wir haben festgestellt, daß Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Paare nützlich sind, bei denen 0 (MPa)½ (0 (cal/cm³)½) < Lösungsmittel – δ Nichtlösungsmittel) < 12,27(MPa)½ (6 (cal/cm³)½). Obwohl eine Festlegung auf irgendeine Theorie nicht beabsichtigt ist, besteht eine Interpretation dieser Ergebnisse darin, daß die Mischbarkeit von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel wichtig für die Bildung von Präzipitationskeimen ist, die letztendlich als Ausgangspunkt für das Partikelwachstum dienen. Wenn die Polymerlösung mit dem Nichtlösungsmittel vollständig unmischbar ist, dann findet keine Lösungsmittelextraktion statt und die Nanopartikel werden nicht gebildet. Ein dazwischenliegender Fall würde ein Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Paar einbeziehen, das nur wenig mischbar ist und bei dem die Geschwindigkeit des Entfernens des Lösungsmittels nicht hoch genug ist, um diskrete Mikropartikel zu bilden, was zu einer Anhäufung von Verschmelzungsprodukten der Partikel führt.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß Nanopartikel, die unter Verwendung "hydrophilef" Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Paare (z.B. ein in Methylenchlorid gelöstes Polymer mit Ethanol als Nichtlösungsmittel) erzeugt wurden, um ungefähr 100 % kleinere Partikel ergaben, als wenn "hydrophobe" Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Paare verwendet wurden (z.B. dasselbe Polymer, gelöst in Methylenchlorid, mit Hexan als Nichtlösungsmittel).
  • In ähnlicher Weise wurde überraschenderweise gefunden, daß das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Nichtlösungsmittel wichtig war, um festzulegen, ob Mikropartikel ohne Partikelaggregation oder -verschmelzung gebildet wurden. Ein geeigneter Arbeitsbereich für das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Nichtlösungsmittel wird zwischen 1:40 und 1:1.000.000 angenommen. Ein optimaler Arbeitsbereich für das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Nichtlösungsmittel wird zwischen 1:50 und 1:200 (Volumen pro Volumen) angenommen. Verhältnisse von weniger als 1:40 führten zur Vereinigung von Partikeln, vermutlich aufgrund unvollständiger Lö sungsmittelextraktion, oder, stattdessen, wegen einer langsameren Geschwindigkeit der Lösungsmitteldiffusion in die Hauptmasse der Nichtlösungsmittelphase.
  • Es wird für den Fachmann ersichtlich sein, daß die oben aufgeführten Bereiche nicht absolut zu verstehen sind, sondern stattdessen untereinander in Beziehung stehen. So ist es zum Beispiel möglich, daß, obwohl angenommen wird, daß das minimale Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Verhältnis in der Größenordnung von 1:40 liegt, sich Mikropartikel immer noch bei niedrigeren Verhältnissen wie zum Beispiel 1:30 bilden, sofern die Polymerkonzentration extrem niedrig, die Viskosität der Polymerlösung extrem niedrig, und die Mischbarkeit von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hoch ist. So wird, wie im Zusammenhang mit den Ansprüchen verwendet, das Polymer in einer wirksamen Menge Lösungsmittel gelöst, und die Mischung aus Mittel, Polymer und Polymerlösungsmittel so in eine wirksame Menge eines Nichtlösungsmittel gegeben, daß Polymerkonzentrationen, Viskositäten und Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Verhältnisse entstehen, die zur spontanen und praktisch sofortigen Bildung von Mikropartikeln führen.
  • Wie aus den unten aufgeführten Beispielen ersichtlich werden wird, wurde eine Reihe von Polymeren mit den erfindungsgemäßen Verfahren getestet. Hierzu gehören Polyester wie Polymilchsäure, Poly-(Lactid-Co-Glykolid) in molaren Verhältnissen von 50:50 und 75:25; Polycaprolacton; Polyanhydride wie Poly-(Fumarid-Co-Sebacinid) oder P(FA:SA) in molaren Verhältnissen von 20:80 und 50:50; Poly- (Carboxyphenoxypropanid-Co-Sebacinid) oder P(CPP:SA) in einem molaren Verhältnis von 20:80; und Polystyrole oder PS. Nanosphären und Mikrosphären im Bereich von 10 nm bis 10 um wurden mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Bei einer anfänglichen Polymerkonzentration im Bereich von 1-2 (Gewicht/Volumen) und Lösungsviskositäten von 0,001-0,002 Pa·s (1-2 Centipoise) mit einem "guten" Lösungsmittel wie Methylenchlorid und einem starken Nichtlösungsmittel wie Petrolether oder Hexan in einem optimalen Volumenverhältnis von 1:100, werden Partikel mit Größen im Bereich von 100-500 nm gebildet. Unter ähnlichen Bedingungen, ergeben anfängliche Polymerkonzentrationen 2-5 % (Gewicht/Volumen) und Lösungsviskositäten von 0,002-0,003 Pa·s (2-3 Centipoise), typischerweise Partikelgrößen von 500-3.000 nm. Bei Einsatz von Polymeren mit sehr niedrigem Molekulargewicht (unter 5 kDa) könnte die Viskosität der anfänglichen Lösung niedrig genug sein, um die Verwendung von mehr als 10 % (Gewicht/Volumen) anfänglicher Polymerkonzentrationen zu ermöglichen, welche im allgemeinen zu Mikrosphären mit Größen von 1-10 µm führen. Im allgemeinen ist es wahrscheinlich, daß sich bei Konzentrationen von 15 % (Gewicht/Volumen) und Lösungsviskositäten größer als etwa 0,003 Pa·s (3,5 Centipoise) keine diskreten Mikrosphären bilden, sondern sich stattdessen komplex verbundenefädige Netzwerke mit Dickenabmessungen im Mikrometerbereich bilden.
  • Es ist bekannt, daß nur eine begrenzte Zahl von Mikroverkapselungstechniken Partikel von weniger als 10 µm erzeugen kann, und daß diese Techniken mit einem signifikanten Verlust an Polymer, dem einzuschließenden Material, oder beidem einhergehen. Dieses ist besonders problematisch, wenn das wirksame Mittel teuer ist, wie zum Beispiel bestimmte medizinische Wirkstoffe. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit, um Partikel im Nano- oder Mikrobereich mit nur geringen Verlusten herzustellen. Die beschriebenen Verfahren können Produktausbeuten von über 80 % und eine Einschlusseffizienz von bis zu 100 % erreichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können darüber hinaus Mikropartikel erzeugen, die durch eine homogene Größenverteilung charakterisiert sind. Typische Mikroverkapselungstechniken ergeben heterogene Größenverteilungen, die von 10 µm bis zu mm-Größen reichen. Verfahren nach dem Stand der Technik versuchen die Partikelgröße durch Parameter wie Rührgeschwindigkeit, Temperatur, Polymer/Suspensionsbadvolumenverhältnis usw. zu kontrollieren. Diese Parameter haben jedoch nicht zu einer signifikanten Einengung der Größenverteilung geführt. Die vorliegende Erfindung kann, zum Beispiel, nanometergroße Partikel erzeugen, die relativ monodispers in ihrer Größenverteilung sind. Indem ein Mikropartikel mit einer gut definierten und wenig variablen Größe hergestellt wird, lassen sich die Eigenschaften des Mikropartikels, wenn er zum Beispiel zur Freisetzung von bioaktiven Mitteln eingesetzt wird, besser kontrollieren. So erlaubt die Erfindung Verbesserungen bei der Herstellung von Formulierungen mit verzögerter Abgabe zur Verabreichung an Personen.
  • Die Erfindung stellt darüber hinaus auch Verfahren bereit um die Größe der vier Mikrosphären zu kontrollieren. Dieses ist insbesondere dann hilfreich, wenn das zu verkapselnde Material zuerst im Lösungsmittel dispergiert werden muss, und wo es unerwünscht wäre, das zu verkapselnde Material mit Ultraschall zu behandeln. Die Mischung aus dem zu verkapselnden Materials und dem Lösungsmittel (mit dem gelösten Polymer) kann in flüssigem Stickstoff eingefroren werden und dann lyophilisiert werden, um das im Polymer zu verkapselnde Material zu dispergieren. Die entstehende Mischung kann dann erneut im Lösungsmittel gelöst werden und dann dispergiert werden, indem sie zu dem Nichtlösungsmittel gegeben wird. Dieses Verfahren wurde im Zusammenhang mit dem Dispergieren von DNA, wie in den unten aufgeführten Beispielen gezeigt, durchgeführt.
  • Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verfahren in vielen Fällen in weniger als fünf Minuten komplett durchgeführt werden. Es ist typisch, daß die Vorbereitungszeit irgendwo zwischen einer Minute und mehreren Stunden liegt, in Abhängigkeit von der Löslichkeit des Polymers und dem gewählten Lösungsmittel, davon, ob der Wirkstoff im Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden soll und so weiter. Dennoch ist die tatsächliche Verkapselungszeit typischerweise kürzer als dreißig Sekunden.
  • Nach der Bildung der Mikrokapseln werden diese durch Zentrifugation, Filtration und Ähnliches aufgefangen. Das Filtrieren und Trocknen kann mehrere Minuten in Anspruch nehmen, anhängig von der Menge des verkapselten Materials und den eingesetzten Verfahren zum Eintrocknen des Nichtlösungsmittels. Der Vorgang in seiner Gesamtheit kann ein kontinuierlicher oder ein diskontinuierlicher sein.
