-
Hintergrund
der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
ein neues Bindemittel zur Verwendung bei der Herstellung von Pharmazeutika
und insbesondere Festdosierungsformen, wie etwa Tabletten, die einen
oder mehrere aktive Inhaltsstoffe einschließen.
-
Um eine Festdosierungsform, enthaltend
einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe (wie etwa Arzneien) herzustellen,
ist es notwendig, daß das
in die Dosierungsform zu komprimierende Material bestimmte physikalische
Eigenschaften besitzt, die sich für die Verarbeitung in einer
solchen Weise eignen. Unter anderem muß das zu komprimierende Material frei
fließend
sein, es muß geschmiert
sein und muß, wichtigerweise,
ausreichend Kohäsion
haben, um sicherzustellen, daß die
Festdosierungsform nach einer Kompression intakt bleibt.
-
Im Falle von Tabletten wird die Tablette
gebildet, indem Druck auf das zu tablettierende Material auf einer
Tablettenpresse ausgeübt
wird. Eine Tablettenpresse beinhaltet einen unteren Druckhebel,
der in eine Preßform
von unten paßt,
und einen oberen Druckhebel mit der entsprechenden Form und Dimension,
der in die Preßformaushöhlung von
oben paßt,
nachdem das Tablettiermaterial die Preßformaushöhlung ausfüllt. Die Tablette wird durch
Druck gebildet, der auf den unteren und oberen Druckhebel ausgeübt wird.
Die Fähigkeit
des Materials, frei in die Gußform
zu fließen,
ist wichtig, um sicherzustellen, daß es eine uniforme Füllung der
Gußform
und eine kontinuierliche Bewegung des Materials von der Materialquelle,
z. B. einem Zuführtrichter,
gibt. Die Lubrizität
des Materials ist bei der Herstellung der Festdosierungsformen wesentlich,
da das komprimierte Material in leichter Weise aus den Flächen der
Druckhebel ausgeworfen werden muß.
-
Da die meisten Arzneien keine oder
nur einige dieser Eigenschaften haben, sind Verfahren zur Tablettenformulierung
entwickelt worden, um diese wünschenswerten
Eigenschaften dem Material (den Materialien) zu verleihen, das (die)
zu einer Festdosierungsform komprimiert werden soll(en). Typischerweise
schließt
das zu einer Festdosierungsform zu komprimierende Material ein oder
mehrere Bindemittel ein, die der Arznei (den Arzneien) die Freifluß-, Lu brikations-
und Kohäsionseigenschaften
verleihen, die zu einer Dosierungsform formuliert wird.
-
Schmiermittel werden typischerweise
zugegeben, um zu vermeiden, daß das
Material (die Materialien), das tablettiert wird (die tablettiert
werden), an den Druckhebeln kleben bleibt (bleiben). Normalerweise
verwendete Schmiermittel schließen
Magnesiumstearat und Calciumstearat ein. Solche Schmiermittel werden üblicherweise
in dem endgültigen
tablettierten Produkt in Mengen von weniger als 1 Gew.% eingeschlossen.
-
Zusätzlich zu Schmiermitteln enthalten
Festdosierungsformen oft Verdünnungsmittel.
Verdünnungsmittel
werden häufig
zugegeben, um das Schüttgewicht
des zu tablettierenden Materials zu erhöhen, um der Tablette eine für die Kompression praktische
Größe zu verleihen.
Dies ist oft notwendig, wenn die Dosis der Arznei relativ gering
ist.
-
Eine andere häufiger verwendete Klasse von Bindemitteln
bei Festdosierungsformen sind Binder. Binder sind Agenzien, die
dem pulvrigen Material (Materialien) kohäsive Eigenschaften verleihen.
Häufig
verwendete Binder schließen
Stärke
und Zucker, wie etwa Saccharose , Glucose, Dextrose und Lactose
ein.
-
Zersetzungsmittel werden oft eingebaut,
um sicherzustellen, daß die
letztendlich hergestellte komprimierte Festdosierungsform eine annehmbare Zersetzungsrate
in einer Verbrauchsumgebung hat (wie etwa dem Gastrointestinaltrakt).
Typische Zersetzungsmittel schließen Stärkederivate und Salze der Carboxymethylcellulose
ein.
-
Es gibt drei allgemeine Verfahren
zur Zubereitung von den bei der Festdosierungsform vor der Kompression
einzuschließenden
Materialien: (1) Trockengranulation; (2) direkte Kompression; und
(3) Naßgranulation.
-
Trockengranulationsprozeduren können verwendet
werden, wenn einer der Bestandteile, entweder die Arznei oder das
Verdünnungsmittel,
hinreichend kohäsive
Eigenschaften hat, um tablettiert zu werden. Das Verfahren beinhaltet
das Mischen der Inhaltsstoffe, Aufschwemmen der Inhaltsstoffe, Trockensieben,
Schmieren und schließlich
Komprimieren der Inhaltsstoffe.
-
Bei der direkten Kompression wird
das pulvrige Material (die pulvrigen Materialien), das (die) in der
Festdosierungsform eingeschlossen werden soll(en), direkt komprimiert,
ohne die physikalische Natur des Materials selbst zu modifizieren.
-
Die Naßgranulationsprozedur beinhaltet
das Mischen der in die Dosierungsform einzubauenden Pulver in z.
B. einem Doppelschalenmischer (twin shell blender) oder einem Doppelkonusmischer (double
cone blender) und danach das Zugeben von Lösungen eines Bindemittels zu
den gemischten Pulvern, um eine Granulation zu erzielen. Danach
wird die feuchte Masse gesiebt, z. B. in einem 6- oder 8-Mesh-Sieb
und dann getrocknet, z. B. mittels Trocknen auf einem Tablett, unter
der Verwendung eines Flüssigbettrockners,
Sprühtrockners,
Radiofrequenztrockners, Mikrowellen-, Vakuum-, oder Infrarottrockners.
-
Die Verwendung der direkten Kompression ist
auf diejenigen Situationen beschränkt, bei denen die Arznei oder
der aktive Inhaltsstoff eine erforderliche kristalline Struktur
und physikalische Eigenschaften hat, die zur Bildung einer pharmazeutisch
annehmbaren Tablette erforderlich sind. Andererseits ist es auf
dem Gebiet gut bekannt, ein oder mehrere Bindemittel einzuschließen, die
die direkte Kompressionsmethode auf Arzneien oder aktive Inhaltsstoffe anwendbar
machen, die nicht die erforderlichen physikalischen Eigenschaften
besitzen. Für
Festdosierungsformen, bei denen die Arznei selbst in einer relativ
hohen Dosis verabreicht werden soll (z. B. umfaßt die Arznei selbst einen
wesentlichen Teil des gesamten Tablettengewichts), ist es notwendig,
daß die Arzneien)
selbst hinreichend physikalische Eigenschaften (z. B. Kohäsion) hat
(haben), damit die Inhaltsstoffe direkt komprimiert werden.
-
Typischerweise werden jedoch Bindemittel zu
der Formulierung zugeben, die dem zu komprimierenden Material als
ein Ganzes gute Fließ-
und Kompressionseigenschaften verleihen. Solche Eigenschaften werden
typischerweise den Bindemitteln über
einen Vor-Verarbeitungsschritt
verliehen, wie etwa Naßgranulation,
Schlemmen, Sprühtrocknen, Sphäronisierung
oder Kristallisation. Nützliche
direkte Kompressionsbindemittel schließen verarbeitete Formen von
Zellulose, Zuckern und Dicalciumphosphatdihydrat unter anderem ein.
-
Eine verarbeitete Zellulose, mikrokristalline Zellulose,
ist in großem
Umfang in der pharmazeutischen Industrie als ein direktes Kompressionsvehikel für Festdosierungsformen
verwendet worden. Mikrokristalline Zellulose ist kommerziell unter
dem Handelsnamen EMCOCEL®® von Edward Mendell Co., Inc.
und als Avicel® von
FMC Corp. erhältlich.
Im Vergleich mit anderen direkt komprimierbaren Bindemitteln wird
allgemein davon ausgegangen, daß mikrokristalline
Zellulose eine bessere Kompressibilität und Zersetzungseigenschaften
aufweist.
-
Eine andere Beschränkung der
direkten Kompression als ein Verfahren der Tablettenherstellung
ist die Größe der Tablette.
Wenn die Menge an aktivem Inhaltsstoff hoch ist, kann jemand, der
eine pharmazeutische Formulierung macht, sich dazu entschließen, den
aktiven Inhaltsstoff mit anderen Bindemitteln naß zu granulieren, um eine Tablette
mit annehmbarer Größe mit der
erwünschten
kompakten Stärke
zu erhalten. Gewöhnlich
ist die Menge an Füllmittel/Binder
oder Bindemittel, die bei Naßgranulation
benötigt
wird, geringer als diejenige Menge, die für eine direkte Kompression
erforderlich ist, da der Prozeß der
Naßgranulation
zu einem gewissen Grad zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften
einer Tablette beiträgt.
