DE69627934T2

DE69627934T2 - Pharmazeutischer hilfsstoff mit verbesserter kompressibilität

Info

Publication number: DE69627934T2
Application number: DE69627934T
Authority: DE
Inventors: E. Bob SHERWOOD; N. John STANIFORTH; A. Edward HUNTER
Original assignee: Josef Rettenmaier Holding & Co KG GmbH; JOSEF RETTENMAIER HOLDING GmbH
Current assignee: J. RETTENMAIER & SOEHNE GMBH + CO. KG, 73494 ROSENB
Priority date: 1995-01-09
Filing date: 1996-01-05
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2016-01-06
Also published as: US6858231B2; FI963497A0; HUP9602360A3; IL116675A0; DE69627934D1; US5725884A; WO1996021429A1; US20050013861A1; HUP9602360A2; US20030096005A1; EP1287823A1; NO320533B1; US6217909B1; EP0752848B1; TW372874B; ATE445391T1; US6521261B2; ATE239450T1; DE69638015D1; CA2183881A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Bindemittel zur Verwendung bei der Herstellung von Pharmazeutika und insbesondere Festdosierungsformen, wie etwa Tabletten, die einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe einschließen.
Um eine Festdosierungsform, enthaltend einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe (wie etwa Arzneien) herzustellen, ist es notwendig, daß das in die Dosierungsform zu komprimierende Material bestimmte physikalische Eigenschaften besitzt, die sich für die Verarbeitung in einer solchen Weise eignen. Unter anderem muß das zu komprimierende Material frei fließend sein, es muß geschmiert sein und muß, wichtigerweise, ausreichend Kohäsion haben, um sicherzustellen, daß die Festdosierungsform nach einer Kompression intakt bleibt.
Im Falle von Tabletten wird die Tablette gebildet, indem Druck auf das zu tablettierende Material auf einer Tablettenpresse ausgeübt wird. Eine Tablettenpresse beinhaltet einen unteren Druckhebel, der in eine Preßform von unten paßt, und einen oberen Druckhebel mit der entsprechenden Form und Dimension, der in die Preßformaushöhlung von oben paßt, nachdem das Tablettiermaterial die Preßformaushöhlung ausfüllt. Die Tablette wird durch Druck gebildet, der auf den unteren und oberen Druckhebel ausgeübt wird. Die Fähigkeit des Materials, frei in die Gußform zu fließen, ist wichtig, um sicherzustellen, daß es eine uniforme Füllung der Gußform und eine kontinuierliche Bewegung des Materials von der Materialquelle, z. B. einem Zuführtrichter, gibt. Die Lubrizität des Materials ist bei der Herstellung der Festdosierungsformen wesentlich, da das komprimierte Material in leichter Weise aus den Flächen der Druckhebel ausgeworfen werden muß.
Da die meisten Arzneien keine oder nur einige dieser Eigenschaften haben, sind Verfahren zur Tablettenformulierung entwickelt worden, um diese wünschenswerten Eigenschaften dem Material (den Materialien) zu verleihen, das (die) zu einer Festdosierungsform komprimiert werden soll(en). Typischerweise schließt das zu einer Festdosierungsform zu komprimierende Material ein oder mehrere Bindemittel ein, die der Arznei (den Arzneien) die Freifluß-, Lu brikations- und Kohäsionseigenschaften verleihen, die zu einer Dosierungsform formuliert wird.
Schmiermittel werden typischerweise zugegeben, um zu vermeiden, daß das Material (die Materialien), das tablettiert wird (die tablettiert werden), an den Druckhebeln kleben bleibt (bleiben). Normalerweise verwendete Schmiermittel schließen Magnesiumstearat und Calciumstearat ein. Solche Schmiermittel werden üblicherweise in dem endgültigen tablettierten Produkt in Mengen von weniger als 1 Gew.% eingeschlossen.
Zusätzlich zu Schmiermitteln enthalten Festdosierungsformen oft Verdünnungsmittel. Verdünnungsmittel werden häufig zugegeben, um das Schüttgewicht des zu tablettierenden Materials zu erhöhen, um der Tablette eine für die Kompression praktische Größe zu verleihen. Dies ist oft notwendig, wenn die Dosis der Arznei relativ gering ist.
Eine andere häufiger verwendete Klasse von Bindemitteln bei Festdosierungsformen sind Binder. Binder sind Agenzien, die dem pulvrigen Material (Materialien) kohäsive Eigenschaften verleihen. Häufig verwendete Binder schließen Stärke und Zucker, wie etwa Saccharose , Glucose, Dextrose und Lactose ein.
Zersetzungsmittel werden oft eingebaut, um sicherzustellen, daß die letztendlich hergestellte komprimierte Festdosierungsform eine annehmbare Zersetzungsrate in einer Verbrauchsumgebung hat (wie etwa dem Gastrointestinaltrakt). Typische Zersetzungsmittel schließen Stärkederivate und Salze der Carboxymethylcellulose ein.
Es gibt drei allgemeine Verfahren zur Zubereitung von den bei der Festdosierungsform vor der Kompression einzuschließenden Materialien: (1) Trockengranulation; (2) direkte Kompression; und (3) Naßgranulation.
Trockengranulationsprozeduren können verwendet werden, wenn einer der Bestandteile, entweder die Arznei oder das Verdünnungsmittel, hinreichend kohäsive Eigenschaften hat, um tablettiert zu werden. Das Verfahren beinhaltet das Mischen der Inhaltsstoffe, Aufschwemmen der Inhaltsstoffe, Trockensieben, Schmieren und schließlich Komprimieren der Inhaltsstoffe.
Bei der direkten Kompression wird das pulvrige Material (die pulvrigen Materialien), das (die) in der Festdosierungsform eingeschlossen werden soll(en), direkt komprimiert, ohne die physikalische Natur des Materials selbst zu modifizieren.
Die Naßgranulationsprozedur beinhaltet das Mischen der in die Dosierungsform einzubauenden Pulver in z. B. einem Doppelschalenmischer (twin shell blender) oder einem Doppelkonusmischer (double cone blender) und danach das Zugeben von Lösungen eines Bindemittels zu den gemischten Pulvern, um eine Granulation zu erzielen. Danach wird die feuchte Masse gesiebt, z. B. in einem 6- oder 8-Mesh-Sieb und dann getrocknet, z. B. mittels Trocknen auf einem Tablett, unter der Verwendung eines Flüssigbettrockners, Sprühtrockners, Radiofrequenztrockners, Mikrowellen-, Vakuum-, oder Infrarottrockners.
Die Verwendung der direkten Kompression ist auf diejenigen Situationen beschränkt, bei denen die Arznei oder der aktive Inhaltsstoff eine erforderliche kristalline Struktur und physikalische Eigenschaften hat, die zur Bildung einer pharmazeutisch annehmbaren Tablette erforderlich sind. Andererseits ist es auf dem Gebiet gut bekannt, ein oder mehrere Bindemittel einzuschließen, die die direkte Kompressionsmethode auf Arzneien oder aktive Inhaltsstoffe anwendbar machen, die nicht die erforderlichen physikalischen Eigenschaften besitzen. Für Festdosierungsformen, bei denen die Arznei selbst in einer relativ hohen Dosis verabreicht werden soll (z. B. umfaßt die Arznei selbst einen wesentlichen Teil des gesamten Tablettengewichts), ist es notwendig, daß die Arzneien) selbst hinreichend physikalische Eigenschaften (z. B. Kohäsion) hat (haben), damit die Inhaltsstoffe direkt komprimiert werden.
Typischerweise werden jedoch Bindemittel zu der Formulierung zugeben, die dem zu komprimierenden Material als ein Ganzes gute Fließ- und Kompressionseigenschaften verleihen. Solche Eigenschaften werden typischerweise den Bindemitteln über einen Vor-Verarbeitungsschritt verliehen, wie etwa Naßgranulation, Schlemmen, Sprühtrocknen, Sphäronisierung oder Kristallisation. Nützliche direkte Kompressionsbindemittel schließen verarbeitete Formen von Zellulose, Zuckern und Dicalciumphosphatdihydrat unter anderem ein.
Eine verarbeitete Zellulose, mikrokristalline Zellulose, ist in großem Umfang in der pharmazeutischen Industrie als ein direktes Kompressionsvehikel für Festdosierungsformen verwendet worden. Mikrokristalline Zellulose ist kommerziell unter dem Handelsnamen EMCOCEL^®® von Edward Mendell Co., Inc. und als Avicel^® von FMC Corp. erhältlich. Im Vergleich mit anderen direkt komprimierbaren Bindemitteln wird allgemein davon ausgegangen, daß mikrokristalline Zellulose eine bessere Kompressibilität und Zersetzungseigenschaften aufweist.
Eine andere Beschränkung der direkten Kompression als ein Verfahren der Tablettenherstellung ist die Größe der Tablette. Wenn die Menge an aktivem Inhaltsstoff hoch ist, kann jemand, der eine pharmazeutische Formulierung macht, sich dazu entschließen, den aktiven Inhaltsstoff mit anderen Bindemitteln naß zu granulieren, um eine Tablette mit annehmbarer Größe mit der erwünschten kompakten Stärke zu erhalten. Gewöhnlich ist die Menge an Füllmittel/Binder oder Bindemittel, die bei Naßgranulation benötigt wird, geringer als diejenige Menge, die für eine direkte Kompression erforderlich ist, da der Prozeß der Naßgranulation zu einem gewissen Grad zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften einer Tablette beiträgt. Daher wird trotz der Vorteile der direkten Kompression (wie etwa verringerte Verarbeitungszeiten und -kosten) die Naßgranulation in großem Umfang in der Industrie bei der Herstellung von Festdosierungsformen verwendet. Viele Fachleute bevorzugen die Naßgranulation im Vergleich mit der direkten Kompression, da dieses Verfahren eine größere Wahrscheinlichkeit hat, die mit den physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Inhaltsstoffe in der Formulierung assoziierten Probleme zu überwinden, wodurch ein Material bereitgestellt wird, das die erforderlichen Fluß- und Kohäsionseigenschaften hat, die notwendig sind, um eine akzeptable Festdosierungsform zu erhalten.
Die Popularität des Naßgranulationsprozesses im Vergleich mit dem direkten Kompressionsprozeß beruht auf wenigstens drei Vorteilen. Erstens stattet die Naßgranulation das zu komprimierende Material mit besseren Befeuchtungseigenschaften aus, insbesondere im Fall von hydrophoben Arzneisubstanzen. Die Zugabe eines hydrophilen Bindemittels macht die Oberfläche einer hydrophoben Arznei hydrophiler, was die Zersetzung und Auflösung erleichtert. Zweitens wird die Uniformität des Gehalts der Festdosierungsform im allgemeinen verbessert. Über die Naßgranulationsmethode sollten alle dadurch erhaltenen Granula näherungsweise dieselbe Menge an Arznei enthalten. Daher wird die Trennung der unterschiedlichen Inhaltsstoffe des zu komprimierenden Materials (aufgrund unterschiedlicher physikalischer Eigenschaften, wie etwa Dichte) vermieden. Die Trennung ist ein potentielles Problem bei dem direkten Kompressionsverfahren. Schließlich werden die Partikelgröße und -form der Partikel, die das zu komprimierende Granulat umfassen, über den Naßgranulationsprozeß optimiert. Dies beruht auf der Tatsache, daß wenn ein trockener Feststoff naßgranuliert wird, der Binder die Partikel zusammen „klebt", so daß sie in den Granula, die mehr oder weniger sphärisch sind, agglomerieren.