  • Da der Prozess es nicht erfordert, das Lösungsmittel in eine Emulsion zu überführen, kann er allgemein ausgedrückt als ein schonenderer Prozess bezeichnet werden als solche, die Emulgierung erfordern. Als eine Folge hiervon können Materialien, wie komplette Plasmide, die Gene unter der Kontrolle eines Promoters enthalten, verkapselt werden, ohne die DNA als Folge des Emulgierungsprozesses zu zerstören. Daher zieht die Erfindung teilweise auch das Verkapseln von Materialien, wie Plasmiden, Vektoren, externen Leitsequenzen für RNAase P, Ribozymen und anderen empfindlichen Oligonukleotiden in Be tracht, deren Struktur und Funktion durch aggressive Emulgierungsbedingungen und weitere Parameter, wie sie für Verfahren nach dem Stand der Technik typisch sind, negativ beeinflusst werden könnte.
  • Weiter unten sind mehrere Beispiele der vorliegenden Erfindung und die hieraus erhaltenen Produkte aufgeführt. Die Mehrzahl dieser Beispiele stellt Mikropartikel mit einer Größe von 100 Nanometern bis zu 10 Mikrometern her. Obgleich sie den Fortschritt im Stand der Technik veranschaulichen, der durch die vorliegende Erfindung erreicht wird, wird erwartet, daß der Fachmann in den Polymerwissenschaften und in Mikroverkapselungsverfahren auf der Basis dieser Beispiele in der Lage sein wird, geeignete Polymere, Lösungsmittel, Nichtlösungsmittel, Lösungsmodifikatoren, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Verkapselungssubstanzen und so weiter auszuwählen, um spontan Mikropartikel herzustellen, die erwünschte Eigenschaften zeigen, einschließlich Eigenschaften, die für medizinische Anwendungen wie anhaltende Abgabe bioaktiver Verbindungen oder orale Abgabe von Komponenten von Arneimittelverbindungen.
  • Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Mikrosphären durch das Phasenumkehrverfahren, bei dem ein Polymer, gelöst in einem Lösungsmittelsystem mit kontinuierlicher Phase, sich zu einem festen makromolekularen Netzwerk vereinigt, bei dem das Polymer die kontinuierliche Phase ist (Kestling et al., Materials Science of Synthetic Membranes, S. 132-164 (1985)). Dieses Ereignis kann auf verschiedenen Wegen induziert werden: Entfernen des Lösungsmittels (z.B. durch Eindampfen), Hinzufügen einer anderen Spezies, Hinzufügen eines Nichtlösungsmittels oder das Hinzugeben zu einem Nichtlösungsmittel (Naßverfahren). Im letzten Fall kann die Polymerlösung in das Nichtlösungsmittelbad gegossen oder extrudiert werden. Das Verfahren und die Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch Bezugnahme auf diese nicht einschränkenden Beispiele besser verstanden werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Herstellung von Mikrosphären durch Phasenumkehr-Nanoverkapselung
  • Methoden
  • Eine Vielzahl von Polymeren wurde eingesetzt, um "PIN" Nanosphären herzustellen; hierzu gehören: Polyester, wie zum Beispiel Polymilchsäure oder PLA, Poly-(Lactid-Co-Glykolid) oder PLGA in molaren Verhältnissen von 50:50 und 75:25; Polycaprolacton oder PLC; Polyanhydride wie Poly-(Fumarid-Co- Sebacinid) oder P(FA:SA) in molaren Verhältnissen von 20:80 und 50:50; Poly-(Carboxyphenoxypropanid-Co-Sebacinid) oder P(CPP:SA) in einem molaren Verhältnis von 20:80; und Polystyrol oder PS. Polymere mit Molekulargewichten von 1-112.000 kDa wurden erfolgreich eingesetzt, um Nanosphären herzustellen (siehe Tabelle 1 unten). Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Reagenzien von Sigma Chemical Company in St. Louis, MO, USA oder von Aldrich Chemicals Milwaukee, WI, USA bezogen.
  • Ergebnisse
  • 1. Herstellung einer arzneimittelfreien Nanosphäre
  • 5 ml l%iges Polyvinylphenol (w/v) (PVP, Polysciences Inc.) in Methylenchlorid wurden zügig ohne Rühren in 200 ml Petrolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und die entstandenen Nanosphären auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Die getrockneten Nanosphären wurden durch Rasterelektronenmikroskopie (REM) untersucht (Daten nicht gezeigt). Die mikroskopischen Aufnahmen zeigen ein monodisperses Präparat von getrennten Nanosphären mit Größen von 10 bis 100 nm. Der niedrige Größenbereich der Nanosphären ist charakteristisch für Nanosphären, die mit niedrigen Polymerkonzentrationen (1-5 %, w/v) hergestellt wurden.
  • 2. Herstellung von Mikrosphären (und Nanosphären), die einen mikroverkapselten fluoreszierenden, hydrophilen Farbstoff mit niedrigem Molekulargewicht enthalten
  • 5 ml von 5%iger Polymilchsäure von 2 kDa (PLA) (Böhringer, Ingelheim) in Methylenchlorid (w/v), die 0,1 % (w/v) Rhodamin 6G (2,0 % w/w) enthielt, wurden zügig ohne Rühren in 200 ml Petrolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und die entstandenen Nanosphären auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Eine große Menge derselben Mikrosphären wurde hergestellt indem schnell 100 ml 5 % PLA (w/v) in Methylenchlorid, die 0,1 (w/v) Rhodamin 6G enthielt, wurde zügig ohne Rühren in 4 l Petrolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und die entstandenen Mikrosphären auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Beide Ansätze von Mikrosphären wurden mit dem REM untersucht und zeigten ein monodisperses Präparat von getrennten Nanosphären. Die Mikrosphären beider Präparate zeigten Größen von 0,5 bis 5 µm. Der Fluoreszenzfarbstoff war in den Mikrosphären eingeschlossen. Eine Analyse des Polymergehaltes der Mikrosphären zeigte, daß 4,9 g der ursprünglichen 5,0 g des Polymers zurückgewonnen wurden, was einer Gesamtausbeute von 98 % entspricht.
  • 3. Herstellung von Mikrosphären (und Nanosphären), die mikroverkapselte Natriumchloridkristalle enthalten:
  • 0,3 g sprühgetrocknetes NaCl mit einer mittleren Partikelgröße von 0,1-10 µm und kubischer Morphologie wurden durch Ultrabeschallung mit einer Sonde dispergiert und in 10 ml 5 PLA (w/v) in Methylenchlorid gerührt. Die Salzbeladung war 37,5 % (w/w). Diese Mischung wurde zügig in 400 ml Petrolether gegeben und sofort filtriert. Die entstandenen Mikrosphären wurden auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet. In einigen Versuchen wurden die entstandenen Mikrosphären in 0,9 % NaCl (w/v) für 1,5 Stunden inkubiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
  • Die unbehandelten Natriumchlorid-Mikrosphären bestanden,. wie mittels REM festgestellt, aus einem monodispersen Präparat von getrennten Mikrosphären im Größenbereich von 0,5 bis 5 µm. Die Salzkristalle waren komplett in den Mikrosphären eingeschlossen. Es konnten keine freien kubischen Salzkristalle in der Aufarbeitung gefunden werden. REM der salzbehandelten Mikrosphären zeigte, daß diese in einigen Fällen eine schwammartige Erscheinung hatten, welche für ein Ultraschall-Bildgebungsmittel nützlich sein könnte.
  • 4. Herstellung von Mikrosphären mit einem Durchmesser über 10 µm durch die Phasenunkehrmethode
  • 5 ml 10 Eiges PVP 9-11 kDa (w/v) (Polysciences Inc.) in Methylenchlorid wurden zügig ohne Rühren in 200 ml Petrolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und die entstandenen Mikrosphären auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Die getrockneten Mikrosphären wurden mit REM untersucht und zeigten getrennte sphärische Partikel mit Größen von 2 bis 20 um. Das Ergebnis legt nahe, daß Mikrosphären, die aus Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht (unter 50 kDa) bei Konzentrationen zwischen 5 und 10 % (w/v) gewonnen werden, größer waren (bis zu 20 µm). Daher kann die sich ergebende Mikrosphärengröße durch manipulieren der Polymerkonzentration kontrolliert werden.
  • 5. Herstellung von hydrophoben Proteinmikrosphären, ummantelt mit bioadhäsiven Polymeren durch Phasenumkehr
  • Ein hydrophobes Protein, wie Zein F 4000 (Prolamin), hergestellt aus Mais, wurde mit Natriumsalicylat in 70 % Ethanol (EtOH) so gelöst, daß die Konzentration von Zein und Natriumsalicylat 7 % (w/v) bei einem 1:1-Gewichtsverhältnis lag. Die Lösung wurde sprühgetrocknet, um Mikrosphären im Größenbereich von 1 bis 20 µm zu ergeben, die einen mittleren Durchmesser von 5 bis 7 µm hatten. 200 mg der Zein-Mikrosphären wurden gevortexed und kurz im Ultraschallbad in 2,5 ml 10 (w/v) Poly-(Fumarid-Co-Sebacinid) 20:80, 6 kDa, P(FA:SA)(synthetisiert nach der Methode von Domb und Langer, Journal of Polymer Science 25, 3373-3386 (1987)) in Methylenchlorid behandelt und zügig ohne zu Rühren in 400 ml Pe trolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Der mittlere Durchmesser der nicht ummantelten Zein-Mikrosphären wurde mittels REM zu 5 bis 7 µm bestimmt, der mittlere Durchmesser der ummantelten Mikrosphären wurde als mehr als 30 µm gemessen.
