DE69630460T2

DE69630460T2 - Flurbiprofenhaltige arzneimittel

Info

Publication number: DE69630460T2
Application number: DE69630460T
Authority: DE
Inventors: Michael David BARRETT; Simon Carl SMITH; Michael David THURGOOD
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-21
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2016-11-22
Also published as: BG102526A; DE69630460D1; CN1148177C; NO982294D0; NO317287B1; EP0862424B1; WO1997018802A1; PT862424E; HU225235B1; RU2203655C2; AU707749B2; CA2238271C; ATE252382T1; DK0862424T3; NZ322933A; CN1207677A; SK284092B6; AU2611997A; CZ156598A3; US6166083A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Flurbiprofen. Bei Flurbiprofen, d. h. [2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion]-säure, handelt es sich um ein gutbekanntes, nicht-steroidales, antiinflammatorisch-wirkendes Medikament, das auch über analgetische und antipyretische Wirkung verfügt. Die Flurbiprofenmoleküle existieren in zwei enantiomeren Formen, und mit dem Ausdruck "Flurbiprofen", so wie er hier verwendet wird, sind die einzelnen Enantiomere und deren Mischungen in beliebigen Verhältnissen einschließlich einer 1 : 1-Mischung, die hier racemisches Flurbiprofen bezeichnet wird, gemeint. Flurbiprofen kann in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder in Form von Derivaten wie Estern vorliegen, und solche Salze bzw. Ester fallen mit unter den Ausdruck „Flurbiprofen", sowie er hier verwendet wird.
Flurbiprofen und sein S-(+)-Enantiomer wurden für die Behandlung von medizinischen Zahnfleischerkrankungen vorgeschlagen.
In EP 137668-A (Upjohn) wird die Verwendung von Flurbiprofen zur Prävention bzw. Inhibierung alveolärer Knochenresorption beschrieben.
In EP 486561-A (Sepracor) wird die Verwendung von S(+)-Flurbiprofen zur Behandlung von Periodontalerkrankungen und zur Förderung des mit der Krankheit assoziierten Knochenneuwachstums beschrieben. Zu den Periodontalkrankheiten sollen Periodontitis, Gingivitis und Periodontose zählen.
In beiden dieser Schriften wird spezifisch die Behandlung des Zahnfleisches beschrieben und auf keinen anderen Teil der Mundhöhle Bezug genommen.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine feste Dosierungsform zum Lutschen zur Behandlung von Halsentzündungen, enthaltend 2,5 bis 20 mg Flurbiprofen in einer durch Abkühlen einer geschmolzenen, auf Zucker oder Zuckeralkohol basierenden Masse gebildeten Lutschtablettenbasis, so daß, wenn die Dosierungsform in die Mundhöhle eines dessen bedürftigen Patienten verabreicht und gelutscht wird, die feste Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Flurbiprofen in der Mundhöhle freisetzt, so daß das Flurbiprofen an die Oberfläche des entzündeten Halses des Patienten verabreicht wird, bereitgestellt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer festen, 2,5 bis 20 mg Flurbiprofen enthaltenden Dosierungsform zum Lutschen, gebildet durch Abkühlen einer geschmolzenen, auf Zucker oder Zuckeralkohol basierenden, das Flurbiprofen enthaltenden Masse, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Halsentzündungen, so daß, wenn die Dosierungsform in die Mundhöhle eines dessen bedürftigen Patienten verabreicht wird, die feste Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Mengen von Flurbiprofen in der Mundhöhle freisetzt, so daß das Flurbiprofen an die Oberfläche des Halses des Patienten verabreicht wird.
Die feste Dosierungsform enthält vorzugsweise 5 bis 12,5 mg Flurbiprofen.
Bei der festen Dosierungsform kann es sich um eine Lutschtablette handeln. Mit dem Ausdruck „Lutschtablette", so wie er hier verwendet wird, sind alle Dosierungsformen gemeint, in denen das Produkt durch Abkühlen einer geschmolzenen, auf Zucker oder Zuckeralkohol (z. B. Sorbit) basierenden, den Wirkstoff enthaltenden Masse gebildet wird. Eine bevorzugte feste Dosierungsform ist eine Lutschtablette, die durch Abkühlen einer erhitzten, Zucker, flüssige Glucose, Flurbiprofen und andere Hilfsstoffe enthaltenden Lutschtablettenbasis unter Bildung fester Lutschtabletten hergestellt wird.
Es wurde gefunden, daß die therapeutisch wirksame Menge von 5% bis 40% der normalen Erwachsenendosis, verabreicht durch Einnahme zum Erzielen einer systemischen antiinflammatorischen und/oder analgetischen Wirkung, beträgt. Flurbiprofen kann daher in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge von 2,5 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 12,5 mg, vorliegen. Verwendet man ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Flurbiprofen, so sollte die Menge des verwendeten Salzes so bemessen sein, daß die gewünschte Menge an Flurbiprofen bereitgestellt wird. Als Salze eignen sich beispielsweise die Alkalisalze, z. B. das Natriumsalz, oder Aminosäuresalze, z. B. die Lysin-, Arginin- oder Megluminsalze von Flurbiprofen.