Daher wird trotz der Vorteile der direkten Kompression (wie etwa
verringerte Verarbeitungszeiten und -kosten) die Naßgranulation
in großem
Umfang in der Industrie bei der Herstellung von Festdosierungsformen
verwendet. Viele Fachleute bevorzugen die Naßgranulation im Vergleich mit
der direkten Kompression, da dieses Verfahren eine größere Wahrscheinlichkeit
hat, die mit den physikalischen Eigenschaften der verschiedenen
Inhaltsstoffe in der Formulierung assoziierten Probleme zu überwinden,
wodurch ein Material bereitgestellt wird, das die erforderlichen
Fluß-
und Kohäsionseigenschaften hat,
die notwendig sind, um eine akzeptable Festdosierungsform zu erhalten.
-
Die Popularität des Naßgranulationsprozesses im Vergleich
mit dem direkten Kompressionsprozeß beruht auf wenigstens drei
Vorteilen. Erstens stattet die Naßgranulation das zu komprimierende Material
mit besseren Befeuchtungseigenschaften aus, insbesondere im Fall
von hydrophoben Arzneisubstanzen. Die Zugabe eines hydrophilen Bindemittels
macht die Oberfläche
einer hydrophoben Arznei hydrophiler, was die Zersetzung und Auflösung erleichtert.
Zweitens wird die Uniformität
des Gehalts der Festdosierungsform im allgemeinen verbessert. Über die
Naßgranulationsmethode
sollten alle dadurch erhaltenen Granula näherungsweise dieselbe Menge
an Arznei enthalten. Daher wird die Trennung der unterschiedlichen
Inhaltsstoffe des zu komprimierenden Materials (aufgrund unterschiedlicher
physikalischer Eigenschaften, wie etwa Dichte) vermieden. Die Trennung
ist ein potentielles Problem bei dem direkten Kompressionsverfahren.
Schließlich werden
die Partikelgröße und -form
der Partikel, die das zu komprimierende Granulat umfassen, über den Naßgranulationsprozeß optimiert.
Dies beruht auf der Tatsache, daß wenn ein trockener Feststoff
naßgranuliert
wird, der Binder die Partikel zusammen „klebt", so daß sie in
den Granula, die mehr oder weniger sphärisch sind, agglomerieren.
-
Aufgrund der Popularität der mikrokristallinen
Zellulose haben diejenigen, die pharmazeutische Formulierungen machen,
es für
wünschenswert angesehen,
dieses Bindemittel in einer Formulierung einzuschließen, die
vor dem Tablettieren naßgranuliert
wird. Leider ist bei gegenwärtig
erhältlicher
mikrokristalliner Zellulose nicht das typische Prinzip gewährleistet,
daß die
Menge an Füllmittel/Binder,
die bei der Naßgranulation
benötigt
wird, weniger ist als diejenige bei der direkten Kompression. Es
ist bekannt, daß das
Aussetzen der mikrokristallinen Zellulose gegenüber Feuchtigkeit bei dem Naßgranulationsprozeß die Kompressibilität dieses
Bindemittels in starker Weise reduziert. Der Verlust an Kompressibilität der mikrokristallinen
Zellulose ist besonders problematisch, wenn die Formulierung die
Vorgabe macht, daß das
Endprodukt in seiner Gebrauchsumgebung relativ groß sein wird.
Zum Beispiel, wenn jemand, der eine pharmazeutische Formulierung macht,
es wünscht,
eine orale Festdosierungsform einer hochdosierten Arznei herzustellen
und die Verwendung der Naßgranulationstechnik
notwendig erscheint, bestimmt der Verlust an Kompressibiltät der mikrokristallinen
Zellulose, daß eine
größere Menge dieses
Materials benötigt
werden kann, um ein annehmbar komprimiertes Endprodukt zu erhalten.
Die zusätzliche
Menge an mikrokristalliner Zellulose, die benötigt wird, erhöht die Kosten
der Herstellung, aber, noch wichtiger, trägt zur Massenerhöhung bei, was
das Produkt schwieriger zu schlucken macht.
-
Der Verlust an Kompressibiltät der mikrokristallinen
Zellulose beim Aussetzen gegenüber
einer Naßgranulation,
ist lange als ein Problem auf dem Gebiet angesehen worden, für das es
keine zufriedenstellende Lösung
gegeben hat.
-
Versuche sind unternommen worden,
ein Bindemittel, das hohe Kompressibilität hat, mit einer geringen Masse
(hohen apparenten Dichte) und guter Fließbarkeit auszustatten, während es
in der Lage sein soll, zufriedenstellende Zersetzung der Festdosierungsform
bereitzustellen, was auf Naßgranulation
ebenso wie auf Trockengranulation und direkte Kompressionsmethoden
zum Herstellen von Festdosierungsformen anwendbar ist.
-
Zum Beispiel beschreibt US-Patent
Nr. 4,159,345 (Takeo et al.) ein Bindemittel, das im wesentlichen
aus einer mikrokristallinen Zellulose mit einem durchschnittlichen
Polymerisati onsgrad von 60 bis 375 besteht und das durch Säurehydrolyse
oder alkalischen oxidativen Abbau einer Zellulosesubstanz, ausgewählt aus
Linters, Pulpen und regenerierten Fasern, erhalten wird. Es wird
gesagt, daß die mikrokristalline
Zellulose ein weißes
Zellulosepulver mit einem apparenten spezifischen Volumen von 1,6–3,1 cc/g,
einem Schüttwinkel
von 35° bis
42°, einem
200-Mesh-Sieb-Rückstand
(sieve residue) von 2 bis 80 Gew.% und einem apparenten spezifischen Tapping-Volumen
von wenigstens 1,4 cc/g ist.
-
In US-Patent Nr. 4,744,987 (Mehra
et al.) wird eine partikuläre,
zusammen verarbeitete mikrokristalline Zellulose- und -Calciumcarbonat-Zusammensetzung
beschrieben, bei der die jeweiligen Bestandteile in einem Gewichtsverhältnis von
75 : 25 bis 35 : 65 vorliegen. Die zusammen verarbeitete Zusammensetzung
soll hergestellt werden, indem man einen gut dispergierten wäßrigen Schlamm
von mikrokristalliner Zellulose und Calciumcarbonat bildet und dann
den Schlamm trocknet, um ein partikuläres Produkt zu ergeben. Die
Kombination dieser beiden Inhaltsstoffe soll ein Bindemittel zu
geringeren Kosten bereitstellen, das Tablettierungseigenschaften hat,
die denjenigen von mikrokristalliner Zellulose ähnlich sind, und die einen
Bedarf nach einem preiswerten Bindemittel mit guter Leistung befriedigt,
das von dem Vitaminmarkt gewünscht
wird.
-
Die europäische Patentanmeldung
EP 0609976 A1 (übertragen
auf Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) beschreibt ein Bindemittel, umfassend
weiße pulvrige
mikrokristalline Zellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad
von 100 bis 375, bevorzugt von 190 bis 210, und einer Essigsäure-Aufnahmekapazität von 280%
oder mehr, bevorzugt von 290 bis 370%. Es wird gesagt, daß das Bindemittel
eine hohe Kompaktierbarkeit und eine hohe Zersetzungsrate aufweist
und durch Hitzebehandlung einer wäßrigen Dispersion von aufgereinigten Zellulosepartikeln,
die einen Feststoffgehalt von 40% oder weniger, bezogen auf das
Gewicht, bei 100°C oder
mehr hat, gefolgt von Trocknen, oder durch Unterziehen einer wäßrigen Dispersion
von aufgereinigten Zellulosepartikeln mit einem Feststoffgehalt
von 23 Gew.% oder weniger, einer Behandlung, bei der ein Dünnfilm gebildet
wird, und Trocknung des resultierenden Dünnfilms erhalten wird. Es wird
gesagt, daß das
Bindemittel eine hohe Kompressibilität besitzt und einen guten Kompromiß zwischen
Kompaktierbarkeit und Zersetzungsrate aufweist.
-
US-Patent Nr. 4,533,674 beschreibt
das Sprühtrocknen
eines wäßriges Schlammes
von Ascorbinsäure
und einem Binder in der Anwesenheit eines Absorbens.
-
Es bleibt immer noch ein Bedarf in
der Industrie nach einem pharmazeutischen Bindemittel, das exzellente
Kompressibilität
besitzt, bei Gebrauch in einer direkten Kompressionsprozedur oder
einer Naßgranulationsprozedur.
-
Aufgaben und
Zusammenfassung der Erfindung
-
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, ein Bindemittel bereitzustellen, das bei einer Vielzahl
von Anwendungen nützlich
ist, und das bei direkten Kompressions- oder Naßgranulationsverfahren verwendet
werden kann.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein Bindemittel bereitzustellen, das bei direkten Kompressionsverfahren
nützlich
ist, das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu mikrokristalliner
Zellulose hat.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein Bindemittel bereitzustellen, das bei Naßgranulationsverfahren nützlich ist,
das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu mikrokristalliner Zellulose
hat.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein freifließendes
Bindemittel bereitzustellen, das exzellente Kompressibilitätseigenschaften beim
Gebrauch in direkten Kompressions- oder Naßgranulationsverfahren hat,
und das weiterhin pharmazeutisch annehmbare Zersetzungseigenschaften besitzt.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein verbessertes mikrokristallines Zellulose-Bindemittel bereitzustellen,
bei dem die mikrokristalline Zellulose chemisch nicht verändert worden
ist, und das eine verbesserte Kompressibilität relativ zu kommerziell „aus dem
Regal" erhältlicher
mikrokristalliner Zellulose hat.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
eine Festdosierungsform bereitzustellen, die einen oder mehrere
aktive Inhaltsstoffe und das verbesserte mikrokristalline Zellulose-Bindemittel
der vorliegenden Erfindung beinhaltet.
