-
1 HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf medizinische Geräte,
die synergistische Kombinationen von Triclosan und Chlorhexidin
umfassen.
-
Wann immer ein medizinisches Gerät mit einem
Patienten in Kontakt kommt, entsteht ein Infektionsrisiko. Daher
könnte
ein kontaminierter Untersuchungshandschuh, Zungenspate) oder Stethoskop
Infektion übertragen.
Dramatisch steigt das Infektionsrisiko für invasive, medizinische Geräte wie beispielsweise
intravenöse
Katheter, Arterientransplantate, intrathekale oder intrazerebrale
Shunts und prothetische Geräte,
die nicht nur, an sich, in engem Kontakt mit Körpergeweben und -flüssigkeiten
stehen, sondern außerdem
ein Eingangstor für
Krankheitsverursacher schaffen.
-
Man hat eine Reihe von Verfahren
zur Verringerung des Infektionsrisikos entwickelt, die antiinfektiöse Mittel
in medizinische Geräte
integrieren, wovon sich keins klinisch als völlig zufrieden stellend erwiesen
hat. Solche Geräte
stellen wünschenswert
effektive Level des antiinfektiösen
Wirkstoffs, während
der ganzen Gebrauchszeit des Geräts,
bereit. Das Erzielen dieser anhaltende Freisetzung kann problematisch
sein, indem möglicherweise
ein Mechanismus zum Dispergieren antiinfektiöser Mittel über eine längere Zeitspanne erforderlich
sein könnte,
und die Integration ausreichender Mengen des antiinfektiösen Wirkstoffs
könnte
die Oberflächenmerkmale
des Geräts
beeinträchtigen.
Die Schwierigkeiten, auf die man bei der Bereitstellung von effektivem
antimikrobiellen Schutz stößt, erhöhen sich
mit der Entwicklung arzneimittelresistenter Krankheitserreger.
-
Eine mögliche Lösung dieser Probleme ist die
Verwendung einer synergistischen Kombination antiinfektiöser Mittel,
die relativ niedrige Konzentrationen individueller antiinfektiöser Wirkstoffe
erforderlich macht, die verschiedene Muster biologischer Verfügbarkeit
haben können.
-
Zwei gut bekannte antiinfektiöse Wirkstoffe
sind Chlorhexidin und Triclosan. Die folgenden Patente und Patentanmeldung
beziehen sich auf die Verwendung von Chlorhexidin und/oder Triclosan
in medizinischen Geräten.
-
Das US-Patent Nr. 4,723,950 von Lee
bezieht sich auf einen mikrobentötenden
Tubus, der ins Auslassrohr eines Urindrainagebeutels eingebaut werden
kann. Der mikrobentötende
Tubus ist aus Polymermaterialien hergestellt, die fähig sind
antimikrobielle Substanzen in einem steuerbaren Freisetzungsmechanismus mit
Langzeitwirkung zu absorbieren und freizusetzen, der nach Kontakt
mit Urintröpfchen
aktiviert wird und dadurch die retrograde Wanderung infektiöser Organismen
in den Drainagebeutel verhindert. Der mikrobielle Tubus lässt sich
durch eins von drei Verfahren produzieren: (1) ein poröses Material,
wie beispielsweise Polypropylen, wird mit wenigstens einem mikrobentötenden Wirkstoff
imprägniert,
und dann mit einem hydrophilen Polymer beschichtet, das bei Kontakt
mit Urin quellt und das Herauslösen
(Leaching) des mikrobentötenden
Wirkstoffs bewirkt; (2) ein poröses
Material, wie beispielsweise Niederdruckpolyethylen, wird mit einem
hydrophilen Polymer und wenigstens einem mikrobentötenden Wirkstoff
imprägniert;
und (3) ein Polymer, wie beispielsweise Silicon, wird gemischt und
mit wenigstens einem mikrobentötenden
Wirkstoff gemeinsam extrudiert und dann mit einem hydrophilen Polymer
beschichtet. Es wird eine breite Palette mikrobentötender Wirkstoffe,
einschließlich
Chlorhexidin und Triclosan und Kombinationen davon, offenbart. Der
Zweck des Geräts
von Lee ist, das Herauslösen
(Leaching) mikrobentötender
Wirkstoffe in den im Drainagebeutel enthaltenen Urin zu gestatten; ähnliches
Herauslösen
(Leaching) mikrobentötender
Wirkstoffe in den Blutkreislauf eines Patienten könnte unerwünscht sein.
-
U.S. Patent No. 5.091.442 von Milner
bezieht sich auf tubulare Artikel, wie beispielsweise Kondoms und
Katheter, die durch den Einbau eines nicht ionischen sparsam löslichen
antimikrobiellen Wirkstoffs, wie beispielsweise Triclosan, antimikrobiell
wirksam gemacht werden. Die tubularen Artikel sind aus Materialien hergestellt,
die Naturkautschuk, Polyvinylchlorid und Polyurethan einschließen. Antimikrobieller
Wirkstoff kann durch den ganzen Artikel oder in einer darauf befindlichen
Beschichtung verteilt sein. Es wird ein Kondom offenbart, der aus
Naturkautschuklatex zubereitet ist und gewichtsbezogen 1% Triclosan
enthält
und dann in eine wässerige
Lösung
von Chlorhexidin getaucht wird. U.S. Patente Nr. 5.180.605 und 5.261.421,
beide von Milner, beziehen sich auf ähnliche, auf Handschuhe angewandte
Technologie.
-
U.S. Patente Nr. 5.033.488 und 5.209.251,
beide von Curtis et al., beziehen sich auf Zahnseide, die aus expandiertem
Polytetrafluorethylen (PTFE) zubereitet und mit Mikrokristallinwachs
beschichtet wurde. Antimikrobielle Wirkstoffe wie beispielsweise
Chlorhexidin oder Triclosan können
in die beschichtete Zahnseide integriert werden.
-
U.S. Patent Nr. 5.200.194 von Edgren
et al. bezieht sich auf ein orales osmotisches Gerät, das eine dünne semipermeable
Membranwandung, die ein Fach umgibt, das einen "nützlichen
Wirkstoff" beherbergt (der
wenigstens etwas in Speichel löslich
ist) und ein faserartiges Trägermaterial
umfasst, das sich aus hydrophilen, wasserunlöslichen Fasern zusammensetzt.
Das Patent führt
eine große
Vielfalt von "nützlichen
Wirkstoffen" einschließlich Chlorhexidin
und Triclosan auf, die in das orale osmotische Gerät integriert
werden können.
-
U.S. Patent Nr. 5.019.096 von Fox,
Jr. et al., bezieht sich auf infektionsresistente medizinische Geräte, die
eine synergistische Kombination eines Silbersalzes (wie Silbersulfadiazin)
und Chlorhexidin umfassen.
-
Die internationale Patentanmeldung
Nr. PCT/GB92/01481, Bekanntmachung Nr. WO 93/02717 bezieht sich
auf ein Kleberprodukt, das Rückstände eines
copolymerisablen Emulgiermittels umfasst, das ein Medikament umfasst,
das Povidonjod, Triclosan oder Chlorhexidin sein kann.
-
Die WO 96/22114, eingereicht am 18.
Januar 1996, die ein Prioritätsdatum
vom 18. Januar 1995 beansprucht und am 25. Juli 1996 veröffentlicht
wurde, daher nur bezüglich
der Neuheit der vorliegenden Erfindung relevant ist, bezieht sich
auf ein antimikrobielles Gerät,
das unter Einsatz von Polyurethan und eines antimikrobiellen Wirkstoffs
hergestellt wurde. Der bevorzugte antimikrobielle Wirkstoff ist
Triclosan, das sich mit Biguaniden z. B. Chlorhexidinacetat oder
Silberverbindungen kombinieren lässt.
-
US
5.102.401 offenbart einen Katheter mit einer äußeren Beschichtung
aus hydrophobem Polymer. Ein antiinfektiöser Wirkstoff lässt sich
mit der hydrophoben Polymerbeschichtung mischen. Der antiinfektiöse Wirkstoff
kann einen aus Triclosan, Chlorhexidin oder Silbersulfadiazin umfassen.
-
Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung,
lehrt keine der oben genannten Entgegenhaltungen medizinische Artikel,
die synergistische Kombinationen von Chlorhexidin und Triclosan
umfassen, die relativ niedrige Levels dieser Wirkstoffe verwenden.
-
2 ZUSAMMENFASSUNG DER
ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf polymerische medizinische Artikel, die die antiinfektiösen Wirkstoffe
Chlorhexidin und Triclosan umfassen. Sie beruht, wenigstens teilweise,
auf der Entdeckung, dass die synergistische Beziehung zwischen diesen
Verbindungen den Einsatz relativ niedriger Levels beider Wirkstoffe
zulässt,
und auf der Entdeckung, dass wirksame antimikrobielle Aktivität erzielt
werden kann, wenn diese Verbindungen in entweder hydrophilen oder
hydrophoben Polymeren enthalten sind. Sie beruht ebenso auf der Entdeckung,
dass sich Chlorhexidin als freier Base und Triclosan, zusammen verwendet,
effizienter in polymerische medizinische Artikel integrieren lassen.
Medizinische Artikel, die erfindungsgemäß präpariert sind, bieten den Vorteil
Infektion zu verhindern oder zu hemmen, während sie unerwünscht hohe
Freisetzung antiinfektiösen
Wirkstoffs vermeiden, beispielsweise in den Blutkreislauf einer
Person.
-
Entsprechend einem ersten Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophiler, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der durch Behandlung mit einer Behandlungslösung, die
(i) zwischen ca. 1 und 10 Prozent eines hydrophilen Polymers, (ii)
zwischen 1 und 5 Prozent eines antiinfektiösen Wirkstoffs umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Chlorhexidin als freier Base, einem Chlorhexidinsalz, und
einem Chlorhexidinderivat; und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent
Triclosan besteht.
