DE69631431T2 - Polycarbonate auf basis von tyrosin und polyalkylenoxid - Google Patents

Polycarbonate auf basis von tyrosin und polyalkylenoxid Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Copolymere von Polycarbonaten auf Tyrosin-Basis und Poly(alkylenoxid) und Verfahren zur Synthese derartiger Polymere.
  • STAND DER TECHNIK
  • Lineare aromatische Polycarbonate, die von Diphenolen, wie Bisphenol-A, abgeleitet sind, stellen eine bedeutende Klasse von Kondensationspolymeren dar. Derartige Polycarbonate sind feste, zähe, hochschmelzende Materialien. Sie sind in der Literatur wohlbekannt und werden kommerziell in großen Mengen hergestellt.
  • Die frühen Untersuchungen an Block-Copolymeren von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid) begannen 1961 und wurden von den Gruppen von Merrill und Goldberg durchgeführt. Merrill, J. Polym. Sci., 55, 343–52 (1961) führte zum ersten Mal Poly(alkylenoxid)-Blöcke in Poly(bisphenol-A-carbonat) ein. Merrill beschrieb die Grenzflächen-Copolymerisation von Poly(bisphenol-A-carbonat) (gelöst in Methylenchlorid) und Poly(alkylenoxid)bischlorformiat (gelöst in wässrigem Natriumhydroxid). Die Anwesenheit von flexiblen Blöcken aus Poly(alkylenoxid) förderte die Kristallisation des Polycarbonats, was flexible Polymere mit hohen Schmelzpunkten zum Ergebnis hatte. Später berichtete Goldberg, J. Polym. Sci., Part C, 4, 707–30 (1964), über mehr Arbeit an Block-Copolymeren von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(ethylenoxid). Die Einverleibung von flexiblen, polaren, wasserlöslichen Blocksegmenten in die starren, linearen, aromatischen Polycarbonat-Ketten erzeugte Elastomere mit ungewöhnlichen thermischen und Kunststoff-Eigenschaften. Insbesondere beschrieb Goldberg die Verwendung von Poly(ethylenoxid) als Comonomer mit Bisphenol-A. Die Synthese beruhte auf der Umsetzung von Phosgen mit der Mischung der Monomere in Pyridin, gefolgt von der Reinigung des Copolymers durch Fällung in Isopropanol. Die Copolymere wurden bezüglich der Struktur-Eigenschafts-Korrelationen als Funktion des Poly(ethylenoxid)-Molekulargewichts und der Copolymer-Zusammensetzung untersucht. Bei Poly(ethylenoxid)-Blockkonzentrationen von mehr als 3 Mol% wurden eine bemerkenswerte Festigkeit und eine schnappende Elastizität beobachtet. Diese thermoplastischen Elastomere zeigten auch hohe Erweichungstemperaturen (> 180°C) und Zugdehnungen bis zu etwa 700%. Sowohl die Glasübergangstemperatur als auch die Erweichungstemperatur variierten linear mit dem Molverhältnis von Poly(ethylenoxid). Die frühen Untersuchungen belegten, dass diese Copolymere gute Elastomere sind, aber es wurden keine medizinischen Anwendungen in Betracht gezogen.
  • Später berichteten Tanisugi et al., Polym. J., 17(3), 499–508 (1985); Tanisugi et al., Polym. J., 16(8), 633–40 (1984); Tanisugi et al., Polym. J., 17(8), 909–18 (1984); Suzuki et al., Polym. J., 16(2), 129–38 (1983) und Suzuki et al., Polym. J., 15(1), 15–23 (1982) über detaillierte Untersuchungen der mechanischen Relaxation, Morphologie, Wassersorption, Quellung von und der Diffusion von Wasser- und Ethanoldampf durch Membranen, die aus den Copolymeren hergestellt waren.
  • Mandenius et al., Biomaterials, 12(4), 369–73 (1991), berichteten über die Plasmaprotein-Absorption des Copolymers im Vergleich zu Polysulfon, Polyamid und Polyacrylnitril als Membranen für die Blutreinigung. Die Haftung von Blutplättchen an Langmuir-Filmen und Lösungsmittel-gegossenen Folien aus den Copolymeren wurde auch von Cho et al., J. Biomed. Mat. Res., 27, 199–206 (1993), mitgeteilt. Die Verwendung von Copolymeren von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid) als Hämodialyse-Membran oder Plasmaseparator wurde in den U.S. Patenten Nr. 4,308,145 und 5,084,173 und in der EP 46 817 ; DE 27 13 283 ; DE 29 32 737 und DE 29 32 761 offenbart.
  • Bislang sind Block-Copolymere von Polycarbonaten und Poly(alkylenoxid) nicht als medizinische Implantationsmaterialien untersucht worden. Obwohl eine umfangreiche Recherche der Literatur keine Untersuchungen eines In-vitro- oder In-vivo-Abbaus aufzeigten, würde der gewöhnliche Fachmann nicht erwarten, dass die derzeit bekannten Block-Copolymere von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid) unter physiologischen Bedingungen mit Geschwindigkeiten abgebaut würden, die für die Formulierung von abbaubaren Implantaten geeignet wären.
  • Die U.S. Patente Nr. 5,198,507 und 5,216,115 offenbarten von Tyrosin abgeleitete diphenolische Monomere, deren chemische Struktur so ausgelegt war, dass sie bei der Polymerisation von Polycarbonaten, Polyiminocarbonaten und Polyarylaten besonders nützlich war. Die resultierenden Polymere sind allgemein als abbaubare Polymere und speziell als Gewebe-kompatible bioerosionsempfindliche Materialien für biomedizinische Verwendungen nützlich. Die Eignung dieser Polymere für diese Endverwendung ist das Ergebnis ihrer Ableitung von natürlich vorkommenden Metaboliten, insbesondere der Aminosäure L-Tyrosin.
  • Polycarbonate auf Tyrosin-Basis sind feste, zähe, hydrophobe Materialien, die unter physiologischen Bedingungen langsam abgebaut werden. Für viele medizinische Anwendungen, wie Arzneistoffzufuhr, nicht-thrombogene Beschichtungen, Gefäßtransplantate, Wundbehandlung, künstliche Haut, sind relativ weiche Materialien erforderlich, die hydrophiler sind und schneller abgebaut werden als die verfügbaren Polycarbonate auf Tyrosin-Basis.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In dieser Erfindung wurde gefunden, dass die Einführung von Poly(alkylenoxid)-Segmenten in die Hauptkette von Polycarbonaten auf Tyrosin-Basis zu weicheren, hydrophileren Polymeren führt, die signifikant erhöhte Abbaugeschwindigkeiten zeigen. Da die zuvor bekannten Block-Copolymere von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid) offensichtlich unter physiologischen Bedingungen nicht merklich abgebaut werden, war der Befund unerwartet, dass die Einverleibung von Poly(alkylenoxid) in Polycarbonat auf Tyrosin-Basis deutlich die Abbaugeschwindigkeit erhöht. Weiter weisen die offenbarten Copolymere von Polycarbonat auf Tyrosin-Basis und Poly(ethylenoxid) eine Alkylester-Seitenkette an jeder monomeren Struktureinheit auf. Diese Seitenkette ist ein bisher unbekanntes Strukturmerkmal unter den derzeit bekannten Block-Copolymeren von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid). Wie nachstehend in mehr Einzelheit gezeigt, kann eine Variation der Länge der Seitenkette verwendet werden, um die Polymer-Eigenschaften fein einzustellen. Untersuchungen dieser Art sind in der Literatur für andere Polymersysteme bekannt, sind aber bisher nicht bei Block-Copolymeren von Poly(bisphenol-A-carbonat) und Poly(alkylenoxid) durchgeführt worden. Zusätzlich kann die Anwesenheit von Carbonsäure-haltigen Seitenketten die Anknüpfung von biologisch oder pharmazeutisch aktiven Einheiten an die Polymer-Hauptkette erleichtern. Dies ist ebenfalls ein bisher unbekanntes Merkmal unter den zuvor bekannten Copolymeren von Bisphenol-A und Poly(alkylenoxid).