Man würde erwarten, daß Flurbiprofen wie auch andere nicht-Steroidale, antiinflammatorisch wirkende Mittel beim längeren Verweilen im Mund zu einem unangenehmen Brennen in der hinteren Mundhöhle führen würde. Dies wäre für den behandelten Patienten eindeutig unannehmbar. Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß es bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Halsentzündungen nicht zu einem unannehmbaren Brennen kommt, sondern daß die Symptome der Halsentzündung beim Patienten gelindert werden.
Feste Dosierungsformen können nach dem Stand der Technik für die Herstellung von Lutschtabletten gut bekannten Verfahren hergestellt werden und können andere für solche Dosierungsformen bekannten Inhaltsstoffe wie Säureregulatoren, Beruhigungsmittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, Geschmackstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten. Die bevorzugten festen Formulierungen der vorliegenden Erfindung lassen sich beispielsweise als Lutschtabletten herstellen, in dem man die Lutschtablettenbasis (z. B. eine Mischung von Zucker und flüssiger Glucose) zum Entfernen überflüssigen Wassers im Vakuum erhitzt und die restlichen Komponenten dann in die Mischung einmischt. Die so erhaltene Mischung wird dann zu einer kontinuierlichen, zylinderförmigen Masse ausgezogen, aus der die einzelnen Lutschtabletten gebildet werden. Die Lutschtabletten werden dann abgekühlt, einer optischen Kontrolle unterzogen und in einer geeigneten Packung abgepackt. Eine Form der geeigneten Packung ist eine Durchdrückpackung aus wasserundurchlässigem Kunststoffmaterial (z. B. Polyvinylchlorid), das durch eine metallische Folie, z. B. eine Aluminiumfolie, geschlossen wird. Der Patient entnimmt die Lutschtablette, in dem er auf die Durchdrückpackung Druck ausübt, wodurch die Lutschtablette die versiegelnde Metallfolie zum Aufreißen bringt und durch diese hindurchgedrückt wird. Zur Freisetzung des Flurbiprofens werden die Lutschtabletten normalerweise vom Patienten gelutscht.
Für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugte Formulierungen sind Zusammensetzungen, die vom Patient gelutscht werden können und die das Flurbiprofen langsam freisetzen. Das Flurbiprofen gleitet dann über die Schleimhaut des Halses, wobei ein Teil davon absorbiert wird und topische Linderung bringt. Das nichtabsorbierte Flurbiprofen wird dann über das Verdauungssystem des Patienten aufgenommen und in den Blutkreislauf resorbiert. Das so resorbierte Flurbiprofen kann systemisch wirken, wodurch zusätzlich zu der Linderung durch die topische Anwendung des Flurbiprofens an der Halsschleimhaut noch eine analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Wirkung kommt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die lediglich zur Veranschaulichung dienen, erläutert.
Beispiel 1 bis 4
Es wurden Lutschtabletten hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe, ausgedrückt als Gewicht in Milligramm pro Lutschtablette, enthielten.
Die Mischung aus Zucker und flüssiger Glucose wurde auf 140° erhitzt, und zum Herabsinken des Wassergehalts der Mischung wurde ein Vakuum angelegt. In einem versiegelten Gefäß wurde der Geschmacksstoff zugesetzt. Flurbiprofen, Siliciumdioxid (Fließmittel) und Calciumcarbonat wurden gemischt, und die Mischung wurde den restlichen Inhaltsstoffen zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde abgekühlt und zu einer kontinuierlichen, zylinderförmigen Masse geformt, aus der die einzelnen Lutschtabletten gebildet wurden. Die einzelnen festen Lutschtabletten wurden optisch geprüft und dann verpackt.
Es wurde gefunden, daß sich Halsentzündungen mit den so erhaltenen Lutschtabletten auf eine schmackhafte, stabile und wirksame Weise behandeln lassen.
Beispiele 5 bis 7
Auf ähnliche Weise wie oben in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben wurden Lutschtabletten hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe, ausgedrückt als Gewicht in Milligramm pro Lutschtablette, enthielten.
Beispiele 8 und 9
Auf ähnliche Weise wie oben in Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden Lutschtabletten hergestellt, die die folgenden Inhaltstoffe, ausgedrückt als Gewicht in Milligramm pro Lutschtablette, enthielten.
Beispiele 10 und 11
Auf ähnliche Weise wie oben in Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden Lutschtabletten hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe, ausgedrückt als Gewicht in Milligramm pro Lutschtablette, enthielten.
Beispiele 12 und 13
Auf ähnliche Weise wie oben in Beispielen 1 bis 4 wurden Lutschtabletten hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe, ausgedrückt als Gewicht in Milligramm pro Lutschtablette, enthielten.
Die Wirksamkeit der Behandlung wurde durch klinische Untersuchungen gezeigt, in denen an Halsentzündungen leidenden Patienten die in einem der Beispiele 2, 3 und 4 beschriebenen Formulierungen oder ein Placebo verabreicht werden. Der Patient wurde gebeten, die Wirksamkeit der Behandlung über Parameter wie die Linderung der mit der Halsentzündung verbundenen Schmerzen, die Reduktion der Halsanschwellung und/oder die Verbesserung beim Schlucken nach der Behandlung zu beurteilen. Die Patienten wurden weiterhin zur Feststellung des Ausmaßes an Tonsillopharyngitis von einem Arzt untersucht.