  • 6. Mikrosphären wurden mittels Phasenumkehr mit Polymer ummantelt, um ummantelte Mikrosphären mit einem Durchmesser über 20 µm zu erhalten.
  • 0,5 g Glasperlen wurden gevortexed und im Ultraschallbad 1 Minute lang in 2 ml 20 % Polycaprolacton 76 kDa (PCL) (Aldrich) (w/v) behandelt. Diese Mischung wurde abgegossen und unter heftigem Schütteln in Petrolether gegeben. Der Petrolether wurde abgegossen und die Perlen wurden an der Luft getrocknet.
  • REM des resultierenden luftgetrockneten Produktes zeigte an, daß die Perlen uniform mit Polymer ummantelt waren. Die Oberflächentextur der Ummantelung war rauh. Untersuchungen bei höherer Vergrößerung zeigten, daß die Rauheit auf kleine Polymerspherulite zurückzuführen war, die 10 bis 20 µm lang waren.
  • 7. Der Einsatz von Polymeren mit einer niedrigen Glasübergangstemperatur ergibt globuläre Aggregate anstelle von Mikrosphären.
  • 5 ml von 1 % Ethylenvinylacetat 55 kDa (EVA) (Du Pont Inc.) (w/v) in Methylenchlorid mit 0,1 % (w/v) mit Rhodamin 6G (10,0 %, w/w) als zu verkapselndem Stoff wurden zügig ohne zu Rühren in 200 ml Petrolether gegeben. Die Mischung wurde sofort filtriert und auf dem Filterpapier an der Luft getrocknet. Die getrocknete Mischung wurde mittels REM untersucht und in Form von globulären Aggregaten vorgefunden. Der Fluoreszenzfarbstoff war in den globulären Aggregaten eingeschlossen. Diese Ergebnisse zeigen an, daß Polymere mit einer niedrigen Glasübergangstemperatur (d.h. unter der Umgebungstemperatur) dazu tendieren, sich während der Phasenumkehr zusammenzulagern.
  • Beispiel 2: Arzneimittelabgabeprofile aus Mikrosphären, die durch Phasenumkehr-Nanoverkapselung erzeugt wurden
  • 1. Freisetzung von Dicumarol aus dicumarolhaltigen Mikrosphären aus Polyanhydrid (FA:SA) (P(FA:SA))
  • Dicumarolhaltige Mikrosphären wurden gebildet, indem 0,1 g sprühgetrocknetes Dicumarol (40 %, w/w) in 5 ml 5 % Polyanhydrid (FA:SA) 20:80 (w/v) in Methylenchlorid gegeben wurden. Die Mischung wurde zügig ohne zu Rühren in 100 ml Petrolether gegeben und sofort filtriert. Die entstandenen Mikrosphären wurden mit Petrolether gewaschen, um locker anhaftendes Medikament von der Oberfläche der Mikrosphären zu entfernen und dann auf Filterpapier an der Luft getrocknet.
  • Aliquots von Dicumarol enthaltenden Mikrosphären, die näherungsweise 5 mg Dicumarol enthielten, wurden in Untersuchungen zur Bestimmung der Freisetzung des Medikamentes aus der Mikrosphäre eingesetzt. 5 mg sprühgetrocknetes Dicumarol wurden als Kontrolle eingesetzt. Die Dicumarol enthaltenden Mikrosphären oder das sprühgetrocknete Dicumarol wurden getrennt in 10 ml phosphatgepufferter Salzlösung, pH 7,2 (PBS) bei Raumtemperatur für zehn Stunden inkubiert. In regelmäßi gen Zeitabständen wurden 100 µ1 Proben der Inkubationsflüssigkeit entnommen und mit einem UV-spektralphotometrischen Test die Konzentration an Dicumarol bestimmt. Die Freisetzung des Dicumarols aus den verkapselten Mikrosphären war nach drei Stunden wenigstens um das Zehnfache geringer als bei der sprühgetrockneten Kontrolle.
  • 2. Die Abgabe von kleinen, gut wasserlöslichen Medikamentenmolekülen kann durch die Herstellung von Mikrokapseln mit der Phasenumkehrungsmethode optimiert werden
  • Salicylsäure wurde in PVP (1-7 kDa, Polysciences) durch Sprühtrocknung einer 10 % (w/v) Acetonlösung jeder Komponente im Verhältnis von 1:1 bei 65 °C eingeschlossen. Die Partikel wurden mit 5 % P(FA:SA) 20:80 (w/v) Lösung in Methylenchlorid gemischt, so daß die Beladung mit Arzneimittel am Ende bei 16 (w/w), bezogen auf das P(FA:SA), lag. 10 ml dieser Mischung wurden in 200 ml Petrolether gegossen. Die entstandenen Mikrosphären wurden durch Filtration aufgefangen und an der Luft getrocknet.
  • Aliquots von PVP- oder P(FA:SA)-verkapselten PVP-Mikrosphären, die näherungsweise 40 mg Salicylsäure enthielten, wurden in 10 ml phosphatgepufferter Salzlösung bei pH 7,2 (PBS) bei Raumtemperatur zehn Stunden inkubiert. Als Kontrolle wurden 40 mg Salicylsäure allein den gleichen Bedingungen unterworfen. In regelmäßigen Zeitabständen wurden 100 µl der Inkubationslösung entnommen und mit einer spektrophotometrischen Methode auf die Dicumarolkonzentration unter Verwendung eines spektralphotometrischen Tests im sichtbaren Bereich untersucht. Obgleich die Freisetzung von Salicylsäure aus den PVP-Mikrosphären sich nicht signifikant von der Lösung der Ausgangs-Salicylsäure unterschied, war die Freiset zung aus den P(FA:SA)-ummantelten Mikrosphären merklich herabgesetzt. Eine verbesserte Linearität der Freisetzung konnte ebenfalls beobachtet werden. REM der ummantelten Mikrosphären zeigte, daß die Perlen einförmig mit Polymer ummantelt waren und daß sie eine Größe von 10 µm hatten. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß Phasenumkehrverkapselung zu einer kontrollierten Freisetzung kleiner wasserlöslicher Medikamentenmoleküle führen kann, und ebenso, daß Mehrfach-Polymersysteme genutzt werden können, um die Medikamentenfreisetzung mit diesem Verfahren zu optimieren.
  • 3. Emulsionen von Proteinen können aus Mikrosphären, hergestellt durch Phasenumkehr, freigesetzt werden
  • 0,5 ml von 20 mg/ml FITC-BSA (Sigma Chemical Co) in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) wurden in 10 ml einer Lösung von 1 % PLA 2 kDa (w/v) in Methylenchlorid resuspendiert, so daß sich eine Proteinbeladung von 9,1 % (w/v) ergab. Die Mischung wurde mit einem Ultraschallstab drei mal zehn Sekunden behandelt, und zügig in 400 ml Petrolether gegossen. Die entstandenen Mikrosphären wurden filtriert und an der Luft getrocknet.
  • 11,0 mg der Mikrosphären wurden in 5 ml PBS, pH 7,2, bei 37 °C inkubiert. In regelmäßigen Zeitabständen wurden 50 µl Proben der Inkubationslösung entnommen und auf FITC-BSA mit einer spektralphometrischen Methode im sichtbaren Bereich untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung deuten darauf hin, daß die gesamt Menge des verkapselten Stoffes innerhalb von 30 Minuten in die Inkubationslösung abgegeben wurde. Diese Ergebnisse zeigen, daß das Phasenumkehrverkapselungsverfahren dazu eingesetzt werden kann, Proteine einzuschließen, und daß diese Proteinemulsionen aus Mikrosphären schnell freigesetzt werden.
  • 4. Freisetzung von Insulin aus Nanosphären zusammengesetzt aus PLA und Polyfumarsäure
  • Mikronisiertes Zink-Insulin wurde mit einer 5%igen (w/v) Polymerlösung aus einer 4:1 Mischung von PLA 24 kDa und Polyfumarsäure in Methylenchlorid bis zu einer Endbeladung von 4,4 ± 0,7 % (w/v) vermischt. Die Mischung wurde in Petrolether dispergiert (das Volumenverhältnis von Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel war 1:100) und die entstandenen Nanosphären wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet.
  • Die Insulinfreisetzung aus den Nanosphären wurde über einen Zeitraum von 22 Stunden verfolgt. Nach einer Stunde waren näherungsweise 24 % des Gesamtinsulins freigesetzt und nach fünf Stunden waren nahezu 45 % des Medikamentes aus den Nanosphären abgegeben. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des Insulins sank zwischen 5 und 22 Stunden ab. Am Ende des Versuches verblieben 53 % der anfänglichen Beladung in den Nanosphären.