  • Deshalb wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein statistisches Block-Copolymer eines von Tyrosin abgeleiteten Diphenol-Monomers und eines Poly(alkylenoxids) bereitgestellt, das die Strukturformel I aufweist:
    Figure 00040001
    worin R1 für -CH=CH- oder (-CH2-)j steht, worin j 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist;
    R2 aus Wasserstoff, geraden und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, und Derivaten von biologisch und pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die kovalent an das Polymer gebunden sind, ausgewählt ist;
    jedes R3 unabhängig aus Alkylengruppen ausgewählt ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
    y zwischen etwa 5 und etwa 3 000 liegt; und
    f der prozentuale Molenbruch des Alkylenoxids in dem Copolymer ist und im Bereich von etwa 1 bis etwa 99 Mol% liegt.
  • Ein weiteres bedeutendes Phänomen, das bei den Copolymeren beobachtet wurde, ist der temperaturabhängige inverse Phasenübergang des Polymergels oder der Polymerlösung in wässrigen Lösungsmitteln. Inverse Temperaturübergänge sind bei mehreren natürlichen und synthetischen Polymersystemen beobachtet worden, wie bei Proteinen und Polymeren auf Protein-Basis, wie von Urry, Tissue Engineering: Current Perspectives (Boston Birkhauser, New York), 199–206, beschrieben, bei von Poly(acrylsäure) abgeleiteten Copolymeren, wie von Annaka et al., Nature., 355, 430–32 (1992); Tanaka et al., Phys. Rev. Lett., 45(20), 1636–39 (1980) und Hirokawa et al., J. Chem. Phys, 81(12), 6379–80 (1984) beschrieben, und bei Poly(ethylenglycol)-Poly(propylenglycol)-Copolymeren, wie von Armstrong et al., Macromol. Reports, A31 (Suppl. 6 und 7), 1299–306 (1994), beschrieben. Es ist bekannt, dass Polymergele und Lösungen dieser Polymere eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Volumenänderung bei Änderungen der Temperatur, der Lösungsmittel-Zusammensetzung, des pH oder der Ionen-Zusammensetzung eingehen. Die Triebkräfte für die Phasenänderung können anziehende oder abstoßende elektrostatische Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken-Bindung oder hydrophobe Effekte sein.
  • Bei nicht-ionischen synthetischen Polymeren, wie bioelastischen Materialien auf Protein-Basis, Poly(N-isopropylacrylamid) und Poly(ethylenglycol)-Poly(propylenglycol)-Copolymeren sowie den Copolymeren der vorliegenden Erfindung, ist die Triebkraft für den Phasenübergang die Kombination von Wasserstoffbrücken-Bindung und hydrophobem Effekt. Wenn die Temperatur zunimmt, gehen die Gele dieser Polymere einen Phasenübergang aus einem gequollenen zu einem kollabierten Zustand ein, während Polymerlösungen bei einer gewissen Temperatur oder innerhalb gewisser Temperaturbereiche ausfallen. Diese Polymere, einschließlich der Copolymere der vorliegenden Erfindung und insbesondere derjenigen, die einen Phasenübergang bei etwa 30–40°C beim Erwärmen eingehen, können als Biomaterialien für eine Arzneistoff-Freisetzung und klinische Implantationsmaterialien verwendet werden. Spezielle Anwendungen schließen die Verhütung von Haftung und Geweberekonstruktion ein.
  • Deshalb umfasst die vorliegende Erfindung auch implantierbare medizinische Vorrichtungen, welche die statistischen Block-Copolymere der vorliegenden Erfindung enthalten. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Copolymere mit einer Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung vereinigt, die für eine therapeutisch wirksame ortsspezifische oder systemische Arzneistoffzufuhr ausreichend ist, wie von Gutowska et al., J. Biomater. Res., 29, 811–21 (1995), und Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297–305 (1987) beschrieben. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Copolymer in Form einer Folie oder einer Beschichtung vor, die auf exponiertes verletztes Gewebe zur Verwendung als Barriere für die Verhütung einer chirurgischen Haftung aufgebracht wird, wie von Urry et al., Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 292, 253–64 (1993), beschrieben.
  • Außerdem stellt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur ortsspezifischen oder systemischen Arzneistoffzufuhr bereit, indem in den Körper eines Patienten, der dies benötigt, eine implantierbare Arzneistoffzufuhr-Vorrichtung implantiert wird, die eine therapeutisch wirksame Menge einer biologisch oder physiologisch aktiven Verbindung in Kombination mit dem statistischen Block-Copolymer der vorliegenden Erfindung enthält. Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Verhütung der Bildung von Haftung zwischen verletzten Geweben bereit, indem zwischen die verletzten Gewebe eine Folie oder eine Beschichtung aus dem statistischen Block-Copolymer der vorliegenden Erfindung als Barriere eingeführt wird.
  • Wie oben bemerkt, sind die von Tyrosin abgeleiteten Diphenol-Monomere auch bei der Polymerisation von Polyarylaten nützlich. Man würde erwarten, dass die Einführung von Poly(alkylenoxid)-Segmenten in die Hauptkette von Polyarylaten auf Tyrosin-Basis ebenfalls zu weicheren, hydrophileren Polymeren mit deutlich erhöhten Abbaugeschwindigkeiten führt. Deshalb werden gemäß noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung aliphatische und aromatische Polyarylate bereitgestellt, die als statistische Block-Copolymere einer Dicarbonsäure mit einem von Tyrosin abgeleiteten Diphenol und einem Poly(alkylenoxid) polymerisiert sind, wobei eine äquimolare vereinigte Menge des Diphenols und des Poly(alkylenoxids) mit einer Dicarbonsäure in einem Molverhältnis des Diphenols zum Poly(alkylenoxid) zwischen etwa 1 : 99 und etwa 99 : 1 umgesetzt wird;
    wobei das von Tyrosin abgeleitete Diphenol die Struktur der Formel II aufweist:
    Figure 00070001
    in der R1 und R2 gleich wie oben mit Bezug auf die Formel I beschrieben sind;
    die Dicarbonsäure die Struktur der Formel III aufweist:
    Figure 00070002
    in der R aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylarylgruppen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, ausgewählt ist; und
    das Poly(alkylenoxid) die Struktur der Formel IV aufweist: (-O-R3-)y (IV)worin jedes R3 unabhängig aus Alkylengruppen ausgewählt ist, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, und y zwischen etwa 5 und etwa 3 000 liegt.