Claims

Feste Dosierungsform zum Lutschen zur Behandlung von Halsentzündungen, enthaltend 2,5 bis 20 mg Flurbiprofen in einer durch Abkühlen einer geschmolzenen, auf Zucker oder Zuckeralkohol basierenden Masse gebildeten Lutschtablettenbasis, so daß, wenn die Dosierungsform in die Mundhöhle eines dessen bedürftigen Patienten verabreicht und gelutscht wird, die feste Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Flurbiprofen in der Mundhöhle freisetzt, so daß das Flurbiprofen an die Oberfläche des entzündeten Halses des Patienten verabreicht wird.
Feste Dosierungsform nach Anspruch 1, enthaltend 5 bis 12,5 mg Flurbiprofen.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer festen, 2,5 bis 20 mg Flurbiprofen enthaltenden Dosierungsform zum Lutschen, gebildet durch Abkühlen einer geschmolzenen, auf Zucker oder Zuckeralkohol basierenden, das Flurbiprofen enthaltenden Masse, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Halsentzündungen, so daß, wenn die Dosierungsform in die Mundhöhle eines dessen bedürftigen Patienten verabreicht wird, die feste Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge von Flurbiprofen in der Mundhöhle freisetzt, so daß das Flurbiprofen an die Oberfläche des Halses des Patienten verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die feste Dosierungsform 5 bis 12,5 mg Flurbiprofen enthält.