Aufgrund der Popularität der mikrokristallinen Zellulose haben diejenigen, die pharmazeutische Formulierungen machen, es für wünschenswert angesehen, dieses Bindemittel in einer Formulierung einzuschließen, die vor dem Tablettieren naßgranuliert wird. Leider ist bei gegenwärtig erhältlicher mikrokristalliner Zellulose nicht das typische Prinzip gewährleistet, daß die Menge an Füllmittel/Binder, die bei der Naßgranulation benötigt wird, weniger ist als diejenige bei der direkten Kompression. Es ist bekannt, daß das Aussetzen der mikrokristallinen Zellulose gegenüber Feuchtigkeit bei dem Naßgranulationsprozeß die Kompressibilität dieses Bindemittels in starker Weise reduziert. Der Verlust an Kompressibilität der mikrokristallinen Zellulose ist besonders problematisch, wenn die Formulierung die Vorgabe macht, daß das Endprodukt in seiner Gebrauchsumgebung relativ groß sein wird. Zum Beispiel, wenn jemand, der eine pharmazeutische Formulierung macht, es wünscht, eine orale Festdosierungsform einer hochdosierten Arznei herzustellen und die Verwendung der Naßgranulationstechnik notwendig erscheint, bestimmt der Verlust an Kompressibiltät der mikrokristallinen Zellulose, daß eine größere Menge dieses Materials benötigt werden kann, um ein annehmbar komprimiertes Endprodukt zu erhalten. Die zusätzliche Menge an mikrokristalliner Zellulose, die benötigt wird, erhöht die Kosten der Herstellung, aber, noch wichtiger, trägt zur Massenerhöhung bei, was das Produkt schwieriger zu schlucken macht.
Der Verlust an Kompressibiltät der mikrokristallinen Zellulose beim Aussetzen gegenüber einer Naßgranulation, ist lange als ein Problem auf dem Gebiet angesehen worden, für das es keine zufriedenstellende Lösung gegeben hat.
Versuche sind unternommen worden, ein Bindemittel, das hohe Kompressibilität hat, mit einer geringen Masse (hohen apparenten Dichte) und guter Fließbarkeit auszustatten, während es in der Lage sein soll, zufriedenstellende Zersetzung der Festdosierungsform bereitzustellen, was auf Naßgranulation ebenso wie auf Trockengranulation und direkte Kompressionsmethoden zum Herstellen von Festdosierungsformen anwendbar ist.
Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 4,159,345 (Takeo et al.) ein Bindemittel, das im wesentlichen aus einer mikrokristallinen Zellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisati onsgrad von 60 bis 375 besteht und das durch Säurehydrolyse oder alkalischen oxidativen Abbau einer Zellulosesubstanz, ausgewählt aus Linters, Pulpen und regenerierten Fasern, erhalten wird. Es wird gesagt, daß die mikrokristalline Zellulose ein weißes Zellulosepulver mit einem apparenten spezifischen Volumen von 1,6–3,1 cc/g, einem Schüttwinkel von 35° bis 42°, einem 200-Mesh-Sieb-Rückstand (sieve residue) von 2 bis 80 Gew.% und einem apparenten spezifischen Tapping-Volumen von wenigstens 1,4 cc/g ist.
In US-Patent Nr. 4,744,987 (Mehra et al.) wird eine partikuläre, zusammen verarbeitete mikrokristalline Zellulose- und -Calciumcarbonat-Zusammensetzung beschrieben, bei der die jeweiligen Bestandteile in einem Gewichtsverhältnis von 75 : 25 bis 35 : 65 vorliegen. Die zusammen verarbeitete Zusammensetzung soll hergestellt werden, indem man einen gut dispergierten wäßrigen Schlamm von mikrokristalliner Zellulose und Calciumcarbonat bildet und dann den Schlamm trocknet, um ein partikuläres Produkt zu ergeben. Die Kombination dieser beiden Inhaltsstoffe soll ein Bindemittel zu geringeren Kosten bereitstellen, das Tablettierungseigenschaften hat, die denjenigen von mikrokristalliner Zellulose ähnlich sind, und die einen Bedarf nach einem preiswerten Bindemittel mit guter Leistung befriedigt, das von dem Vitaminmarkt gewünscht wird.
Die europäische Patentanmeldung EP 0609976 A1 (übertragen auf Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) beschreibt ein Bindemittel, umfassend weiße pulvrige mikrokristalline Zellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 100 bis 375, bevorzugt von 190 bis 210, und einer Essigsäure-Aufnahmekapazität von 280% oder mehr, bevorzugt von 290 bis 370%. Es wird gesagt, daß das Bindemittel eine hohe Kompaktierbarkeit und eine hohe Zersetzungsrate aufweist und durch Hitzebehandlung einer wäßrigen Dispersion von aufgereinigten Zellulosepartikeln, die einen Feststoffgehalt von 40% oder weniger, bezogen auf das Gewicht, bei 100°C oder mehr hat, gefolgt von Trocknen, oder durch Unterziehen einer wäßrigen Dispersion von aufgereinigten Zellulosepartikeln mit einem Feststoffgehalt von 23 Gew.% oder weniger, einer Behandlung, bei der ein Dünnfilm gebildet wird, und Trocknung des resultierenden Dünnfilms erhalten wird. Es wird gesagt, daß das Bindemittel eine hohe Kompressibilität besitzt und einen guten Kompromiß zwischen Kompaktierbarkeit und Zersetzungsrate aufweist.
US-Patent Nr. 4,533,674 beschreibt das Sprühtrocknen eines wäßriges Schlammes von Ascorbinsäure und einem Binder in der Anwesenheit eines Absorbens.
Es bleibt immer noch ein Bedarf in der Industrie nach einem pharmazeutischen Bindemittel, das exzellente Kompressibilität besitzt, bei Gebrauch in einer direkten Kompressionsprozedur oder einer Naßgranulationsprozedur.
Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Bindemittel bereitzustellen, das bei einer Vielzahl von Anwendungen nützlich ist, und das bei direkten Kompressions- oder Naßgranulationsverfahren verwendet werden kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Bindemittel bereitzustellen, das bei direkten Kompressionsverfahren nützlich ist, das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu mikrokristalliner Zellulose hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Bindemittel bereitzustellen, das bei Naßgranulationsverfahren nützlich ist, das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu mikrokristalliner Zellulose hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein freifließendes Bindemittel bereitzustellen, das exzellente Kompressibilitätseigenschaften beim Gebrauch in direkten Kompressions- oder Naßgranulationsverfahren hat, und das weiterhin pharmazeutisch annehmbare Zersetzungseigenschaften besitzt.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes mikrokristallines Zellulose-Bindemittel bereitzustellen, bei dem die mikrokristalline Zellulose chemisch nicht verändert worden ist, und das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu kommerziell „aus dem Regal" erhältlicher mikrokristalliner Zellulose hat.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Festdosierungsform bereitzustellen, die einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe und das verbesserte mikrokristalline Zellulose-Bindemittel der vorliegenden Erfindung beinhaltet.
Es ist eine weitere Aufgabe der voliegenden Erfindung, eine orale Festdosierungsform für eine oder mehrere Arzneien bereitzustellen, die preiswert herzustellen ist, die ihre Integrität während der Lagerung beibehält und die exzellente Zersetzungs- und Auflösungseigenschaften beim Aussetzen gegenüber z. B. Gastrointestinalflüssigkeit besitzt.
In Übereinstimmung mit den obigen Aufgaben und anderen, die für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein werden, ist die vorliegenden Erfindung auf ein Bindemittel gerichtet, umfassend, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, ein partikuläres Agglomerat von zusammen verarbeiteter mikrokristalliner Zellulose und von 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, wobei die mikrokristalline Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander sind, und wobei der Siliciumdioxidteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid stammt, das eine Partikelgröße von 1 Nanometer (nm) bis 100 Mikron (μm) hat, auf der Grundlage einer durchschnittlichen primären Partikelgröße.
In bevorzugten Ausführungsformen macht das Siliciumdioxid von 0,5% bis 10% des Bindemittels aus, und am bevorzugtesten von 1,25% bis 5 Gew.%, relativ zu der mikrokristallinen Zellulose.
In zusätzlich bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung hat das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 5 nm bis 40 μm, und am bevorzugtesten von 5 nm bis 50 μm.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Siliciumdioxid weiterhin durch eine Obefläche von 10 m²/g bis 500 m²/g, bevorzugt von 50 m²/g bis 500 m²/g und bevorzugter von 175 m²/g bis 350 m²/g gekennzeichnet.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf einen wäßrigen Schlamm gerichtet, der bei der Herstellung eines komprimierbaren Bindemittels nützlich ist, das bei Trocken- und Naßgranulations-Formulierungsverfahren nützlich ist, umfassend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und von 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, wobei das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm hat. Der Feststoffgehalt des wäßrigen Schlammes beträgt von 0,5% bis 25%, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt von 15% bis 20 Gew.%, und am bevorzugtesten von 17% bis 19 Gew.%.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf eine Mischung aus einem aktiven Inhaltsstoff(en) und einem Bindemittel gerichtet, umfassend, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, ein partikuläres Agglomerat von zusammen verarbeiteter mikrokristalliner Zellulose und von 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, wobei die mikrokristalline Zellulose und das Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander sind, und wobei das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm hat. Das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Bindemittel beträgt von ungefähr 1 : 99 bis ungefähr 99 : 1, bezogen auf das Gewicht.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Granulat eines aktiven Inhaltsstoffes (von aktiven Inhaltsstoffen) und des neuen, hierin beschriebenen Bindemittels gerichtet, wobei der aktive Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) und das Bindemittel einer Naßgranulationsprozedur unterzogen worden sind.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf eine komprimierte Festdosierungsform gerichtet, umfassend einen aktiven Inhaltsstoff (aktive Inhaltsstoffe) und das hierin beschriebene neue Bindemittel, wobei der aktive Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) und das Bindemittel direkt zu der Festdosierungsform komprimiert worden sind oder einer Naßgranulationsprozedur unterzogen wurden und danach zu der Festdosierungsform komprimiert worden sind. Die komprimierte Festdosierungsform sorgt für ein Auflösungsprofil mit unmittelbarer Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes (der aktiven Inhaltsstoffe), beim Aussetzen gegenüber wäßrigen Lösungen während in-vitro-Auflösungstests, und sorgt für eine Freisetzung der Arznei in einer Verwendungsumgebung, die als bio-verfügbar angesehen wird. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird das Auflösungsprofil der Festdosierungsform modifiziert, um ein Auflösungsprofil mit kontrollierter oder anhaltender Freisetzung bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zum Aufrechterhalten und/oder Verbessern der Kompressibilität von mikrokristalliner Zellulose gerichtet. Das Verfahren schließt das Bilden eines wäßrigen Schlammes, enthaltend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid mit einer Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm, und das Trocknen des Schlammes ein, um Bindemittelpartikel auf mikrokristalliner Zellulose-Basis zu erhalten, bei der die Siliciumdioxidpartikel in die mikrokristallinen Zellulosepartikel integriert worden sind. Innerhalb dieses Aspekts der Erfindung enthält der Schlamm von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% mikrokristalline Zellulose, wobei Mengen von 15% bis 20% bevorzugt sind. Dar überhinaus enthält der Schlamm 0,25% bis 5% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose.