  • Beispiel 3: Mit Phasenumkehrverkapselung hergestellte Mikrosphären zeigen in vivo eine verbesserte Bioverfügbarkeit von verkapselten Medikamenten
  • 1. Orale Zufuhr von Mikropartikeln
  • Es wurden Untersuchungen durchgeführt, die den Verbleib von oral verabreichten P(FA:SA)20:80-Mikropartikeln klären sollten. Die Mikropartikel enthielten Rhodamin und hatten eine Partikelgröße im Bereich von 0,1 bis 1,0 Mikrometern. Ratten wurde eine einmalige Dosis von 30 mg solcher Mikropartikel verabreicht. Schon eine Stunde nach der Fütterung wurde beobachtet, daß Mikropartikel das Schleimepithel durchlaufen hatten, indem sie zwischen den Absorptionszellen hindurchgehen (parazellulärer Weg). Weiterhin wurden Mikrosphären beobachtet, die das follikelassoziierte Epithel (FAE) in die Peyer'schen Plaques durchquerten. Nach drei bis sechs Stunden wurde eine noch größere Anzahl von Mikropartikeln zwischen den Epithelzellen und in den Peyer'schen Plaques beobachtet. In Herdgebieten zeigte sich die nichtselektive Aufnahme von gewaltigen Mengen sowohl von Absorptionszellen als auch von Peyer'schen Plaques. Leberproben zeigten eine große Anzahl von Nanosphären zusammen mit anscheinend normal aussehenden Hepatocyten. Milzschnitte enthielten ebenfalls Nanosphären, allerdings weniger als die Leber. Nach zwölf Stunden wurden immer noch große Mengen an Sphären zwischen den zottigen Epithelzellen und in den Peyer'schen Plaques beobachtet. Ähnliche Schnitte wurden 24 Stunden nach der Fütterung beobachtet.
  • Dieses Experiment zeigte eine beträchtliche Aufnahme der Mikropartikel, die sich über wenigstens 24 Stunden nach einer einzigen oralen Dosis hinzieht. Anscheinend haben die Mikropartikel die Epithelgrenze zwischen den Zellen durchquert. Die beobachtete Aufnahme schien nicht durch die den Peyerschen Plaques aufliegende FAE begrenzt zu werden; die Aufnahme fand diffus verteilt durch Absorptionszellen ebenso wie durch FAE statt.
  • Transmissionelektronenmikroskopische Experimente mit elektronendichten Tracern wie mikronisiertem Eisenoxid oder kolloidalem Gold von 5 nm, welche in bioadhäsives P(FA:SA) verkapselt wurden, wurden ebenfalls durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß Nanosphären tatsächlich in großer Zahl durch das den Dünndarm auskleidende Absorptionsepithel aufgenommen wurden. In einem typischen Dünnschnitt einer Absorptionsepithelzelle konnten bis zu 100 Nanosphären gezählt werden. Während lichtmikroskopische Ergebnisse auf einen parazellulären Aufnahmeweg hinweisen, zeigten die elektronenoptischen Aufnahmen viele Mikropartikel innerhalb der Zellen. Der Aufnahmemechanismus ist unbekannt, obgleich einige Partikel gelegentlich in eindeutigen "endocytotischen" Vesikeln direkt unterhalb des fibrillären Aktinnetzwerkes der apikalen Mikrovilligrenze beobachtet wurden. Der Größenbereich der Partikel, die im Cytoplasma beobachtet wurden, betrug 40-120 nm, und damit deutlich unterhalb der Auflösung normaler Lichtoptik und somit durch Lichtmikroskopie nicht nachzuweisen. Nanopartikel wurden im Cytoplasma, innerhalb membranartiger Schnitte des endoplasmatischen Retikulums und des Golgiapparates und allgemein in der supranukleären (apikalen) Zone der Absorptionszelle aufgefunden. Gelegentlich wurden Nanopartikel an der basalen Seite der Zellen gefunden. Sphären wurden oft an den lateralen Grenzen der Zelle, in den intrazellulären Räumen und in enger Anlagerung an die Tight Junctions gefunden. Diese Befunde legen nahe, daß ein Transport der Nanosphären auf einem transzellulären Weg zusätzlich zu dem parazellulären Weg vorkommt.
  • 2. Orale Abgabe von Insulin
  • Insulin wurde in P(FA)-PLGA(50:50)-Polymermischungen mit Hilfe des Phasenumkehrnanoverkapselungsverfahrens eingeschlossen. Nach dem der Blutzuckerspiegel hungernder Ratten gemessen worden war, wurde den hungernden Ratten subkutan eine Glukosemenge gegeben und dann entweder eine Suspension aus 20 IU Zink-Insulin enthaltenden Nanosphären (mit eingeschlossenem mikronisiertem FeO als elektronendichtem Tracer) in Salz- 1ösung oder nur Salzlösung gefüttert. Der Blutglukosetiterlevel (BGL) wurde in Intervallen nach der Fütterung gemessen.
  • Die Kontrollen zeigten die erwartete Reaktion auf die Glukosegabe. Der BGL stieg bis 40 mg 7 dL nach drei Stunden und begann dann langsam in Richtung der Grundlinie zu fallen. Im Gegensatz hierzu hatten die mit verkapseltem Insulin gefütterten Tiere zu drei von vier Probenahmezeiten durchgehend niedrigere Blutglukoselevel als die Kontrolltiere. Nach 1,5 Stunden war der BGL bei 20 mg/dL unter der Grundlinie, verglichen mit 30 mg/dL oberhalb der Grundlinie bei Kontrolltieren. Bei drei Stunden stieg der BGL der mit Nanopartikeln behandelten Tiere auf 20 mg/dL oberhalb der Grundlinie, verglichen mit 40 mg/dL bei den Kontrolltieren (kein statistisch signifikanter Unterschied). Bei vier Stunden war der BGL der mit Nanopartikeln gefütterten Tiere nahezu 30 mg/dL unterhalb der Grundlinie, verglichen mit einem BGL von 20 mg/dL oberhalb der Grundlinie bei Kontrolltieren. Nach fünf Stunden waren die Glukoselevel der Testgruppe niedriger als bei. vier Stunden, während die Level der Kontrolltiere immer noch 35 mg/dL oberhalb der Grundlinie lagen. Da die mit der verkapseltem Insulinpräparation gefütterten Tiere besser in der Lage waren, die Glukosebelastung zu regulieren, ist es eindeutig, daß das Insulin durch die Verkapselungsmethode nicht geschädigt wurde, daß das Insulin die Umgebung im Magen überstanden hatte, daß das Insulin die Darmbarriere überwunden hatte, und daß das Insulin aus den Nanopartikeln in bioaktiver Form abgegeben worden war. Eine weite Verteilung von mit Insulin beladenen Nanosphären konnte ebenfalls beobachtet werden. Die Sphären wurden in großer Menge beim Durchqueren des Schleimhautepithels des Dünndarmes gefunden, in den Peyer'schen Plaques, in der Lamina propria, in den Lactealen und in den Blutgefäßen der Darmwand. Nanopartikel wurden auch in der Milz und in anderen Gewebeproben gefunden. Daher konnte eine systemische Abgabe von Insulin und Nanopartikeln gezeigt werden.
  • 3. Verkapselung und orale Angabe von Dicumarol
  • Dicumarol enthaltende Mikrosphären wurden, wie in Beispiel 2, Unterabschnitt 1 beschrieben, hergestellt. Gleiche Mengen von Dicumarol, sprühgetrocknetem Dicumarol und von in Polyanhydrid (FA:SA) 20:80 verkapseltem Dicumarol (25 mg Medikament/kg Körpergewicht), wurden suspendiert in 1,5 ml Ahornsirup an katheterisierte Ratten (250-350 g) gefüttert. Blutproben wurden in regelmäßigen Intervallen genommen und die Konzentration von Dicumarol im Serum mit einer UV spektralphotometrischen Methode bestimmt.
  • Die Ergebnisse der In-vivo-Untersuchungen deuten an, daß die Formulierung als Polyanhydrid-(FA:SA)-Mikrokapseln die Bioverfügbarkeit verglichen mit unverkapselten Formulierungen, einschließlich des mikronisierten Medikamentes, signifikant erhöht hat. 12 Stunden nach der Fütterung waren die Serumkonzentrationen für die Polyanhydrid-(FA:SA)-Formulierung signifikant höher als bei den Kontrollen. 48 Stunden nach der Fütterung waren die Serumgehalte von Dicumarol in den Kontrollen auf die Grundlinie abgesunken, wohingegen die mit der bioadäsivem Polyanhydrid-Formulierung gefütterten Tiere auch für mindestens 72 Stunden noch nachweisbare Mengen an Medikament hatten.
  • Figure 00440001
  • Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß durch Phasenumkehr verkapselte Medikamente in bioadhäsiven Formulierungen, wie den Polyanhydrid-(FA:SA), die Bioverfügbarkeit steigern können.
  • 4. Einschluß von DNA in Polymernanosphären durch Phasenumkehr
  • Dieses Beispiel liefert eine Beschreibung des Einschlusses von Plasmid-DNA in Poly-(Fumarid-Co-Sebacinid)-20:80-P(FA:SA) mittels der Phasenumkehrungstechnik.
  • Materialien. P(FA:SA) 20:80 (synthetisiert nach einer Methode von A. Domb & R. Langer, Journal of Polymer Science 25, 1987, 3373-3383), ein Reporterplasmid pCMV/ßgal (Clonetech), Methylenchlorid (Fisher) und Petrolether (Fisher) wurden für die Herstellung der Nanosphären eingesetzt.