-
Entsprechend einem zweiten Gesichtspunkt
der Erfindung ist ein hydrophiler, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der eine Beschichtung aufweist, die ein hydrophiles
Polymer, Triclosan und einen antiinfektiösen Wirkstoff umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Chlorhexidin als freier Base, einem Chlorhexidinsalz,
und einem Chlorhexidinderivat besteht, wobei der antiinfektiöse Wirkstoff
und Triclosan in einem Molverhältnis
zwischen 1 : 1 und 1 : 3 zugegen sind, und der Gesamtgewichtsprozentanteil
von Chlorhexidin als freier Base plus Triclosan zwischen 1 und 10
Prozent beträgt.
-
Entsprechend einem dritten Gesichtspunkt
der Erfindung ist ein hydrophiler, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten
lässt,
die ein hydrophobes Polymer, Triclosan und einen antiinfektiösen Wirkstoff
umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chlorhexidin
als freier Base, einem Chlorhexidinsalz und einem Chlorhexidinderivat
besteht, wobei der antiinfektiöse
Wirkstoff und Triclosan in einem Molverhältnis zwischen 1 : 1 und 1
: 3 zugegen sind, und der Gesamtgewichtsprozentanteil von Chlorhexidin
als freier Base plus Triclosan zwischen 1 und 10 Prozent beträgt.
-
Entsprechend einem vierten Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophiler, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten lässt, die
(i) zwischen ca. 1 und 10 Prozent eines hydrophoben Polymers (ii)
zwischen 1 und 5 Prozent eines antiinfektiösen Wirkstoffs umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Chlorhexidin als freier Base, einem Chlorhexidinsalz,
und einem Chlorhexidinderivat; und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent
Triclosan besteht.
-
Entsprechend einem fünften Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophober, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten lässt, die
ein hydrophobes Polymer, Triclosan und einen antiinfektiösen Wirkstoff
umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chlorhexidin
als freier Base, einem Chlorhexidinsalz und einem Chlorhexidinderivat besteht,
wobei der antiinfektiöse
Wirkstoff und Triclosan in einem Molverhältnis zwischen 1 : 1 und 1
: 3 zugegen ist, und der Gesamtgewichtsprozentanteil von Chlorhexidin
als freier Base plus Triclosan zwischen 1 und 10 Prozent beträgt.
-
Entsprechend einem sechsten Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophober, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten lässt, die
(i) zwischen 1 und 10 Prozent eines hydrophoben Polymers (ii) zwischen
1 und 5 Prozent eines antiinfektiösen Wirkstoffs umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Chlorhexidin als freier Base, einem Chlorhexidinsalz,
und einem Chlorhexidinderivat; und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent
Triclosan besteht.
-
Entsprechend einem siebten Gesichtspunkt
der vorliegenden Erfindung ist ein hydrophober, polymerischer, medizinischer
Artikel vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung erhalten lässt, die
(i) zwischen 1 und 10 Prozent eines hydrophilen Polymers (ii) zwischen
1 und 5 Prozent eines antiinfektiösen Wirkstoffs umfasst, der
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Chlorhexidin als freier Base, einem Chlorhexidinsalz,
und einem Chlorhexidinderivat; und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent
Triclosan besteht.
-
Entsprechend einem ersten spezifischen
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren vorgesehen,
das einen Siliconkatheter antiinfektiös macht und umfasst:
- (1) Platzieren des Siliconkatheters in eine
Imprägnierlösung, die
(a) ein Lösungsmittel,
das Quellen des Katheters bewirkt; (b) zwischen 1 und 5 Prozent
eines antiinfektiösen
Wirkstoffs, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chlorhexidin
als freier Base, einem Chlorhexidinsalz, und einem Chlorhexidinderivat
besteht; (c) zwischen 0,5 und 5 Prozent Triclosan; und (d) zwischen
1 und 10 Prozent eines biomedizinischen Polymers umfasst;
- (2) Tränken
des Katheters in der Imprägnierlösung für eine Zeitspanne,
die ausreichend ist den Katheter quellen zu lassen;
- (3) Entfernen des Katheters aus der Imprägnierlösung; und
- (4) Trocknen des Katheters.
-
Entsprechend eines zweiten spezifischen
Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist ein medizinischer Artikel
vorgesehen, der sich durch Behandlung mit einer Behandlungslösung durch
ein Verfahren erhalten lässt,
das umfasst:
- (1) Platzieren des medizinischen
Artikels in eine Imprägnierlösung, die
(a) ein Lösungsmittel,
das aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasser, Reagenzalkohol, Tetrahydrofuran, und Mischungen
daraus besteht; und (b) Chlorhexidin als freier Base und Triclosan,
in einem Molverhältnis
zwischen 1 : 1 bis 1 : 3 umfasst, wobei das Gesamtgewicht von Chlorhexidin
als freier Base und Triclosan zwischen 1 und 10 Prozent des Gewichts
der Imprägnierlösung beträgt;
- (2) Tränken
des medizinischen Artikels in der Imprägnierlösung für eine Zeitspanne, die ausreichend
ist den medizinischen Artikel quellen zu lassen;
- (3) Entfernen des medizinischen Artikels aus der Imprägnierlösung; und
- (4) Trocknen des medizinischen Artikels.
-
Entsprechend einem dritten spezifischen
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein Zubereitungsverfahren
für einen
infektionsresistenten medizinischen Artikel vorgesehen, das umfasst:
-
- (1) Platzieren des medizinischen Artikels in
eine Imprägnierlösung, die
(a) ein Lösungsmittel,
das aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasser, Reagenzalkohol, Tetrahydrofuran, und Mischungen
daraus besteht; und (b) Chlorhexidin als freie Base und Triclosan,
in einem Molverhältnis
zwischen 1 : 1 bis 1 : 3 umfasst, wobei das Gesamtgewicht von Chlorhexidin
als freier Base und Triclosan zwischen 1 und 10 Prozent des Gewichts
der Imprägnierlösung beträgt;
- (2) Tränken
des medizinischen Artikels in der Imprägnierlösung für eine Zeitspanne, die ausreichend
ist den medizinischen Artikel quellen zu lassen;
- (3) Entfernen des medizinischen Artikels aus der Imprägnierlösung; und
- (4) Trocknen des medizinischen Artikels.
-
3 AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf medizinische Artikel, die synergistische Kombinationen
von Chlorhexidin und Triclosan umfassen.
-
Chlorhexidin kann in beliebiger Form
bereitgestellt werden, Salz oder Derivat davon, einschließlich aber
nicht begrenzt auf Chlorhexidin als freier Base und Chlorhexidinsalze
wie beispielsweise Chlorhexidindiphosphanilat, Chlorhexidindigluconat,
Chlorhexidindiacetat, Chlorhexidindihydrochlorid, Chlorhexidindichlorid, Chlorhexidindihydroiodid,
Chlorhexidindiperchlorat, Chlorhexidindinitrat, Chlorhexidinsulfat,
Chlorhexidinsulfit, Chlorhexidinthiosulfat, Chlorhexidindihydrogenphosphat,
Chlorhexidindifluorophosphat, Chlorhexidindiformat, Chlorhexidindipropionat,
Chlorhexidindiiodbutyrat, Chlorhexidindi-n-valerat, Chlorhexidindicapronat,
Chlorhexidinmalonat, Chlorhexidinsuccinat, Chlorhexidinmalat, Chlorhexidintartrat,
Chlorhexidindimonoglycolat, Chlorhexidinmonodiglycolat, Chlorhexidindilactat,
Chlorhexidin di-α-hydroxyisobutyrat,
Chlorhexidindiglucoheptonat, Chlorhexidindiisothionat, Chlorhexidindibenzoat,
Chlorhexidindicinnamat, Chlorhexidindimandelat, Chlorhexidindiisophthalat,
Chlorhexidindi-2-hydroxynapthoat,
und Chlorhexidinembonat. Der Ausdruck "Chlorhexidin", wie hierin gebraucht, kann sich auf
beliebige solcher Formen, Derivate oder Salze, außer anderwertig angegeben,
beziehen. Chlorhexidinsalze können
mit Hilfe von Polyethylenglycol oder Propylenglycol, oder anderen
auf dem Fachgebiet bekannten Lösungsmitteln
löslich
gemacht werden.
-
Der Ausdruck Triclosan bezieht sich
auf eine Verbindung, die auch als 2,4,4'-Trichloro-2'-hydroxydiphenylether bekannt ist.
-
Medizinische Artikel, die gemäß der Erfindung
behandelt werden können,
sind entweder aus biomedizinischem Polymer hergestellt bzw. damit
beschichtet oder behandelt und schließen Katheter einschließlich Harnkatheter
und Gefäßkatheter
(z. B. periphere und zentrale Gefäßkatheter), Wunddränrohre,
künstliche Transplantate,
Weichgewebeläppchen,
Handschuhe, Shunts, Stents, Trachealkatheter, Wundverbände, Nähte, Führungsdrähte und
prothetischen Vorrichtungen (z. B. Herzklappen und LVADs) ein, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Gefäßkatheter,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung präpariert
sein können,
schließen
einzelne und mehrfache Lumen-Zentralvenenkatheter, peripher eingeschobene
Zentralvenenkatheter, Notinfusionskatheter, perkutane Tubuseinführsysteme
und Thermodilutionskatheter, einschließlich der „hubs" und „ports" solcher Gefäßkatheter, sind aber nicht
darauf beschränkt.
-
Die vorliegende Erfindung lässt sich
weiter auf medizinische Artikel anwenden, die gemäß der U.S. Patent
Nr. 5.019.096 von Fox, Jr. et al präpariert worden sind.