Das hierin beschriebene neue Bindemittel ist freifließend, besitzt herausragende Zersetzungseigenschaften, und, wichtig, es besitzt in bestimmten Ausführungsformen verbesserte Kompressibilität relativ zu normaler, kommerziell „aus dem Regal" erhältlicher mikrokristalliner Zellulose, wenn diese direkt komprimiert wird. Die Vorteile des hierin beschriebenen neuen Bindemittels werden insbesondere bei pharmazeutischen Formulierungen realisiert, die unter Verwendung von Naßgranulationstechniken hergestellt worden sind. Bei der Verwendung in Naßgranulationstechniken sorgt das neue Bindemittel überraschenderweise für eine Kompressibilität, die bei bevorzugten Ausführungsformen erheblich verbessert ist, im Vergleich mit der Kompressibilität von normaler, kommerziell „aus dem Regal" erhältlicher mikrokristalliner Zellulose, die bei Naßgranulation verwendet wird, und die sogar mit mikrokristalliner Zellulose „aus dem Regal" vergleichbar ist, die bei direkten Kompressionstechniken verwendet wird. In anderen Ausführungsformen sorgt das neuen Bindemittel überraschenderweise für eine Kompressibilität, die im wesentlichen gegenüber der Kompressibilität von normaler, kommerzieller „aus dem Regal" erhältlicher mikrokristalliner Zellulose, die bei direkten Kompressionstechniken verwendet wird, überlegen ist.
Der Begriff „Umgebungsflüssigkeit" soll für die Zwecke der Erfindung z. B. eine wäßrige Lösung oder Gastrointestinalflüssigkeit umfassen.
Mit "anhaltender Freisetzung" ist für die Zwecke der Erfindung gemeint, daß das therapeutisch aktive Medikament aus der Formulierung mit einer kontrollierten Rate freigesetzt wird, so daß therapeutisch vorteilhafte Blutkonzentrationen (aber unterhalb von toxischen Konzentrationen) des Medikaments über eine verlängerte Zeitperiode gehalten werden, z. B. indem eine 12-Stunden- oder eine 24-Stunden-Dosierungsform bereitgestellt werden.
Mit „bio-verfügbar" ist für die Zwecke der Erfindung gemeint, daß das therapeutisch aktive Medikament aus der Formulierung mit anhaltender Freisetzung absorbiert und im Körper an der beabsichtigten Stelle der Arzneiwirkung verfügbar wird.
Mit „primärer Partikelgröße" wird für die Zwecke der Erfindung gemeint, daß die Partikel nicht agglomeriert sind. Agglomeration ist im Hinblick auf Siliciumdioxidpartikel häufig, was zu einer vergleichsweise durchschnittlich großen agglomerierten Partikelgröße führt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die folgenden Zeichnungen sollen Ausführungsformen der Erfindung illustrieren und sollen nicht den Umfang der Erfindung, wie er von den Ansprüchen umfaßt wird, beschränken.
1 zeigt graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellt worden sind, und von Tabletten nach dem Stand der Technik.
2 zeigt graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von APAP-enthaltenden Tabletten, die in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellt worden sind, und APAP-enthaltenden Tabletten nach dem Stand der Technik.
3 zeigt graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellt worden sind, so daß sie MCC enthalten, das mit Diatomeenerde verarbeitet worden sind, Tabletten, die MCC enthalten und die mit 2% w/w SiO₂ verarbeitet worden sind, und Tabletten nach dem Stand der Technik, die hergestellt worden sind, so daß sie nur nicht-modifizierte MCC enthielten.
4 veranschaulicht graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die unter Verwendung von MCC, die mit Kieselgel zusammen verarbeitet wurde, hergestellt worden sind, Tabletten, die mit der neuen zusammen verarbeiteten MCC hergestellt worden sind, und Tabletten, die mit MCC allein hergestellt worden sind.
5 veranschaulicht graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die unter Verwendung von MCC hergestellt worden sind, welche mit SiO₂ von der Qualität HS 5 zusammen verarbeitet worden ist, Tabletten, die unter Verwendung von zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂ hergestellt worden sind, und Tabletten nach dem Stand der Technik, die hergestellt worden sind, so daß sie nur nicht-modifizierte MCC enthielten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Mikrokristalline Zellulose ist ein gut bekanntes Tablettenverdünnungsmittel und Zersetzungsmittel. Ihr Hauptvorteil gegenüber anderen Bindemitteln ist der, daß sie direkt zu selbstbindenden Tabletten komprimiert werden kann, die sich rasch zersetzen, wenn sie in Wasser gebracht werden. Dieser weit verbreitete Inhaltsstoff wird hergestellt indem man Zellulose teilweise depolymerisiert, die als ein Pulp aus fasrigem Pflanzenmaterial mit verdünnten Mineralsäurelösungen erhalten worden ist. Nach der Hydrolyse wird die dadurch erhaltene Hydrozellulose mittels Filtration aufgereinigt, und der wäßrige Schlamm wird sprühgetrocknet, um ein trockenes, weißes, geruchloses, geschmackloses kristallines Pulver von porösen Partikeln mit einer breiten Größenverteilung zu bilden. Ein anderes Verfahren zum Herstellen von mikrokristalliner Zellulose wird in US-Patent Nr. 3,141,875 offenbart. Dieses Dokument offenbart das Aussetzen von Zellulose gegenüber der hydrolytischen Wirkung von Salzsäure bei Siedetemperaturen, so daß ein amorphes Zellulosematerial entfernt werden kann und sich Aggregate aus kristalliner Zellulose bilden. Die Aggregate werden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und wäßrigem Ammoniak gewaschen und in kleine Fragmente, die oft als Zellulose-Kristallite bezeichnet werden, mittels starker mechanischer Mittel zersetzt, wie etwa einem Mischer (blender). Mikrokristalline Zellulose ist kommerziell in mehreren Qualitäten erhältlich, die hinsichtlich der durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich von 20 bis 200 Mikron liegen.
Mikrokristalline Zellulose ist wasser-unlöslich, aber das Material hat die Fähigkeit, Flüssigkeit in eine Tablette mittels Kapillarwirkung zu ziehen. Die Tabletten schwellen dann auf Kontakt an, und die mikrokristalline Zellulose wirkt damit als ein Zersetzungsmittel. Das Material hat ausreichende selbst-schmierende Eigenschaften, um eine geringere Konzentration an Schmiermittel im Vergleich mit anderen Bindemitteln zu ermöglichen.
Typischerweise hat die mikrokristalline Zellulose eine apparente Dichte von 0,28 g/cm und eine Klopfdichte (tap density) von 0,43 g/cm. Handbook or Pharmaceutical Excipients, Seiten 53–55.
Beim Gebrauch in pharmazeutischen Anwendungen wird die mikrokristalline Zellulose typischerweise als ein Tablettenbinder/Verdünnungsmittel bei Naßgranulations- und direkten Kompressionsformulierungen in Mengen von 5–30% der Formulierung oder mehr verwendet.
Es ist jedoch bekannt, mehr oder weniger mikrokristalline Zellulose bei pharmazeutischen Produkten zu verwenden, abhängig von den Erfordernissen der Formulierung.
Siliciumdioxid wird durch Ausfällen von aufgelöstem Siliciumdioxid in einer Natriumsilicatlösung erhalten. Das Produkt wird, wenn es durch die Zugabe von Natriumsilicat zu einer Mineralsäure erhalten wird, als Kieselgel bezeichnet. Wenn es durch die Destabilisierung einer Lösung von Natriumsilicat auf eine solche Weise, daß es sehr feine Partikel ergibt, erhalten wird, wird das Produkt als ausgefälltes Siliciumdioxid bezeichnet. Siliciumdioxid ist in Wasser unlöslich. Vor der vorliegenden Erfindung wurde Siliciumdioxid und insbesondere kolloidales Siliciumdioxid hauptsächlich als ein Gleitmittel und Anti-Adhäsionsmittel bei Tablettierungsprozessen und der Einkapselung verwendet, was die Fließbarkeit der Granulation fördert. Die Menge an in solchen Tabletten eingeschlossenem Siliciumdioxid ist für diese Anwendungen sehr beschränkt, 0,1–0,5 Gew.%. Handbook of Pharmaceutical Excipients, ©1986 American Pharmaceutical Association, Seite 255. Dies beruht teilweise auf der Tatsache, daß eine Erhöhung der Menge an Siliciumdioxid in der zu tablettierenden Mischung bewirkt, daß die Mischung zu gut fließt, was ein Phänomen verursacht, das für Fachleute auf dem Gebiet der Tablettierung als „Überfluten" (flooding) bekannt ist. Wenn die Mischung zu gut fließt, kann ein variierendes Tablettengewicht mit einer unregelmäßigen Einheitlichkeit des Gehaltes resultieren.
Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß die Bezeichnung und/oder das Verfahren der Herstellung des bei der vorliegenden Verwendung vorliegenden Siliciumdioxids nicht für die Nützlichkeit des Produktes entscheidend ist. Stattdessen, wie zuvor erwähnt, wurde überraschenderweise entdeckt, daß es die physikalischen Eigenschaften des Siliciumdioxids sind, die wesentlich sind. Insbesondere ist entdeckt worden, daß Siliciumdioxid mit einer relativ großen Partikelgröße (und entsprechend einer geringen Oberfläche), wie Kieselgel, nicht bei der Herstellung der verbesserten mikrokristallinen Zelluloseprodukte der Erfindung nützlich sind. Die angehängten Ansprüche sollen alle Formen von Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm und/oder einer Oberfläche von 10 m²/g bis 500 m²/g umfassen.
Das Siliciumdioxid, das bei der Erfindung benützt wird, hat eine sehr feine Partikelgröße. Bei den bevorzugtesten Ausführungsformen der Erfindung ist das verwendete Siliciumdioxid ein kolloidales Siliciumdioxid. Kolloidales Siliciumdioxid ist ein gedampftes Siliciumdioxid im Submikron-Bereich („submicron fumed silica"), das mittels Dampfphasen-Hydrolyse (z. B. bei 1110°C) einer Siliciumverbindung hergestellt worden ist, wie etwa Siliciumtetrachlorid. Das Produkt selbst ist ein Submikron-, flockiges, leichtes, loses, blauweißes geruchloses und geschmackloses amorphes Pulver, das von einer Anzahl von Quellen kommerziell erhältlich ist, einschließlich Cabot Corporation (unter dem Handelsnamen Cab-O-Sil); Degussa, Inc. (unter dem Handelsnamen Aerosil); E.I. DuPont & Co.; und W.R. Grace & Co. Kolloidales Siliciumdioxid ist ebenso auch als kolloidales Silica, gedampftes Silica („fumed silica"), leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäuranhydrid und gedampftes Siliciumdioxid (silicon dioxide fumed), unter anderen bekannt. Eine Vielzahl von kommerziellen Qualitäten an kolloidalem Siliciumdioxid werden hergestellt, indem man den Herstellungsprozeß variiert. Diese Modifikationen beeinflussen nicht den Siliciumdioxidgehalt, die relative Dichte, den Brechungsindex, die Farbe oder die amorphe Form. Jedoch ist bekannt, daß diese Modifikationen die Partikelgröße, die Oberfläche und die Schüttdichte der kolloidalen Siliciumdioxidprodukte verändern.
Die Oberfläche der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden, die bei der Erfindung benutzt werden, reicht von 50 m²/gm bis 400 m²/gm. Der durchschnittliche primäre Partikeldurchmesser der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden, die bei der Erfindung benützt werden, reicht von 5 nm bis 50 nm. Jedoch sind bei kommerziellen kolloidalen Siliciumdioxidprodukten diese Partikel in verschiedenen Ausmaßen agglomeriert oder aggregiert. Die Schüttdichte der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden, die bei der Erfindung verwendet werden, reicht von 20 g/l bis 100 g/l.