  • Methoden. 200 mg P(FA:SA) werden in Methylenchlorid mit 2 mg pCMV/ßgal in destilliertem Wasser (1 mg/ml) gevortexed (30 Sekunden), in flüssigem Stickstoff gefroren und über Nacht 1yophilisiert, um die DNA im Polymer zu dispergieren. Der Zweck dieses Schrittes war, die Partikelgröße zu reduzieren und Aggregation der DNA zu verhindern. Die DNA würde in der dispergierten Phase der Emulsion aufgrund des physikalischen Abstandes, der durch die kontinuierliche Polymerphase hervorgerufen wird, nicht aggregieren können. Die entstandene Mischung wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und in 200 ml Petrolether gegossen und filtriert um die die DNA verkapselnden Mikrosphären abzutrennen.
  • Ergebnisse. Die Polymer-Nanopartikel, die mit dieser Technik hergestellt wurden, wurden untersucht, um festzustellen, ob in den Nanopartikeln verkapselte DNA vorlag. Plasmid-DNA wurde aus den Nanopartikeln extrahiert und einer Agarose-Gelelektrophorese unterworfen. Die Ergebnisse zeigen, daß DNA ohne Abbau eingeschlossen worden war. Daher kann die Phasenunkehrtechnik verwendet werden, um Plasmid-DNA von sehr hohem Molekulargewicht (7,2 × 106 Dalton) intakt in biologisch abbaubare Nanopartikel einzuschließen.
  • Beispiel 4: Verarbeitungsparameter
  • sEine Vielzahl von Polymeren, Lösungsmitteln, Viskositäten, Nichtlösungsmitteln, Medikamenten, und Konzentrationen wurde in den Phasenumkehrexperimenten untersucht. Tabelle 3 faßt die Ergebnisse vieler dieser Experimente zusammen.
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001

Claims (15)

  1. Verfahren zur Mikroverkapselung eines Mittels zur Bildung eines mikroverkapselten Produkts, umfassend: das Lösen eines Polymers in einer wirksamen Menge eines Lösungsmittels, das Lösen oder Dispergieren des Mittels in der wirksamen Menge des Lösungsmittels, wobei das Polymer, das Mittel und das Lösungsmittel eine Mischung bilden, die eine kontinuierliche Phase aufweist und wobei das Lösungsmittel die kontinuierliche Phase ist, und das Einbringen der Mischung in eine wirksame Menge eines Nichtlösungsmittels, wobei das mikroverkapselte Produkt spontan gebildet wird, wobei das Lösungsmittel und das Nichtlösungsmittel mischbar sind und 0 (MPa)½ <|δ Lösungsmittel –δ Nichtlösungsmittell<12,27(MPa)½ und wobei die wirksame Menge des Nichtlösungsmittels die Menge des Lösungsmittels um das Zehnfache übersteigt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren keine Emulgierung und/oder Umwälzung beinhaltet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel in dem Lösungsmittel gelöst, als feste Mikropartikel in dem Lösungsmittel dispergiert oder in Mikrotröpfchen enthalten ist, die in dem Lösungsmittel dispergiert sind.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel eine Flüssigkeit ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel ein bioaktives Mittel ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das mikroverkapselte Produkt eine durchschnittliche Partikelgröße zwischen 10 Nanometer und 10 Mikrometer, 100 Nanometer und 5 Mikrometer oder 100 Nanometer und 1 Mikrometer aufweist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, ferner umfassend das Abtrennen des mikroverkapselten Produkts von dem Nichtlösungsmittel.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Volumenverhältnis von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel größer als 1:40 ist, zwischen 1:40 und 1:1.000.000 oder zwischen 1:50 und 1:200 liegt.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel geringer ist als 20, 10 oder 5 Gewichts-% pro Volumen und, bevorzugt, zwischen 1 und 5 Gewichts-% pro Volumen beträgt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Mischung eine Viskosität von weniger als 0,006, 0,004, 0,003 oder 0,002 Pa.s aufweist.
  11. Verfahren nach. Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hydrophile Paare sind.
  12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel niedriger als 10 Gewichts-% pro Volumen ist und wobei die Viskosität der Mischung niedriger als 0,0035 Pa.s ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel-Verhältnis größer als 1:40 ist und wobei die Viskosität der Mischung niedriger als 0,0035 Pa.s ist.
  14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polymer in einer Konzentration von weniger als 10 Gewichts-%/Volumen in einem Lösungsmittel gelöst ist, die Mischung eine Viskosität von weniger als 0,0035 Pa.s aufweist und das Volumenverhältnis von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel mindestens 1:40 beträgt.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Konzentration des Polymers in dem Lösungsmittel zwischen 0,5 und 5 Gewichts-% pro Volumen beträgt und wobei das Volumenverhältnis von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel zwischen 1:50 und 1:200 liegt.
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US1365P 1995-07-21
US686928 1996-07-03
US08/686,928 US6143211A (en) 1995-07-21 1996-07-03 Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
PCT/US1996/012024 WO1997003657A1 (en) 1995-07-21 1996-07-19 A process for preparing microparticles through phase inversion phenomena

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006040123A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln
DE102021001201B3 (de) 2021-03-06 2021-08-05 Institut für Kunststofftechnologie und -recycling (IKTR) e.V. Verwendung einer Zusammensetzung zur Einbettung von Fremdstoffen in feinteilige Polyolefinpartikel und Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung

Families Citing this family (268)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6866760B2 (en) * 1998-08-27 2005-03-15 E Ink Corporation Electrophoretic medium and process for the production thereof
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
EP0840623B1 (de) 1995-07-21 2007-07-18 Brown University Research Foundation Zusammensetzungen zur gentherapie die nukleinsäure-beladenen polymer-mikropartikeln enthalten
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US6225290B1 (en) * 1996-09-19 2001-05-01 The Regents Of The University Of California Systemic gene therapy by intestinal cell transformation
FR2753639B1 (fr) † 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
EP0860167A1 (de) * 1997-01-30 1998-08-26 Robert Gurny DNA und RNA Wirkstoffderivate in Nanopartikeln
ES2355186T3 (es) * 1997-09-05 2011-03-23 Maruho K.K. Preparaciones de nanocápsulas para tratar enfermedades intraarticulares.
US6610282B1 (en) 1998-05-05 2003-08-26 Rohm And Haas Company Polymeric controlled release compositions
DE19839214C1 (de) * 1998-08-28 2000-05-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
HUP0104031A3 (en) 1998-11-12 2003-03-28 Fmc Corp Novel process to prepare microencapsulated formulations
US6403672B1 (en) * 1998-11-30 2002-06-11 University Technology Corporation Preparation and use of photopolymerized microparticles
EP2000803A1 (de) * 1998-11-30 2008-12-10 Nanosphere, Inc. Nanoteilchen mit Polymerschalen
US6864301B2 (en) * 1998-11-30 2005-03-08 The Regents Of The University Of Colorado Preparation and use of photopolymerized microparticles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
JP3030364B1 (ja) * 1999-03-24 2000-04-10 農林水産省食品総合研究所長 単分散固体脂質マイクロスフィアの製造方法
US6689823B1 (en) * 1999-03-31 2004-02-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanocomposite surgical materials and method of producing them
EP1074248A1 (de) * 1999-07-08 2001-02-07 Arnold Hilgers Verabreichungssystem für biologisches Material
US20040209376A1 (en) * 1999-10-01 2004-10-21 Surromed, Inc. Assemblies of differentiable segmented particles
US7225082B1 (en) 1999-10-01 2007-05-29 Oxonica, Inc. Colloidal rod particles as nanobar codes
US6919009B2 (en) * 1999-10-01 2005-07-19 Nanoplex Technologies, Inc. Method of manufacture of colloidal rod particles as nanobarcodes
US7045049B1 (en) * 1999-10-01 2006-05-16 Nanoplex Technologies, Inc. Method of manufacture of colloidal rod particles as nanobar codes
US20040178076A1 (en) * 1999-10-01 2004-09-16 Stonas Walter J. Method of manufacture of colloidal rod particles as nanobarcodes
US20010043914A1 (en) * 1999-12-28 2001-11-22 Edith Mathiowitz Methods and products for tumor immunotherapy
US7029700B2 (en) 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
DE60141680D1 (de) * 2000-01-14 2010-05-12 Univ Brown Res Found Verfahren zur herstellung von mikronisierte gefriergetrocknete partikeln
AU4724401A (en) 2000-02-28 2001-09-12 Genesegues Inc Nanocapsule encapsulation system and method
US6743395B2 (en) * 2000-03-22 2004-06-01 Ebara Corporation Composite metallic ultrafine particles and process for producing the same
US6720240B2 (en) * 2000-03-29 2004-04-13 Georgia Tech Research Corporation Silicon based nanospheres and nanowires
JP5054274B2 (ja) 2000-11-01 2012-10-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 眼の疾患を治療するための方法および組成物
UA75898C2 (en) * 2000-11-14 2006-06-15 Merck Patent Gmbh Method for prophylaxis and treatment of eye diseases using antagonist of integrin receptors
DE60128261T3 (de) * 2000-12-21 2016-06-30 Alrise Biosystems Gmbh Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
EP1345968A2 (de) * 2000-12-28 2003-09-24 Altus Biologics Inc. Kristalle ganzer antikörper und fragmente davon und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
GB0104698D0 (en) * 2001-02-26 2001-04-11 Syngenta Ltd Process for producing microcapsules
US20020146745A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-10 Surromed, Inc. Methods and reagents for multiplexed analyte capture, surface array self-assembly, and analysis of complex biological samples
US6939564B2 (en) 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
WO2003000014A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Altus Biologics, Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
US6730772B2 (en) 2001-06-22 2004-05-04 Venkatram P. Shastri Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides
WO2003014196A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Akzo Nobel N.V. Process to make dispersions
EP1423175B1 (de) * 2001-08-08 2013-10-02 Brown University Research Foundation Verfahren zur mikronisierung von hydrophoben arzneistoffen
US7081489B2 (en) * 2001-08-09 2006-07-25 Florida State University Research Foundation Polymeric encapsulation of nanoparticles
IL160570A0 (en) 2001-09-26 2004-07-25 Baxter Int Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
WO2003043586A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Compositions for sustained action product delivery
US8608661B1 (en) 2001-11-30 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for intravascular delivery of a treatment agent beyond a blood vessel wall