-
Es ist eine weitere Aufgabe der voliegenden Erfindung,
eine orale Festdosierungsform für
eine oder mehrere Arzneien bereitzustellen, die preiswert herzustellen
ist, die ihre Integrität
während
der Lagerung beibehält
und die exzellente Zersetzungs- und Auflösungseigenschaften beim Aussetzen
gegenüber
z. B. Gastrointestinalflüssigkeit
besitzt.
-
In Übereinstimmung mit den obigen
Aufgaben und anderen, die für
Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein werden, ist die vorliegenden
Erfindung auf ein Bindemittel gerichtet, umfassend, in der Abwesenheit
eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes, ein partikuläres Agglomerat
von zusammen verarbeiteter mikrokristalliner Zellulose und von 0,1% bis
20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen
Zellulose, wobei die mikrokristalline Zellulose und Siliciumdioxid
in engem Verbund miteinander sind, und wobei der Siliciumdioxidteil
des Agglomerats von einem Siliciumdioxid stammt, das eine Partikelgröße von 1
Nanometer (nm) bis 100 Mikron (μm)
hat, auf der Grundlage einer durchschnittlichen primären Partikelgröße.
-
In bevorzugten Ausführungsformen
macht das Siliciumdioxid von 0,5% bis 10% des Bindemittels aus,
und am bevorzugtesten von 1,25% bis 5 Gew.%, relativ zu der mikrokristallinen
Zellulose.
-
In zusätzlich bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung hat das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 5
nm bis 40 μm,
und am bevorzugtesten von 5 nm bis 50 μm.
-
In bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist das Siliciumdioxid weiterhin durch
eine Obefläche
von 10 m2/g bis 500 m2/g,
bevorzugt von 50 m2/g bis 500 m2/g
und bevorzugter von 175 m2/g bis 350 m2/g gekennzeichnet.
-
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin
auf einen wäßrigen Schlamm
gerichtet, der bei der Herstellung eines komprimierbaren Bindemittels
nützlich ist,
das bei Trocken- und Naßgranulations-Formulierungsverfahren
nützlich
ist, umfassend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und
von 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der mikrokristallinen
Zellulose, wobei das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 1
nm bis 100 μm
hat. Der Feststoffgehalt des wäßrigen Schlammes
beträgt
von 0,5% bis 25%, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt von 15% bis
20 Gew.%, und am bevorzugtesten von 17% bis 19 Gew.%.
-
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin
auf eine Mischung aus einem aktiven Inhaltsstoff(en) und einem Bindemittel
gerichtet, umfassend, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven
Inhaltsstoffes, ein partikuläres
Agglomerat von zusammen verarbeiteter mikrokristalliner Zellulose
und von 0,1% bis 20% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht der
mikrokristallinen Zellulose, wobei die mikrokristalline Zellulose
und das Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander sind, und wobei
das Siliciumdioxid eine Partikelgröße von 1 nm bis 100 μm hat. Das
Verhältnis von
aktivem Inhaltsstoff zu Bindemittel beträgt von ungefähr 1 : 99
bis ungefähr
99 : 1, bezogen auf das Gewicht.
-
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin
auf ein Granulat eines aktiven Inhaltsstoffes (von aktiven Inhaltsstoffen)
und des neuen, hierin beschriebenen Bindemittels gerichtet, wobei
der aktive Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) und das Bindemittel
einer Naßgranulationsprozedur
unterzogen worden sind.
-
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin
auf eine komprimierte Festdosierungsform gerichtet, umfassend einen
aktiven Inhaltsstoff (aktive Inhaltsstoffe) und das hierin beschriebene
neue Bindemittel, wobei der aktive Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe)
und das Bindemittel direkt zu der Festdosierungsform komprimiert
worden sind oder einer Naßgranulationsprozedur
unterzogen wurden und danach zu der Festdosierungsform komprimiert
worden sind. Die komprimierte Festdosierungsform sorgt für ein Auflösungsprofil
mit unmittelbarer Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes (der aktiven
Inhaltsstoffe), beim Aussetzen gegenüber wäßrigen Lösungen während in-vitro-Auflösungstests,
und sorgt für
eine Freisetzung der Arznei in einer Verwendungsumgebung, die als
bio-verfügbar
angesehen wird. In weiteren Ausführungsformen
der Erfindung wird das Auflösungsprofil
der Festdosierungsform modifiziert, um ein Auflösungsprofil mit kontrollierter
oder anhaltender Freisetzung bereitzustellen.
-
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin
auf ein Verfahren zum Aufrechterhalten und/oder Verbessern der Kompressibilität von mikrokristalliner Zellulose
gerichtet. Das Verfahren schließt
das Bilden eines wäßrigen Schlammes,
enthaltend eine Mischung aus mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid
mit einer Partikelgröße von 1
nm bis 100 μm,
und das Trocknen des Schlammes ein, um Bindemittelpartikel auf mikrokristalliner
Zellulose-Basis zu erhalten, bei der die Siliciumdioxidpartikel
in die mikrokristallinen Zellulosepartikel integriert worden sind.
Innerhalb dieses Aspekts der Erfindung enthält der Schlamm von 0,5 Gew.%
bis 25 Gew.% mikrokristalline Zellulose, wobei Mengen von 15% bis
20% bevorzugt sind. Dar überhinaus
enthält
der Schlamm 0,25% bis 5% Siliciumdioxid, bezogen auf das Gewicht
der mikrokristallinen Zellulose.
-
Das hierin beschriebene neue Bindemittel
ist freifließend,
besitzt herausragende Zersetzungseigenschaften, und, wichtig, es
besitzt in bestimmten Ausführungsformen
verbesserte Kompressibilität
relativ zu normaler, kommerziell „aus dem Regal" erhältlicher
mikrokristalliner Zellulose, wenn diese direkt komprimiert wird.
Die Vorteile des hierin beschriebenen neuen Bindemittels werden
insbesondere bei pharmazeutischen Formulierungen realisiert, die
unter Verwendung von Naßgranulationstechniken hergestellt
worden sind. Bei der Verwendung in Naßgranulationstechniken sorgt
das neue Bindemittel überraschenderweise
für eine
Kompressibilität,
die bei bevorzugten Ausführungsformen
erheblich verbessert ist, im Vergleich mit der Kompressibilität von normaler,
kommerziell „aus
dem Regal" erhältlicher mikrokristalliner
Zellulose, die bei Naßgranulation verwendet
wird, und die sogar mit mikrokristalliner Zellulose „aus dem
Regal" vergleichbar ist, die bei direkten Kompressionstechniken
verwendet wird. In anderen Ausführungsformen
sorgt das neuen Bindemittel überraschenderweise
für eine
Kompressibilität, die
im wesentlichen gegenüber
der Kompressibilität von
normaler, kommerzieller „aus
dem Regal" erhältlicher
mikrokristalliner Zellulose, die bei direkten Kompressionstechniken
verwendet wird, überlegen ist.
-
Der Begriff „Umgebungsflüssigkeit"
soll für die
Zwecke der Erfindung z. B. eine wäßrige Lösung oder Gastrointestinalflüssigkeit
umfassen.
-
Mit "anhaltender Freisetzung" ist
für die
Zwecke der Erfindung gemeint, daß das therapeutisch aktive
Medikament aus der Formulierung mit einer kontrollierten Rate freigesetzt
wird, so daß therapeutisch
vorteilhafte Blutkonzentrationen (aber unterhalb von toxischen Konzentrationen)
des Medikaments über
eine verlängerte
Zeitperiode gehalten werden, z. B. indem eine 12-Stunden- oder eine
24-Stunden-Dosierungsform bereitgestellt werden.
-
Mit „bio-verfügbar" ist für die Zwecke der Erfindung
gemeint, daß das
therapeutisch aktive Medikament aus der Formulierung mit anhaltender
Freisetzung absorbiert und im Körper
an der beabsichtigten Stelle der Arzneiwirkung verfügbar wird.
-
Mit „primärer Partikelgröße" wird
für die
Zwecke der Erfindung gemeint, daß die Partikel nicht agglomeriert
sind. Agglomeration ist im Hinblick auf Siliciumdioxidpartikel häufig, was
zu einer vergleichsweise durchschnittlich großen agglomerierten Partikelgröße führt.
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
-
Die folgenden Zeichnungen sollen
Ausführungsformen
der Erfindung illustrieren und sollen nicht den Umfang der Erfindung,
wie er von den Ansprüchen
umfaßt
wird, beschränken.