Kommerziell erhältliche kolloidale Siliciumdioxidprodukte haben z. B. eine BET-Oberfläche im Bereich von 50 ± 15 m²/gm (Aerosil OX50) bis 400 ± 20 (Cab-O-Sil S-17) oder 390 ± 40 m²/g (Cab-O-Sil EH-5). Kommerziell erhältliche Partikelgrößen reichen von einem nominellen Partikeldurchmesser von 7 nm (z. B. Cab-O-Sil S-17 oder Cab-O-Sil EH-5) zu einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 40 nm (Aerosil OX50). Die Dichte dieser Produkte reicht von 72,0 ± 8 g/1 (Cab-O-Sil S-17) zu 36,8 g/1 (z. B. Cab-O-Sil M-5). Der pH dieser Produkte in einer 4% wäßrigen Dispersion reicht von pH 3,5–4,5. Diese kommerziell erhältlichen Produkte werden lediglich zu Zwecken der beispielhaften Veranschaulichung für annehmbare Eigenschaften der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden beschrieben, und diese Beschreibung soll nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
Wenn das neue Bindemittel der Erfindung ein kolloidales Siliciumdioxid verwendet, ist gefunden worden, daß das resultierende Bindemittelprodukt überraschenderweise für eine Kompressibilität sorgt, die in den bevorzugten Ausführungsformen wesentlich verbessert ist, sogar im Vergleich zur Kompressibilität der normalen kommerziell „aus dem Regal" erhältlichen mikrokristallinen Zellulose, die bei den direkten Kompressionstechniken verwendet wird.
In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist entdeckt worden, daß die Kompressibilität von mikrokristalliner Zellulose, die naßgranuliert ist, in einem breiteren Bereich von Siliciumdioxidprodukten verbessert ist. Daher ist bei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei denen eine Verbesserung in der Kompressibilität insgesamt der mikrokristallinen Zellulose (sei es, daß sie in Naßgranulation verwendet wird, sei es, daß sie in Trockengranulation verwendet wird) nicht wichtig ist und das mikrokristalline Zelluloseprodukt einer Naßgranulation unterzogen werden soll, ist entdeckt worden, daß die Oberfläche des Siliciumdioxids bis zu 50 m²/gm beträgt und der durchschnittliche primäre Partikeldurchmesser bis zu 100 μm groß sein kann. Solche Siliciumdioxidprodukte sollen auch innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
Sowohl mikrokristalline Zellulose als auch Siliciumdioxid sind im wesentlichen wasserunlöslich. Deshalb steht die Partikelgröße dieser Inhaltsstoffe, wie sie in dem gut dispergierten wäßrigen Schlamm vorliegen, direkt in Beziehung mit der Partikelgröße dieser beiden Inhaltsstoffe, wie sie in die wäßrige Lösung eingeführt wurden. Es gibt keine merkbare Auflösung beider Inhaltsstoffe in dem wäßrigen Schlamm.
Nachdem eine uniforme Mischung der Inhaltsstoffe in der Suspension erhalten worden ist, wird die Suspension getrocknet, um eine Vielzahl von Bindemittelpartikeln auf mikrokristalliner Zellulose-Basis mit einer verstärkten Kompressibilität bereitzustellen.
Bei dem Sprühtrocknungsprozeß wird die wäßrige Dispersion der mikrokristallinen Zellulose und des Siliciumdioxids mit einem ausreichenden Volumen an heißer Luft zusammengebracht, um eine Verdampfung und Trocknung der flüssigen Tröpfchen zu erzeugen. Der stark dispergierte Schlamm aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid ist pumpbar und in der Lage, atomisiert zu werden. Er wird in einen Strom von warmer gefilterter Luft gesprüht, die die Wärme zur Verdampfung bereitstellt und ein getrocknetes Produkt an eine Sammelvorrichtung abliefert. Die Luft wird dann mit der entfernten Feuchtigkeit abgelassen. Die re sultierenden sprühgetrockneten Pulverpartikel sind näherungsweise sphärisch in ihrer Form und relativ einheitlich in ihrer Größe, wodurch sie exzellente Fließbarkeit besitzen. Das zusammen verarbeitete Produkt besteht aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander. Vergrößerungen der resultierenden Partikel zeigen an, daß das Siliciumdioxid in die Oberflächen der mikrokristallinen Zellulosepartikel integriert ist oder sie teilweise bedeckt. Wenn die Menge an Siliciumdioxid, die in dem Bindemittel eingeschlossen ist, größer als ungefähr 20 Gew.% ist, bezogen auf die mikrokristalline Zellulose, scheint das Siliciumdioxid im wesentlichen die Oberflächen der mikrokristallinen Zellulosepartikel zu bedecken. Die genaue Beziehung der beiden Inhaltsstoffe der Bindemittel nach dem Zusammen-Verarbeiten wird gegenwärtig nicht verstanden. Jedoch werden aus Beschreibungszwecken die zusammen verarbeiteten Partikel hierin dahingehend beschrieben, daß sie ein Agglomerat von mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander umfassen. Mit „engem Verbund" wird gemeint, daß das Siliciumdioxid auf eine Weise in die mikrokristallinen Zellulosepartikel integriert worden ist, z. B. über eine teilweise Beschichtung der mikrokristallinen Partikel, im Gegensatz zu einer chemischen Wechselwirkung der beiden Inhaltsstoffe. Der Begriff „enger Verbund" soll deshalb für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung synonym mit „integriert" oder „vereinigt" sein. Die zusammen verarbeiteten Partikel sind nicht notwendigerweise uniform oder homogen. Stattdessen scheint unter einer Vergrößerung, z. B. Rasterelektronmikroskop bei 500x, das Siliciumdioxid mit der bevorzugten prozentualen Einschlußmenge eine „Rand-Beschichtung" zu sein.
Es wird bei der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugt, daß die mikrokristalline Zellulose und das Siliciumdioxid zusammen verarbeitet werden, was zu einem engen Verbund dieser Inhaltsstoffe führt, statt daß sie kombiniert werden, z. B. wie eine trockene Mischung. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden der wäßrige Schlamm der mikrokristallinen Zellulose und Siliciumdioxid in den Sprühtrockner als ein einzelnes wäßriges Medium eingeführt. Jedoch ist es möglich, jeden Inhaltsstoff, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, in ein separates wäßriges Medium einzuführen, die dann kombiniert werden.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Zusammenverarbeiten der mikrokristallinen Zellulose und Siliciumdioxid erreicht, indem ein gut dispergierter wäßriger Schlamm von mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid gebildet wird und indem danach der Schlamm getrocknet und eine Vielzahl von Bindemittelpartikeln auf Basis von mikrokristalliner Zellulose gebildet werden. Typischerweise wird die mikrokristalline Zellulose zuerst zu einer wäßrigen Lösung zugegeben, so daß ein Schlamm oder eine Suspension, enthaltend 0,5% bis 25% mikrokristalliner Zellulose in der Form von Feststoffen, erhalten wird. Bevorzugt enthält der Schlamm oder die Suspension 15% bis 20% mikrokristalline Zellulose und am bevorzugtesten von 17% bis 19% mikrokristalline Zellulose. In diesem Stadium ist es oft wünschenswert, den pH des Schlammes auf ungefähr neutral mit Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid und Mischungen davon oder ähnliches einzustellen. Die Suspension wird unter konstantem Rühren für eine ausreichende Zeit gehalten, um eine uniforme Verteilung der Feststoffe sicherzustellen, bevor sie mit dem Siliciumdioxid kombiniert werden.
An diesem Punkt wird das Siliciumdioxid zu der Suspension oder dem Schlamm in Mengen im Bereich von 0,1% bis 20 Gew.% zugegeben, auf der Grundlage der Menge an mikrokristalliner Zellulose, Mengen von 0,5% bis 10% werden bevorzugt, während Mengen von 1,25% bis 5 Gew.% besonders bevorzugt werden. Das Siliciumdioxid ist bevorzugt in kolloidaler Form vor der Zugabe zu dem MCC-Schlamm. Die mikrokristalline Zellulose und das kolloidale Siliciumdioxid werden in dem Schlamm oder der Suspension vor dem Trocknen und Bilden der neuen Partikel gut dispergiert.
Es wird bevorzugt, daß die Suspension unter der Verwendung von Sprühtrockentechniken getrocknet werden, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind. Jedoch können auch andere Trokkentechniken, wie etwa Schnelltrocknen („flash drying"), Ringtrocknen („ring drying"), Mikron-Trocknen („micron-drying"), Trocknen auf einem Tablett („tray drying"), Vakuumtrocknen, Radiofrequenz-Trocknen und möglicherweise Mikrowellentrocknen verwendet werden. Es wird geglaubt, daß die genaue Weise, in der die Suspension getrocknet wird, nicht für die mikrokristallinen Zellulose/Siliciumdioxid-Partikel wesentlich ist, um die verbesserte Kompressibiltät nach dem Naßgranulieren zu zeigen.
Abhängig von der Menge und dem Typ des Trocknens, der Konzentration der mikrokristallinen Zellulose und des Siliciumdioxids in der Suspension, werden die neuen komprimierbaren Partikel unterschiedliche Partikelgrößen, Dichten, pH, Feuchtigkeitsgehalt, etc. haben.
Das partikuläre zusammen verarbeitete Produkt der vorliegenden Erfindung besitzt wünschenswerte Eigenschaften beim Einsatz, die nicht vorhanden sind, wenn die Kombination aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid als eine trockene Mischung kombiniert werden. Es wird geglaubt, daß das durch die Kombination dieser beiden Materialien erhaltene vorteilhafte Resultat auf der Tatsache beruht, daß die beiden Materialien eng miteinander verbunden sind.
Die durchschnittliche Partikelgröße des integrierten Bindemittels der vorliegenden Erfindung reicht von 10 Mikron bis 1000 Mikron. Partikelgrößen von 10–500 Mikrons werden bevorzugt, Partikelgrößen von 30–250 Mikrons werden mehr bevorzugt, und Partikelgrößen von 40–200 Mikrons sind am bevorzugtesten. Es wird von Fachleuten auf dem Gebiet erkannt werden, daß das Trocknen der mikrokristallinen Zellulose-Siliciumdioxid-Suspension zu einer zufallsartigen Größenverteilung der neuen Bindemittelpartikel führt, die produziert werden. Zum Beispiel werden, wenn Sprühtrockentechniken verwendet werden, Tröpfchengröße, Temperaturen, Rühren, Dispersion, Luftstrom, Geschwindigkeit des Zerstäuberrades, etc. die endgültige Partikelgröße beeinflussen. Darüberhinaus liegt es innerhalb des Umfangs der Erfindung, die getrockneten Partikel zu sortieren oder mechanisch zu verändern gemäß Partikelgrößenbereichen, die von den endgültigen Verwendungen abhängen. Die Partikelgröße des integrierten Bindemittels ist nicht in enger Weise wesentlich, wobei der wichtige Parameter der ist, daß die durchschnittliche Partikelgröße die Bildung eines direkt komprimierbaren Bindemittels erlauben muß, das pharmazeutisch annehmbare Tabletten bildet.
Das neue Bindemittel hat eine (lose) Schüttdichte im Bereich von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml und am bevorzugtesten von 0,35 g/ml bis 0,55 g/ml. Das neue Bindemittel hat eine Klopfdichte tapped density) im Bereich von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml und am bevorzugtesten von 0,35 g/ml bis 0,55 g/ml. Der pH der Partikel ist am bevorzugtesten ungefähr neutral, obwohl Granulate mit einem pH von 3,0 bis 8,5 möglich sind. Der Feuchtigkeitsgehalt der Bindemittelpartikel wird breit im Bereich von 0,5% bis 15%, bevorzugt von 2,5 bis 6% und am bevorzugtesten von 3,0% bis 5 Gew.% liegen.