-
Die vorliegende Erfindung sieht,
in verschiedenen alternativen, nicht beschränkenden Ausführungsbeispielen,
vor: (1) Zusammensetzungen, die eine lokale Konzentration von Chlorhexidin
zwischen 100 und 2000 μg/ml
und eine lokale Konzentration von Triclosan zwischen 250 und 2000 μg/ml bereitstellen;
(2) Behandlungslösungen
eines Polymers, die zwischen 1 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen
1,5 und 2,25 Prozent, von Chlorhexidin; und zwischen 0,5 und 5 Prozent,
und vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 Prozent, Triclosan umfassen,
wobei ein medizinischer Artikel in die Polymerlösung getaucht oder darin getränkt werden kann;
(3) medizinische Artikel, die wie in (2) oben dargelegt behandelt
worden sind, und Artikel, die physikalisch gleichwertig sind (das
heißt,
Artikel, die mittels eines anderen Verfahrens präpariert wurden, aber im wesentlichen
dieselben Elemente in denselben Proportionen aufweisen); (4) Behandlungslösungen eines
Polymers, das zwischen 1 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen
1,5 und 2,25 Prozent, Chlorhexidin; zwischen 0,5 und 5 Prozent,
und vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 Prozent, Triclosan; und zwischen
0,5 und 1 Prozent (vorzugsweise 0,75 Prozent) Silbersulfadiazin
umfassen, wobei ein medizinischer Artikel in die Polymerlösung getaucht
oder darin getränkt
werden kann; und (5) medizinische Artikel, die wie in (4) oben dargelegt,
mit einer Behandlungslösung
behandelt worden sind, und Artikel, die physikalisch gleichwertig
sind (das heißt,
Artikel, die mittels eines anderen Verfahrens präpariert wurden, aber im Wesentlichen
dieselben Elemente in denselben Proportionen aufweisen). Hierin
angegebene Prozentsätze
beziehen sich, außer
anders angezeigt, auf Gewichtsprozent.
-
In bevorzugten Ausführungsbeispielen
beträgt
das, gewichtsbezogene, Verhältnis
der Gesamtmenge von antiinfektiösem
Wirkstoff zu Polymer in der Behandlungslösung weniger als 1,5.
-
In einem speziellen, nicht beschränkendem
Ausführungsbeispiel,
sieht die vorliegende Erfindung einen hydrophilen polymerischen
medizinischen Artikel vor (d. h., einen aus einem hydrophilen Polymer
hergestellten medizinischen Artikel vor), der durch Eintauchen oder
Tränken
des Artikels in einer Behandlungslösung eines hydrophilen Polymers
behandelt wurde, das Chlorhexidin und Triclosan umfasst, wobei das
Chlorhexidin und Triclosan in solchen Mengen zugegen sind, dass
ihre Kombination, im behandelten Artikel, effektive antimikrobielle
Aktivität
aufweist. Die Ausdrücke "behandeln", "behandelt", usw., wie hierin
verwendet, beziehen sich auf das Beschichten, Imprägnieren,
oder Beschichten und Imprägnieren
eines medizinischen Artikels mit Polymer/antiinfektiösem Wirkstoff.
Der Ausdruck "hydrophiles
Polymer", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf Polymere, die eine größere als
0,6 Gewichtsprozent (und, in bevorzugten Ausführungsbeispielen, weniger als
2 Gewichtsprozent betragende Wasserabsorption aufweisen; wie durch
ein 24-stündiges Eintauchen
in destilliertem Wasser gemessen, wie in der in ASTM-Designation D570-81
beschrieben), die biomedizinische Polyurethane (z. B. Polyurethane
auf Etherbasis und Polyurethane auf Esterbasis, wie in Baker, 1987,
in Controlled Release of Biologically Active Agents dargelegt, John
Wiley and Sons, pp. 175–177
und Lelah und Cooper, 1986, Polyurethanes in Medicine, CRC Press,
Inc., Fla. pp. 57–67;
Polyurethane, die im wesentlichen aliphatische Rückgratketten wie TecoflexTM 93A umfassen; Polyurethane, die im wesentlichen aromatische
Rückgratketten
wie TecothaneTM umfassen; und PellethaneTM), polytaktischer Säure, Polyglycolsäure, Naturkautschuklatex,
und Gaze oder wasserabsorbierendes Gewebe, einschließlich Baumwollgaze und
Seidennähmaterial.
In einem speziellen, nicht beschränkendem Ausführungsbeispiel,
ist der hydrophile medizinische Artikel ein Polyurethankatheter,
der mit einer Behandlungslösung
behandelt (d. h., darin eingetaucht bzw. getränkt) worden ist, die (i) zwischen
ca. 1 und 10 Prozent, vorzugsweise zwischen ca. 2 und 6 Prozent,
und noch vorzugsweiser ca. 3 Prozent, eines biomedizinischen Polyurethanes;
(ii) zwischen 1 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen 1,5 und
2,25 Prozent, von Chlorhexidin; und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent,
und vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 Prozent, von Triclosan. In verwandten,
nicht beschränkenden
Ausführungen
der Erfindung, kann die Behandlungslösung weiter Silbersulfadiazin,
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,5 und 1 Prozent (noch
vorzugsweiser 0,75 Prozent) umfassen. Teil 6, unten, präsentiert
Arbeitsbeispiele der in diesem Abschnitt dargelegten Ausführungsbeispiele.
-
In einem weiteren speziellen, nicht
beschränkendem
Ausführungsbeispiel,
sieht die vorliegende Erfindung einen hydrophilen polymerischen
medizinischen Artikel vor, der durch Eintauchen oder Tränken des
Artikels in einer Behandlungslösung
eines hydrophoben Polymers behandelt wurde, das Chlorhexidin und
Triclosan umfasst, wobei das Chlorhexidin und Triclosan in solchen
Mengen zugegen sind, dass ihre Kombination, im behandelten Artikel,
effektive antimikrobielle Aktivität aufweist. Der Ausdruck "hydrophobes Polymer", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Polymer, das eine Wasserabsorption von weniger
als 0,6% aufweist und Siliconpolymere wie beispielsweise biomedizinische
Silicone einschließt,
aber nicht darauf beschränkt
ist, (z. B., Silastic Typ A) oder Elastomere (z.B., wie dargelegt
in Baker, 1987, in Controlled Release of Biologically Active Agents,
John Wiley and Sons, pp. 156-162).
DacronTM, Polytetrafluorethylen (PTFE, ebenso "Teflon"), Polyvinylchlorid,
Celluloseacetat, Polycarbonat, und Copolymere wie beispielsweise
Silicon-Polyurethancopolymere
(z. B., PTUE 203 und PTUE 205 interpenetrierendes Polyurethan-Silicon-Polymer).
In einem speziellen, nicht beschränkendem Ausführungsbeispiel,
ist der medizinische Artikel ein Polyurethankatheter, der in eine
Behandlungslösung
eingetaucht bzw. darin getränkt
worden ist, die (i) zwischen ca. 1 und 10 Prozent, vorzugsweise
zwischen ca. 2 und 6 Prozent, und noch vorzugsweiser ca. 3 Prozent,
eines Polyurethan-Silicon-Copolymers; (ii) zwischen 1 und 5 Prozent,
und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,25 Prozent, von Chlorhexidin;
und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen
0,5 und 2 Prozent, von Triclosan umfasst. In verwandten, nicht beschränkenden
Ausführungen
der Erfindung, kann die Behandlungslösung weiter Silbersulfadiazin,
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,5 und 1 Prozent (noch
vorzugsweiser 0,75 Prozent) umfassen. Teil 7, unten, präsentiert
Arbeitsbeispiele der in diesem Abschnitt dargelegten Ausführungsbeispiele.
-
In einem weiteren speziellen, nicht
beschränkendem
Ausführungsbeispiel,
sieht die vorliegende Erfindung einen hydrophoben polymerischen
medizinischen Artikel vor, der durch Eintauchen oder Tränken des
Artikels in einer Behandlungslösung
eines hydrophoben Polymers behandelt wurde, das Chlorhexidin und
Triclosan umfasst, wobei das Chlorhexidin und Triclosan in solchen
Mengen zugegen sind, dass ihre Kombination, im behandelten Artikel,
effektive antimikrobielle Aktivität aufweist. In einem speziellen,
nicht beschränkenden, Ausführungsbeispiel
ist der medizinische Artikel ein Siliconkatheter oder ein Polyvinylchloridkatheter,
das in eine Behandlungslösung
eingetaucht bzw. darin getränkt
wurde, die (i) zwischen ca. 1 und 10 Prozent, und vorzugsweise ca.
5 Prozent, eines Siliconpolymers, (ii) zwischen 1 und 5 Prozent,
und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,25 Prozent, Chlorhexidin; und
(iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen 0,5
und 2 Prozent, Triclosan umfasst. In verwandten, nicht beschränkenden,
Ausführungen
der Erfindung, kann die Behandlungslösung weiter Silbersulfadiazin,
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,5 und 1 Prozent (noch
vorzugsweiser 0,75 Prozent) umfassen. In noch anderen verwandten
Ausführungsbeispielen
kann eine Beschichtung eines hydrophoben Polymers über den
behandelten Artikel aufgebracht werden. Teil 8, unten, präsentiert
Arbeitsbeispiele der in diesem Abschnitt dargelegten Ausführungsbeispiele.