-
1 zeigt
graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die in Übereinstimmung mit
der Erfindung hergestellt worden sind, und von Tabletten nach dem
Stand der Technik.
-
2 zeigt
graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von APAP-enthaltenden
Tabletten, die in Übereinstimmung
mit der Erfindung hergestellt worden sind, und APAP-enthaltenden
Tabletten nach dem Stand der Technik.
-
3 zeigt
graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die in Übereinstimmung mit
der Erfindung hergestellt worden sind, so daß sie MCC enthalten, das mit
Diatomeenerde verarbeitet worden sind, Tabletten, die MCC enthalten
und die mit 2% w/w SiO2 verarbeitet worden
sind, und Tabletten nach dem Stand der Technik, die hergestellt
worden sind, so daß sie
nur nicht-modifizierte MCC enthielten.
-
4 veranschaulicht
graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die unter
Verwendung von MCC, die mit Kieselgel zusammen verarbeitet wurde,
hergestellt worden sind, Tabletten, die mit der neuen zusammen verarbeiteten
MCC hergestellt worden sind, und Tabletten, die mit MCC allein hergestellt
worden sind.
-
5 veranschaulicht
graphisch einen Vergleich der Zugfestigkeit von Tabletten, die unter
Verwendung von MCC hergestellt worden sind, welche mit SiO2 von der Qualität HS 5 zusammen verarbeitet worden
ist, Tabletten, die unter Verwendung von zusammen verarbeiteten
MCC-SiO2 hergestellt worden sind, und Tabletten
nach dem Stand der Technik, die hergestellt worden sind, so daß sie nur
nicht-modifizierte MCC enthielten.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Mikrokristalline Zellulose ist ein
gut bekanntes Tablettenverdünnungsmittel
und Zersetzungsmittel. Ihr Hauptvorteil gegenüber anderen Bindemitteln ist
der, daß sie
direkt zu selbstbindenden Tabletten komprimiert werden kann, die
sich rasch zersetzen, wenn sie in Wasser gebracht werden. Dieser
weit verbreitete Inhaltsstoff wird hergestellt indem man Zellulose
teilweise depolymerisiert, die als ein Pulp aus fasrigem Pflanzenmaterial
mit verdünnten
Mineralsäurelösungen erhalten
worden ist. Nach der Hydrolyse wird die dadurch erhaltene Hydrozellulose mittels
Filtration aufgereinigt, und der wäßrige Schlamm wird sprühgetrocknet,
um ein trockenes, weißes,
geruchloses, geschmackloses kristallines Pulver von porösen Partikeln
mit einer breiten Größenverteilung
zu bilden. Ein anderes Verfahren zum Herstellen von mikrokristalliner
Zellulose wird in US-Patent Nr. 3,141,875 offenbart. Dieses Dokument offenbart
das Aussetzen von Zellulose gegenüber der hydrolytischen Wirkung
von Salzsäure
bei Siedetemperaturen, so daß ein
amorphes Zellulosematerial entfernt werden kann und sich Aggregate
aus kristalliner Zellulose bilden. Die Aggregate werden mittels
Filtration gesammelt, mit Wasser und wäßrigem Ammoniak gewaschen und
in kleine Fragmente, die oft als Zellulose-Kristallite bezeichnet
werden, mittels starker mechanischer Mittel zersetzt, wie etwa einem Mischer
(blender). Mikrokristalline Zellulose ist kommerziell in mehreren
Qualitäten
erhältlich,
die hinsichtlich der durchschnittlichen Partikelgröße im Bereich
von 20 bis 200 Mikron liegen.
-
Mikrokristalline Zellulose ist wasser-unlöslich, aber
das Material hat die Fähigkeit,
Flüssigkeit
in eine Tablette mittels Kapillarwirkung zu ziehen. Die Tabletten
schwellen dann auf Kontakt an, und die mikrokristalline Zellulose
wirkt damit als ein Zersetzungsmittel. Das Material hat ausreichende selbst-schmierende
Eigenschaften, um eine geringere Konzentration an Schmiermittel
im Vergleich mit anderen Bindemitteln zu ermöglichen.
-
Typischerweise hat die mikrokristalline
Zellulose eine apparente Dichte von 0,28 g/cm und eine Klopfdichte
(tap density) von 0,43 g/cm. Handbook or Pharmaceutical Excipients,
Seiten 53–55.
-
Beim Gebrauch in pharmazeutischen
Anwendungen wird die mikrokristalline Zellulose typischerweise als
ein Tablettenbinder/Verdünnungsmittel
bei Naßgranulations-
und direkten Kompressionsformulierungen in Mengen von 5–30% der
Formulierung oder mehr verwendet.
-
Es ist jedoch bekannt, mehr oder
weniger mikrokristalline Zellulose bei pharmazeutischen Produkten
zu verwenden, abhängig
von den Erfordernissen der Formulierung.
-
Siliciumdioxid wird durch Ausfällen von
aufgelöstem
Siliciumdioxid in einer Natriumsilicatlösung erhalten. Das Produkt
wird, wenn es durch die Zugabe von Natriumsilicat zu einer Mineralsäure erhalten wird,
als Kieselgel bezeichnet. Wenn es durch die Destabilisierung einer
Lösung
von Natriumsilicat auf eine solche Weise, daß es sehr feine Partikel ergibt, erhalten
wird, wird das Produkt als ausgefälltes Siliciumdioxid bezeichnet.
Siliciumdioxid ist in Wasser unlöslich.
Vor der vorliegenden Erfindung wurde Siliciumdioxid und insbesondere
kolloidales Siliciumdioxid hauptsächlich als ein Gleitmittel
und Anti-Adhäsionsmittel
bei Tablettierungsprozessen und der Einkapselung verwendet, was
die Fließbarkeit
der Granulation fördert.
Die Menge an in solchen Tabletten eingeschlossenem Siliciumdioxid
ist für
diese Anwendungen sehr beschränkt,
0,1–0,5
Gew.%. Handbook of Pharmaceutical Excipients, ©1986 American Pharmaceutical
Association, Seite 255. Dies beruht teilweise auf der Tatsache,
daß eine
Erhöhung
der Menge an Siliciumdioxid in der zu tablettierenden Mischung bewirkt,
daß die
Mischung zu gut fließt,
was ein Phänomen
verursacht, das für
Fachleute auf dem Gebiet der Tablettierung als „Überfluten" (flooding) bekannt
ist. Wenn die Mischung zu gut fließt, kann ein variierendes Tablettengewicht
mit einer unregelmäßigen Einheitlichkeit
des Gehaltes resultieren.
-
Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß die Bezeichnung
und/oder das Verfahren der Herstellung des bei der vorliegenden
Verwendung vorliegenden Siliciumdioxids nicht für die Nützlichkeit des Produktes entscheidend
ist. Stattdessen, wie zuvor erwähnt,
wurde überraschenderweise
entdeckt, daß es
die physikalischen Eigenschaften des Siliciumdioxids sind, die wesentlich
sind. Insbesondere ist entdeckt worden, daß Siliciumdioxid mit einer
relativ großen
Partikelgröße (und
entsprechend einer geringen Oberfläche), wie Kieselgel, nicht
bei der Herstellung der verbesserten mikrokristallinen Zelluloseprodukte
der Erfindung nützlich
sind. Die angehängten Ansprüche sollen
alle Formen von Siliciumdioxid mit einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 1
nm bis 100 μm
und/oder einer Oberfläche
von 10 m2/g bis 500 m2/g
umfassen.
-
Das Siliciumdioxid, das bei der Erfindung
benützt
wird, hat eine sehr feine Partikelgröße. Bei den bevorzugtesten
Ausführungsformen
der Erfindung ist das verwendete Siliciumdioxid ein kolloidales
Siliciumdioxid. Kolloidales Siliciumdioxid ist ein gedampftes Siliciumdioxid
im Submikron-Bereich („submicron fumed
silica"), das mittels Dampfphasen-Hydrolyse (z. B. bei 1110°C) einer
Siliciumverbindung hergestellt worden ist, wie etwa Siliciumtetrachlorid.
Das Produkt selbst ist ein Submikron-, flockiges, leichtes, loses,
blauweißes
geruchloses und geschmackloses amorphes Pulver, das von einer Anzahl
von Quellen kommerziell erhältlich
ist, einschließlich
Cabot Corporation (unter dem Handelsnamen Cab-O-Sil); Degussa, Inc.
(unter dem Handelsnamen Aerosil); E.I. DuPont & Co.; und W.R. Grace & Co. Kolloidales
Siliciumdioxid ist ebenso auch als kolloidales Silica, gedampftes
Silica („fumed
silica"), leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäuranhydrid
und gedampftes Siliciumdioxid (silicon dioxide fumed), unter anderen bekannt.
Eine Vielzahl von kommerziellen Qualitäten an kolloidalem Siliciumdioxid
werden hergestellt, indem man den Herstellungsprozeß variiert.
Diese Modifikationen beeinflussen nicht den Siliciumdioxidgehalt,
die relative Dichte, den Brechungsindex, die Farbe oder die amorphe
Form. Jedoch ist bekannt, daß diese
Modifikationen die Partikelgröße, die Oberfläche und
die Schüttdichte
der kolloidalen Siliciumdioxidprodukte verändern.