CA2469718A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Spherics, Inc. Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles
US6720008B2 (en) 2002-01-22 2004-04-13 Pr Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for the encapsulation of water-soluble molecules into nanoparticles
KR20040091002A (ko) * 2002-02-14 2004-10-27 메르크 파텐트 게엠베하 안질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US6890592B2 (en) 2002-03-13 2005-05-10 Appleton Papers Inc. Uniform microcapsules
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7094369B2 (en) * 2002-03-29 2006-08-22 Scimed Life Systems, Inc. Processes for manufacturing polymeric microspheres
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
WO2003105917A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Scimed Life Systems, Inc. Bulking agents
US7361368B2 (en) 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
US7842377B2 (en) * 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
WO2004016418A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Encap Technologies, Inc. Microencapsulated and nanoencapsulated particles, moisture barrier resins, and processes for manufacturing same
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US6989196B2 (en) * 2002-10-02 2006-01-24 Florida State University Research Foundation Microencapsulation of magnetic material using heat stabilization
US6800663B2 (en) * 2002-10-18 2004-10-05 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, Crosslinked hydrogel copolymers
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
CA2504268A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
JP2006521367A (ja) * 2003-03-26 2006-09-21 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8038991B1 (en) 2003-04-15 2011-10-18 Abbott Cardiovascular Systems Inc. High-viscosity hyaluronic acid compositions to treat myocardial conditions
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8859000B2 (en) * 2003-05-05 2014-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of nanoparticles by an emulsion-gas contacting process
WO2004098649A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-18 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Apparatus and method for examining an object by means of elastically scattered x-ray radiation and contrast agent
US7914714B2 (en) * 2003-05-14 2011-03-29 The Regents Of The University Of Colorado Methods and apparatus using electrostatic atomization to form liquid vesicles
JP2006528985A (ja) * 2003-05-19 2006-12-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド １つ以上の界面改変剤でコーティングされた、抗癲癇剤または免疫抑制剤を含有する固体粒子
GB0312550D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Nel Technologies Ltd Functional insole heater for footwear
WO2004113869A2 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Surromed, Inc. Labeling and authentication of metal objects
DE10327839A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Arvinmeritor Gmbh Fahrzeugdachmodul
BRPI0414970A2 (pt) * 2003-06-24 2012-12-11 Baxter Int método para transporte de drogas ao cérebro
US8986736B2 (en) * 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
WO2005020890A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-10 Surromed, Inc. Multiplexed molecular beacon assay for detection of pathogens
GB0316940D0 (en) * 2003-07-19 2003-08-27 Ward Warren Treatment of skin and other medical conditions
WO2005013942A1 (en) 2003-07-19 2005-02-17 Warren Ward Compositions comprising components coated with a liquid impermeable but gas permeable layer, use thereof for treating cutaneous and other exocrine gland diseases
US8541051B2 (en) 2003-08-14 2013-09-24 Halliburton Energy Services, Inc. On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate
US7497278B2 (en) * 2003-08-14 2009-03-03 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of degrading filter cakes in a subterranean formation
DE10337863A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US7674753B2 (en) 2003-09-17 2010-03-09 Halliburton Energy Services, Inc. Treatment fluids and methods of forming degradable filter cakes comprising aliphatic polyester and their use in subterranean formations
US7829507B2 (en) 2003-09-17 2010-11-09 Halliburton Energy Services Inc. Subterranean treatment fluids comprising a degradable bridging agent and methods of treating subterranean formations
US7833944B2 (en) 2003-09-17 2010-11-16 Halliburton Energy Services, Inc. Methods and compositions using crosslinked aliphatic polyesters in well bore applications
ES2394208T3 (es) 2003-09-22 2013-01-23 Baxter International Inc. Esterilización a alta presión para la esterilización definitiva de preparaciones farmacéuticas y productos médicos
EP1675571A2 (de) * 2003-09-30 2006-07-05 Spherics, Inc. Therapeutische biologische wirkstoffe in nanoteilchenform
US7329391B2 (en) * 2003-12-08 2008-02-12 Applera Corporation Microfluidic device and material manipulating method using same
WO2005060610A2 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Nano-sized particles, processes of making, compositions and uses thereof
WO2005074836A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-18 Brown University Methods for progenitor cell recruitment and isolation
CN1913871A (zh) * 2004-01-29 2007-02-14 巴克斯特国际公司 用于提高中枢神经系统投递的抗－逆转录病毒药剂的纳米悬浮液
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
CA2557199A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Luna Innovations Incorporated Process and systems for the efficient production of polymeric microspheres
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
EP1730516A1 (de) * 2004-03-30 2006-12-13 Pfizer Products Incorporated Verfahren und vorrichtung zur bewertung pharmazeutischer zusammensetzungen
US7842281B2 (en) * 2004-05-10 2010-11-30 The Florida State University Research Foundation Magnetic particle composition for therapeutic hyperthermia
JP5734545B2 (ja) 2004-05-14 2015-06-17 オプティマー ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 抗生物質の使用に関連する疾患の治療
US20050260138A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Virgil Flanigan Producton and use of a gaseous vapor disinfectant
US7311861B2 (en) * 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
AU2005255039A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Baxter Healthcare S.A. Ex-vivo application of solid microparticulate therapeutic agents
WO2006009764A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Amano Enzyme Usa., Ltd. Controlled release formulations of enzymes, microorganisms, and antibodies with mucoadhesive polymers
US20050281885A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Egilmez Nejat K Method for treating inflammatory bowel disease by oral administration of IL-10
US7495052B2 (en) * 2004-09-15 2009-02-24 Bausch & Lomb Incorporated Method for the production of polymerized nanoparticles and microparticles by ternary agent concentration and temperature alteration induced immiscibility
RU2007119721A (ru) 2004-10-29 2008-12-10 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж (Us) Частицы для лечения легочной инфекции
US20060240590A1 (en) * 2004-11-09 2006-10-26 The Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of nanowires, nanodiscs, and nanostructured materials using liquid crystalline templates
US7648946B2 (en) 2004-11-17 2010-01-19 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of degrading filter cakes in subterranean formations
US20060198891A1 (en) 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US20080009423A1 (en) * 2005-01-31 2008-01-10 Halliburton Energy Services, Inc. Self-degrading fibers and associated methods of use and manufacture
US8598092B2 (en) 2005-02-02 2013-12-03 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of preparing degradable materials and methods of use in subterranean formations
US7506689B2 (en) * 2005-02-22 2009-03-24 Halliburton Energy Services, Inc. Fracturing fluids comprising degradable diverting agents and methods of use in subterranean formations
EA015987B1 (ru) * 2005-02-24 2012-01-30 Элан Фарма Интернэшнл Лимитед Композиция для инъекций, содержащая наночастицы доцетаксела и стабилизатор поверхности
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7608237B2 (en) * 2005-03-28 2009-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of nanostructured materials using liquid crystalline templates
US8828433B2 (en) * 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
US7662753B2 (en) * 2005-05-12 2010-02-16 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
US7608567B2 (en) * 2005-05-12 2009-10-27 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable surfactants and methods for use
CA2611506A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
MX2007015183A (es) * 2005-06-14 2008-02-19 Baxter Int Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
CN101272769B (zh) * 2005-07-28 2013-04-24 Isp投资有限公司 生物利用度提高的苯醌类化合物
US20070026072A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Stephen Olsen Benzoquinones of enhanced bioavailability
US20070049501A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Halliburton Energy Services, Inc. Fluid-loss control pills comprising breakers that comprise orthoesters and/or poly(orthoesters) and methods of use
US20070059370A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Industrial Technology Research Institute Method and apparatus for fabricating nanoparticles
US7713916B2 (en) 2005-09-22 2010-05-11 Halliburton Energy Services, Inc. Orthoester-based surfactants and associated methods
DE102005047739B3 (de) * 2005-09-29 2007-02-08 Siemens Ag Substrat mit aufgebrachter Beschichtung, und Herstellungsverfahren
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
KR101370664B1 (ko) 2005-10-14 2014-03-04 비브 나노, 인코포레이티드 복합 나노입자, 나노입자 및 이의 제조방법
ATE477291T1 (de) * 2005-10-25 2010-08-15 Evonik Degussa Gmbh Präparate umfassend hyperverzweigte polymere
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
US20090321534A1 (en) * 2005-12-02 2009-12-31 Nfd, Llc Aerosol or gaseous decontaminant generator and application thereof
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US8916206B2 (en) * 2005-12-26 2014-12-23 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug
JP4870447B2 (ja) * 2006-02-22 2012-02-08 富士フイルム株式会社 カラーフィルタ用インクジェットインク、カラーフィルタ、およびそれらの製造方法、ならびにそれらを用いた液晶表示装置
US20080075657A1 (en) * 2006-04-18 2008-03-27 Abrahams John M Biopolymer system for tissue sealing
US7854923B2 (en) 2006-04-18 2010-12-21 Endomedix, Inc. Biopolymer system for tissue sealing
US20090010982A1 (en) * 2006-04-18 2009-01-08 Endomedix, Inc. Biocompatible adherent sheet for tissue sealing