  • Copolymere auf der Basis von von Tyrosin abgeleiteten Diphenolen und Poly(alkylenoxid) stellen eine neue Gruppe von nicht-ionischen Polymeren dar, die inverse Temperaturübergänge zeigen. Diese Copolymere enthalten natürliche Aminosäuren als Bausteine, sind unter physiologischen Bedingungen abbaubar und erwiesen sich als biokompatibel. Durch Änderung des von Tyrosin abgeleiteten Diphenols, des Poly(alkylenoxids) und des Verhältnisses der zwei Komponenten können die Copolymere so ausgelegt und synthetisiert werden, dass sie gewünschte Übergangstemperaturen zeigen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt die Glasübergangstemperatur von Poly(DTE-co-PEG1000-carbonaten) (O), Poly(DTB-co-PEG1000-carbonaten) (Δ) und Poly(DTH-co-PEG1000-carbonaten) (♢) der vorliegenden Erfindung mit verschiedenen PEG-Gehalten und im Vergleich zu entsprechenden Polycarbonat-Homopolymeren dar;
  • 2 stellt die Wasseraufnahme von Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) (O), Poly(DTE-co-15% PEG1000-carbonat) (♢) und Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) (Δ) dar, die als Funktion der Inkubationszeit bei 37°C in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gemessen wurde;
  • 3 stellt die pNA-Freisetzung aus Poly(DTB-carbonat)- (O), Poly(DTB-co-1% PEG1000-carbonat)- (Δ) und Poly(DTB-co-5% PEG1000-carbonat)- (♢) Mikrokügelchen dar, die als Funktion der Inkubationszeit bei 37°C in Phosphatpuffer gemessen wurde;
  • 4 stellt das FITC-Dextran, das aus Mikrokügelchen freigesetzt wurde, die aus Poly(DTB-carbonat) (Δ), Poly(DTB-co-1% PEG1000-carbonat) (♢) und Poly(DTB-co-5% PEG1000-carbonat) (O) hergestellt waren, als Funktion der Inkubationszeit bei 37°C in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung dar.
  • 5 stellt die Molekulargewichts-Beibehaltung von Poly(bisphenol-A-co-5% PEG1000-carbonat) (Δ), Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) (♢) und Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) (O) als Funktion der Inkubationszeit bei 37°C in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung dar; und
  • 6 stellt eine Trübungskurve für Poly(DTE-co-70% PEG1000-carbonat in Wasser bei 500 nm dar.
  • BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die oben definierten Polymere der Formel I sind statistische Block-Copolymere der oben definierten, von Tyrosin abgeleiteten Diphenole der Formel II mit dem oben definierten Poly(alkylenoxid) der Formel IV. Die definierten Einheiten der von Tyrosin abgeleiteten Diphenole und des Poly(alkylenoxids) besagen nicht die Anwesenheit von definierten Blöcken innerhalb der Struktur der Formel I. Der prozentuale Molenbruch an Alkylenoxid, f, im Copolymer kann im Bereich von zwischen etwa 1 und etwa 99 Mol% liegen, wobei ein Molenbruch von Alkylenoxid zwischen etwa 5 und etwa 95 Mol% bevorzugt ist. Die Mol% an Alkylenoxid können über den gesamten Bereich variieren, wobei Polymere mit Alkylenoxid-Gehalten von mehr als 5 Mol% gegen eine Zellenanlagerung beständig sind. Polymere mit Gehalten an Alkylenoxid von mehr als 70 Mol% sind wasserlöslich. Polymere mit irgendeinem Gehalt an Alkylenoxid sind bei der Arzneistoffzufuhr nützlich, wobei wasserlösliche Zusammensetzungen für Arzneistoff-liefernde Anwendungen bevorzugt sind.
  • Die in der Formel II gezeigten Diphenole werden in dem mitanhängigen und uns ebenfalls gehörenden U.S. Patent Nr. 5,587,507, eingereicht am 31. März 1995, beschrieben. Die Offenbarung dieses Patents wird hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • In der Formel II und demgemäß auch in der Formel I steht R1 vorzugsweise für -CH2-CH2- und ist R2 bevorzugt eine geradkettige Ethyl-, Butyl-, Hexyl- oder Octylgruppe. Wenn R1 für -CH2-CH2- steht, wird die Diphenol-Verbindung der Formel I als Desaminotyrosyl-Tyrosinalkylester bezeichnet. Das bevorzugteste Mitglied der Gruppe der Desaminotyrosyl-Tyrosinalkylester ist der Hexylester, der als Desaminotyrosyl-Tyrosinhexylester oder DTH bezeichnet wird.
  • Die Diphenol-Verbindungen können hergestellt werden, wie es in dem oben genannten U.S. Patent Nr. 5,587,507 beschrieben ist. Das Verfahren, das im U.S. Patent Nr. 5,099,060 beschrieben ist, kann ebenfalls verwendet werden und wird hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Bei dem in der Formel IV gezeigten Poly(alkylenoxid) kann es sich um irgendein üblicherweise verwendetes, in der Technik bekanntes Alkylenoxid handeln, es ist aber bevorzugt ein Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid) oder Poly(tetramethylenoxid). Poly(alkylenoxid)-Blöcke, die Ethylenoxid-, Propylenoxid- oder Tetramethylenoxid-Einheiten in verschiedenen Kombinationen enthalten, sind ebenfalls mögliche Bausteine im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung.
  • Bei dem Poly(alkylenoxid) handelt es sich am bevorzugtesten um ein Poly(ethylenoxid), in dem y in der Formel IV zwischen etwa 20 und etwa 200 liegt. Bevorzugterer Ausführungsformen werden erhalten, wenn Poly(ethylenoxid)-Blöcke mit einem Molekulargewicht von etwa 1 000 bis etwa 20 000 g/Mol verwendet werden. Bei diesen bevorzugten Ausführungsformen sind in der Struktur der Formel IV beide Gruppen R3 Wasserstoff und weist y Werte von etwa 22 bis etwa 220 auf. Ein Wert von y im Bereich zwischen etwa 22 und etwa 182 wird sogar noch mehr bevorzugt.
  • Die statistischen Block-Copolymere der Formel I können durch herkömmliche Verfahren zur Polymerisation von Diphenolen zu Polycarbonaten hergestellt werden, die in dem oben erwähnten U.S. Patent Nr. 5,099,060 beschrieben sind, wobei diese Verfahren hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden. Dies beinhaltet die Umsetzung des gewünschten Verhältnisses von von Tyrosin abgeleitetem Diphenol und Poly(alkylenoxid) mit Phosgen oder Phosgen-Vorstufen (z. B. Diphosgen oder Triphosgen) in Anwesenheit eines Katalysators. So können die Copolymere der Formel I durch Grenzflächen-Polykondensation, Polykondensation in homogener Phase oder durch Umesterung hergestellt werden. Die geeigneten Verfahren, zugehörigen Katalysatoren und Lösungsmittel sind in der Technik bekannt und werden in Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates, (Interscience, New York 1964), gelehrt, dessen Lehren ebenfalls hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden. Der gewöhnliche Fachmann ist in der Lage, die offenbarten Techniken ohne übermäßig Experimente auf die statistische Block-Copolymerisation eines von Tyrosin abgeleiteten Diphenols mit einem Poly(alkylenoxid) auszudehnen.