-
In einem weiteren speziellen, nicht
beschränkenden,
Ausführungsbeispiel
sieht die vorliegende Erfindung einen hydrophoben polymerischen
medizinischen Artikel vor, der durch Eintauchen oder Tränken des
Artikels in einer Behandlungslösung
eines hydrophilen Polymers behandelt wurde, das Chlorhexidin und
Triclosan umfasst, wobei das Chlorhexidin und Triclosan in solchen
Mengen zugegen sind, dass ihre Kombination, im behandelten Artikel,
effektive antimikrobielle Aktivität aufweist. In einem speziellen,
nicht beschränkenden, Ausführungsbeispiel
ist der medizinische Artikel ein Siliconkatheter oder Teflon-Transplantat,
der/das in eine Behandlungslösung
eingetaucht bzw. darin getränkt
worden ist, die (i) zwischen ca. 1 und 10 Prozent, vorzugsweise
zwischen ca. 2 und 6 Prozent, und noch vorzugsweiser ca. 3 Prozent,
eines biomedizinischen Polyurethanpolymers; (ii) zwischen 1 und
5 Prozent, und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,25 Prozent, von Chlorhexidin;
und (iii) zwischen 0,5 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen
0,5 und 2 Prozent, von Triclosan umfasst. In verwandten, nicht beschränkenden,
Ausführungen
der Erfindung, kann die Behandlungslösung weiter Silbersulfadiazin,
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,5 und 1 Prozent (noch
vorzugsweiser 0,75 Prozent) umfassen.
-
Erfindungsgemäß präparierte medizinische Artikel
können
auf ihrer Außenfläche, Innenfläche, oder beiden
behandelt werden. Beispielsweise, und nicht zum Zwecke von Einschränkung, der
medizinische Artikel ein Katheter ist, kann die Innenfläche und/oder
die Außenfläche des
Katheters erfindungsgemäß behandelt werden.
Wo es, beispielsweise, wünschenswert
ist sowohl die Innen- als
auch Außenflächen zu
behandeln, kann ein Offen-End-Katheter so in eine Behandlungslösung platziert
werden, dass die Behandlungslösung
das Katheterlumen füllt.
Wenn nur die Außenfläche mit
der Behandlungslösung
in Kontakt kommen soll, können die
Enden des Katheters abgedichtet werden, bevor es in die Behandlungslösung platziert
wird. Wenn nur die Innenfläche
mit der Behandlungslösung
in Kontakt kommen soll, lässt
man die Lösung
durchlaufen und das Lumen füllen,
doch wird der Katheter nicht in die Behandlungslösung eingetaucht.
-
Erfolgreiche Behandlung eines medizinischen
Artikels mit einem, einen antiinfektiösen Wirkstoff umfassenden,
Polymer kann problematisch sein, speziell wo der medizinische Artikel
eine hydrophobe Oberfläche
hat. Die Adhäsion
des Polymers kann von (1) der polymerischen Matrix, in welcher der
antiinfektiöse
Wirkstoff suspendiert ist; (2) Kompatibilität (oder Mangel davon) zwischen
der wirkstoff-polymerischen Matrix und der Oberfläche des
Artikels; (3) dem Lösungsmittelsystem;
und (4) der Dicke des wünschenswert
aufgetragenen Polymers/antiinfektiösen Wirkstoffs abhängen. Überdies
können
die Freisetzungsgeschwindigkeiten verschiedener antiinfektiöser Wirkstoffe
von diversen Polymeren unterschiedlich sein. Beispielsweise ist
die Freisetzungsgeschwindigkeit von Chlorhexidin aus einer Siliconmatrix
schneller als die Freisetzungsgeschwindigkeit von Silbersulfadiazin
aus derselben Matrix. Eine mögliche
Lösung,
um für
diesen Unterschied zu kompensieren, wäre die Mengen von Chlorhexidin
und Silbersulfadiazin in der Matrix zu erhöhen. Leider stellte man fest,
dass Polymere, die hohe Levels von Chlorhexidin und Silbersulfadiazin
enthalten, schlecht an Siliconkathetern haften. Um eine alternative
Lösung
des Problems bereitzustellen, wurden zwei verschiedene Verfahren zur
Behandlung medizinischer Artikel bereitgestellt: ein einstufiges
Verfahren, und ein zweistufiges Verfahren, die beide unten dargelegt
sind.
-
Dem einstufigen Verfahren der Erfindung
gemäß, kann
ein polymerischer medizinischer Artikel mit einer Lösung behandelt
werden, die einen oder mehr antiinfektiösen Wirkstoff umfasst, und
optional ein biomedizinisches Polymer enthält, das in einem oder mehreren
Lösungsmitteln
aufgelöst
ist, wobei das/die ausgewählten
Lösungsmittel
fähig sind
den polymerischen medizinischen Artikel quellen zu lassen; auf eine
solche Lösung
wird hierin als eine "Imprägnierlösung" Bezug genommen,
und den Prozess mittels dessen der Artikel mit antiinfektiösem Wirkstoff
behandelt wird, bezeichnet man als "Imprägnierung". Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran" ("THF"), Dichlormethan,
Kohlenstofftetrachlorid, Methanol, Ethanol, Methylethylketon, Heptan,
und Hexan, und Mischungen davon, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Das
biomedizinische Polymer kann hydrophil oder hydrophob sein, und
schließt
die verschiedenen oben dargelegten Polymere ein.
-
Wenn ein hydrophiler polymerischer
medizinischer Artikel mit Chlorhexidin und Triclosan imprägniert werden
soll, kann die Imprägnierlösung, in
speziellen nicht beschränkenden
Ausführungsbeispielen,
folgendes umfassen (wobei Prozentsätze von Lösungsmitteln in diesem Abschnitt
Volumen/Volumen sind): (1) 95% Ethanol; (2) 70% Ethanol/30% Wasser;
(3) 50% Ethanol/50% Wasser; (4) 30% Reagensalkohol/70% THF unter Einschluss
von 2–3%
eines biomedizinischen Polyurethans; (5) 90% Reagensalkohol/10%
THF; oder (6) 100% Reagensalkohol. Bevorzugte Zeiten für Tränken variieren
zwischen 5 Minuten und 1 Stunde.
-
In speziellen, nicht beschränkenden,
Ausführungsbeispielen
der Erfindung kann ein hydrophiler medizinischer Artikel wie ein
Polyurethankatheter unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung von 70–90% Ethanol
und 10-30% Wasser
und Chlorhexidin und Triclosan zwischen 10 und 60 Minuten lang imprägniert werden.
Der Artikel kann danach 24–48
Stunden lang getrocknet werden.
-
Wenn ein hydrophober polymerischer
medizinischer Artikel mit Chlorhexidin und Triclosan imprägniert werden
soll, kann die Imprägnierlösung, in
speziellen nicht beschränkenden
Ausführungsbeispielen,
folgendes umfassen (wobei Prozentsätze von Lösungsmitteln in diesem Abschnitt
Volumen/Volumen sind): (1) 10% Methanol/90% THF; (2) 10% Ethanol/90%
THF; (3) 30% Methanol/70% THF; (4) 30% Ethanol/70% THF; (5) 1–5 Prozent
Siliconpolymer in 10% Methanol/90% THF; (6) 1–5 Prozent Siliconpolymer in
10% Ethanol/90% THF; (7) 1–2
Prozent polytaktischer Säure
in 10% Methanol/90% THF; (8) 1–2
Prozent polylaktischer Säure
in 10% Ethanol/90% THF; (9) 1–5
Prozent Siliconpolymer in 30% Methanol/70% THF; (10) 1–5 Prozent
Siliconpolymer in 30% Ethanol/70% THF; (11) 1–2 Prozent polytaktischer Säure in 30%
Methanol/70% THF; (12) 1–2
Prozent polytaktischer Säure
in 30% Ethanol/70% THF; (13) 1–5
Prozent Siliconpolymer in 100% Methylethylketon; und (14) 1–2 Prozent
Polyurethan in 30% Ethanol/70% THF. Für spezielle Bespiele, siehe
Teil 15 unten.
-
In speziellen Ausführungsbeispielen
enthält
die Imprägnierlösung zwischen
0,2 und 10 Prozent antiinfektiösen
Wirkstoff und zwischen 0,5 und 4 Prozent biomedizinisches Polymer.
-
Der medizinische Artikel, oder ein
Teil davon, lässt
sich zum Quellen in die Imprägnierlösung tauchen, wonach
der Artikel entfernt und bei Raumtemperatur getrocknet werden kann,
bis alles Lösungsmittel
verdampft und der Artikel nicht mehr gequollen ist. Während des
Quellprozesses, können
antiinfektiöser
Wirkstoff (und kleine Mengen Polymer, falls in der Imprägnierlösung zugegen)
innerhalb des polymerischen Substrats des Artikels verteilt werden;
beim Trocknen können
der antiinfektiöse
Wirkstoff und das biomedizinische Polymer (wo zugegen) etwa in Richtung
der Oberfläche
des Artikels wandern. Nach dem Trocknen kann der Artikel entweder
in Wasser oder Alkohol abgespült
und abgewischt werden, um irgendwelchen überschüssigen antiinfektiösen Wirkstoff
und/oder Polymer an der Oberfläche
zu entfernen. Dies kann eine ausreichende Menge des antiinfektiösen Wirkstoffs
eben unter der Oberfläche
des Artikels belassen, und dadurch nachhaltige Freisetzung des Wirkstoffs über eine
längere
Zeitspanne zulassen. Antiinfektiöse
Wirkstoffe, die durch diesen Prozess inkorporiert werden können, schließen Chlorhexidin,
Triclosan, Silbersulfadiazin, Parachlorometaxylol, Benzalkoniumchlorid,
Bacitracin, Polymyxin, Miconazol und Rifampicin, sowie Kombinationen
davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
-
In bevorzugten, nicht beschränkenden,
Ausführungsbeispielen
der Erfindung können
synergistische Kombinationen von Chlorhexidin und Triclosan in einer
Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran aufgelöst werden, um eine Imprägnierlösung zu
produzieren, die dafür
benutzt werden kann einen Siliconkatheter antiinfektiös zu machen.
-
In einem speziellen, nicht beschränkenden
Beispiel, kann die menge des Chlorhexidin zwischen 1 und 5 Prozent
und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,25 Prozent der Imprägnierlösung liegen,
und die Menge von Triclosan kann zwischen 0,5 und 5 Prozent, und
vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 Prozent betragen. Die resultierende
Imprägnierlösung kann
weiter zwischen 1 und 10 Prozent und vorzugsweise zwischen 2 und
4 Prozent eines biomedizinischen Polymers wie beispielsweise ein
Siliconpolymer (z. B., Silastic Typ A), Polyurethan, oder Polycaprolacton
enthalten. Spezielle Beispiele des einstufigen Verfahrens sind in
Teil 12 unten bereitgestellt.