Der Schüttwinkel ist ein Maß, das verwendet wird, um die Fließeigenschaften eines Pulvers zu bestimmen. Der Schüttwinkel unterliegt dem Experiment und dem Experimentator, aber das neue Bindemittel ist in einem Vergleichstest überlegen.
Das neue Bindemittel der Erfindung ist frei fließend und direkt komprimierbar. Entsprechend kann das Bindemittel in dem erwünschten Anteil mit einem aktiven Mittel und einem fakulta tiven Schmiermittel (Trockengranulation) gemischt werden und dann direkt zu Festdosierungsformen komprimiert werden. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei denen das Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid ist, stellt das neue Bindemittel, umfassend die zusammen verarbeitete mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliciumdioxid, die zusammen integriert sind, eine verbesserte mikrokristalline Zellulose dar mit einer verbesserten Kompressibilität im Vergleich mit kommerziell erhältlichen Standardqualitäten von mikrokristalliner Zellulose.
Alternativ kann das gesamte oder ein Teil des Bindemittels einer Naßgranulation mit dem aktiven Inhaltsstoff unterzogen werden. Eine repräsentative Naßgranulation schließt das Beladen der neuen Bindemittelpartikel in einen geeigneten Granulator, wie etwa diejenigen, die von Baker-Perkins erhältlich sind, und das Granulieren der Partikel zusammen mit dem aktiven Inhaltsstoff, bevorzugt unter der Verwendung einer wäßrigen Granulierflüssigkeit ein. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Mischung unter Rühren zugegeben, bis die pulvrige Masse die Konsistenz von feuchtem Schnee hat, und wird dann naßgesiebt durch ein Sieb mit der gewünschten Mesh-Zahl, z. B. mit einer Mesh-Zahl von 12 bis 16. Das gesiebte Granulat wird dann getrocknet unter Verwendung eines Standard-Trockenapparats, wie etwa eines Konvektionsofens, bevor eine letzte Siebung durchgeführt wird. Zusätzliche Trockensiebung dieses Materials ist möglich, wie etwa unter Verwendung von Sieben mit 40 bis 200 Mesh. Die Materialien, die durch Siebe mit 40 und 60 Mesh fließen, können vor der letztendlichen Tablettenformulierung weiter zermahlen werden. Das so erhaltene Naßgranulat, enthaltend ein neues Bindemittel, ist jetzt in der Lage, eine Tablettierung zu durchlaufen oder anderweitig in eine Einheitsdosierungsform gebracht zu werden.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird ein Teil der gesamten Menge des neuen Bindemittels mit dem aktiven Inhaltsstoff naßgranuliert, und danach wird der zusätzliche Teil des neuen Bindemittels zu dem Granulat zugegeben. In noch anderen Ausführungsformen kann der zusätzliche Teil des neuen Bindemittels, das zu dem Bindemittel/aktiven Inhaltsstoffgranulat zugegeben werden soll, mit herkömmlicher mikrokristalliner Zellulose oder anderen Bindemitteln substituiert werden, die gewöhnlich von Fachleuten auf dem Gebiet verwendet werden, abhängig natürlich von den Erfordernissen der jeweiligen Formulierung.
Aufgrund des neuen Bindemittel der vorliegenden Erfindung ist die Menge des neuen Bindemittels im Vergleich mit der Menge an mikrokristalliner Zellulose, die bei einer Naßgranula tionstechnik verwendet werden muß, um eine akzeptable Festdosierungsform zu erhalten, wesentlich reduziert.
In anderen Ausführungsformen der Erfindung wird ein weiteres Material zu dem Schlamm aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid zugegeben. Solche zusätzlichen Materialien schließen Nichtsilicium-Metalloxide, Stärken, Stärkederivate, oberflächenaktive Mittel, Polyalkylenoxide, Zelluloseether, Zelluloseester und Mischungen davon ein. Diese Zusatzstoffe können in den erwünschten Mengen eingebaut sein, die für Fachleute auf dem Gebiet notwendig sind.
Zusätzlich zu einem oder mehreren aktiven Inhaltsstoffen können zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Bindemittel (im Fall von Pharmazeutika) oder andere Zusatzstoffe, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind (für nicht-pharmazeutische Anwendungen) zu dem neuen Bindemittel vor der Herstellung des Endproduktes zugegeben werden. Zum Beispiel kann, wenn erwünscht, jedes allgemein akzeptierte lösliche oder unlösliche, inerte pharmazeutische Füllmaterial (Verdünnungsmittel) in dem Endprodukt eingebaut sein (z. B. eine Festdosierungsform). Bevorzugt umfaßt das inerte pharmazeutische Füllmaterial ein Monosaccharid, ein Disaccharid, einen mehrere Hydroxylgruppen enthaltenden Alkohol, anorganische Phosphate, Sulfate oder Carbonate, und/oder Mischungen davon. Beispiele für geeignete inerte pharmazeutische Füllmaterialien schließen Saccharose, Dextrose, Laktose, Xylitol, Fructose, Sorbitol, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose „aus dem Regal", Mischungen davon und ähnliches.
Eine wirksame Menge eines allgemein angenommenen pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich der Calcium- oder Magnesiumseifen, kann fakultativ zu dem neuen Bindemittel zu dem Zeitpunkt zugegeben werden, zu dem das Medikament zugegeben wird, oder auf jeden Fall vor der Kompression zu einer Festdosierungsform. Das Schmiermittel kann z. B. Magnesiumstearat in einer Menge von 0,5–3 Gew.% der Festdosierungsform umfassen.
Die vollständige Mischung kann dann in einer Menge, die ausreicht, um eine uniforme Charge an Tabletten zu machen, einem Tablettierungsvorgang in einer Tablettierungsmaschine auf herkömmlichen Produktionsmaßstab bei normalen Kompressionsdrücken für diese Maschine unterzogen werden, z. B. 10,342 MPa–68,948 MPa (1500–10.000 lbs/sq. in.). Die Mischung sollte nicht in einem solchen Maß komprimiert sein, daß es darauffolgend zu Schwierigkeiten bei ihrer Hydratisierung beim Aussetzen gegenüber Magenflüssigkeit kommt.
Die durchschnittliche Tablettengröße für runde Tabletten ist bevorzugt 50 mg bis 500 mg und für Kapsel-geformte Tabletten 200 mg bis 2000 mg. Jedoch können andere Formulierungen, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind, in geeigneter Weise für andere Verwendungen oder Orte geformt ein, wie etwa andere Körperhöhlungen, z. B. Zahnfleischtaschen, Operationswunden, vaginal. Es wird in Erwägung gezogen, daß für bestimmte Verwendungen, z. B. Antacid-Tabletten, Vaginaltabletten und möglicherweise Implantate, die Tabletten größer sein werden.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung wird die Tablette mit einer hinreichenden Menge eines hydrophoben Polymers beschichtet, um die Formulieurng in die Lage zu versetzen, eine Freisetzung des Medikaments so bereitzustellen, daß eine 12- oder 24-Stunden-Formulierung erhalten wird. Das hydrophobe Polymer, das in der Tablettenbeschichtung eingebaut ist, kann dasselbe oder unterschiedliches Material sein, im Vergleich mit dem hydrophoben polymeren Material, das fakultativ mit dem Bindemittel mit anhaltender Freisetzung granuliert ist. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Tablettenbeschichtung ein enterisches Beschichtungsmaterial zusätzlich zu oder anstelle der hydrophoben Polymerbeschichtung umfassen. Beispiele für geeignete enterische Polymere schließen Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Schellack, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, Zelluloseacetattrimellitat und Mischungen der zuvor genannten Substanzen ein. Ein Beispiel eines geeigneten kommerziell erhältlichen enterischen Materials ist erhältlich unter dem Handelsnamen Eudragit^TM L 100–555.
In weiteren Ausführungsformen kann die Dosierungsform mit einer hydrophilen Beschichtung zusätzlich zu oder anstelle der oben erwähnten Beschichtungen beschichtet sein. Ein Beispiel für ein geeignetes Material, das für eine solche hydrophile Beschichtung verwendet werden kann, ist Hydroxypropylmethylzellulose (z. B. Opadry^®, kommerziell erhältlich von Colorcon, West Point, Pennsylvania).
Die Beschichtungen können auf jede pharmazeutisch annehmbare Weise aufgetragen werden, die Fachleuten bekannt sind. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform die Beschichtung über ein Flüssigbett oder in einer Beschichtungspfanne aufgetragen. Zum Beispiel können die beschichteten Tabletten getrocknet werden, z. B. bei 60–70°C für 3–4 Stunden in einer Beschichtungspfanne. Das Lösungsmittel für das hydrophobe Polymer oder die enterische Beschichtung kann organisch, wäßrig oder einer Mischung eines organischen und eines wäßrigen Lösungsmittels sein. Die organischen Lösungsmittel können z. B. Isopropylalkohol, Ethano1 und ähnliches sein, mit oder ohne Wasser.
Die Beschichtungen, die fakultativ auf die komprimierte Festdosierungsform der Erfindung aufgetragen werden können, können von 0,5 Gew.% bis 30 Gew.% der endgültigen Festdosierungsform umfassen.
In zusätzlichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Trägerplattform auf die Tabletten aufgebracht, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind. Die geeignete Trägerplattformen sind Fachleuten gut bekannt. Ein Beispiel für geeignete Trägerplattformen wird z. B. in US-Patent Nr. 4,839,177 dargestellt. In diesem Patent beschichtet die Trägerplattform die Tablette teilweise und besteht aus einem polymeren Material, das in wäßrigen Flüssigkeiten unlöslich ist. Die Trägerplattform kann z. B. darauf angelegt sein, ihre Impermeabilitätseigenschaften während der Übertragung des therapeutisch aktiven Medikaments beizubehalten. Die Trägerplattform kann auf die Tabletten aufgebracht werden z. B. über eine Kompressionsbeschichtung auf Teile der Tablettenoberfläche, durch Sprühbeschichtung der polymeren Materialien, umfassend die Trägerplattform, auf die ganze oder einen Teil der Tablettenoberfläche, oder durch Eintauchen der Tabletten in eine Lösung der polymeren Materialien.
Die Trägerplattform kann eine Dicke von z. B. 2 mm haben, wenn sie mittels Kompression aufgebracht wird, und 10 μm, wenn sie über Srühbeschichtung oder Immersionsbeschichtung aufgebracht wird. Im allgemeinen werden bei Ausführungsformen der Erfindung, bei denen ein hydrophobes Polymer oder eine enterische Beschichtung auf die Tabletten aufgetragen wird, die Tabletten bis zu einer Gewichtszunahme von 1% bis 20% und bei bestimmten Ausführungsformen bevorzugt von 5% bis 10% beschichtet.
Materialien, die bei den hydrophoben Beschichtungen und Trägerplattformen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Derivate von Acrylsäuren (wie etwa Estern von Acryl säure, Methacrylsäure und Copolymeren davon), Zellulosen und Derivaten davon (wie etwa Ethylzellulose), Polyvinylalkohole und ähnliches ein.
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließt der Tablettenkern eine zusätzliche Dosis des Medikaments ein, das in entweder der hydrophoben oder enterischen Beschichtung oder in einer zusätzlichen Überbeschichtung eingeschlossen ist, die auf die äußere Oberfläche des Tablettenkerns aufgetragen ist (ohne die hydrophobe oder enterische Beschichtung), oder als eine zweite Beschichtungsschicht, die auf die Oberfläche der Grundbeschichtung aufgetragen ist, umfassend das hydrophobe oder enterische Beschichtungsmaterial. Dies kann erwünscht sein, wenn z. B. eine Beladungsdosis eines therapeutisch aktiven Mittels benötigt wird, um therapeutisch effektive Blutkonzentrationen des aktiven Mittels bereitzustellen, wenn die Formulierung zum ersten Mal Magenflüssigkeit ausgesetzt wird. Die Beladungsdosis eines Medikaments, das in der Beschichtungsschicht eingebaut ist, kann z. B. 10% bis 40% der gesamten Menge an Medikament betragen, das in der Formulierung eingebaut ist.