  • Die statistischen Block-Copolymere der Formel I weisen Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mehr als etwa 20 000 Dalton und bevorzugt mehr als etwa 30 000 Dalton auf. Die Zahlenmittel des Molekulargewichts der statistischen Block-Copolymere der Formel I liegen über etwa 10 000 Dalton und bevorzugt über etwa 20 000 Dalton. Die Molekulargewichts-Bestimmungen werden aus der Gelpermeationschromatographie relativ zu Polystyrol-Standards ohne weitere Korrektur berechnet.
  • Wie oben offenbart, kann R2 des statistischen Block-Copolymers der Formel I und des von Tyrosin abgeleiteten Diphenols der Formel II ein Derivat einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung sein, die kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden ist. R2 ist mittels einer Amidbindung kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden, wenn in der nicht-derivatisierten biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung ein primäres oder sekundäres Amin an der Position der Amidbindung in dem Derivat vorliegt. R2 ist mittels einer Esterbindung kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden, wenn in der nicht-derivatisierten biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung ein primäres Hydroxyl an der Position der Esterbindung im Derivat vorliegt. Die biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung kann auch an einer Keton-, Aldehyd- oder Carbonsäuregruppe mit einer Verknüpfungseinheit derivatisiert sein, die mittels einer Amid- oder Esterbindung kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden ist.
  • Beispiele für biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindungen, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Aciclovir, Cephradin, Malphalen, Procain, Ephedrin, Adriamycin, Daunomycin, Plumbagin, Atropin, Chinin, Digoxin, Chinidin, biologisch aktive Peptide, Chlorin es, Cephradin, Cephalothin, Melphalan, Penicillin V, Aspirin, Nikotinsäure, Chemodesoxycholsäure, Chlorambucil und dergleichen. Die Verbindungen werden durch vom Fachmann gut verstandene Verfahren kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden. Arzneistoffzufuhr-Verbindungen können auch durch physikalisches Mischen der zuzuführenden biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung mit den statistischen Block-Copolymeren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung herkömmlicher, dem Fachmann wohlbekannter Techniken gebildet werden.
  • Die von Tyrosin abgeleiteten Diphenol-Verbindungen der Formel II und das Poly(alkylenoxid) der Formel IV können auch gemäß dem Verfahren umgesetzt werden, das im U.S. Patent Nr. 5,216,115 offenbart ist, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird, um Polyarylate zu bilden. Wie im U.S. Patent Nr. 5,216,115 offenbart, werden Diphenol-Verbindungen mit den aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren der Formel III in einer Carbodiimid-vermittelten direkten Polyveresterung unter Verwendung von 4-(Dimethylamino)pyridinium-p-toluolsulfonat (DPTS) als Katalysator umgesetzt, um aliphatische oder aromatische Polyarylate zu bilden. Statistische Block-Copolymere mit Poly(alkylenoxid) können durch Einsetzen von Poly(alkylenoxid) anstelle der von Tyrosin abgeleiteten Diphenol-Verbindungen in einer Menge gebildet werden, die wirksam ist, um das gewünschte Verhältnis von Diphenol zu Poly(alkylenoxid) in dem statistischen Block-Copolymer bereitzustellen. Die statistischen Block-Copolymere der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Verfahren, die üblicherweise auf dem Gebiet von synthetischen Polymeren verwendet werden, aufgearbeitet werden.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Eine Vielfalt von nützlichen Gegenständen mit wertvollen physikalischen und chemischen Eigenschaften kann aus den statistischen Block-Copolymeren der vorliegenden Erfindung, die auf Gewebe-kompatiblen Monomeren beruhen, abgeleitet werden. Die nützlichen Gegenstände können durch herkömmliche Polymer-Formungstechniken, wie Extrusion, Pressformung, Spritzguss, Tauchformverfahren, Schleuderguß und dergleichen geformt werden. Geformte Gegenstände, die aus den Polymeren hergestellt sind, sind unter anderem als abbaubare Biomaterialien für medizinische Implantatanwendungen nützlich. Derartige Anwendungen umfassen die Verwendung von geformten Gegenständen als Gefäßtransplantate und Stents, Knochenplatten, Nahtmaterialien, implantierbare Messfühler, Barrieren für die Verhütung einer chirurgischen Haftung, implantierbare Arzneistoffzufuhr-Vorrichtungen, Gerüste für Geweberegeneration und andere therapeutische Hilfsmittel und Gegenstände, die sich harmlos innerhalb einer bekannten Zeitspanne zersetzen. Die Polymere können auch durch herkömmliche Tauch- oder Sprühbeschichtungs-Techniken als Beschichtung auf der Oberfläche von Implantaten gebildet werden, um die Bildung einer Anhaftung auf dem Implantat zu verhüten.
  • Implantierbare Gegenstände, die aus den statistischen Block-Copolymeren der vorliegenden Erfindung gebildet sind, müssen steril sein. Die Sterilität wird leicht durch herkömmliche Verfahren, wie Bestrahlung oder Behandlung mit Gasen oder Wärme, erzielt.
  • Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele, die nachstehend angegeben werden, erläutern gewisse Aspekte der Erfindung. Alle Teile und Prozentsätze sind auf Gewicht bezogen, falls nicht anders angegeben, und alle Temperaturen sind in °C.
  • MATERIALIEN UND VERFAHREN
  • MATERIALIEN
  • L-Tyrosin, Thionylchlorid, Pyridin, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Ethanol, Butanol, Hexanol, Octanol, 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure (Desaminotyrosin, DAT), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), und Hydroxybenzotriazol (HOBt) wurden von Aldrich erhalten, Phosgen (Lösung in Toluol) wurde von Fluka erhalten. Alle Lösungsmittel waren von HPLC-Güte und wurden wie erhalten verwendet.
  • SCHLEUDERGUSS
  • Zuerst wurde eine Styrol-Silan-Copolymerlösung (2,5% Gew./Vol. in Ethylacetat), wie von Ertel et al., J. Biomat. Sci. Polym. Edn., 3, 163–83 (1991) beschrieben, die als Haftvermittler diente, und dann die Polymerlösung (2% Gew./Vol. in Methylenchlorid) 30 s lang bei 800 U/min auf die Bodenglasscheibe von Doppelkammer-Einheiten (Nr. 177380, Nunc. Inc.) aufgeschleudert. Die beschichteten Scheiben wurden eine Woche lang vor der Zellkultur unter Vakuum getrocknet. Poly(bisphenol-A-carbonat) wurde ähnlich aufgeschleudert und als Kontrolle bei den Zellwachstums-Untersuchungen eingeschlossen.
  • PRESSFORMUNG
  • Dünne Polymerfolien wurden durch Pressformung hergestellt. Die Verarbeitungstemperatur war bei jedem Polymer 30–35°C über Tg. Um die Polymerhaftung an den Metallplatten der Form zu minimieren, wurden zwei Teflonfolien zwischen das Polymer und die Metallplatten der Form gegeben.
  • SPEKTROSKOPIE
  • Die FT-IR-Spektren wurden mit einem Matson Cygnus 100-Spektrometer aufgenommen. Polymer-Proben wurden in Ethylenchlorid gelöst, und Filme wurden direkt auf NaCl-Platten gegossen. Alle Spektren wurden nach 16 Scans bei 2 cm–1 Auflösung angesammelt. Die UV/Vis-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer Lambda 3B-Spektrophotometer aufgenommen. Die NMR-Spektren von Polymerlösungen in deuteriertem Chloroform wurden auf einem Varian VXR-200-Spektrometer aufgezeichnet (64 Scans).