-
Die Oberfläche der bevorzugten Klasse
von Siliciumdioxiden, die bei der Erfindung benutzt werden, reicht
von 50 m2/gm bis 400 m2/gm.
Der durchschnittliche primäre
Partikeldurchmesser der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden,
die bei der Erfindung benützt
werden, reicht von 5 nm bis 50 nm. Jedoch sind bei kommerziellen
kolloidalen Siliciumdioxidprodukten diese Partikel in verschiedenen
Ausmaßen
agglomeriert oder aggregiert. Die Schüttdichte der bevorzugten Klasse
von Siliciumdioxiden, die bei der Erfindung verwendet werden, reicht
von 20 g/l bis 100 g/l.
-
Kommerziell erhältliche kolloidale Siliciumdioxidprodukte
haben z. B. eine BET-Oberfläche
im Bereich von 50 ± 15
m2/gm (Aerosil OX50) bis 400 ± 20 (Cab-O-Sil
S-17) oder 390 ± 40
m2/g (Cab-O-Sil EH-5). Kommerziell erhältliche
Partikelgrößen reichen
von einem nominellen Partikeldurchmesser von 7 nm (z. B. Cab-O-Sil
S-17 oder Cab-O-Sil EH-5) zu einer durchschnittlichen primären Partikelgröße von 40
nm (Aerosil OX50). Die Dichte dieser Produkte reicht von 72,0 ± 8 g/1
(Cab-O-Sil S-17) zu 36,8 g/1 (z. B. Cab-O-Sil M-5). Der pH dieser
Produkte in einer 4% wäßrigen Dispersion
reicht von pH 3,5–4,5. Diese
kommerziell erhältlichen
Produkte werden lediglich zu Zwecken der beispielhaften Veranschaulichung
für annehmbare
Eigenschaften der bevorzugten Klasse von Siliciumdioxiden beschrieben,
und diese Beschreibung soll nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner
Weise einschränken.
-
Wenn das neue Bindemittel der Erfindung ein
kolloidales Siliciumdioxid verwendet, ist gefunden worden, daß das resultierende
Bindemittelprodukt überraschenderweise
für eine
Kompressibilität
sorgt, die in den bevorzugten Ausführungsformen wesentlich verbessert
ist, sogar im Vergleich zur Kompressibilität der normalen kommerziell „aus dem
Regal" erhältlichen
mikrokristallinen Zellulose, die bei den direkten Kompressionstechniken
verwendet wird.
-
In anderen Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung ist entdeckt worden, daß die Kompressibilität von mikrokristalliner
Zellulose, die naßgranuliert
ist, in einem breiteren Bereich von Siliciumdioxidprodukten verbessert
ist. Daher ist bei Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, bei denen eine Verbesserung in der Kompressibilität insgesamt der
mikrokristallinen Zellulose (sei es, daß sie in Naßgranulation verwendet wird,
sei es, daß sie
in Trockengranulation verwendet wird) nicht wichtig ist und das
mikrokristalline Zelluloseprodukt einer Naßgranulation unterzogen werden
soll, ist entdeckt worden, daß die
Oberfläche
des Siliciumdioxids bis zu 50 m2/gm beträgt und der
durchschnittliche primäre
Partikeldurchmesser bis zu 100 μm
groß sein
kann. Solche Siliciumdioxidprodukte sollen auch innerhalb des Umfangs
der Erfindung liegen.
-
Sowohl mikrokristalline Zellulose
als auch Siliciumdioxid sind im wesentlichen wasserunlöslich. Deshalb
steht die Partikelgröße dieser
Inhaltsstoffe, wie sie in dem gut dispergierten wäßrigen Schlamm vorliegen,
direkt in Beziehung mit der Partikelgröße dieser beiden Inhaltsstoffe,
wie sie in die wäßrige Lösung eingeführt wurden.
Es gibt keine merkbare Auflösung
beider Inhaltsstoffe in dem wäßrigen Schlamm.
-
Nachdem eine uniforme Mischung der
Inhaltsstoffe in der Suspension erhalten worden ist, wird die Suspension
getrocknet, um eine Vielzahl von Bindemittelpartikeln auf mikrokristalliner
Zellulose-Basis mit einer verstärkten
Kompressibilität
bereitzustellen.
-
Bei dem Sprühtrocknungsprozeß wird die wäßrige Dispersion
der mikrokristallinen Zellulose und des Siliciumdioxids mit einem
ausreichenden Volumen an heißer
Luft zusammengebracht, um eine Verdampfung und Trocknung der flüssigen Tröpfchen zu
erzeugen. Der stark dispergierte Schlamm aus mikrokristalliner Zellulose
und Siliciumdioxid ist pumpbar und in der Lage, atomisiert zu werden.
Er wird in einen Strom von warmer gefilterter Luft gesprüht, die die
Wärme zur
Verdampfung bereitstellt und ein getrocknetes Produkt an
eine Sammelvorrichtung abliefert. Die Luft wird dann mit der entfernten
Feuchtigkeit abgelassen. Die re sultierenden sprühgetrockneten Pulverpartikel
sind näherungsweise
sphärisch
in ihrer Form und relativ einheitlich in ihrer Größe, wodurch
sie exzellente Fließbarkeit
besitzen. Das zusammen verarbeitete Produkt besteht aus mikrokristalliner
Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund miteinander. Vergrößerungen
der resultierenden Partikel zeigen an, daß das Siliciumdioxid in die Oberflächen der
mikrokristallinen Zellulosepartikel integriert ist oder sie teilweise
bedeckt. Wenn die Menge an Siliciumdioxid, die in dem Bindemittel
eingeschlossen ist, größer als
ungefähr
20 Gew.% ist, bezogen auf die mikrokristalline Zellulose, scheint
das Siliciumdioxid im wesentlichen die Oberflächen der mikrokristallinen
Zellulosepartikel zu bedecken. Die genaue Beziehung der beiden Inhaltsstoffe
der Bindemittel nach dem Zusammen-Verarbeiten wird gegenwärtig nicht
verstanden. Jedoch werden aus Beschreibungszwecken die zusammen
verarbeiteten Partikel hierin dahingehend beschrieben, daß sie ein Agglomerat
von mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid in engem Verbund
miteinander umfassen. Mit „engem
Verbund" wird gemeint, daß das
Siliciumdioxid auf eine Weise in die mikrokristallinen Zellulosepartikel
integriert worden ist, z. B. über
eine teilweise Beschichtung der mikrokristallinen Partikel, im Gegensatz
zu einer chemischen Wechselwirkung der beiden Inhaltsstoffe. Der
Begriff „enger
Verbund" soll deshalb für
die Zwecke der vorliegenden Beschreibung synonym mit „integriert"
oder „vereinigt"
sein. Die zusammen verarbeiteten Partikel sind nicht notwendigerweise
uniform oder homogen. Stattdessen scheint unter einer Vergrößerung,
z. B. Rasterelektronmikroskop bei 500x, das Siliciumdioxid mit der
bevorzugten prozentualen Einschlußmenge eine „Rand-Beschichtung"
zu sein.
-
Es wird bei der vorliegenden Erfindung
am meisten bevorzugt, daß die
mikrokristalline Zellulose und das Siliciumdioxid zusammen verarbeitet
werden, was zu einem engen Verbund dieser Inhaltsstoffe führt, statt
daß sie
kombiniert werden, z. B. wie eine trockene Mischung. In bevorzugten
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden der wäßrige Schlamm der mikrokristallinen
Zellulose und Siliciumdioxid in den Sprühtrockner als ein einzelnes wäßriges Medium
eingeführt.
Jedoch ist es möglich, jeden
Inhaltsstoff, in der Abwesenheit eines therapeutisch aktiven Inhaltsstoffes,
in ein separates wäßriges Medium
einzuführen,
die dann kombiniert werden.
-
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird das Zusammenverarbeiten der mikrokristallinen
Zellulose und Siliciumdioxid erreicht, indem ein gut dispergierter wäßriger Schlamm
von mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid gebildet wird
und indem danach der Schlamm getrocknet und eine Vielzahl von Bindemittelpartikeln auf
Basis von mikrokristalliner Zellulose gebildet werden. Typischerweise
wird die mikrokristalline Zellulose zuerst zu einer wäßrigen Lösung zugegeben,
so daß ein
Schlamm oder eine Suspension, enthaltend 0,5% bis 25% mikrokristalliner
Zellulose in der Form von Feststoffen, erhalten wird. Bevorzugt
enthält
der Schlamm oder die Suspension 15% bis 20% mikrokristalline Zellulose
und am bevorzugtesten von 17% bis 19% mikrokristalline Zellulose.
In diesem Stadium ist es oft wünschenswert,
den pH des Schlammes auf ungefähr
neutral mit Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid und Mischungen davon
oder ähnliches
einzustellen. Die Suspension wird unter konstantem Rühren für eine ausreichende
Zeit gehalten, um eine uniforme Verteilung der Feststoffe sicherzustellen,
bevor sie mit dem Siliciumdioxid kombiniert werden.