Das (die) aktive(n) Mittel, das (die) mit dem hierin beschriebenen neuen Bindemittel in die Festdosierungsformen der Erfindung eingebaut sein kann, schließt (schließen) systematisch aktive therapeutische Mittel, lokal aktive therapeutische Mittel, Desinfektionsmittel, chemische Imprägnierungsstoffe, Reinigungsmittel, Deodorantien, Duftstoffe, Farbstoffe, Tier-Abwehrstoffe, Insekten-Abwehrstoffe, fruchtbarkeitsfördernde Stoffe, Pestizide, Herbizide, Fungizide und Pflanzenwachstumsstimulantien und ähnliches ein.
Eine große Vielzahl von therapeutisch aktiven Mitteln kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die therapeutisch aktiven Mittel (z. B. pharmazeutische Mittel), die bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Arzneien ein. Beispiele für solch therapeutisch aktiven Mittel schließen Antihistamine (z. B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Analgetika (z. B. Aspirin, Codein, Morphin, Dihydromorphon, Oxycodon, etc.), nicht-steroidale anti-entzündliche Mittel (z. B. Naproxyn, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Sulindac), Anti-Brechmittel (z. B. Metoclopramid), Anti-Epileptika (z. B. Phenytoin, Meprobamat und Nitrezepam), Vasodilatoren (z. B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardirin), hustenlindernde Mittel und Expectorantien (z. B. Codeinphosphat), Anti-Asthmamittel (z. B. Theophyllin), Antacide, Anti- Krampfinittel (z. B. Atropin, Scopolamin), Antidiabetika (z. B. Insulin), Diuretika (z. B. Ethacrynsäure, Bendrofluazid), Anti-Hypotensiva (z. B. Propranolol, Clonidin), Anti-Hypertensiva (z. B. Clonidin, Methyldopa), Bronchodilatoren (z. B. Albuterol), Steroide (z. B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (z. B. Tetracyclin), Anti-Hämorrhoidenmittel, Hypnotika, Psychotropica, Anti-Durchfallmittel, schleimlösende Mittel, Sedativa, abschwellende Mittel, Laxativa, Vitamine, Stimulantien (einschließlich Appetitunterdrückern, wie etwa Phenylpropanolamin) ein. Die obige Liste soll nicht ausschließend sein.
Eine große Vielzahl von lokal aktiven Mitteln kann im Zusammenhang mit dem hierin beschriebenen neuen Bindemittel verwendet werden und schließt sowohl wasserlösliche als auch wasser-unlösliche Mittel ein. Das (die) lokale aktive(n) Mittel, das in der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eingebaut werden kann, soll seinen Effekt in der Gebrauchsumgebung ausüben, z. B. der Mundhöhle, obwohl in einigen Fällen das aktive Mittel ebenso eine systemische Aktivität über eine Absorption in das Blut über die umgebende Schleimhaut haben kann.
Das (die) lokal aktive(n) Mittel schließt (schließen) Anti-Pilzmittel (z. B. Amphotericin B, Clotrimazol, Nystatin, Ketoconazol, Miconazol etc.), antibiotische Mittel (Penicilline, Cephalosporine, Erythromycin, Tetracyclin, Aminoglycoside etc.), antivirale Mittel (z. B. Acyclovir, Idoxuridin etc.), Mittel zum Beseitigen von Mundgeruch (z. B. Chlorophyll), Anti-Hustenmittel (z. B. Dextromethorphanhydrochlorid), anti-cariogene Verbindungen (z. B. Metallsalze von Fluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinnfluorid, Aminfluoride), analgetische Mittel (z. B. Methylsalicylat, Salicylsäure etc.), Lokalanästhetika (z. B. Benzocain), orale Antiseptika (z. B. Chlorhexidin und Salze davon, Hexylresorcinol, Dequaliniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid), anti-entzündliche Mittel (z. B. Dexamethason, Betamethason, Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Hydrocortison, etc.), hormonale Mittel (Oestriol), Anti-Plaque-Mittel (z. B. Chlorhexidin und Salze davon, Octenidin und Mischungen von Thymol, Menthol, Methylsalicylat, Eucalyptol), Azidität-verringende Mittel (z. B. Puffermittel wie etwa zweibasisches Kaliumphosphat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarabonat, Natrium- und Kaliumhydroxid etc.) und Mittel zum Desensibilisieren von Zähnen (z. B. Kaliumnitrat) ein. Diese Liste soll nicht ausschließlich sein. Die festen Formulierungen der Erfindung können ebenso andere lokal aktive Mittel einschließen, wie etwa Geschmacksstoffe und Süßmittel. Im allgemeinen können alle Geschmacks- oder Nahrungszusatzstoffe, wie etwa diejenigen, die in Chemicals Used in Food Processing, pub 1274 von der National Academy of Sciences, Seiten 63–258, verwendet werden. Im allgemeinen kann das Endprodukt von 0,1 Gew.% bis 5 Gew.% Geschmacksmittel einbeziehen.
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können ebenso wirksame Mengen von Farbstoffen enthalten (z. B. Titandioxid, F.D. & C. und D. & C. Farbstoffe; siehe die Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 5, S. 857–884, hierin miteinbezogen durch Bezugnahme), Stabilisatoren, Binder, geruchskontrollierende Mittel und Konservierungsmittel.
Alternativ kann das neuen Bindemittel in anderen Anwendungen verwendet werden, bei denen es nicht komprimiert ist. Zum Beispiel kann das Granulat mit einem aktiven Inhaltsstoff zusammengemischt und die Mischung dann in Kapseln gefüllt werden. Das Granulat kann weiterhin zur Formen geformt werden, die nicht diejenigen sind, die typischerweise mit Tabletten in Verbindung gebracht werden. Zum Beispiel kann das Granulat zusammen mit einem aktiven Inhaltsstoff dahingehend geformt werden, um in ein bestimmtes Gebiet innerhalb einer Benutzungsumgebung „einzupassen" (z. B. einem Implantat).
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die folgenden Beispiele illustrieren verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Die Beispiele beschreiben die Herstellung von verschiedenen mikrokristalline Zellulose/Siliciumdioxid-Zusammensetzungen. Die Tabletten wurden unter Verwendung jeder der Zusammensetzungen hergestellt, und jede der Tablettenzubereitung wurde auf Zugfestigkeit getestet.
Beispiele 1–3
Herstellung von zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂-Zusammensetzungen und Granulationen davon
Beispiel 1
MCC-SiO₂-Produkt 5% w/w SiO₂
A. Bindemittelpartikel
In diesem Beispiel wurden 6,2 Kilogramm mikrokristalline Zellulose (MCC) (Mendell Co., Inc. Patterson, NY) in der Form eines nassen Kuchens mit 5,2 Kilogramm Wasser in einen Mischungstank kombiniert, um einen Schlamm zu bilden, enthaltend ungefähr 15% Feststoff. Der pH wurde auf ungefähr neutral mit ungefähr 3 ml Ammoniumhydroxid eingestellt. Man ließ den Schlamm für 15 Minuten mischen, bevor er mit 5% w/w Siliciumdioxid (SiO₂), 200 m²/g (CaboSil, PTG-Qualität, erhältlich von Cabot Corp.,Tuscola, IL.) kombiniert wurde. Nachdem man zuließ, daß sich die Materialien eng miteinander kombinierten, wurde der Schlamm unter Verwendung eines Niro Production Minor sprühgetrocknet (Niro, Columbia, MD), Eingangstemperatur 215°C, Ausgangstemperatur 125°C, Geschwindigkeit des Zerstäuberrades 22300 upm, um MCC-SiO₂ mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 40–60 Micron bereitzustellen.
B. Granulation der Bindemittelpartikel
Die als ein Resultat von Schritt 1 A. erhaltenen MCC-SiO₂-Partikel wurden in einem Baker-Perkins 10-Liter-Hoch-Scherungsgranulator für 3 Minuten unter Verwendung von Wasser als die Granulationsflüssigkeit naßgranuliert. Das resultierende Produkt wurde durch ein 12-Mesh-Sieb naßgesiebt, auf einem Tablett in einem Konvektionsofen für 2-3 Stunden getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erhalten wurde, trockengesiebt und gesiebt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von 55–70 Micron zu erhalten.
Beispiel 2
MCC-SiO₂-Produkt 20% w/w SiO₂
Die Verfahren aus Beispiel 1A und B wurden wiederholt, außer daß 20% w/w Siliciumdioxid verwendet wurde, um das Produkt zu bilden.
Beispiel 3
MCC-SiO₂-Produkt 2% w/w SiO₂
In diesem Beispiel wurden die Verfahren aus Beispiel 1A und B wiederholt, außer daß 2% w/w Siliciumdioxid verwendet wurde, um das Produkt zu bilden.
Beispiel 4
Trockenmischung von MCC und SiO₂ (5% w/w) – Vergleich
Als eine Kontrolle wurde EMOCEL^® mikrokristalline Zellulose von der Qualität 50 M (Mendell Co., Inc.) und 5% w/w Siliciumdioxid, 200 m²/g (CaboSil, PTG-Qualität) trockengemischt. Keine Srühtrockung oder eine andere Behandlung der Mischung wurde unternommen. Das Verfahren aus Beispiel 1B wurde jedoch wiederholt.
Beispiel 5
Verarbeitete MCC ohne SiO₂
Als eine zweite Kontrolle wurde der in Beispiel 1B beschriebene Prozeß wiederholt, außer daß kein SiO₂ zugegeben wurde.
Beispiel 6
In diesem Beispiel wurden Chargen von komprimierten Tabletten unter Verwendung von jedem der als ein Resultat von Beispiel 1–5 erhaltenen Produkte hergestellt. Die Tabletten wurden unter der Verwendung einer Korsch-Tablettepresse mit einer Druckhebelgröße von 0,95 cm (3/8") und einem Zielgewicht von 245 mg hergestellt. Die Granulationen wurden in fünf getrennte Tablettierungsläufe eingebaut unter Verwendung von Kompressionskräften von 6, 12, 18, 24 bzw. 30 kN. Zehn Tabletten aus jedem Lauf wurden gewogen, ihr Durchmesser gemessen und auf Dicke und Härte auf dem Erweka TBH-30-Tablettenhärte-Tester getestet, um die Kompressibilität der mikrokristallinen Zellulose, gemessen anhand der Zugfestigkeit, zu bestimmen. Die Resultate der Analyse werden graphisch in 1 als ein Vergleich der Zugfestigkeit gegenüber Kompressionskraft graphisch dargestellt.
Wie anhand des Graphen gesehen werden kann, werden wesentliche Vorteile durch eine Zusammenverarbeitung von MCC mit SiO₂ erhalten. Die unter Verwendung der Produkte aus den Vergleichsbeispielen 4 und 5 hergestellten Tabletten zeigten eine schlechte Zugfestigkeit. Das neue Bindemittel ist überlegen und weist näherungsweise dieselbe relative Verbesserung über den gesamten Bereich der Kompressionskräfte auf. Darüberhinaus zeigt der Graph ebenso, daß Tabletten, die mit einer rein trockenen Beimischung von MCC und SiO₂ hergestellt worden sind (Formulierung aus Beispiel 4), keine annehmbaren Zugfestigkeiten demon strierten. Daher sorgt das hierin beschriebene zusammen verarbeitete MCC-SiO₂ für eine signifikante Beibehaltung der MCC-Kompressibilität.
Beispiele 7–12
In diesen Beispielen wurden komprimierte Tablettenprodukte, enthaltend 70 Gew.% MCC und 30% Acetaminophen (hierin APAP) hergestellt. Die Produkte aus Beispielen 7–9 waren Kontrollen und wurden ohne das zusammen verarbeitete MCC-SiO₂ der vorliegenden Erfindung hergestellt. Die Produkte aus den Beispielen 10–12 schlossen andererseits 70 Gew.% des neuen zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂ und 30% APAP ein. Details, betreffend die Herstellung von jedem Granulationsprodukt, werden unten dargestellt. Ein graphischer Vergleich der Zugfestigkeit gegen die Kompressionskraft wird für jedes tablettierte Produkt in 2 bereitgestellt.
Beispiel 7
Intragranulation und Extragranulation von APAP mit MCC
In diesem Beispiel wurden Tabletten unter Verwendung von käuflich erhältlicher MCC (EMOCEL^® 50 M) gemäß der folgenden Formel hergestellt:

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC 267,9

APAP 114,8

Deionisiertes Wasser 165,8
Eine Hälfte der MCC wurde zu einem Baker-Perkins-10 Liter-Blender zugegeben und mit dem gesamten APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt, und der Hacker (chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer Minute wurde das Wasser über 90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach wurde die Mischung für zusätzliche 90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen, naßgesiebt durch ein 12-Mesh-Sieb und in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden bei 60°C getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erhalten wurde. Die Granulation wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt, bevor sie für 10 Minuten mit dem verbleibenden Teil des MCC in einem 2-Quart-V-Blender gemischt wurde. Die Granula- tion wurde aus dem Blender entnommen und in Übereinstimmung mit dem unten beschriebenen Verfahren tablettiert.
TESTEN DER TABLETTENFESTIGKEIT
Um Tabletten für die Formulierungen aus den Beispielen 7, 8, 10 und 11 herzustellen, wurde die folgende Prozedur verwendet:
Die Naßgranulationsprodukte wurden gewogen und in einem 2-Quart-V-Blender für 5 Minuten mit 0,2% Pruv^TM (Natriumstearylfumarat, erhältlich von Mendell Co., Inc.) gemischt.
Fünf getrennte Tablettierungsläufe wurden mit Kompressionskräften von 5, 10, 15, 20 bzw. 25 kN unter Verwendung einer Korsch-Tablettenpresse mit einer Druckhebel-Größe (punch size) von 0,95 cm (3/8") und einem Zielgewicht von 245 mg vorgenommen. Zehn Tabletten von jeder Kompressionskraft wurden ausgewählt und in dem in Beipsiel 13 dargestellten Experiment verwendet.
Beispiel 8
Naßranulation von APAP mit MCC
In diesem Beispiel wurde nur eine Naßgranulation oder der intra-Granulationsschritt, wie oben beschrieben, vorgenommen. Die Formulierung wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt, unter Verwendung von EMOCEL^® 50 M MCC, das kommerziell erhältlich war.

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC 178,6

APAP 76,5

Deionisiertes Wasser 170,1
Die MCC wurde zu einem Baker-Perkins-lO-Liter-Blender zugegeben und mit dem APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt, und der Hacker (Chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer Minute wurde das Wasser für 90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach wurde das Mischen für zusätzliche 90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender entnommen, durch ein 12- Mesh-Sieb naßgesiebt und dann in einem Konvektionsofen bei 60°C für 2-3 Stunden getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die Granulation wurde dann trockengesiebt durch ein 16-Mesh-Sieb und in Übereinstimmung mit der in Beispiel 7 beschriebenen Methode tablettiert.
Beispiel 9
Direkte Kompressionsformulierung von APAP mit MCC
Eine direkte Kompressionsformulierung für Tabletten wurde hergestellt, die 70% EMCOCEL^® 50 M MCC, das kommerziell erhältlich war, und 30% APAP, bezogen auf das Gewicht, enthielt. Die Tabletten wurden gemäß der folgenden Formel hergestellt:

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC 175,0

APAP 74,5

PRUV 0,5
Die MCC und APAP wurden in einem V-Blender kombiniert und für 15 Minuten gemischt. Danach wurde das Pruv zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die Granulation wurde entnommen, und 5 getrennte Tablettierungsläufe wurden unter Verwendung von Kompressionskräften von 5, 10, 15, 20 bzw. 25 kN auf einer Korsch-Tablettenpresse vorgenommen. Die Tablettenpresse hatte eine Druckhebelgröße (punch size) von 0,95 cm (3/8") und ein Zielgewicht von 245 mg. Zehn Tabletten aus jeder Kompressionskraft wurden in dem in Beispiel 13 dargestellten Experiment verwendet.
Beispiel 10
Nachgranulation von APAP mit zusammen verarbeitetem MCC-SiO₂ (5% w/w)
In diesem Beispiel wurden Tabletten mittels Naßgranulation mit der zusammen verarbeiteten MCC (5% w/w SiO₂) aus Beispiel 1A hergestellt. Die Tablettengranulation wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt:

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC-SiO₂ 178,6

APAP 76,55

Deionisiertes Wasser 170,1
Das MCC-SiO₂ wurde zu einem Baker-Perkins-lO-Liter-Blender zugegeben und mit dem APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt, und der Hacker (chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer Minute wurde Wasser über 90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach wurde das Mischen für weitere 90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen, durch ein 12-Mesh-Sieb naßgesiebt und dann in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden bei 60°C getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die Granulation wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt und gemäß der in Beispiel 7 dargestellten Methode tablettiert.
BEISPIEL 11
Intra- und Extra-Granulation von APAP mit MCC-SiO₂ (5% w/w)
Eine Granulation für komprimierte Tabletten wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt:

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC-SiO₂ 267,9

APAP 114,8

Deionisiertes Wasser 165,8
Eine Hälfte des zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂ (hergestellt wie in Beispiel 1A) wurde zu einem Baker-Perkins 10-Liter-Mischer zugegeben und mit den gesamten APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt, und der Hacker (chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer Minute wurde das Wasser über 90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach wurde das Mischen für weitere 90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen, durch ein 12-Mesh-Sieb naßgesiebt und dann in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden bei 60°C getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die Granulation wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt, bevor sie für 10 Minuten mit dem verbleibenden Teil des zu sammen verarbeiteten MCC-SiO₂ in eine 2-Quart-V-Blender gemischt wurde, aus dem Blender genommen und gemäß dem Verfahren aus Beispiel 7 tablettiert wurde.
BEISPIEL 12
Direkte Kompressionsformulieuung von APAP mit MCC-SiO₂ 5% w/w)
Eine direkte Kompressionsformulierung, die ähnlich derjenigen war, die in Beispiel 9 dargestellt ist, wurde vorgenommen, außer daß die Tabletten dahingehend hergestellt wurden, daß sie das zusammen verarbeitete MCC-SiO₂ aus Beispiel 1A enthielten. Die Tablettengranulation wurde gemäß der folgenden Formel hergestellt.

Inhaltsstoffe Gewicht (Gramm)

MCC-SiO₂ 175,0

APAP 74,5

PRUV 0,5
Wie in Beispiel 9 wurden fünf separate Tablettierungsläufe unter Verwendung von Kompressionskräften von 5, 10, 15, 20 bzw. 25 kN auf einer Korsch-Tablettenpresse, Druckhebelgröße: 0,95 cm (3/8") und einem Zielgewicht – 245 mg) vorgenommen. Zehn Tabletten von jeder Kompressionskraft wurden verwendet, um das in Beispiel 13 dargestellte Experiment durchzuführen.
BEISPIEL 13
Testen der Tablettenfestikeit
Zehn Tabletten von jeder Kompressionskraft, die für jede Formulierung angesetzt wurde, welche in den Beispielen 7–12 hergestellt wurde, wurden gewogen, im Hinblick auf ihren Durchmesser gemessen und auf Dicke und Härte auf dem Erweka TBH 30-Tabletten-Härtetester getestet, um die Kompressibilität der mikrokristallinen Zellulose zu bestimmen. Die Resultate sind graphisch in 2 als ein Vergleich der Zugfestigkeit gegen Kompressionskraft veranschaulicht.
Unter Bezug auf 2 kann gesehen werden, daß die komprimierten Tabletten, die mit dem erfinderischen, zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂ hergestellt worden waren, relativ hohe Zugfestigkeiten im Vergleich mit denjenigen haben, die mit kommerziell erhältlicher MCC gemacht worden sind. Die Vorteile des zusammen verarbeiteten MCC-SiO₂ werden sowohl bei der direkten Kompression als auch bei den Naßgranulationsformulierungen deutlich gesehen und insbesondere bei den Naßgranulationsprodukten.
BEISPIELE 14–16
Diatomeenerde
In diesen Beispielen wurde das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren zur Zusammenverarbeitung wiederholt, außer daß Diatomeenerde mit einer Partikelgröße von 40 Mikron (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) als Quelle von SiO₂ verwendet wurde.

Beispiel Diatomeenerde (Gew.%)

14 2,0

15 1,0

16 0,5
Die resultierenden Granulate, die gemäß Beispiel 1B hergestellt worden waren, wurden gemäß demselben in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit bewertet. Die Produkte des erfinderischen Beispiels 3 (MCC-SiO₂ 2% w/w) und Beispiel 5 (nur MCC) wurden in 3 zu Vergleichszwecken eingeschlossen.
Unter Bezug auf 3 kann jetzt gesehen werden, daß, obwohl die Beibehaltung der Kompressibilität, die durch das Zusammenverarbeiten von Diatomeenerde geleistet wird, nicht so groß ist wie diejenige, die von kolloidalem SiO₂ mit Oberflächen von 200 m²/g geliefert wird, die zusammenverarbeitete MCC-Diatomeenerde nichtsdestotrotz eine verbesserte Kompressibilität bei Naßgranulationsformulierungen zeigt.
BEISPIELE 17–19
KIESELGEL
In diesen Beispiel wurde das in Beispiel 1A beschriebene Zusammenverarbeitungsverfahren unter Verwendung von Kieselgel mit einer Partikelgröße von 200 Micron (VWR Corp., Piscataway, NJ als Quelle von SiO₂) wiederholt.

Beispiel Kieselgel (Gew.%)

17 1

18 2

19 5
Die resultierenden Granulate, die gemäß Beispiel 1B hergestellt worden waren, wurden gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen selben Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit bewertet. Die Produkte aus dem erfinderischen Beispiel 3 (MCC-SiO₂ 2% w/w) und Beispiel 5 (nur MCC) wurden in 4 zu Vergleichszwecken eingebaut.
Unter Bezugnahme auf 4 kann jetzt gesehen werden, daß die Beibehaltung der Kompressibilität, die durch das Zusammenverarbeiten mit Kieselgel geleistet wird, deutlich unter derjenigen liegt, die von SiO₂ mit einer Oberfläche von 200 m²/g geleistet wird. In der Tat zeigt MCC, das zusammen mit Kieselgel verarbeitet wurde, Kompressibilitätseigenschaften, die ungefähr dieselben sind, wie die von kommerziell erhältlicher MCC in Naßgranulationsformulierungen.
BEISPIELE 20–22
Siliciumdioxid HS-5-Qualität
In diesen Beispielen wurde das in Beispiel 1 beschriebene Zusammenverarbeitungsverfahren unter Verwendung von SiO₂, HS-S-Qualität mit einer Oberfläche von 325 m²/g (Cabot Corp., Tuscola, IL.) wiederholt.