  • GELPERMEATIONSCHROMATOGRAPHIE (GPC)
  • Das chromatographische System bestand aus einer Perkin-Elmer Modell 410-Pumpe, einem Waters Modell 410 RI-Detektor und einer computerisierten PE-Nelson Modell 2600-Datenstation. Zwei PL-Gel-GPC-Säulen (Porengröße 105 und 103 Å) wurden in Reihe bei einem Durchsatz von 1 ml/min unter Verwendung von THF betrieben. Die Molekulargewichte wurde relativ zu Polystyrol-Standards ohne weitere Korrektur berechnet.
  • THERMISCHE ANALYSE
  • Die Glasübergangs-Temperatur (Tg) wurde durch Differentialscanning-Kalorimetrie (DSC) mit einem DuPont 910 DSC-Instrument bestimmt, das mit Indium kalibriert war. Jede Probe wurde zwei aufeinander folgenden DSC-Scans unterzogen. Nach dem ersten Durchlauf wurde die Probe mit flüssigem Stickstoff abgeschreckt, und der zweite Scan wurde unmittelbar danach durchgeführt. Die Tg wurde in dem zweiten DSC-Scan als der Mittelpunkt bestimmt. Die Heizgeschwindigkeit bei allen Polymeren betrug 10°C/min, und die durchschnittliche Probengröße betrug 10 mg.
  • WASSERAUFNAHME
  • Ein Stück Copolymer (15–20 mg) wurde aus einer Folie ausgeschnitten, in PBS bei 37°C inkubiert und abgewischt, um Wasser auf der Oberfläche der Probe zu entfernen. Der Wassergehalt (WG in %) wurde durch thermogravimetrische Analyse (TGA) mit einem DuPont 951 TGA-Instrument bei einer Heizgeschwindigkeit von 10°C/min bestimmt und wurde als prozentuales Gewicht, das unter 200°C verloren wurde, mitgeteilt. Die Wasseraufnahme wurde als WG/(1 – WG) berechnet.
  • UNTERSUCHUNGEN DES HYDROLYTISCHEN ABBAUS
  • Proben wurden aus pressgeformten Folien ausgeschnitten und bei 37°C in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (0,1 M, pH 7,4) (PBS) inkubiert, die 200 mg/l Natriumazid enthielt, um ein Bakterienwachstum zu verhindern. Man verfolgte den Abbauprozess durch wöchentliche Aufzeichnung der Änderungen des Molekulargewichts des Polymers. Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von zwei getrennten Proben pro Polymer.
  • MIKROKÜGELCHEN-VERARBEITUNG
  • Mikrokügelchen wurden durch Lösungsmittelverdampfung hergestellt, wie von Mathiowitz et al., J. App. Polym. Sci., 35, 755–74 (1988) beschrieben. 0,05 g Copolymer wurden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Die Polymerlösung wurde in 50 ml einer wässrigen Lösung von Poly(vinylalkohol) (PVA) in einem 150 ml-Becherglas mit 3 Prallflächen eingespritzt. Die Mischung wurde durch einen Überkopf-Rührer mit einem Propeller bei 1 300 U/min gerührt. Nach vierstündigem Rühren wurden die Mikrokügelchen durch Membranfiltration gesammelt und sechsmal mit Wasser gewaschen, um soviel PVA wie möglich zu entfernen. Die Mikrokügelchen wurden unter Hochvakuum zu konstantem Gewicht getrocknet.
  • ARZNEISTOFFBELADUNG UND -FREISETZUNG
  • p-Nitroanilin (pNA) wurde in der Polymerlösung gelöst, gefolgt von einer Mikrokügelchen-Bildung, wie oben beschrieben. Die pNA-Beladung wurde mittels UV-Spektroskopie (λ = 380 nm) nach vollständiger Auflösung einer genau gewogenen Menge an Mikrokügelchen in Methylenchlorid bestimmt.
  • FITC-Dextrane wurden in 50 ml Wasser gelöst und durch Beschallung in der Polymerlösung dispergiert (W/Ö/W-Verfahren), gefolgt von der Mikrokügelchen-Bildung, wie oben beschrieben. Um die FITC-Dextran-Beladung zu bestimmen, wurden die Mikrokügelchen in Methylenchlorid gelöst, und das FITC-Dextran wurde mit wässriger Phosphatpuffer-Lösung (0,1 M, pH 7,4) extrahiert, gefolgt von Fluoreszenz-Spektrophotometrie (Anregung: 495 nm, Emission: 520 nm).
  • Eine genau gewogene Menge von mit pNA oder FITC-Dextran beladenen Mikrokügelchen wurde in ein genau abgemessenes Volumen Phosphatpuffer-Lösung (0,1 M, pH 7,4) bei 37°C in einem Wasser-Schüttelbad gegeben. Die Menge an pNA oder FITC-Dextran, die in die Pufferlösung freigesetzt wurde, wurde wie oben beschrieben bestimmt.
  • ZELLENWACHSTUM
  • Fetale Rattenlungen-Fibroblasten (Nr. CCL192, American Tissue Culture Collection) wurden in Ryan Red-Medium mit 50 mg/ml Natriumascorbat und 10% fetalem Kälberserum gezüchtet, wie von Poiani et al., Amino Acids, 4, 237–48 (1993), und Ryan et al., J. Tiss. Cult. Meth., 10, 3–5 (1986), beschrieben. Für die Polymerbewertung wurden Doppelkammer-Einheiten (Nr. 177380, Nunc, Inc.) zuerst mit einer Styrol-Silan-Copolymerlösung (2,5 Gew.-% Gew./Vol. in Ethylacetat), die als Haftvermittler diente, und dann mit der interessierenden Polymerlösung schleuderbeschichtet. Unmodifizierte Kunststoff- (Nr. 177429, Nunc) und Glas-Doppelkammer-Einheiten (Nr. 177380, Nunc) dienten als Kontrollen und wurden verwendet, wie sie erhalten wurden. Vor der Zellenaussäung wurden alle Oberflächen 3 Stunden mit PBS inkubiert, das 5% Penicillin-Streptomycin enthielt. Anschließend wurden Zellen aus der Passage 5 mit einer Dichte von 104 Zellen/cm2 gesät. Nach 1 oder 5 Tagen Inkubation wurden die Zellen sanft mit PBS gespült und aus drei getrennten Kammern trypsiniert. Die Suspension wurde viermal in einem Hämozytometer gezählt.
  • MESSUNG DES INVERSEN TEMPERATURÜBERGANGS
  • Der Nachweis des inversen Phasenübergangs beruht auf der Zunahme der Trübung, wenn das anfänglich lösliche Polymer beim Erwärmen ausfällt. Die Zunahme der Trübung wird durch sichtbare Spektroskopie überwacht, wie nachstehend beschrieben.
  • Polymerlösungen: optische Dichte-(OD-)Messungen bei 0,05%-igen (Gew./Vol.) wässrigen Polymerlösungen wurden bei 500 nm mit einem Diodenanordnungs-Spektrophotometer (Hewlett Packard, Modell 8452-A) mit einem wasserummantelten Zellenhalter durchgeführt, der mit einem kühlenden zirkulierenden Bad (Neslab, Modell RTE-8) verbunden war. Die Temperatur wurde manuell mit Geschwindigkeiten von 0,5°C/min gesteuert und durch ein Mikroprozessor-Thermometer (Omega, Modell HH22) überwacht. Der anfängliche Brechpunkt der Kurve der resultierenden optischen Dichte gegen die Temperatur wurde als Beginn der Übergangstemperatur genommen.