-
An diesem Punkt wird das Siliciumdioxid
zu der Suspension oder dem Schlamm in Mengen im Bereich von 0,1%
bis 20 Gew.% zugegeben, auf der Grundlage der Menge an mikrokristalliner
Zellulose, Mengen von 0,5% bis 10% werden bevorzugt, während Mengen
von 1,25% bis 5 Gew.% besonders bevorzugt werden. Das Siliciumdioxid
ist bevorzugt in kolloidaler Form vor der Zugabe zu dem MCC-Schlamm.
Die mikrokristalline Zellulose und das kolloidale Siliciumdioxid
werden in dem Schlamm oder der Suspension vor dem Trocknen und Bilden der
neuen Partikel gut dispergiert.
-
Es wird bevorzugt, daß die Suspension
unter der Verwendung von Sprühtrockentechniken
getrocknet werden, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind. Jedoch können auch
andere Trokkentechniken, wie etwa Schnelltrocknen („flash
drying"), Ringtrocknen („ring
drying"), Mikron-Trocknen („micron-drying"),
Trocknen auf einem Tablett („tray drying"),
Vakuumtrocknen, Radiofrequenz-Trocknen und möglicherweise Mikrowellentrocknen
verwendet werden. Es wird geglaubt, daß die genaue Weise, in der
die Suspension getrocknet wird, nicht für die mikrokristallinen Zellulose/Siliciumdioxid-Partikel
wesentlich ist, um die verbesserte Kompressibiltät nach dem Naßgranulieren
zu zeigen.
-
Abhängig von der Menge und dem
Typ des Trocknens, der Konzentration der mikrokristallinen Zellulose
und des Siliciumdioxids in der Suspension, werden die neuen komprimierbaren
Partikel unterschiedliche Partikelgrößen, Dichten, pH, Feuchtigkeitsgehalt,
etc. haben.
-
Das partikuläre zusammen verarbeitete Produkt
der vorliegenden Erfindung besitzt wünschenswerte Eigenschaften
beim Einsatz, die nicht vorhanden sind, wenn die Kombination aus
mikrokristalliner Zellulose und Siliciumdioxid als eine trockene
Mischung kombiniert werden. Es wird geglaubt, daß das durch die Kombination
dieser beiden Materialien erhaltene vorteilhafte Resultat auf der
Tatsache beruht, daß die
beiden Materialien eng miteinander verbunden sind.
-
Die durchschnittliche Partikelgröße des integrierten
Bindemittels der vorliegenden Erfindung reicht von 10 Mikron bis
1000 Mikron. Partikelgrößen von
10–500
Mikrons werden bevorzugt, Partikelgrößen von 30–250 Mikrons werden mehr bevorzugt, und
Partikelgrößen von
40–200
Mikrons sind am bevorzugtesten. Es wird von Fachleuten auf dem Gebiet
erkannt werden, daß das
Trocknen der mikrokristallinen Zellulose-Siliciumdioxid-Suspension
zu einer zufallsartigen Größenverteilung
der neuen Bindemittelpartikel führt,
die produziert werden. Zum Beispiel werden, wenn Sprühtrockentechniken
verwendet werden, Tröpfchengröße, Temperaturen,
Rühren, Dispersion,
Luftstrom, Geschwindigkeit des Zerstäuberrades, etc. die endgültige Partikelgröße beeinflussen.
Darüberhinaus
liegt es innerhalb des Umfangs der Erfindung, die getrockneten Partikel
zu sortieren oder mechanisch zu verändern gemäß Partikelgrößenbereichen,
die von den endgültigen
Verwendungen abhängen.
Die Partikelgröße des integrierten Bindemittels
ist nicht in enger Weise wesentlich, wobei der wichtige Parameter
der ist, daß die
durchschnittliche Partikelgröße die Bildung
eines direkt komprimierbaren Bindemittels erlauben muß, das pharmazeutisch
annehmbare Tabletten bildet.
-
Das neue Bindemittel hat eine (lose)
Schüttdichte
im Bereich von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml und am bevorzugtesten von 0,35
g/ml bis 0,55 g/ml. Das neue Bindemittel hat eine Klopfdichte tapped
density) im Bereich von 0,2 g/ml bis 0,6 g/ml und am bevorzugtesten
von 0,35 g/ml bis 0,55 g/ml. Der pH der Partikel ist am bevorzugtesten
ungefähr
neutral, obwohl Granulate mit einem pH von 3,0 bis 8,5 möglich sind.
Der Feuchtigkeitsgehalt der Bindemittelpartikel wird breit im Bereich
von 0,5% bis 15%, bevorzugt von 2,5 bis 6% und am bevorzugtesten
von 3,0% bis 5 Gew.% liegen.
-
Der Schüttwinkel ist ein Maß, das verwendet wird,
um die Fließeigenschaften
eines Pulvers zu bestimmen. Der Schüttwinkel unterliegt dem Experiment
und dem Experimentator, aber das neue Bindemittel ist in einem Vergleichstest überlegen.
-
Das neue Bindemittel der Erfindung
ist frei fließend
und direkt komprimierbar. Entsprechend kann das Bindemittel in dem
erwünschten
Anteil mit einem aktiven Mittel und einem fakulta tiven Schmiermittel
(Trockengranulation) gemischt werden und dann direkt zu Festdosierungsformen
komprimiert werden. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung, bei denen das Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid
ist, stellt das neue Bindemittel, umfassend die zusammen verarbeitete
mikrokristalline Zellulose und kolloidales Siliciumdioxid, die zusammen
integriert sind, eine verbesserte mikrokristalline Zellulose dar
mit einer verbesserten Kompressibilität im Vergleich mit kommerziell
erhältlichen Standardqualitäten von
mikrokristalliner Zellulose.
-
Alternativ kann das gesamte oder
ein Teil des Bindemittels einer Naßgranulation mit dem aktiven
Inhaltsstoff unterzogen werden. Eine repräsentative Naßgranulation
schließt
das Beladen der neuen Bindemittelpartikel in einen geeigneten Granulator, wie
etwa diejenigen, die von Baker-Perkins erhältlich sind, und das Granulieren
der Partikel zusammen mit dem aktiven Inhaltsstoff, bevorzugt unter
der Verwendung einer wäßrigen Granulierflüssigkeit
ein. Die Granulierflüssigkeit
wird zu der Mischung unter Rühren
zugegeben, bis die pulvrige Masse die Konsistenz von feuchtem Schnee
hat, und wird dann naßgesiebt
durch ein Sieb mit der gewünschten
Mesh-Zahl, z. B. mit einer Mesh-Zahl von 12 bis 16. Das gesiebte Granulat
wird dann getrocknet unter Verwendung eines Standard-Trockenapparats,
wie etwa eines Konvektionsofens, bevor eine letzte Siebung durchgeführt wird.
Zusätzliche
Trockensiebung dieses Materials ist möglich, wie etwa unter Verwendung
von Sieben mit 40 bis 200 Mesh. Die Materialien, die durch Siebe
mit 40 und 60 Mesh fließen,
können
vor der letztendlichen Tablettenformulierung weiter zermahlen werden.
Das so erhaltene Naßgranulat,
enthaltend ein neues Bindemittel, ist jetzt in der Lage, eine Tablettierung
zu durchlaufen oder anderweitig in eine Einheitsdosierungsform gebracht
zu werden.
-
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
wird ein Teil der gesamten Menge des neuen Bindemittels mit dem
aktiven Inhaltsstoff naßgranuliert,
und danach wird der zusätzliche
Teil des neuen Bindemittels zu dem Granulat zugegeben. In noch anderen
Ausführungsformen
kann der zusätzliche Teil
des neuen Bindemittels, das zu dem Bindemittel/aktiven Inhaltsstoffgranulat
zugegeben werden soll, mit herkömmlicher
mikrokristalliner Zellulose oder anderen Bindemitteln substituiert
werden, die gewöhnlich
von Fachleuten auf dem Gebiet verwendet werden, abhängig natürlich von
den Erfordernissen der jeweiligen Formulierung.
-
Aufgrund des neuen Bindemittel der
vorliegenden Erfindung ist die Menge des neuen Bindemittels im Vergleich
mit der Menge an mikrokristalliner Zellulose, die bei einer Naßgranula tionstechnik
verwendet werden muß,
um eine akzeptable Festdosierungsform zu erhalten, wesentlich reduziert.
-
In anderen Ausführungsformen der Erfindung
wird ein weiteres Material zu dem Schlamm aus mikrokristalliner
Zellulose und Siliciumdioxid zugegeben. Solche zusätzlichen
Materialien schließen Nichtsilicium-Metalloxide,
Stärken,
Stärkederivate, oberflächenaktive
Mittel, Polyalkylenoxide, Zelluloseether, Zelluloseester und Mischungen
davon ein. Diese Zusatzstoffe können
in den erwünschten
Mengen eingebaut sein, die für
Fachleute auf dem Gebiet notwendig sind.