-
Dem zweistufigen Verfahren der Erfindung
gemäß, kann
das einstufige Verfahren dazu benutzt werden einen medizinischen
Artikel mit antiinfektiösem
Wirkstoff zu imprägnieren
und danach kann der medizinische Artikel in eine polymerische Lösung eingetaucht
und getrocknet werden. Dieses Verfahren formt eine polymerische
Beschichtung auf dem Artikel und steuert weiter die Geschwindigkeit
der Freisetzung des antiinfektiösen
Wirkstoffs. Bei Praktizieren des zweistufigen Verfahrens kann das
biomedizinische Polymer vom ersten Tränkschritt weggelassen werden.
Optional, kann weiter ein antiinfektiöser Wirkstoff in der polymerischen
Beschichtung enthalten sein. In einem speziellen, nicht beschränkenden,
Beispiel kann ein Siliconkatheter für ca. 30 Minuten in eine Mischung
aus Methanol und Tetrahydrofuran eingetaucht werden, die zwischen
ca. 1 und 5 Prozent, und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,25 Prozent,
Chlorhexidin; zwischen 0,5 und 5 Prozent und vorzugsweise zwischen
0,5 und 2 Prozent Triclosan; und zwischen 1 und 10 Prozent, und
vorzugsweise zwischen 2 und 4 Prozent, eines biomedizinischen Polymers
(vorzugsweise eines Siliconpolymers wie Silastic Typ A) enthält, getrocknet
werden, und danach in eine höhere
Konzentration (aber weniger als 10 Prozent) von biomedizinischem
Polymer eingetaucht werden, das in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst
ist. Beispielsweise, aber nicht zum Zwecke der Beschränkung, kann
eine Beschichtung aufgebracht werden, die eine Lösung von 30% Ethanol/70% THF,
die 2–3
Prozent eines biomedizinischen Polyurethans enthält, oder eine Lösung von
1–5 Prozent
von Silastic Typ A verwendet werden.
-
Als Alternative kann ein hydrophiler
medizinischer Artikel, wie beispielsweise ein Polyurethankatheter, mit
einem oder mehreren antimikrobiellen Wirkstoffen imprägniert und
danach mit einem Polymer beschichtet werden.
-
Beispiele des zweistufigen Verfahrens
sind in Teilen 8, 16 und 17 unten dargelegt.
-
Wie in Teil 17 unten dargelegt, wurde
weiter festgestellt, dass – wenn
medizinische Artikel mit Mischungen von Chlorhexidin freier Base
und Triclosan behandelt wurden – die
Aufnahme von Chlorhexidin und Triclosan verbessert wurde, und sich
die antimikrobielle Aktivität
solcher Artikel verbesserte. Obwohl man nicht an eine spezielle
Theorie gebunden sein möchte,
glaubt man, dass Chlorhexidin als freier Base und Triclosan einen
Komplex mit verbesserter Löslichkeit
formen. Der vorhergehende Effekt wurde beobachtet, wenn man Chlorhexidin
als freier Base und Triclosan in einem jeweiligen Molverhältnis von
1 : 2 kombinierte; erfindungsgemäß können Chlorhexidin
als reier Base und Triclosan in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bei
Molverhältnissen
Chlorhexidin als freie Base : Triclosan von 1 : 1 bis 1 : 3 gelöst werden.
Der Gesamtgewichtsprozentanteil von Chlorhexidin als freier Base
plus Triclosan liegt zwischen 1 und 10 Prozent. Das Chlorhexidin
als freier Base und Triclosan lassen sich in einem Lösungsmittelsystem
lösen,
das Wasser, Alkohol, oder Tetrahydrofuran, und Mischungen daraus,
umfasst, um eine Imprägnierlösung zu
produzieren. In einem speziellen, nicht beschränkenden, Beispiel der Erfindung,
kann ein 1 : 2 Verhältnis
von Chlorhexidin als freier Base und Triclosan in einem Lösungsmittelsystem
gelöst
werden, das 70 Prozent Tetrahydrofuran und 30 Prozent Reagensalkohol
ist. Ein medizinischer Artikel, beispielsweise ein Polyurethanartikel,
kann mit Chlorhexidin als freier Base/Triclosan imprägniert werden,
indem der Artikel in solch eine Imprägnierlösung eingetaucht wird, so dass
der medizinische Artikel quillt ohne im wesentlichen strukturelle
Integrität
zu verlieren. Nach der Imprägnierung
kann der Artikel getrocknet und danach optional mit einer polymerischen
Lösung,
dem oben dargelegten zweistufigen Verfahren gemäß, beschichtet werden.
-
Durch andere Verfahren (z. B., Extrusion,
Spritzguss) präparierte
antiinfektiöse
medizinische Artikel, die aber anderweitig im Wesentlichen dieselben
Artikel sind, die durch Eintauchen oder Tränken produziert werden, liegen
im Umfang der beanspruchten Erfindung.
-
3.1 BEISPIEL: KOMBINATIONEN
VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN ZEIGEN SYNERGISTISCHE AKTIVITÄT IN BAKTERIELLEN
KULTUREN
-
Verschiedene Konzentrationen von
Chlorhexidindiacetat ("CHA") und/oder Triclosan
("TC") wurden in 1,0 ml
Trypticase-Soja-Bouillon ("TSB") verteilt, die 20
Prozent Rinderkalbserum ("BCS") enthielt und mit
107 kolonieformenden Einheiten ("CFU") von Staphylococcus
aureus angeimpft wurden. Nach einer Minute wurden die Kulturen mit
Arzneimitel deaktivierendem Medium verdünnt (1 : 100 Verdünnung in
LTSB Arzneimittel deaktivierendem Medium, das 5% Tween 80, 2% Lecithin,
0,6% Natriumoleat, 0,5% Natriumthiosulfat, 0,1% Protease Pepton
und 0,1% Trypton ist) und 0,2 ml der verdünnten Kultur wurde auf einer
Trypticase-Soja-Agar-Platte zur Bestimmung der Koloniezählungen
subkultiviert. Die in der Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse demonstrieren
die synergistische Aktivität
von Kombinationen von Chlorhexidin und Triclosan. Zum Beispiel, während 500
Mikrogramm pro Milliliter von CHA eine ca. 17-fache Senkung in CFU
bewirkt, und 500 Mikrogramm pro Milliliter von Triclosan eine ca.
2400-fache Senkung bewirkt, wird die Kombination dieser Wirkstoffe mit
Null CFU, einer wenigstens 1 × 107-fachen Senkung, verbunden.
-
-
3.2 BEISPIEL: KOMBINATIONEN
VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN SIND WIRKSAMER ALS KOMBINATIONEN
VON CHLORHEXIDIN UND SILBERSULFADIAZIN, WENN SIE AUF HYDROPHILE
KATHETER AUFGEBRACHT WERDEN
-
Aus Tecoflex 93-A-Polyurethan hergestellte
Polyurethan-Zentralvenenkatheter
wurden in Lösungen getaucht,
die 3 Prozent eines biomedizinischen Polyurethans (Tecoflex 93-A; "PU") und CHA, TC und/oder
Silbersulfadiazin ("AgSD") enthielten, das
in 30 Prozent Ethanol und 70 Prozent Tetrahydrofuran ("THF") (in Volumen) aufgelöst und luftgetrocknet
wurde. Bakterielle Haftung an diesen Kathetern wurde wie folgt gemessen. Ein
2 cm langes Segment des eingetauchten Katheters wurde in 3 ml TSB
suspendiert, das 10 Prozent BCS enthielt und in einem Wasserbadschüttelapparat
bei 37°C
inkubiert. Das Medium wurde täglich
gewechselt. Nach 2 Tagen wurden die Kathetersegmente entfernt und
in frische Medien transferiert, die 10
6 CFU/ml
von Staphylococcus aureus enthielten, und für 24 Stunden inkubiert. Die
Segmente wurden entfernt, mit Salzlösung abgespült, und dann in LTSB arzneimitteldeaktivierendem
Medium suspendiert und 20 Minuten lang beschallt, um anhaftende
Bakterien zu entfernen. Aliquote Teile vom LTSB-Extrakt wurden danach
auf Trypticase-Soja-Agar-Platten subkultiviert, um Koloniezählungen
zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II dargestellt
und zeigen, dass Kombinationen von CHA und TC im Vergleich mit CHA
allein oder in Kombination mit AgSD besser sind bakterielle Haftung
zu verhindern. TABELLE
II
| Bakterienbeschichtung | Haftend
(CFU/ml) |
| 3%
PU + 2,5% CHA | 5 × 104 |
| 3%
PU + 1,5% CHA + 0,75% AgSD | 2 × 104 |
| 3%
PU + 1,5% CHA + 1% TC | 5 |
| 3%
PU + 1,5% CHA + 0,75% AgSD + 1% TC | 40 |
-
In zusätzlichen Experimenten wurden
mit CHA, TC und/oder AgSD beschichtete Zusatzsegmente desselben
Typs von Polyurethankathetern auf die Fähigkeit geprüft Inhibitionszonen
in Trypticase-Soja-Agar-Platten zu produzieren, die mit 0,3 ml von
106 CFU von Staphylococcus aureus, Enterobacter
cloacae, Candida albicans, und Pseudomonas aeruginosa angeimpft
waren. Die beschichteten Kathetersegmente wurden vertikal auf die
angeimpften Platten platziert, die dann 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert
wurden, bevor die Inhibitionszonen gemessen wurden. Die in der Tabelle
III gezeigten Ergebnisse demonstrieren überlegene Wirksamkeit von Mischungen
aus Chlorhexidin und Triclosan.