  • NOMENKLATUR
  • Die Copolymer-Struktur und -Zusammensetzung wird auf die folgende Weise dargestellt. In Poly(DTX-co-fPEGMG-carbonat) bezieht sich X auf die Länge der Alkylester-Seitenkette. In den nachstehend beschriebenen Beispielen wurde E (Ethyl), B (Butyl) und H (Hexyl) verwendet. Der prozentuale Molenbruch des Poly(ethylenoxid)-Gehalts in dem Copolymer wird durch den Buchstaben f dargestellt. In den nachstehend angeführten Proben wurde der Wert von f von 1 bis 70 Mol% variiert. MG stellt das durchschnittliche Molekulargewicht der PEG-Blöcke dar, die bei der Synthese des Copolymers verwendet wurden. So bezeichnet Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) ein Copolymer, das aus dem Ethylester von Desaminotyrosyl-Tyrosin und 5 Mol% PEG-Blöcken mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1 000 g/Mol hergestellt wurde.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) wurde wie folgt synthetisiert:
  • 10,85 g DTE (30,4 mMol) and 1,57 g PEG1000 (1,59 mMol) wurden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Dann wurden 60 ml trockenes Methylenchlorid und 9,6 ml wasserfreies Pyridin dazugegeben. 20,6 ml einer 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol wurde langsam bei Raumtemperatur unter Überkopf-Rühren über 90 Minuten zu der Lösung gegeben. 180 ml THF wurden dazugegeben, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Das Copolymer wurde langsam durch Eintragen der Mischung in 2 400 ml Ethylether gefällt. Das Copolymer wurde wieder in 220 ml THF gelöst (5%-ige Gew./Vol. Lösung) und wieder gefällt, indem man die Polymerlösung langsam in 2 200 ml Wasser gab.
  • 10,8 g weißes Copolymer wurden erhalten. Wie durch GPC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel bestimmt, wies das Copolymer ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 127 000 Dalton, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 84 000 Dalton und eine Polydispersität von 1,5 auf.
  • BEISPIEL 2
  • Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) wurde wie folgt synthetisiert:
  • 5,23 g DTE (14,6 mMol) und 6,20 g PEG1000 (6,27 mMol) wurden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Dann wurden 60 ml trockenes Methylenchlorid und 6,7 ml wasserfreies Pyridin dazugegeben. 13,5 ml einer 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol wurden langsam bei Raumtemperatur unter Überkopf-Rühren über 90 Minuten zu der Lösung gegeben. 180 ml THF wurden dazugegeben, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Das Copolymer wurde langsam durch Eintragen der Mischung in 2 400 ml Ethylether gefällt. Das Copolymer wurde wieder in 200 ml THF gelöst (5%-ige Gew./Vol. Lösung) und wieder gefällt, indem man die Polymerlösung langsam in 2 000 ml Wasser gab.
  • 8,9 g weißes Copolymer wurden erhalten. Wie durch GPC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel bestimmt, wies das Copolymer ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 41 000 Dalton, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 31 000 Dalton und eine Polydispersität von 1,3 auf.
  • BEISPIEL 3
  • Poly(DTO-co-5% PEG1000-carbonat) wurde wie folgt synthetisiert:
  • 9,23 g DTO (20,9 mMol) und 1,09 g PEG1000 (1,1 mMol) wurden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Dann wurden 50 ml trockenes Methylenchlorid und 7,0 ml wasserfreies Pyridin dazugegeben. 14,3 ml einer 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol wurden langsam bei Raumtemperatur unter Überkopf-Rühren über 90 Minuten zu der Lösung gegeben. 150 ml THF wurden dazugegeben, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Das Copolymer wurde durch langsames Eintragen der Mischung in 2 000 ml Ethylether gefällt. Das Copolymer wurde wieder in 200 ml THF gelöst (5%-ige Gew./Vol. Lösung) und wieder gefällt, indem man die Polymerlösung langsam in 2 000 ml Wasser gab.
  • 9,1 g weißes Copolymer wurden erhalten. Wie durch GPC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel bestimmt, wies das Copolymer ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 32 000 Dalton, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 13 000 Dalton und eine Polydispersität von 2,5 auf.
  • BEISPIEL 4
  • Poly(DTE-co-0,262% PEG20000-carbonat) wurde wie folgt synthetisiert:
  • 10,24 g DTE (28,6 mMol) und 1,5 g PEG20000 (0,075 mMol) wurden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Dann wurden 60 ml trockenes Methylenchlorid und 8,7 ml wasserfreies Pyridin dazugegeben. 18,6 ml einer 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol wurden langsam bei Raumtemperatur unter Überkopf-Rühren über 90 Minuten zu der Lösung gegeben. 180 ml THF wurden dazugegeben, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Das Copolymer wurde durch langsames Eintragen der Mischung in 2 400 ml Ethylether gefällt. Das Copolymer wurde wieder in 220 ml THF gelöst (5%-ige Gew./Vol. Lösung) und wieder gefällt, indem man die Polymerlösung langsam in 2 200 ml Wasser gab.
  • 10,1 g weißes Copolymer wurden erhalten. Wie durch GPC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel bestimmt, wies das Copolymer ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 178 000 Dalton, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 84 000 Dalton und eine Polydispersität von 2,1 auf.
  • BEISPIEL 5
  • Poly(DTE-co-70% PEG1000-carbonat) ist wasserlöslich, deshalb wurde im Endreinigungsschritt Isopropanol anstelle von Wasser verwendet:
  • 1,29 g DTE (3,60 mMol) und 8,31 g PEG1000 (8,40 mMol) wurden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Dann wurden 50 ml trockenes Methylenchlorid und 3,6 ml wasserfreies Pyridin dazugegeben. 7,8 ml einer 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol wurde langsam bei Raumtemperatur unter Überkopf-Rühren über 90 Minuten zu der Lösung gegeben. 150 ml THF wurden dazugegeben, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Das Copolymer wurde durch langsames Eintragen der Mischung in 2 000 ml Ethylether gefällt. Das Copolymer wurde wieder in 70 ml THF gelöst (5%-ige Gew./Vol.-Lösung) und wieder gefällt, indem man die Polymerlösung langsam in 700 ml Isopropanol gab.
  • 6,4 g weißes Copolymer wurden erhalten. Wie durch GPC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel bestimmt, wies das Copolymer ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 47 000 Dalton, ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 37 000 Dalton und eine Polydispersität von 1,3 auf.
  • Poly(DTB-co-1% PEG1000-carbonat), Poly(DTB-co-5% PEG1000-carbonat), Poly(DTB-co-10% PEG1000-carbonat), Poly(DTH-co-1% PEG1000-carbonat), Poly(DTH-co-5% PEG1000-carbonat), Poly(DTH-co-10% PEG1000-carbonat), Poly(DTH-co-20% PEG1000-carbonat) und Poly(bisphenol-A-co-5% PEG1000-carbonat) wurden durch ähnliche Verfahren synthetisiert und für verschiedene Untersuchungen verwendet.