US20070243130A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-18 Weiliam Chen Biopolymer system for tissue sealing
US8297959B2 (en) * 2006-05-03 2012-10-30 Terapia Celular, Ln, Inc. Systems for producing multilayered particles, fibers and sprays and methods for administering the same
US20080124395A1 (en) * 2006-06-22 2008-05-29 Weiliam Chen Formulations and devices for treatment or prevention of neural ischemic damage
US8329621B2 (en) 2006-07-25 2012-12-11 Halliburton Energy Services, Inc. Degradable particulates and associated methods
US7732190B2 (en) 2006-07-31 2010-06-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US7678743B2 (en) 2006-09-20 2010-03-16 Halliburton Energy Services, Inc. Drill-in fluids and associated methods
US7687438B2 (en) 2006-09-20 2010-03-30 Halliburton Energy Services, Inc. Drill-in fluids and associated methods
US7678742B2 (en) 2006-09-20 2010-03-16 Halliburton Energy Services, Inc. Drill-in fluids and associated methods
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
JP5227326B2 (ja) * 2006-11-03 2013-07-03 ボストン サイエンティフィック リミテッド 薬物を溶出する被覆を有するステント
US20090297626A1 (en) * 2006-11-03 2009-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for preparing metal oxides
US7686080B2 (en) 2006-11-09 2010-03-30 Halliburton Energy Services, Inc. Acid-generating fluid loss control additives and associated methods
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
US8741326B2 (en) 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
WO2015081096A2 (en) 2013-11-26 2015-06-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor-targeted nanoparticles for enhanced transcytosis mediated drug delivery
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins
WO2008076780A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Isp Investments Inc. Amorphous valsartan and the production thereof
WO2008080037A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Isp Investments Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8220548B2 (en) 2007-01-12 2012-07-17 Halliburton Energy Services Inc. Surfactant wash treatment fluids and associated methods
US20080181961A1 (en) * 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Amorphous oxcarbazepine and the production thereof
US10189957B2 (en) * 2007-01-26 2019-01-29 Isp Investments Llc Formulation process method to produce spray dried products
US20080193766A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Northern Nanotechnologies Control of Transport to and from Nanoparticle Surfaces
US20100119612A1 (en) * 2007-04-17 2010-05-13 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising non-crystalline drug
EP1982698A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Evonik Degussa GmbH Präparate zur gesteuerten Freisetzung von bioaktiven Naturstoffen
EP2139458A4 (de) * 2007-04-19 2013-01-23 Dong A Pharm Co Ltd Biologisch abbaubare mikrokügelchen-zusammensetzung zur kontrollierten freisetzung von glucose-kontrollierendem peptid und formulierung daraus
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US20100080852A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-01 Ronald Arthur Beyerinck Phamaceutical composition comprising nanoparticles and casein
US20080279784A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2156848A4 (de) * 2007-05-14 2012-11-28 Ltt Bio Pharma Co Ltd Niedermolekulares arzneimittelhaltiges nanoteilchen mit negativ geladener gruppe mit verzögerter freisetzung
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
EP2162120B1 (de) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanopartikel mit nicht ionisierbarem zellulosepolymer und amphipilem nicht ionisierbarem blockcopolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
US20080311177A1 (en) 2007-06-14 2008-12-18 Massachusetts Institute Of Technology Self Assembled Films for Protein and Drug Delivery Applications
WO2008157614A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Yale University Sustained intraocular delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
US20100215747A1 (en) * 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
WO2009073216A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2259798B1 (de) 2008-03-05 2013-12-11 Baxter International Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur wirkstofffreisetzung
CN102026612A (zh) * 2008-03-14 2011-04-20 荷兰联合利华有限公司 颗粒稳定的流体-流体界面的改性
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US8006760B2 (en) 2008-04-10 2011-08-30 Halliburton Energy Services, Inc. Clean fluid systems for partial monolayer fracturing
WO2009134769A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Novartis Ag Nanoparticles for use in pharmaceutical compositions
GB0807919D0 (de) 2008-05-01 2008-06-04 Moorlodge Biotech Ventures Ltd
US7906464B2 (en) 2008-05-13 2011-03-15 Halliburton Energy Services, Inc. Compositions and methods for the removal of oil-based filtercakes
US20110206773A1 (en) * 2008-05-20 2011-08-25 Yale University Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
GB0810990D0 (en) * 2008-06-16 2008-07-23 Q Chip Ltd Device and method of making solid beads
ES2770273T3 (es) * 2008-06-27 2020-07-01 Tepha Inc Administración inyectable de micropartículas y composiciones para ello
US20100151037A1 (en) * 2008-08-07 2010-06-17 Yivan Jiang Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound
WO2010021973A2 (en) * 2008-08-17 2010-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Controlled delivery of bioactive agents from decomposable films
US7833943B2 (en) 2008-09-26 2010-11-16 Halliburton Energy Services Inc. Microemulsifiers and methods of making and using same
US20100189845A1 (en) * 2009-01-27 2010-07-29 Frito-Lay North America Inc. Flavor Encapsulation and Method Thereof
US9504274B2 (en) * 2009-01-27 2016-11-29 Frito-Lay North America, Inc. Methods of flavor encapsulation and matrix-assisted concentration of aqueous foods and products produced therefrom
US7998910B2 (en) 2009-02-24 2011-08-16 Halliburton Energy Services, Inc. Treatment fluids comprising relative permeability modifiers and methods of use
US10952965B2 (en) * 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
US8082992B2 (en) 2009-07-13 2011-12-27 Halliburton Energy Services, Inc. Methods of fluid-controlled geometry stimulation
EP2464701B1 (de) * 2009-08-11 2017-12-13 Valspar Sourcing, Inc. Polymerteilchen und aus den polymerteilchen formulierte beschichtungszusammensetzungen
US9061268B2 (en) * 2010-06-28 2015-06-23 William Marsh Rice University Synthesis of ultrasmall metal oxide nanoparticles
US8673359B2 (en) 2010-07-08 2014-03-18 Brown University Nanoparticle compositions and methods for improved oral delivery of active agents
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
KR101282131B1 (ko) 2011-09-30 2013-07-04 한국수력원자력 주식회사 방사선 조사를 이용한 생체적합성 고분자 나노겔의 제조방법
TWI575062B (zh) 2011-12-16 2017-03-21 拜歐菲樂Ｉｐ有限責任公司 低溫注射組成物，用於低溫調節導管中流量之系統及方法
US9339529B2 (en) 2012-02-17 2016-05-17 Massachusetts Institute Of Technology Glucose-responsive microgels for closed loop insulin delivery
US9408419B2 (en) 2012-03-23 2016-08-09 Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture
US20150033418A1 (en) * 2012-04-16 2015-01-29 North Carolina State University Nanotechnology system for agricultural applications
WO2013163234A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Stable layer-by-layer coated particles
US11491088B2 (en) * 2012-11-06 2022-11-08 CoLabs International Corporation Compositions containing a capsule with a moisturizing agent
WO2014134029A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Nucleic acid particles, methods and use thereof
US9463244B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for nucleic acid delivery
WO2014207769A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of nepafenac
WO2015058111A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cationic nanoparticles for co-delivery of nucleic acids and thereapeutic agents
CN103614799A (zh) * 2013-11-06 2014-03-05 东华大学 一种天然材料-醇质体复合纳米纤维的制备方法
US11918695B2 (en) 2014-05-09 2024-03-05 Yale University Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
PL3140269T3 (pl) 2014-05-09 2024-03-11 Yale University Cząstki pokryte hiperrozgałęzionym poliglicerolem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
WO2015175545A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 The Johns Hopkins University Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers
JP6294776B2 (ja) * 2014-07-03 2018-03-14 浜松ホトニクス株式会社 磁場核融合用トレーサ内蔵ペレットの製造方法
EP3179985A1 (de) 2014-08-14 2017-06-21 Brown University Zusammensetzungen zur stabilisierung und ausgabe von proteinen
WO2016036960A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Genesegues, Inc. Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems
US20180344655A1 (en) 2015-05-11 2018-12-06 Yale University Functionalized polymeric particles for treatment of gliomas
US10363226B2 (en) 2015-08-12 2019-07-30 North Carolina State University Platelet membrane-coated drug delivery system
CN105963258B (zh) * 2016-04-26 2021-01-22 广州帝奇医药技术有限公司 一种缓释微粒的制备方法
WO2017196864A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 North Carolina State University Fractal-like polymeric particles and their use in diverse applications
CN109890420B (zh) 2016-09-13 2024-04-09 北卡罗来纳州立大学 用于递送治疗剂的血小板组合物和方法
WO2018057199A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Yale University Compositions for enhanced uptake by macrophages and methods of use thereof
US11027040B2 (en) 2016-12-29 2021-06-08 Industrial Technology Research Institute Method for manufacturing a porous film, porous film and method for tissue adhesion
JP7042470B2 (ja) * 2017-01-20 2022-03-28 株式会社 SENTAN Pharma 色素組成物、食品、退色抑制方法、及び色素組成物の製造方法
WO2018209293A2 (en) 2017-05-11 2018-11-15 The Regents Of The University Of California Nanoscale multiple emulsions and nanoparticles
AU2018307483B2 (en) 2017-07-28 2023-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent article having a reduced humidity level
WO2019089567A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Layer-by-layer nanoparticles for cytokine therapy in cancer treatment
KR102294696B1 (ko) 2018-06-27 2021-08-30 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 나노기공 초흡수성 입자
WO2020028909A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Brown University Oral formulations with increased uptake
WO2020028907A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Brown University Compositions and methods for improving the bioavailability of glp1 and analogues thereof
MX2021004462A (es) 2018-10-19 2021-06-04 Univ Rochester Inmunomoduladores en combinacion con radioterapia para el cancer de pancreas avanzado.