-
-
-
3.3 BEISPIEL: HYDROPHILE
KATHETER MIT BESCHICHTUNG AUS HYDROPHOBEM POLYMER, DAS CHLORHEXIDIN
UND TRICLOSAN ENTHÄLT,
WEISEN ANTIMIKROBIELLE AKTIVITÄT
AUF
-
Es wurde die antimikrobielle Wirksamkeit
von Polyurethan-Zentralvenenkathetern
(aus Tecoflex 93-A Polyurethan hergestellt) mit Chlorhexidindiacetat
und entweder Triclosan oder Silbersulfadiazin Beschichtung in zwei
polymerischen Beschichtungen unterschiedlicher Wasserabsorption
geprüft.
Die, wie in Teil 6 oben dargelegt, aufgebrachten polymerischen Beschichtungen,
umfassen entweder Polyurethan 93A ("PU 93A"), ein hydrophiles Polyurethan mit einer
Wasserabsorption von ca. 1–2
Prozent, oder interpenetrierendes Polyurethan-Silicon-Polymer ("PTUE 205"), ein hydrophobes
Silicon-Polyurethancopolymer mit einer Wasserabsorption von nur
0,4%. Antibakterielle Aktivität
wurde, unter Verwendung der in Teil 6 oben dargelegten Verfahren, nach
Inhibitionszonen gemessen. Die Ergebnisse, was die antibakterielle
Aktivität
hinsichtlich Staphylococcus aureus, Enterobacter cloacae, und Candida
albicans an Tagen 1 und 3 der Kultur anbelangt, sind jeweils in den
Tabellen IV, V und VI gezeigt und demonstrieren, dass Kombinationen
von Chlorhexidindiacetat und Triclosan wirksam waren, wenn sie in
hydrophilen (PU 93A) sowie hydrophoben (PTUE 205) Beschichtungen
enthalten waren.
-
TABELLE
IV
Antibakterielle Aktivität
gegen S. aureus
-
-
TABELLE
V
Antibakterielle Aktivität
gegen E. cloacae
-
TABELLE
VI
Antibakterielle Aktivität
gegen C. albicans
-
3.4 BEISPIEL: HYDROPHOBE
KATHETER, DIE MIT HYDROPHOBEM POLYMER BEHANDELT WURDEN, DAS CHLORHEXIDIN
UND TRICLOSAN ENTHÄLT,
WEISEN ANTIMIKROBIELLE AKTIVITÄT
AUF
-
Aus Dow Corning Q7-4765A Siliconpolymer
oder Q7-4765B Siliconpolymer hergestellte Silicon-Zentralvenenkatheter
wurden dazu verwendet die Wirksamkeit der Imprägnierung mit hydrophoben Polymeren
zu bestimmen, die Chlorhexidindiacetat und Triclosan auf hydrophoben
Substraten umfassten. Die Siliconkatheter wurden ca. 30 Minuten
lang in einer Lösung
von 5 Prozent Methanol und 95 Prozent THF (in Volumen) getränkt, die
(i) 2 Prozent medizinischen Kleber Silastic Typ A und (ii) Chlorhexidindiacetat
und entweder Triclosan oder Silbersulfadiazin umfasste. Die eingetauchten
Katheter wurden getrocknet und danach in eine Lösung von 5 Prozent Methanol
und 95 Prozent THF (in Volumen) getaucht, die 5 Prozent Silastic
Type A ("SiIA") enthielt, und erneut
getrocknet. Die Kathetersegmente wurden danach auf die Produktion
von Inhibitionszonen auf Trypticase-Soja-Agar-Platten geprüft, die
mit S. aureus oder E. cloacae angeimpft waren. Die Ergebnisse sind
in der Tabelle VII dargestellt.
-
-
3.5 BEISPIEL: TRICLOSAN
ZEIGT LÄNGERE
FREISETZUNG AB POLYMERBESCHICHTUNGEN
-
Aus Dow Corning Q7-4765A Siliconpolymer
oder Q7-4765B Siliconpolymer hergestellte Silicon-Zentralvenenkatheter
wurden, wie in Teil 8 oben dargelegt, behandelt und dann – sofort
nach dem Trocknen – in Dichlormethan/Methanol/Wasser
(50%/25%/25%, in Volumen) extrahiert, um die im geprüften Kathetersegment
enthaltene Wirkstoffmenge (d. h. die Aufnahme) zu bestimmen. Um
die Rate der Arzneimittelfreisetzung zu bestimmen, wurden Kathetersegmente
in Salzlösung
suspendiert und bei 37°C
für bis
zu sieben Tagen inkubiert; die Salzlösung wurde entnommen und am
ersten Tag und alle 48 Stunden danach mit frischer Salzlösung ersetzt,
und die in der entnommenen Salzlösung
gegenwärtige
Arzneimittelmenge gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII
dargestellt.
-
-
Mit Silastic Typ A imprägnierte
Siliconkatheter, das entweder 2% Triclosan oder 2% Chlorhexidindiacetat
umfasst, wurden dann auf die Fähigkeit
geprüft
Inhibitionszonen auf Trypticase-Soja-Agar-Platten zu produzieren,
die mit S. aureus, E. cloacae, C. albicans, oder P. aeruginosa angeimpft
waren. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in der Tabelle IX
dargestellt und demonstrieren, dass bei Verwendung höherer Konzentrationen
von Triclosan oder Chlorhexidindiacetat allein, mit Triclosan behandelte
Katheter als ebenso oder mehr wirksamer als mit CHA behandelte Katheter
befunden wurden.
-
-
-
3.6 BEISPIEL: AUFNAHME
VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN IN PTFE-TRANSPLANTATEN
-
Aus Polytetrafluorethylen ("PTFE") hergestellte Arterientransplantate
wurden in Segmente zerschnitten und mit Silastic Typ A imprägniert,
das Chlorhexidindiacetat oder Triclosan in 30% Methanol/70% THF
(in Volumen), in den unten dargelegten Anteilen, umfasste. Die behandelten
Transplantate wurden dann mit Dichlormethan/Methanol/Wasser (50%/25%/25%,
in Volumen) extrahiert, und die Mengen gelöster antiinfektiöser Wirkstoffe
bestimmt. Tabelle X zeigt die Aufnahme von Wirkstoff durch die behandelten
Transplantate. TABELLE
X
| Behandlung | Wirkstoffaufnahme
(μg/cm) |
| 2%
SiIA + 2% CHA | 895 |
| 2%
SiIA + 2% TC | 2435 |
-
3.7 BEISPIEL: ANTIMIKROBIELLE
WIRKSAMKEIT MEDIZINISCHER ARTIKEL, DIE AUS TEFLON, DACRONTM ODER NATURKAUTSCHUKLATEX HERGESTELLT UND
MIT KOMBINATIONEN VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN IMPRÄGNIERT WURDEN
-
Chlorhexidindiacetat und entweder
Triclosan oder Silbersulfadiazin, in den unten dargelegten Anteilen,
wurden in 5% Methanol/95% THF (in Volumen) aufgelöst. Segmente
von DacronTM-Transplantaten, PTFE-Transplantaten,
und Harnkatheter aus Naturkautschuklatex wurden dann in den resultierenden
Lösungen
15 Minuten lang getränkt,
um die Segmente mit antiinfektiösen
Wirkstoffen zu imprägnieren.
Diese Prozedur ermöglicht
den Polymersubstraten der Vorrichtungen antiinfektiösen Wirkstoff
zu inkorporieren. Die Segmente wurden danach aus der Tränklösung entfernt,
getrocknet, mit Wasser abgespült,
und abgewischt. Anschließend
wurde die Fähigkeit
der behandelten Segmente geprüft
Inhibitionszonen auf Trypticase-Soja-Agar-Platten zu produzieren,
die mit S. aureus und E. cloacae angeimpft waren. Die, in den Tabellen
XI–XIII gezeigten,
Ergebnisse demonstrieren, dass die Kombination von Chlorhexidin
und Triclosan bessere antimikrobielle Ergebnisse im Vergleich zur
Kombination von Chlorhexidin und Silbersulfadiazin produzierte.
-
TABELLE
XI
PTFE Transplantat
-
TABELLE
XII
Dacron Transplantat
-
-
3.8 BEISPIEL: ANTIMIKROBIELLE
WIRKSAMKEIT VON SILICONKATHETERN, DIE DURCH EIN EINSTUFIGES IMPRÄGNIERVERFAHREN
PRÄPARUERT
WURDEN
-
Siliconkatheter, wie in Beispiel
8 verwendet, wurden durch ein einstufiges Imprägnierverfahren wie folgt präpariert.
Segmente der Siliconkatheter wurden ca. 30 Minuten lang in Imprägnierlösungen von
90% THF/10% Methanol (in Volumen) getränkt, die 2% Silastic Typ A,
Chlorhexidin, und entweder Silbersulfadiazin oder Triclosan enthielten.
Die Segmente wurden danach getrocknet und auf ihre Fähigkeit
geprüft
Inhibitionszonen (an einem und drei Tagen) in Trypticase-Soja-Agar-Platten
zu produzieren, die mit S. aureus, E. cloacae, C. albicans, und
P. aeruginosa angeimpft waren. Die, in der Tabelle XIV dargestellten,
Ergebnisse demonstrieren die Wirksamkeit der mit Chlorhexidin und
Triclosan imprägnierten
Katheter.