-
Zusätzlich zu einem oder mehreren
aktiven Inhaltsstoffen können
zusätzliche
pharmazeutisch annehmbare Bindemittel (im Fall von Pharmazeutika) oder
andere Zusatzstoffe, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind
(für nicht-pharmazeutische
Anwendungen) zu dem neuen Bindemittel vor der Herstellung des Endproduktes
zugegeben werden. Zum Beispiel kann, wenn erwünscht, jedes allgemein akzeptierte
lösliche
oder unlösliche,
inerte pharmazeutische Füllmaterial
(Verdünnungsmittel)
in dem Endprodukt eingebaut sein (z. B. eine Festdosierungsform).
Bevorzugt umfaßt
das inerte pharmazeutische Füllmaterial
ein Monosaccharid, ein Disaccharid, einen mehrere Hydroxylgruppen
enthaltenden Alkohol, anorganische Phosphate, Sulfate oder Carbonate, und/oder
Mischungen davon. Beispiele für
geeignete inerte pharmazeutische Füllmaterialien schließen Saccharose,
Dextrose, Laktose, Xylitol, Fructose, Sorbitol, Calciumphosphat,
Calciumsulfat, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose „aus dem
Regal", Mischungen davon und ähnliches.
-
Eine wirksame Menge eines allgemein
angenommenen pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich der
Calcium- oder Magnesiumseifen, kann fakultativ zu dem neuen Bindemittel
zu dem Zeitpunkt zugegeben werden, zu dem das Medikament zugegeben
wird, oder auf jeden Fall vor der Kompression zu einer Festdosierungsform.
Das Schmiermittel kann z. B. Magnesiumstearat in einer Menge von
0,5–3
Gew.% der Festdosierungsform umfassen.
-
Die vollständige Mischung kann dann in
einer Menge, die ausreicht, um eine uniforme Charge an Tabletten
zu machen, einem Tablettierungsvorgang in einer Tablettierungsmaschine
auf herkömmlichen
Produktionsmaßstab
bei normalen Kompressionsdrücken
für diese
Maschine unterzogen werden, z. B. 10,342 MPa–68,948 MPa (1500–10.000
lbs/sq. in.). Die Mischung sollte nicht in einem solchen Maß komprimiert
sein, daß es
darauffolgend zu Schwierigkeiten bei ihrer Hydratisierung beim Aussetzen
gegenüber
Magenflüssigkeit
kommt.
-
Die durchschnittliche Tablettengröße für runde
Tabletten ist bevorzugt 50 mg bis 500 mg und für Kapsel-geformte Tabletten
200 mg bis 2000 mg. Jedoch können
andere Formulierungen, die in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind, in geeigneter
Weise für
andere Verwendungen oder Orte geformt ein, wie etwa andere Körperhöhlungen,
z. B. Zahnfleischtaschen, Operationswunden, vaginal. Es wird in
Erwägung
gezogen, daß für bestimmte
Verwendungen, z. B. Antacid-Tabletten, Vaginaltabletten und möglicherweise
Implantate, die Tabletten größer sein
werden.
-
In bestimmten Ausführungsformen
der Erfindung wird die Tablette mit einer hinreichenden Menge eines
hydrophoben Polymers beschichtet, um die Formulieurng in die Lage
zu versetzen, eine Freisetzung des Medikaments so bereitzustellen,
daß eine 12-
oder 24-Stunden-Formulierung
erhalten wird. Das hydrophobe Polymer, das in der Tablettenbeschichtung
eingebaut ist, kann dasselbe oder unterschiedliches Material sein,
im Vergleich mit dem hydrophoben polymeren Material, das fakultativ
mit dem Bindemittel mit anhaltender Freisetzung granuliert ist.
In anderen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann die Tablettenbeschichtung ein enterisches
Beschichtungsmaterial zusätzlich
zu oder anstelle der hydrophoben Polymerbeschichtung umfassen. Beispiele
für geeignete
enterische Polymere schließen
Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer,
Schellack, Hydroxypropylmethylzellulosesuccinat, Zelluloseacetattrimellitat und
Mischungen der zuvor genannten Substanzen ein. Ein Beispiel eines
geeigneten kommerziell erhältlichen
enterischen Materials ist erhältlich
unter dem Handelsnamen EudragitTM L 100–555.
-
In weiteren Ausführungsformen kann die Dosierungsform
mit einer hydrophilen Beschichtung zusätzlich zu oder anstelle der
oben erwähnten
Beschichtungen beschichtet sein. Ein Beispiel für ein geeignetes Material,
das für
eine solche hydrophile Beschichtung verwendet werden kann, ist Hydroxypropylmethylzellulose
(z. B. Opadry®,
kommerziell erhältlich
von Colorcon, West Point, Pennsylvania).
-
Die Beschichtungen können auf
jede pharmazeutisch annehmbare Weise aufgetragen werden, die Fachleuten
bekannt sind. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform die Beschichtung über ein
Flüssigbett
oder in einer Beschichtungspfanne aufgetragen. Zum Beispiel können die
beschichteten Tabletten getrocknet werden, z. B. bei 60–70°C für 3–4 Stunden
in einer Beschichtungspfanne. Das Lösungsmittel für das hydrophobe
Polymer oder die enterische Beschichtung kann organisch, wäßrig oder einer
Mischung eines organischen und eines wäßrigen Lösungsmittels sein. Die organischen
Lösungsmittel
können
z. B. Isopropylalkohol, Ethano1 und ähnliches sein, mit oder ohne
Wasser.
-
Die Beschichtungen, die fakultativ
auf die komprimierte Festdosierungsform der Erfindung aufgetragen
werden können,
können
von 0,5 Gew.% bis 30 Gew.% der endgültigen Festdosierungsform umfassen.
-
In zusätzlichen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird eine Trägerplattform auf die Tabletten
aufgebracht, die in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind. Die geeignete
Trägerplattformen
sind Fachleuten gut bekannt. Ein Beispiel für geeignete Trägerplattformen
wird z. B. in US-Patent Nr. 4,839,177 dargestellt. In diesem Patent
beschichtet die Trägerplattform
die Tablette teilweise und besteht aus einem polymeren Material,
das in wäßrigen Flüssigkeiten
unlöslich
ist. Die Trägerplattform
kann z. B. darauf angelegt sein, ihre Impermeabilitätseigenschaften
während
der Übertragung
des therapeutisch aktiven Medikaments beizubehalten. Die Trägerplattform
kann auf die Tabletten aufgebracht werden z. B. über eine Kompressionsbeschichtung
auf Teile der Tablettenoberfläche, durch
Sprühbeschichtung
der polymeren Materialien, umfassend die Trägerplattform, auf die ganze
oder einen Teil der Tablettenoberfläche, oder durch Eintauchen
der Tabletten in eine Lösung
der polymeren Materialien.
-
Die Trägerplattform kann eine Dicke
von z. B. 2 mm haben, wenn sie mittels Kompression aufgebracht wird,
und 10 μm,
wenn sie über
Srühbeschichtung
oder Immersionsbeschichtung aufgebracht wird. Im allgemeinen werden
bei Ausführungsformen
der Erfindung, bei denen ein hydrophobes Polymer oder eine enterische
Beschichtung auf die Tabletten aufgetragen wird, die Tabletten bis
zu einer Gewichtszunahme von 1% bis 20% und bei bestimmten Ausführungsformen
bevorzugt von 5% bis 10% beschichtet.
-
Materialien, die bei den hydrophoben
Beschichtungen und Trägerplattformen
der vorliegenden Erfindung nützlich
sind, schließen
Derivate von Acrylsäuren
(wie etwa Estern von Acryl säure,
Methacrylsäure
und Copolymeren davon), Zellulosen und Derivaten davon (wie etwa
Ethylzellulose), Polyvinylalkohole und ähnliches ein.
-
In bestimmten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung schließt der Tablettenkern eine zusätzliche
Dosis des Medikaments ein, das in entweder der hydrophoben oder
enterischen Beschichtung oder in einer zusätzlichen Überbeschichtung eingeschlossen
ist, die auf die äußere Oberfläche des
Tablettenkerns aufgetragen ist (ohne die hydrophobe oder enterische
Beschichtung), oder als eine zweite Beschichtungsschicht, die auf
die Oberfläche der
Grundbeschichtung aufgetragen ist, umfassend das hydrophobe oder
enterische Beschichtungsmaterial. Dies kann erwünscht sein, wenn z. B. eine
Beladungsdosis eines therapeutisch aktiven Mittels benötigt wird,
um therapeutisch effektive Blutkonzentrationen des aktiven Mittels
bereitzustellen, wenn die Formulierung zum ersten Mal Magenflüssigkeit
ausgesetzt wird. Die Beladungsdosis eines Medikaments, das in der
Beschichtungsschicht eingebaut ist, kann z. B. 10% bis 40% der gesamten
Menge an Medikament betragen, das in der Formulierung eingebaut
ist.