Beispiel Kieselgel (Gew.%)

20 2

21 1

22 0,5
Die resultierenden Granulate, die gemäß Beispiel 1B hergestellt worden waren, wurden gemäß demselben in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit evaluiert. Die Produkte des erfinderischen Beispiels 3 (MCC-SiO₂ 2% w/w) und Beispiel 5 (kommerziell erhältlicher MCC) wurden in 5 zu Vergleichszwecken eingeschlossen.
Unter Bezugnahme auf 5 ist jetzt die Beibehaltung der Kompressibilität, die durch das Zusammenverarbeiten mit HS-5 geliefert wird, mit derjenigen vergleichbar, die unter Verwendung von SiO₂ mit einer Oberfläche von 200 m²/g erhalten wird.

Claims

Ein Bindemittel, umfassend, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, ein partikuläres Agglomerat von mikrokristalliner Zellulose, die mit 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, zusammen verarbeitet worden ist, wobei die mikrokristalline Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander sind, so daß das Siliciumdioxid in die mikrokristalline Zellulose integriert ist oder sie teilweise bedeckt, wobei der Siliciumdioxidanteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 1nm bis 100 μm stammt.
Ein Bindemittel, umfassend, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, ein partikuläres Agglomerat von mikrokristalliner Zellulose, die in 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, integriert ist, wobei das Siliciumdioxid mit der mikrokristallinen Zellulose zusammen verarbeitet worden ist und diese teilweise überzieht, und wobei der Siliciumdioxidanteil des Bindemittels aus Siliciumdioxid mit einer Oberfläche von 10 m²/g bis 500 m²/g stammt.
Eine Festdosierungsform-Zusammensetzung einer komprimierten Mischung aus 1 Gew.% bis 99 Gew.% eines Bindemittels gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 und aus 99% bis 1% eines therapeutisch wirksamen Inhaltsstoffes.
Festdosierungsform nach Anspruch 3, die vor der Kompression naß-granuliert worden ist.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 bis 4, wobei der Siliciumdioxid-Anteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 5 nm bis 50 μm stammt.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Siliciumdioxid-Anteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 5 nm bis 40 μm stammt.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Siliciumdioxid-Anteil des Agglomerats aus kolloidalem Siliciumdioxid stammt.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Siliciumdioxid 0,5 Gew.% bis 10 Gew.% beträgt, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Siliciumdioxid in einer Menge von 1,25% bis 5% eingeschlossen ist, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm bis 1000 μm haben.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm bis 500 μm haben.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 30 μm bis 250 μm haben.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Bindemittelpartikel einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5% bis 15% haben.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Bindemittelpartikel weiterhin ein Mitglied der Gruppe umfassen, bestehend aus Nicht-Silicium-Metalloxiden, Stärken, Stärkederivaten, oberflächenaktiven Mitteln, Polyalkylenoxiden, Zellulosen, Zelluloseethern, Zelluloseestern und Mischungen davon.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Siliciumdioxidanteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid mit einer Oberfläche von 10 m²/g bis 500 m²/g stammt.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Siliciumdioxidanteil des Agglomerats von einem Siliciumdioxid mit einer Oberfläche von 175 m²/g bis 350 m²/g stammt.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Bindemittel eine Schüttdichte von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml hat.
Bindemittel oder Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Bindemittel eine Schüttdichte von 0,35 g/ml bis 0,55 g/ml hat.
Bindemittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, das naß-granuliert worden ist.
Bindemittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, das in eine feste Form inkorporiert worden ist.
Bindemittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, das mit einem aktiven Mittel naß-granuliert worden ist.
Ein wäßriger Schlamm, der bei der Herstellung eines komprimierbaren pharmazeutischen Bindemittels nützlich ist, umfassend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose in der Form eines nassen Kuchens und 0,1 Gew.% bis 20 Gew.% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, wobei das Siliciumdioxid eine durchschnittliche primäre Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm hat, wobei der Feststoffgehalt des wäßrigen Schlamms von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% beträgt, wobei das Siliciumdioxid in einer Menge von 0,5 Gew.% bis 10 Gew.% vorliegt, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen Zellulose.
Festdosierungsform nach Anspruch 3, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend die Schritte: a) Bilden eines wäßrigen Schlammes, enthaltend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose in der Form eines nassen Kuchens und Siliciumdioxid mit einer Partikelgröße von ungefähr 1 nm bis ungefähr 100 μm, wobei die Menge an Siliciumdioxid ungefähr 0,1 Gew.% bis ungefähr 20 Gew.%, relativ zu der Menge an mikrokristalliner Zellulose, beträgt; b) Trocknen des Schlammes, um ein Bindemittel zu erhalten, umfassend eine Vielzahl von agglomerierten Partikeln der mikrokristallinen Zellulose in engem Verbund mit dem Siliciumdioxid; c) Mischen des aktiven Inhaltsstoffes mit dem Bindemittel in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 99 bis ungefähr 99 : 1; d) Einbau der in Schritt (c) erhaltenen Mischung in eine Vielzahl von Festdosierungsformen.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23, wobei ein Auflösungsprofil der Festdosierungsform ein Auflösungsprofil mit kontrollierter Freisetzung bereitstellt.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23, wobei ein Auflösungsprofil der Festdosierungsform ein Auflösungsprofil mit anhaltender Freisetzung bereitstellt.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23, wobei ein Auflösungsprofil der Festdosierungsform ein Auflösungsprofil mit unmittelbarer Freisetzung bereitstellt.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23, weiterhin umfassend eine Beschichtung aus einem hydrophoben Polymer.
Festdosierungsform nach Anspruch 27, wobei die Festdosierungsform eine hinreichende Menge der hydrophoben Polymerbeschichtung enthält, um eine anhaltende Freisetzung des therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes über eine vorher bestimmte Periode bereitzustellen.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 28, wobei die Beschichtung weiterhin ein enterisches Beschichtungsmaterial enthält.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 29, wobei das enterische Beschichtungmaterial ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Schellack, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, Zelluloseacetattrimellitat und Mischungen davon.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 30, wobei die Beschichtung weiterhin ein hydrophiles Material enthält.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 25 oder 28, wobei die Festdosierungsform eine hinreichende Menge der Beschichtung enthält, um eine anhaltende Freisetzung des therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes über eine vorher bestimmte Periode bereitzustellen.
Festdosierungsform nach Anspruch 32, wobei die vorher bestimmte Periode 12 Stunden beträgt.
Festdosierungsform nach Anspruch 32, wobei die vorher bestimmte Periode 24 Stunden beträgt.
Festdosierungsform nach Anspruch 31, wobei das hydrophile Material Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 35, wobei das Bindemittel weiterhin ein Mitglied der Gruppe umfaßt, bestehend aus Nicht-Silicium-Metalloxiden, Stärken, Stärkederivaten, oberflächenaktiven Mitteln, Polyalkylenoxiden, Zellulosen, Zelluloseethern, Zelluloseestern und Mischungen davon.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 36, weiterhin umfassend eine Beschichtung einer zusätzlichen Menge des therapeutisch wirksamen Mittels.
Festdosierungsform nach einem der Ansprüche 3 oder 23 bis 37, weiterhin umfassend wenigstens eine partielle Beschichtung einer Trägerplattform.
Ein Verfahren zum Verbessern der Kompressibilität von mikrokristalliner Zellulose in Naß-Granulierungsprodukten, umfassend: (i) Bilden eines wäßrigen Schlammes, enthaltend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm, wobei die Menge an Siliciumdioxid von 0,1 Gew.% bis 20 Gew.%, relativ zu der Menge an mikrokristalliner Zellulose, beträgt, wobei der Schlamm von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% mikrokristalline Zellulose umfaßt; und (ii) Trocknen des Schlammes, um ein Bindemittel zu erhalten, umfassend eine Vielzahl von agglomerierten Partikeln der mikrokristallinen Zellulose in engem Verbund mit dem Silizumdioxid.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei der Schlamm von 15% bis 20% mikrokristalline Zellulose enthält.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei der Schlamm von 17% bis 19% mikrokristalline Zellulose enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 41, wobei das Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 41, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes aus mikrokristalliner Zellulose und Silicumdioxid mit einem Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schnelltrocknen („flash drying"), Ringtrocken („ring drying"), Sprühtrocknen und Micron-Trocknen („micron-drying").
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 41, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid mittels Sprühtrocknens.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 44, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm bis 1.000 μm haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 45, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel eine Partikelgröße von 10 μm bis 500 μm haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 45, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel eine Partikelgröße von 30 μm bis 250 μm haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 47, weiterhin umfassend das Trocknen des Schlammes, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 bis 15% haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 48, wobei der Schlamm weiterhin ein Mitglied der Gruppe umfaßt, bestehend aus Nicht-Silicium-Metalloxiden, Stärken, Stärkederivaten, oberflächenaktiven Mitteln, Polyalkylenoxiden, Zellulosen, Zelluloseethern, Zelluloseestern und Mischungen davon.
Ein Verfahren zum Herstellen einer Festdosierungsform, umfassend: (i) Bilden eines wäßrigen Schlammes, enthaltend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid mit einer Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm, wobei die Menge an Siliciumdioxid von 0,1 Gew.% bis 20 Gew.% beträgt, relativ zu der Menge an mikrokristalliner Zellulose; (ii) Trocknen des Schlammes, um ein Bindemittel zu erhalten, umfassend eine Vielzahl von agglomerierten Partikeln der mikrokristallinen Zellulose in engem Verbund mit dem Siliciumdioxid; (iii) Mischen eines aktiven Inhaltsstoffes mit dem Bindemittel in einer Menge von 1 : 99 bis 99 : 1; (iv) Einbauen der Mischung, die in Schritt (iii) erhalten worden ist, in eine Vielzahl von festen Einheitsdosen.
Verfahren nach Anspruch 50, wobei das Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid ist, weiterhin umfassend das Naß-Granulieren der in Schritt (iii) erhaltenen Mischung vor dem Einbauen der Mischung in die festen Einheitsdosen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 51, wobei der in Schritt (i) hergestellte wäßrige Schlamm von 0,5 Gew.% bis 25 Gew.% mikrokristalline Zellulose umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 52, wobei das Trocknen in Schritt (ü) mittels Sprühtrocknens erzielt wird, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm bis 1.000 μm haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 52, wobei das Trocknen in Schritt (ü) mittels Sprühtrocknens erzielt wird, so daß die resultierenden Bindemittelpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von 30 μm bis 250 μm haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 54, wobei die resultierenden Bindemittelpartikel eine Schüttdichte von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 54, wobei die resultierenden Bindemittelpartikel eine Schüttdichte von 0,35 g/ml bis 0,55 g/ml haben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 56, weiterhin umfassend das Naß-Granulieren der Mischung aus Schritt (iii), Zugeben einer weiteren Menge an in Schritt (ü) erhaltenem Bindemittel zu der Granulierung und danach Einbauen der Mischung in eine Festdosierungsform.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 57, weiterhin umfassend das Naß-Granulieren der Mischung aus Schritt (ü) vor dem Mischen des Bindemittels mit dem aktiven Inhaltsstoff in Schritt (iii).
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 58, weiterhin umfassend das Zugeben einer weiteren Menge an in Schritt (ü) erhaltenem Bindemittel zu der Mischung aus Granulierung und aktivem Inhaltsstoff und danach Komprimieren der Mischung in eine Festdosierungsform.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 59, weiterhin umfassend das Naß-Granulieren der Mischung aus Schritt (iii), Zugeben einer weiteren Menge an pharmazeutisch annehmbarem Bindemittel zu der Granulierung und danach Komprimieren der Mischung in eine Festdosierungsform.
Verfahren nach einem der Ansprüche 50 bis 60, weiterhin umfassend Zugeben einer weiteren Menge an pharmazeutisch annehmbarem Bindemittel zu der Mischung aus Granulierung und aktivem Inhaltsstoff und danach Komprimieren der Mischung in eine Festdosierungsform.