  • POLYMERCHARAKTERISIERUNG
  • GLASÜBERGANGSTEMPERATUR
  • Es wurden Copolymere gemäß den oben angegebenen Beispielen hergestellt. Die Glasübergangstemperatur (Tg) dieser Copolymere und ihrer entsprechenden Polycarbonat-Homopolymere wurde gemessen (1). In jeder Reihe von Copolymeren nahm die Tg der Copolymere ab, wenn der Molenbruch von PEG1000 zunahm.
  • MECHANISCHE EIGENSCHAFTEN
  • Zugmodul: Die trockenen Prüflinge von Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) wiesen einen Zugmodul von 1,3 GPa auf, was mit allen von Tyrosin abgeleiteten Polycarbonaten vergleichbar ist, die Zugmodule innerhalb eines Bereichs von 1,2 bis 1,6 GPa aufweisen. Siehe Ertel et al., J. Biomed. Mater. Res., 28, 919–930 (1994). Nach 24-stündiger Inkubation wiesen die Proben eine 10%-ige Wasseraufnahme auf, und der Zugmodul fiel auf 0,58 GPa ab.
  • Zugfestigkeit bei der Fließgrenze und beim Bruch: Die Einverleibung von PEG in die Hauptkette des von Tyrosin abgeleiteten Polymers wies eine tiefgreifende Auswirkung auf die Zugfestigkeit und Duktilität des Polymers auf. Während Poly(DTE-carbonat) sehr spröde war und ohne Fließen nach 4% Dehnung brach (siehe die oben erwähnte Literaturstelle Ertel et. al., J. Biomed. Mater. Res., 28, 919–930 (1994)), war das Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) in der Lage, sich bis zu 153% vor dem Bruch zu dehnen. Die Zugfestigkeit bei der Fließgrenze betrug 41 MPa, beim Bruch 22 MPa. Das inkubierte Copolymer wurde extrem dehnbar. Filmproben flossen nach 6% Dehnung und brachen nach bis zu 650% Dehnung. Die Zugfestigkeit bei der Fließgrenze betrug 15 MPa, beim Bruch 19 MPa.
  • WASSERAUFNAHME
  • Die Wassermenge, die von dünnen, pressgeformten Folien aus Poly(DTE-co-PEG1000-carbonaten) aufgenommen wurde, wurde bestimmt, wie es im experimentellen Abschnitt beschrieben wurde. Die pressgeformten Testproben enthielten 5 Mol%, 15 Mol% oder 30 Mol% PEG. Über einen fünfstündigen Zeitraum erreichte Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) eine Gleichgewichts-Wasseraufnahme von 10%. Bei Poly(DTE-co-15% PEG1000-carbonat) betrug die Gleichgewichts-Wasseraufnahme nach 1 h 25%. Bei Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) betrug die Gleichgewichts-Wasseraufnahme nach nur 1 h 92%. Die Geschwindigkeit der Wasseraufnahme und der Gleichgewichts-Wassergehalt nahmen zu, wenn der Molenbruch des Poly(ethylenoxids) zunahm (2). Bei Poly(ethylenoxid)-Gehalten über 20% verhalten sich die Copolymere zunehmend wie Hydrogele.
  • MIKROKÜGELCHEN-BILDUNG UND ARZNEISTOFF-FREISETZUNG
  • Es wurde die Bildung von Mikrokügelchen unter Verwendung von Poly(DTB-co-PEG1000-carbonaten) untersucht. Das Homopolymer Poly(DTB-carbonat) wurde als Kontrolle in die Untersuchungen eingeschlossen. Als nächstes wurden Mikrokügelchen formuliert, die entweder pNA oder FITC-Dextran enthielten. Diese Verbindungen sind nützliche Modelle für hydrophobe Arzneistoffe mit niedrigem Molekulargewicht bzw. hydrophile Arzneistoffe mit hohem Molekulargewicht. Als allgemeine Regel konnten Mikrokügelchen nur isoliert werden, wenn der PEG-Gehalt unter 10% lag. Über diesem Wert bildeten sich anfänglich Mikrokügelchen, zeigten aber die Tendenz, aneinander zu haften, und bildeten einen gummiartigen Niederschlag bei der Aufarbeitung. So wurden frei fließende Mikrokügelchen aus Poly(DTB-carbonat) und aus Poly(DTB-co-1% PEG1000-carbonat) und Poly(DTB-co-5% PEG1000-carbonat) gebildet. Bei Poly(DTB-co-10% PEG1000-carbonat) konnten keine Mikrokügelchen isoliert werden.
  • Es war ein unerwarteter Befund, dass die Anwesenheit selbst von sehr kleinen Molenbrüchen von Poly(alkylenoxid) eine signifikante Auswirkung auf die Arzneistoff-Freisetzungsgeschwindigkeit aufwies. Dies ist in 3 veranschaulicht, welche die kumulative Freisetzung von pNA aus der Reihe der Copolymeren von DTB und PEG1000 zeigt.
  • Die Freisetzung von FITC-Dextran aus Mikrokügelchen, die aus den Homopolymeren hergestellt waren, war äußerst langsam. Das typische Freisetzungsprofil des FTIC-Dextrans aus den Homopolymeren war durch einen kurzen Bersteffekt charakterisiert, gefolgt von einer sehr langen Verzögerungszeitspanne, während der kein weiteres FITC-Dextran aus den Mikrokügelchen freigesetzt wurde. Der Einschluss von 1 bis 5% PEG1000 in die Polymer-Zusammensetzung führte zu einer signifikanten Erhöhung der Menge an FITC-Dextran, die rasch aus den Mikrokügelchen freigesetzt wurde (4). So können die offenbarten Copolymere zu der Bildung von kontrollierten Arzneistoff-Freisetzungssystemen für hydrophile Arzneistoffe mit hohem Molekulargewicht beitragen.
  • IN-VITRO-ABBAU
  • Abbaustudien wurden bei zwei Poly(DTE-co-PEG1000-carbonaten) mit Poly(bisphenol-A-co-5% PEG1000-carbonat) als Kontrolle durchgeführt. Nach eintägiger Inkubation in Puffer bei 37°C hatten dünne Folienproben aller Copolymere Wasser adsorbiert und Sättigung erreicht. Im Gegensatz zu den industriell verwendeten, sich sehr langsam abbauenden Poly(bisphenol-A-co-PEG-carbonaten) wurden die von Tyrosin abgeleiteten Poly(DTX-co-PEG-carbonate) rasch unter physiologischen Bedingungen in vitro abgebaut, wie durch GPC demonstriert.
  • Die Änderungen des Molekulargewichts über die Zeit wurde bei allen drei Polymeren verfolgt. Wenn die Änderungen als prozentuale Molekulargewichts-Beibehaltung gegen die Zeit aufgetragen wurden, wiesen alle drei Polymere ähnliche Abbauprofile auf, die in 5 für Poly(bisphenol-A-co-5% PEG1000-carbonat), Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) und Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) gezeigt sind. Während der neunwöchigen Beobachtung verlor Poly(bisphenol-A-co-5% PEG1000-carbonat) nur etwa 15% seines Molekulargewichts, während Poly(DTE-co-5% PEG1000-carbonat) und Poly(DTE-co-30% PEG1000-carbonat) etwa 60% und 75% ihres Molekulargewichts verloren.