-
-
Zusätzliche Formulierungen von
Imprägnierlösungen wurden
auf ihre Fähigkeit
geprüft
denselben Typ von Siliconkathetersegmenten gegen C. albicans antiinfektiös zu machen,
dem Mikroorganismus, der scheinbar nur durch relativ hohe Mengen
von antiinfektiösem
Wirkstoff zu inhibieren ist. Die folgenden Imprägnierlösungen enthielten Chlorhexidin,
Triclosan und entweder Silastic Typ A, Polycaprolacton, oder kein
Polymer in einem 5% Methanol/95%THF Lösungsmittel. Die Tabelle XV
zeigt, dass – wenn
sowohl Polymer als auch antiinfektiöser Wirkstoff in der Imprägnierlösung enthalten
waren – höhere antiinfektiöse Aktivität erzielt
wurde. TABELLE
XV
| Imprägnierlösung | Inhibitionszone
(mm) |
| 4%
SiIA + 5% CHA + 1% TC | 12,0 |
| 1%
polycaprolactone + 5% CHA + 1% TC | 12,0 |
| Kein
Polymer, 5% CHA + 1% TC | 6,5 |
-
3.9 BEISPIEL: DIFFUSION
VON ANTIINFEKTIÖSEN
WIRKSTOFFEN VON MIT IMPRÄGNIERLÖSUNGEN MIT
UND OHNE POLYMER BEHANDELTEN MEDIZINISCHEN ARTIKELN
-
Die folgenden Imprägnierlösungen, "A" und "B",
wurden dazu verwendet Segmente von Dacron
TM-
und PTFE-Transplantaten zu imprägnieren. Die
behandelten Transplantate wurden danach mit Salzlösung abgespült und die
Mengen des in die Transplantate inkorporierten antiinfektiösen Wirkstoffs,
vor und nach Abspülen,
durch Extrahierung des antiinfektiösen Wirkstoffs mit Dichlormethan/Methanol/Wasser
(50%/25%/25%, in Volumen) bestimmt. Die, in der Tabelle XVI dargelegten,
Ergebnisse demonstrieren, dass der Zusatz eines Polymers zur Imprägnierlösung einen
behandelten medizinischen Artikel produziert, der größere Retention
des antiinfektiösen
Wirkstoffs zeigt.
| Lösung A: | TC,
in 5% Methanol/95% THF (in Volumen) 1% Polycaprolacton + 0,1% CHA
+ 0,02% |
| Lösung B: | 5%
Methanol/95% THF (in Volumen) 0,1% CHA + 0,02% TC, in |
-
-
3.10 BEISPIEL: ARZNEIMITTELAUFNAHME
UND -FREISETZUNG DURCH HYDROPHILE KATHETER, DIE MIT CHLORHEXIDIN
ODER TRICLOSAN IMPRÄGNIERT
SIND
-
Aus Tecoflex 93-A Polyurethan hergestellte
Polyurethan-Zentralvenenkathetersegmente
wurden mit Lösungen "C", "D", "E", "F" und "G", wie unten dargelegt, durch Tränken der
Kathetersegmente für
ca. zwei Minuten imprägniert,
dem Trocknen und Abspülen
mit Wasser folgte. Arzneimittelaufnahme wurde durch Extrahieren
der imprägnierten
Kathetersegmente mit Dichlormethan/Methanol/Wasser (50%/25%/25%
in Volumen) gemessen. Arzneimittelfreisetzung wurde über eine
Zeitspanne von sechs Tagen gemessen, indem man die Kathetersegmente
in Salzlösung
suspendierte (ein 2 cm Segment in 2 ml Salzlösung), und in einem beheizten
Wasserbad bei 37°C
bewegte; die Salzlösung
wurde täglich
gewechselt und die Arzneimittelfreisetzung wurde, wie oben beschrieben,
gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XVII dargestellt. Polyurethan,
wie unten dargelegt, ist Tecoflex 93-A Polyurethan.
| Lösung C: | 3%
Polyurethan + 3% CHA in 30% Reagensalkohol/70% THF |
| Lösung D: | 3%
Polyurethan + 3% TC in 30% Reagensalkohol/70% THF |
| Lösung E: | 3%
Polyurethan + 2% CHA + 2% TC, in 30% Reagensalkohol/70% THF |
| Lösung F: | 2%
CHA in 95% Ethanol |
| Lösung G: | 3%
CHA + 1% TC in 95% Ethanol |
-
-
3.11 BEISPIEL: FREISETZUNG
VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN SETIENS IMPRÄGNIERTER SILICONKATHETERSEGMENTEN
-
Aus Dow Corning Q7-4765A Siliconpolymer
oder Q7-4765B Siliconpolymer hergestellte Segmente von Silicon-Zentralvenenkathetern
wurden mit entweder Lösung
H oder I durch 30 Minuten langes Tränken imprägniert, und dann wurde die
Freisetzung von Arzneimittel täglich
mittels der oben dargelegten Verfahren gemessen. Die Ergebnisse
dieser Messungen sind in der Tabelle XVIII dargestellt.
| Lösung H: | 2%
SiIA + 5% CHA in 10% Methanol/90% THF (in Volumen) |
| Lösung I: | 2%
SiIA + 5% CHA + 2% TC in 10% Methanol/90% THF (in Volumen) |
-
-
3.12 VERFAHREN UM POLYURETHANKATHETER
DURCH IMPRÄGNIEREN
MIT EINER SYNERGISTISCHEN KOMBINATION VON CHLORHEXIDIN UND TRICLOSAN
INFEKTIONSRESISTENT ZU MACHEN
-
Zum Behandeln von Polyurethankathetern
wurden ein einstufiges Verfahren ("Verfahren 1") und ein zweistufiges Verfahren ("Verfahren 2") verwendet.
-
Verfahren 1: Eine ganze Polyurethan-Zentralvenenkatheterbaugruppe
einschließlich
der „hub", Verlängerungsleitung
und des Katheterkörpers
können
in einer Alkohollösung,
die Chlorhexidin und Triclosan enthält, für eine spezifische Zeitspanne
getränkt
werden, die ausreichend ist diese Elemente mit Chlorhexidin und Triclosan
zu imprägnieren
ohne die Integrität
des Polyurethansubstrats zu ändern.
Folgende Lösungsmittelsysteme
und Tränkzeiten
sind geeignet. Die Konzentrationen von Chlorhexidin und Triclosan
reichen von 0,5–5%. TABELLE
XIX
| Lösungsmittelsystem | Tränkzeiten |
| 95%
Ethanol/5% Wasser | 2–30 Minuten |
| 100%
Reagensalkohol | 2–30 Minuten |
| 90%
Reagensalkohol/10% Wasser | 5–60 Minuten |
| 80%
Reagensalkohol/20% Wasser | 5–60 Minuten |
| 70%
Reagensalkohol/30% Wasser | 10–60 Minuten |
| 90%
Ethanol/10% Wasser | 5–60 Minuten |
| 80%
Ethanol/20% Wasser | 5–60 Minuten |
| 70%
Ethanol/30% Wasser | 10–60 Minuten |
| 20%
Methanol/10% Isopropylalkohol /40% Reagensalkohol /30% Wasser | 10–60 Minuten |
-
Die Wahl der Lösungsmittelmischung hängt vom
Typ des Polyurethansubstrats und der zur Imprägnierung verwendeten antimikrobiellen
Wirkstoffe ab. Nach dem Tränken
wird der Katheter für
24 bis 48 Stunden in Wasser gespült,
um dem Katheter zu ermöglich
seine ursprüngliche
Integrität
und Größe wiederzuerlangen.
-
Verfahren 2. Ein mit Chlorhexidin
und Triclosan nach Verfahren 1 imprägnierter Katheter wird dann
in 70% THF/30% Reagensalkohol/ 1–3% Polyurethan/1–3% Chlorhexidin/1–3% Triclosan
eingetaucht.
-
Nach dem Verfahren 1 präparierte
Katheter sorgen für
eine relativ langsame und stetige Freisetzungsrate ab der luminalen
Oberfläche
und äußeren Oberfläche für eine längere Zeitspanne.
Dieses Schema der Arzneimittelfreisetzung resultiert aus dem relativ
niedrigen Verhältnis
von Arzneimittel-zu-Polyurethanmatrix (0,015).
-
Nach dem Verfahren 2 präparierte
Katheter zeigen zweiphasige Arzneimittelfreisetzung. Das höhere Verhältnis von
Arzneimittel-zu-Polyurethan in der äußeren Beschichtung (1.3) gestattet
eine anfängliche
Freisetzung großer
Mengen des Arzneimittels (was Bakterien deaktivieren kann, die zur
Zeit der Einführung
durch die Haut eindringen können),
der langsamere und stetige Freisetzung von Arzneimittel folgt, das
nach Verfahren 1 in den Katheter imprägniert ist. Die äußere Polyurethanbeschichtung
fungiert als eine Sperre und ermöglicht
die gesteuerte Freisetzung von Arzneimittel über eine längere Zeitspanne.
-
Als spezifische Beispiele wurden
Tecoflex-Polyurethankatheter unter Verwendung folgenden Verfahrens
präpariert
und danach in ihren luminalen und äußeren Oberflächen auf
antimikrobielle Wirksamkeit getestet:
- i) Katheter
wurden in 2% Chlorhexidin, das in 100% Alkohol der Reagensqualität aufgelöst war,
1 Stunde lang getränkt
, in Wasser abgespült
und für
24–48
Stunden getrocknet ("Katheter
C");
- ii) Katheter wurden in 2% Chlorhexidin + 2% Triclosan, das in
100% Alkohol der Reagensqualität
aufgelöst war,
15 Minuten lang getränkt
, in Wasser abgespült
und für
24–48
Stunden getrocknet ("Katheter
TC");
- iii) Katheter wurden in 2% Triclosan in 70% Reagensalkohol/30%
Wasser 2 Minuten lang getränkt,
in Wasser abgespült
und für
24–48
Stunden getrocknet ("Katheter
T");
- iv) Katheter C (oben) wurde in 3% Polyurethan + 2% Chlorhexidin,
das in 70% THF/30% Reagensalkohol aufgelöst war, eingetaucht ("Katheter C-C");
- v) Katheter C (oben) wurde in 3% Polyurethan + 2% Chlorhexidin
+ 0,75% AgSD, das in 70% THF/30% Reagensalkohol aufgelöst war,
eingetaucht ("Katheter
C-A");
- vi) Katheter T (oben) wurde in 2% Chlorhexidin + 2% Triclosan,
das in 70% THF/30% Reagensalkohol aufgelöst war, eingetaucht ("Katheter T-R");
- vii) Katheter TC (oben) wurde in 2% Chlorhexidin + 2% Triclosan,
das in 70% THF/30% Reagensalkohol aufgelöst war, eingetaucht ("Katheter TC-R");
- viii) Katheter TC (oben) wurde in 2% Chlorhexidin + 0,75% AgSD,
das in 70% THF/30% Reagensalkohol aufgelöst war, eingetaucht.