US10517988B1 (en) 2018-11-19 2019-12-31 Endomedix, Inc. Methods and compositions for achieving hemostasis and stable blood clot formation
WO2020160379A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric implants with high drug loading and long-acting drug release and methods of making the same
JP2022547445A (ja) 2019-08-29 2022-11-14 スキノシヴ 活性剤を含む生体接着性粒子、及びその使用
WO2021081043A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 The Johns Hopkins University Mucus penetrating particle compositions and methods of use thereof enhancing immune response
CN111359553B (zh) * 2020-03-12 2022-04-01 蚌埠学院 一种生物降解食用色素微胶囊的制备方法
CN112871079B (zh) * 2021-01-27 2023-05-16 丽江映华生物药业有限公司 醋酸诺美孕酮微粒的制备方法及制备装置
WO2023239422A2 (en) 2021-10-22 2023-12-14 University Of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
CN114591531B (zh) * 2022-01-28 2023-04-28 苏州大学 一种由废旧尼龙6织物制备多孔微球的方法
WO2023164487A1 (en) 2022-02-22 2023-08-31 Brown University Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration
WO2024011218A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Brown University Polymeric nanoparticles for long acting delivery of a peptide and methods of making and using thereof

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1118701A (en) * 1965-03-30 1968-07-03 Singer Cobble Ltd Conveyors
US3639306A (en) 1968-08-08 1972-02-01 Amicon Corp Encapsulating particles and process for making same
US3615024A (en) * 1968-08-26 1971-10-26 Amicon Corp High flow membrane
JPS528795B2 (de) * 1971-12-30 1977-03-11
US4187194A (en) * 1972-01-03 1980-02-05 Xerox Corporation Encapsulation process
US4211578A (en) * 1979-06-08 1980-07-08 J. M. Huber Corporation Method of producing a carbon black silica pigment
US4655974A (en) * 1982-02-02 1987-04-07 Goel Anil B Manufacture of phenyl esters
US4637905A (en) * 1982-03-04 1987-01-20 Batelle Development Corporation Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones
JPS5916821A (ja) * 1982-07-16 1984-01-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 非凝集性マイクロカプセルの製法
US4757128A (en) * 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4655941A (en) * 1984-02-13 1987-04-07 Tomita Pharmaceutical Corp., Ltd. Method of preparing mixed electrolyte powder for bicarbonate dialysis and powder mixture formed
US4624776A (en) * 1984-03-09 1986-11-25 Exxon Research And Engineering Company Selective removal of coke precursors from hydrocarbon feedstock
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4945050A (en) * 1984-11-13 1990-07-31 Cornell Research Foundation, Inc. Method for transporting substances into living cells and tissues and apparatus therefor
EP0248531A3 (de) * 1986-05-02 1988-09-28 Southern Research Institute Verkapselte Nukleinsäuren
ES2053549T3 (es) * 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US4731486A (en) * 1986-11-18 1988-03-15 Union Carbide Corporation Hydroformylation using low volatile phosphine ligands
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
US5718921A (en) * 1987-03-13 1998-02-17 Massachusetts Institute Of Technology Microspheres comprising polymer and drug dispersed there within
US5912017A (en) * 1987-05-01 1999-06-15 Massachusetts Institute Of Technology Multiwall polymeric microspheres
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5985354A (en) * 1995-06-07 1999-11-16 Brown University Research Foundation Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers
IL92344A0 (en) * 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
DE69024953T3 (de) * 1989-05-04 2005-01-27 Southern Research Institute, Birmingham Einkapselungsverfahren
US4997904A (en) * 1989-08-25 1991-03-05 Nova Pharmaceutical Corporation Aromatic polyanhydride compositions
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
JP2571874B2 (ja) * 1989-11-06 1997-01-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド タンパク質マイクロスフェア組成物
US5175235A (en) * 1990-06-04 1992-12-29 Nova Pharmaceutical Corporation Branched polyanhydrides
US5478564A (en) * 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
CA2079676A1 (en) * 1990-04-27 1991-10-28 Nienyuan J. Chang Polymeric drug delivery system
US5460831A (en) * 1990-06-22 1995-10-24 The Regents Of The University Of California Targeted transfection nanoparticles
US5518731A (en) * 1990-09-27 1996-05-21 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
CA2112905A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5516670A (en) * 1991-09-30 1996-05-14 Kuehnle; Adelheid R. Magnetophoretic particle delivery method and apparatus for the treatment of cells
US5288502A (en) * 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
US5302706A (en) * 1991-12-16 1994-04-12 Baylor College Of Medicine Senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
US6197346B1 (en) * 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US6235313B1 (en) * 1992-04-24 2001-05-22 Brown University Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
US5298355A (en) * 1992-11-13 1994-03-29 Eastman Kodak Company Toner composition with semi-crystalline polyester wax and method of preparation
US5478745A (en) * 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
BR9405798A (pt) * 1993-02-22 1995-12-12 Vivorx Pharmaceuticals Inc Métodos para liberação in vivo de material biológico e composições úteis dos mesmos
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP0696200A4 (de) * 1993-04-19 1998-04-15 Medisorb Technologies Internat Die umhüllung von nukleinsäuren mit konjugaten, die die aufnahme in zielzellen und die gen-expression erleichtern
NZ265555A (en) * 1993-04-19 1997-09-22 Medisorb Technologies Internat Biodegradable microparticle compositions of antisense oligodeoxyribonucleotides
CA2166380A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Sandra G. Fitzpatrick-Mcelligott Method for introducing a biological substance into a target
EP0804249A2 (de) * 1994-03-15 1997-11-05 Brown University Research Foundation Polymeres system zur freisetzung von genen
US5480914A (en) * 1994-05-06 1996-01-02 Allergan, Inc. Nonaqueous thixotropic drug delivery suspensions and methods of their use
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5827531A (en) * 1994-12-02 1998-10-27 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Microcapsules and methods for making
US6248720B1 (en) 1996-07-03 2001-06-19 Brown University Research Foundation Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
EP0840623B1 (de) * 1995-07-21 2007-07-18 Brown University Research Foundation Zusammensetzungen zur gentherapie die nukleinsäure-beladenen polymer-mikropartikeln enthalten
EP0765660A3 (de) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mikrokapseln enthaltend 2-Piperazinon-1-essigsäure Verbindungen
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985312A (en) * 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5833891A (en) * 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
RO120603B1 (ro) * 1996-08-22 2006-05-30 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare
EP0930874A2 (de) * 1996-10-09 1999-07-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Herstellungsverfahren für mikropartikel
US5783567A (en) 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
AU739919B2 (en) * 1997-04-30 2001-10-25 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream
JP2001527023A (ja) * 1997-08-11 2001-12-25 アルザ・コーポレーション 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形
US6042792A (en) * 1997-09-18 2000-03-28 International Flavors & Fragrances Inc. Apparatus for preparing a solid phase microparticulate composition
JPH11130698A (ja) * 1997-10-31 1999-05-18 Freunt Ind Co Ltd アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法
US5985345A (en) * 1997-12-12 1999-11-16 Kalamazoo Holdings, Inc. High temperature extraction of spices and herbs
US6113795A (en) * 1998-11-17 2000-09-05 The University Of Kansas Process and apparatus for size selective separation of micro- and nano-particles
US7029700B2 (en) * 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
EP1423175B1 (de) * 2001-08-08 2013-10-02 Brown University Research Foundation Verfahren zur mikronisierung von hydrophoben arzneistoffen
CA2469718A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Spherics, Inc. Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles
CA2504268A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006040123A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln
DE102021001201B3 (de) 2021-03-06 2021-08-05 Institut für Kunststofftechnologie und -recycling (IKTR) e.V. Verwendung einer Zusammensetzung zur Einbettung von Fremdstoffen in feinteilige Polyolefinpartikel und Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung

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