  • INVERSER TEMPERATURÜBERGANG
  • 6 veranschaulicht den inversen Temperaturübergang von Poly(DTE-co-70% PEG1000-carbonat). Dieses Polymer liegt anfänglich in Lösung vor, wie durch seine geringe Extinktion bei 500 nm gezeigt. Beim Erwärmen fällt das Polymer aus, wie durch die zunehmende Extinktion angezeigt. In diesem speziellen Fall beginnt der Phasenübergang bei 57 ± 1°C.
  • ZELLENWACHSTUM
  • Die Wechselwirkungen des Polymers mit lebenden Zellen stellt eine wichtige Information über mögliche medizinische Anwendungen bereit. In-vitro-Untersuchungen des Zellenwachstums liefern auch einen Hinweis auf die mögliche Zytotoxizität eines Polymers. Derartige Untersuchungen werden als erste Durchmusterungstests bei der Biokompatibilitäts-Bewertung von medizinischen Implantatmaterialien gemäß den FDA Tripartide Biocompatibility-Richtlinien anerkannt.
  • Das Zellenwachstum und die Zellenausbreitung nahmen ab, wenn der Molenbruch des im Copolymer anwesenden PEG zunahm (Tabelle I). Dies kann durch eine verringerte Zellenanlagerung aufgrund der hohen Mobilität des PEG-Blocks auf der Polymeroberfläche erklärt werden. Eine alternative Erklärung beruht auf der allgemeinen Tendenz von PEG, die Adsorption von Proteinen auf Oberflächen zu verhindern. So können, wenn PEG ein Teil der Polymerstruktur ist, weniger Proteine auf der Polymeroberfläche adsorbiert werden, was wiederum die Fähigkeit von Zellen verringert, an der Oberfläche zu haften. Es war ein unerwarteter Befund, dass so wenig wie 5% PEG1000 in dem Copolymer ausreichend waren, um nahezu vollständig die Fähigkeit von Rattenlungen-Fibroblastenzellen zu beseitigen, an den Copolymer-Oberflächen zu haften und zu wachsen. Die nicht haftenden Zellen schweben im Medium und aggregieren aneinander. Lebensfähigkeitstests unter Verwendung von Trypanblau und Calcein AM zeigen, dass diese Zellen selbst nach 5 Tagen lebensfähig bleiben. Dies demonstriert, dass die Copolymere nicht-zytotoxisch sind.
  • Tabelle I
    Figure 00260001
  • Die vorangehenden Beispiele und die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform sollten als Erläuterung, nicht als Beschränkung der vorliegenden Erfindung angesehen werden, wie sie durch die Ansprüche definiert wird. Wie leicht erkannt wird, können zahlreiche Abwandlungen und Kombinationen der oben aufgeführten Merkmale verwendet werden, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie sie in den Ansprüchen angegeben ist. Derartige Abwandlungen werden nicht als Abweichung vom Geist und Bereich der Erfindung angesehen, und alle derartigen Modifikationen sollen im Bereich der folgenden Ansprüche eingeschlossen sein.

Claims (23)

  1. Statistisches Blockcopolymer, gekennzeichnet durch die Formel:
    Figure 00270001
    in der R1 für -CH=CH- oder (-CH2-)j steht, worin j null oder eine ganze Zahl von eins bis acht ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geraden und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, und Derivaten von biologisch und physiologisch aktiven Verbindungen, die kovalent an das Copolymer gebunden sind; jedes R3 unabhängig eine Alkylengruppe ist, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält; y zwischen etwa 5 und etwa 3000 liegt; und f der prozentuale Molbruchteil von Alkylenoxid in dem Copolymer ist und im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 99 Molprozent liegt.
  2. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für -CH2-CH2- steht.
  3. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine geradkettige Alkylgruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl- und Octylgruppen.
  4. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Hexylgruppe ist.
  5. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R3 Ethylen ist.
  6. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass y zwischen etwa 20 und etwa 200 liegt.
  7. Statistisches Blockcopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass f zwischen etwa 5 und etwa 95 Molprozent liegt.
  8. Polyarylat, dadurch gekennzeichnet, dass es als statistisches Blockcopolymer einer Dicarbonsäure mit sowohl einem von Tyrosin abgeleiteten Diphenol als auch einem Poly(alkylenoxid) polymerisiert ist, und dadurch gekennzeichnet, dass eine äquimolare vereinigte Menge des Diphenols und des Poly(alkylenoxids) mit der Dicarbonsäure in einem Molverhältnis des Diphenols zu dem Poly(alkylenoxid) zwischen etwa 1 : 99 und etwa 99 : 1 umgesetzt wird; wobei die Dicarbonsäure die Struktur:
    Figure 00280001
    aufweist, in der R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylarylgruppen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten; wobei das von Tyrosin abgeleitete Diphenol die Struktur:
    Figure 00280002
    aufweist, in der R1 für -CH=CH- oder (-CH2-)j steht, worin j null oder eine ganze Zahl von eins bis acht ist, und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geraden und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, und Derivaten von biologisch und pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die kovalent an das Diphenol gebunden sind, und das Poly(alkylenoxid) die Struktur: (-O-R3-)y aufweist, in der jedes R3 unabhängig eine Alkylengruppe ist, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und y eine ganze Zahl zwischen etwa 5 und etwa 3000 ist.
  9. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für -CH2-CH2- steht.
  10. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine geradkettige Alkylgruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl- und Octylgruppen.
  11. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Hexylgruppe ist.
  12. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethylen ist.
  13. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass y zwischen etwa 20 und etwa 200 liegt.
  14. Polyarylat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der prozentuale Molbruchteil von Alkylenaxid in dem Copolymer im Bereich von etwa 5 bis etwa 95 Molprozent liegt.
  15. Implantierbare medizinische Vorrichtung, gekennzeichnet durch das statistische Blockcopolymer nach Anspruch 1 oder 8.
  16. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus vaskulären Transplantaten und Stents, Knochenplatten, Nahtmaterialien und Gerüsten für eine Geweberegeneration.
  17. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche der Vorrichtung mit dem statistischen Blockcopolymer beschichtet ist.
  18. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch eine biologisch oder physiologisch aktive Verbindung in Kombination mit dem statistischen Blockcopolymer, wobei die aktive Verbindung in einer Menge anwesend ist, die für eine therapeutisch wirksame ortsspezifische oder systemische Arzneistoffzufuhr ausreicht.
  19. Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch oder physiologisch aktive Verbindung kovalent an das Copolymer gebunden ist.
  20. Implantierbare medizinische Vorrichtung in Form einer Folie, die im Wesentlichen aus dem statistischen Blockcopolymer nach Anspruch 1 oder 8 besteht, zur Verwendung als Barriere für eine chirurgische Anhaftungsverhütung.
  21. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer biologisch oder physiologisch aktiven Verbindung in Kombination mit dem statistischen Blockcopolymer nach Anspruch 1 oder 8 für die Herstellung einer implantierbaren Arzneistoff-Zufuhrvorrichtung zur ortsspezifischen oder systemischen Arzneistoffzufuhr, die in den Körper eines Patienten implantiert werden soll, der ihrer bedarf.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch oder physiologisch aktive Verbindung kovalent an das Copolymer gebunden ist.
  23. Verwendung des statistischen Blockcopolymers nach Anspruch 1 oder 8 für die Herstellung einer Folie, die als Barriere zwischen verletzten Geweben zur Verhütung der Bildung von Anhaftungen zwischen den verletzten Geweben eingefügt werden soll.
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