-
Trypticase-Soja-Agar-Platten wurden
mit 105 CFU Staphylococcus aureus/ml angeimpft
und 0,5 cm lange Kathetersegmente vertikal eingebettet.
-
Danach wurden die Platten 24 Stunden
lang bei 37°C
inkubiert und Inhibitionszonen gemessen. Die Ergebnisse sind in
der Tabelle XX dargestellt.
-
-
3.13 VERFAHREN UM POLYURETHANKATHETER
DURCH IMPRÄGNIERUNG
MIT EINER SYNERGISTISCHEN KOMBINATION VON CHLORHEXIDIN ALS FREIER
BASE UND TRICLOSAN INFEKTIONSRESISTENT ZU MACHEN
-
Weiter wurde festgestellt, dass sich – wenn Katheter
mittels unlöslichem
Chlorhexidin als freier Base und Triclosan beschichtet wurden – ein löslicher
Chlorhexidin/Triclosan Komplex formte, der die Arzneimittelaufnahme
und, daher die Wirksamkeit des Katheters verbesserte.
-
Verfahren 3: Nach dem Verfahren 1
präparierte
Katheter (siehe Teil 16) wurden 24–72 Stunden lang getrocknet
und ihre Außenflächen dann
in eine Polyurethanlösung
(1–3%
Polyurethan aufgelöst
in THF/Alkohol) eingetaucht. Nach diesem Verfahren präparierte
Katheter zeigten anfänglich
eine große
Menge Arzneimittelfreisetzung, der eine kleine, aber synergistisch
wirksame Menge Arzneimittelfreisetzung für eine längere Zeitspanne folgte.
-
Verfahren 4: Befolgte dieselbe Prozedur
wie das Verfahren 1, außer
dass unlösliches
Chlorhexidin als freier Base (CHX) mit Triclosan löslich gemacht
wurde (Verhältnis
1 Mol CHX : 2 Mol Triclosan}, das mit CHX eine Komplexgruppe formt.
Nach Tränken
für 5–10 Minuten
wurden die Katheters 1–3
Tage lang getrocknet und danach die Außenfläche in entweder eine Polyurethanlösung allein
(1–3%
Polyurethan) oder eine Polyurethanlösung eingetaucht, die CHX und
Triclosan (TC) enthielt.
-
Wenn relativ lösliche Chlorhexidinsalze wie
beispielsweise Chlorhexidinacetat (CHA) zum Imprägnieren von Kathetern verwendet
wurden, war die Freisetzung unerwünscht schnell. Wir untersuchten
die Verwendung von CHX als Ersatzmittel für CHA. CHX ist in Wasser oder
Alkohol nicht löslich,
aber wir fanden überraschenderweise,
dass es – bei
Kombinieren in einem Molverhältnis
von 1 : 2 mit Triclosan – eine
in Alkohol lösliche
Komplexgruppe formte.
-
Die Aufnahme von Chlorhexidin ab
einer CHX-TC-Komplex enthaltenden Lösung war größer als jene, die man, trotz
einer höheren
CHA-Konzentration
in der Tränklösung, ab
einer CHA-TC-Lösung
erhielt. Aufgrund höherer
Chlorhexidin-Levels und höherer
Chlorhexidin-Freisetzungsrate ab dem Substrat, die sich aus der
Imprägnierung
mit CHX-TC-Komplex ergeben, war die Infektionsresistenz der Katheter
größer als
jene, die nur CHA enthielten.
-
Verfahren 5: Gleicht dem Verfahren
4, aber die Tränk-
und Außenbeschichtungslösungen enthielten außerdem lösliches
Chlorhexidinacetat.
-
Als spezifische Beispiele wurden
die folgenden Experimente mit Tecoflex-Kathetern durchgeführt:
- (1) Katheter wurden dem Verfahren 3 gemäß präpariert.
Speziell wurden Katheter 10 Minuten lang in 5% CHA + 1% TC getränkt, die
in Reagensalkohol aufgelöst
waren, für
drei Tage getrocknet und danach wurde die Außenfläche in 2,7% Tecoflex-Polyurethan
eingetaucht, das in THF/Reagensalkohol (70%/30%) aufgelöst war;
die resultierenden Katheter werden als Typ 1 bezeichnet, und auf
die Polyurethan/THF/Reagensalkohollösung wird als Lösung J Bezug
genommen.
- (2) Eine zweite Gruppe von Kathetern wurde wie in (1) präpariert,
aber anstatt die Lösung
J für die
Außenbeschichtung
zu benutzen, hat man eine andere Lösung verwendet: 0,5% CHX +
0,5% TC + 2,7% Polyurethan in 70%THF/30% Reagensalkohol aufgelöst ("Lösung K"). Die resultierenden Katheter werden
als Typ 2 bezeichnet.
- (3) Katheter wurden nach dem Verfahren 5 präpariert. Speziell wurden Katheter
für 10
Minuten in einer Lösung
getränkt,
die 2% CHX + 2% CHA + 2% TC enthielt, die in Reagensalkohol aufgelöst waren,
für 3 Tage getrocknet
und ihre Außenflächen in
Lösung
J eingetaucht. Die resultierenden Katheter werden als Typ 3 bezeichnet.
- (4) Katheter wurden wie in (3) präpariert, aber zum Produzieren
einer Außenbeschichtung
in Lösung
K eingetaucht. Die resultierenden Katheter werden als Typ 4 bezeichnet.
- (5) Katheter wurden dem Verfahren 4 gemäß präpariert. Speziell wurden Katheter
10 Minuten lang in 3% CHX + 3% TC in Reagensalkohol getränkt, 3 Tage
lang getrocknet und die Außenfläche in Lösung J beschichtet.
Die resultierenden Katheter werden als Typ 5 bezeichnet.
- (6) Katheters wurden wie in (5) präpariert, aber die Außenfläche mit
Lösung
K beschichtet. Die resultierenden Katheter werden als Typ 6 bezeichnet.
- (7) Katheter wurden dem Verfahren 3 gemäß präpariert. Speziell wurden Katheter
10 Minuten lang in einer Lösung,
die 5% CHA + 1% TC in Reagensalkohol enthielt, getränkt, 3 Tage
lang getrocknet und dann die Außenfläche mittels
Lösung
J beschichtet. Die resultierenden Katheter werden als Typ 7 bezeichnet.
- (8) Katheter wurden wie in (7) präpariert, außer, dass die Außenfläche mit
2,7% Polyurethan + 3% CHA in 70% THF/30% Reagensalkohol beschichtet
wurde. Die resultierenden Katheter werden als Typ 8 bezeichnet.
-
Segmente der Kathetertypen 1–8 wurden
vertikal in angeimmpfte Trypticase-Soja-Agar-Platten platziert,
die mit 108 CFU von Staphylococcus aureus
pro Platte angeimpft waren und 24 Stunden lang inkubiert. Nach Messen
der Inhibitionszonen wurden die Katheter täglich auf neue Kulturplatten
transferiert (siehe Tabelle XXI).
-
-
Die Menge der Arzneimittelaufnahme
pro cm/Katheter in mittels verschiedener Tränklösungen präparierten Katheter wurde wie
oben dargelegt gemessen.
-
-
Die luminale Adhäsion von Bakterien wurde in
Kathetern quantifiziert, die mit antimikrobiellen Wirkstoffen imprägniert waren,
und dann wurden die Katheter mit einer Lösung von 2,7 Prozent Tecoflex
93A und verschiedenen antimikrobiellen Wirkstoffen beschichtet.
Bakterielle Adhäsion
wurde wie folgt gemessen. 12 cm Segmente von Test- und 7Fr-Kontrollkathetern
wurden jeweils über
eine Verlängerungsleitung, „hub" und Einspritzkappe
an einen individuellen Kanal einer peristaltischen Pumpe angeschlossen.
Die „hubs" wurden anfänglich und
nach 24 Stunden mit 106 cfu S. aureus angeimpft
was bewirkt, dass die Verlängerungsleitung
kolonisiert wird und somit als eine kontinuierliche Quelle von Bakterium
für das
Einleiten von Wachstum der Lumen fungiert. Die Lumen wurden kontinuierlich
mit einer Rate von 20 ml/Stunde mit Trypticase-Soja-Bouillon (TSB)
durchströmt,
die im Verhältnis
1 : 10 mit physiologischer Salzlösung über den
Verlauf von 7 Tagen verdünnt
wurde. Am Ende einer Woche wurden die Kathetersegmente abgekoppelt
und ihre Außenflächen mit 70%
Ethanol desinfiziert. Jedes Lumen wurde mit sterilem TSB gespült, um nicht
anhaftende Bakterien zu entfernen. Jeder Katheter wurde dann in
2 cm Segmente zerschnitten wovon jedes weiter in Untersegmente von 2
mm geteilt und in Röhren
platziert wurde, die 4 ml antiseptischer deaktivierender Brühe (LTSB)
enthielten. Die Röhren
wurden 20 Minuten lang bei 4°C
beschallt, um an den Lumen anhaftende Bakterien zu entfernen. Um
die Adhäsion
zu quantifizieren, wurde ein aliquoter Teil von 0,5 ml des LTSB-Extrakts
auf Trypticase-Soja-Agar-Platten
subkultiviert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XXII dargestellt.
-