-
Das (die) aktive(n) Mittel, das (die)
mit dem hierin beschriebenen neuen Bindemittel in die Festdosierungsformen
der Erfindung eingebaut sein kann, schließt (schließen) systematisch aktive therapeutische
Mittel, lokal aktive therapeutische Mittel, Desinfektionsmittel,
chemische Imprägnierungsstoffe,
Reinigungsmittel, Deodorantien, Duftstoffe, Farbstoffe, Tier-Abwehrstoffe, Insekten-Abwehrstoffe, fruchtbarkeitsfördernde
Stoffe, Pestizide, Herbizide, Fungizide und Pflanzenwachstumsstimulantien
und ähnliches
ein.
-
Eine große Vielzahl von therapeutisch
aktiven Mitteln kann im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. Die therapeutisch aktiven Mittel (z. B. pharmazeutische
Mittel), die bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können,
schließen
sowohl wasserlösliche
als auch wasserunlösliche
Arzneien ein. Beispiele für
solch therapeutisch aktiven Mittel schließen Antihistamine (z. B. Dimenhydrinat,
Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Analgetika
(z. B. Aspirin, Codein, Morphin, Dihydromorphon, Oxycodon, etc.),
nicht-steroidale anti-entzündliche
Mittel (z. B. Naproxyn, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Sulindac),
Anti-Brechmittel (z. B. Metoclopramid), Anti-Epileptika (z. B. Phenytoin,
Meprobamat und Nitrezepam), Vasodilatoren (z. B. Nifedipin, Papaverin,
Diltiazem und Nicardirin), hustenlindernde Mittel und Expectorantien
(z. B. Codeinphosphat), Anti-Asthmamittel (z. B. Theophyllin), Antacide,
Anti- Krampfinittel
(z. B. Atropin, Scopolamin), Antidiabetika (z. B. Insulin), Diuretika (z.
B. Ethacrynsäure,
Bendrofluazid), Anti-Hypotensiva (z. B. Propranolol, Clonidin),
Anti-Hypertensiva
(z. B. Clonidin, Methyldopa), Bronchodilatoren (z. B. Albuterol),
Steroide (z. B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika
(z. B. Tetracyclin), Anti-Hämorrhoidenmittel,
Hypnotika, Psychotropica, Anti-Durchfallmittel, schleimlösende Mittel,
Sedativa, abschwellende Mittel, Laxativa, Vitamine, Stimulantien
(einschließlich
Appetitunterdrückern,
wie etwa Phenylpropanolamin) ein. Die obige Liste soll nicht ausschließend sein.
-
Eine große Vielzahl von lokal aktiven
Mitteln kann im Zusammenhang mit dem hierin beschriebenen neuen
Bindemittel verwendet werden und schließt sowohl wasserlösliche als
auch wasser-unlösliche
Mittel ein. Das (die) lokale aktive(n) Mittel, das in der Formulierung
mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eingebaut
werden kann, soll seinen Effekt in der Gebrauchsumgebung ausüben, z.
B. der Mundhöhle,
obwohl in einigen Fällen das
aktive Mittel ebenso eine systemische Aktivität über eine Absorption in das
Blut über
die umgebende Schleimhaut haben kann.
-
Das (die) lokal aktive(n) Mittel
schließt (schließen) Anti-Pilzmittel
(z. B. Amphotericin B, Clotrimazol, Nystatin, Ketoconazol, Miconazol
etc.), antibiotische Mittel (Penicilline, Cephalosporine, Erythromycin,
Tetracyclin, Aminoglycoside etc.), antivirale Mittel (z. B. Acyclovir,
Idoxuridin etc.), Mittel zum Beseitigen von Mundgeruch (z. B. Chlorophyll),
Anti-Hustenmittel
(z. B. Dextromethorphanhydrochlorid), anti-cariogene Verbindungen
(z. B. Metallsalze von Fluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinnfluorid, Aminfluoride),
analgetische Mittel (z. B. Methylsalicylat, Salicylsäure etc.),
Lokalanästhetika
(z. B. Benzocain), orale Antiseptika (z. B. Chlorhexidin und Salze
davon, Hexylresorcinol, Dequaliniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid),
anti-entzündliche
Mittel (z. B. Dexamethason, Betamethason, Prednison, Prednisolon,
Triamcinolon, Hydrocortison, etc.), hormonale Mittel (Oestriol),
Anti-Plaque-Mittel
(z. B. Chlorhexidin und Salze davon, Octenidin und Mischungen von Thymol,
Menthol, Methylsalicylat, Eucalyptol), Azidität-verringende Mittel (z. B.
Puffermittel wie etwa zweibasisches Kaliumphosphat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarabonat,
Natrium- und Kaliumhydroxid etc.) und Mittel zum Desensibilisieren
von Zähnen
(z. B. Kaliumnitrat) ein. Diese Liste soll nicht ausschließlich sein.
Die festen Formulierungen der Erfindung können ebenso andere lokal aktive
Mittel einschließen,
wie etwa Geschmacksstoffe und Süßmittel.
Im allgemeinen können
alle Geschmacks- oder Nahrungszusatzstoffe, wie etwa diejenigen,
die in Chemicals Used in Food Processing, pub 1274 von der National
Academy of Sciences, Seiten 63–258, verwendet
werden. Im allgemeinen kann das Endprodukt von 0,1 Gew.% bis 5 Gew.%
Geschmacksmittel einbeziehen.
-
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können ebenso
wirksame Mengen von Farbstoffen enthalten (z. B. Titandioxid, F.D. & C. und D. & C. Farbstoffe;
siehe die Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Bd. 5,
S. 857–884,
hierin miteinbezogen durch Bezugnahme), Stabilisatoren, Binder,
geruchskontrollierende Mittel und Konservierungsmittel.
-
Alternativ kann das neuen Bindemittel
in anderen Anwendungen verwendet werden, bei denen es nicht komprimiert
ist. Zum Beispiel kann das Granulat mit einem aktiven Inhaltsstoff
zusammengemischt und die Mischung dann in Kapseln gefüllt werden.
Das Granulat kann weiterhin zur Formen geformt werden, die nicht
diejenigen sind, die typischerweise mit Tabletten in Verbindung
gebracht werden. Zum Beispiel kann das Granulat zusammen mit einem
aktiven Inhaltsstoff dahingehend geformt werden, um in ein bestimmtes
Gebiet innerhalb einer Benutzungsumgebung „einzupassen" (z. B. einem
Implantat).
-
Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
-
Die folgenden Beispiele illustrieren
verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung.
-
Die Beispiele beschreiben die Herstellung von
verschiedenen mikrokristalline Zellulose/Siliciumdioxid-Zusammensetzungen.
Die Tabletten wurden unter Verwendung jeder der Zusammensetzungen
hergestellt, und jede der Tablettenzubereitung wurde auf Zugfestigkeit
getestet.
-
Beispiele 1–3
-
Herstellung
von zusammen verarbeiteten MCC-SiO2-Zusammensetzungen
und Granulationen davon
-
Beispiel 1
-
MCC-SiO2-Produkt
5% w/w SiO2
-
A. Bindemittelpartikel
-
In diesem Beispiel wurden 6,2 Kilogramm
mikrokristalline Zellulose (MCC) (Mendell Co., Inc. Patterson, NY)
in der Form eines nassen Kuchens mit 5,2 Kilogramm Wasser in einen
Mischungstank kombiniert, um einen Schlamm zu bilden, enthaltend
ungefähr
15% Feststoff. Der pH wurde auf ungefähr neutral mit ungefähr 3 ml
Ammoniumhydroxid eingestellt. Man ließ den Schlamm für 15 Minuten
mischen, bevor er mit 5% w/w Siliciumdioxid (SiO2),
200 m2/g (CaboSil, PTG-Qualität, erhältlich von
Cabot Corp.,Tuscola, IL.) kombiniert wurde. Nachdem man zuließ, daß sich die
Materialien eng miteinander kombinierten, wurde der Schlamm unter
Verwendung eines Niro Production Minor sprühgetrocknet (Niro, Columbia,
MD), Eingangstemperatur 215°C,
Ausgangstemperatur 125°C,
Geschwindigkeit des Zerstäuberrades
22300 upm, um MCC-SiO2 mit einer durchschnittlichen
Partikelgröße von 40–60 Micron
bereitzustellen.
-
B. Granulation der Bindemittelpartikel
-
Die als ein Resultat von Schritt
1 A. erhaltenen MCC-SiO2-Partikel wurden
in einem Baker-Perkins
10-Liter-Hoch-Scherungsgranulator für 3 Minuten unter Verwendung
von Wasser als die Granulationsflüssigkeit naßgranuliert. Das resultierende
Produkt wurde durch ein 12-Mesh-Sieb
naßgesiebt,
auf einem Tablett in einem Konvektionsofen für 2-3 Stunden getrocknet, bis
ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erhalten wurde, trockengesiebt
und gesiebt, um eine durchschnittliche Partikelgröße von 55–70 Micron
zu erhalten.
-
Beispiel 2
-
MCC-SiO2-Produkt
20% w/w SiO2
-
Die Verfahren aus Beispiel 1A und
B wurden wiederholt, außer
daß 20%
w/w Siliciumdioxid verwendet wurde, um das Produkt zu bilden.
-
Beispiel 3
-
MCC-SiO2-Produkt
2% w/w SiO2
-
In diesem Beispiel wurden die Verfahren
aus Beispiel 1A und B wiederholt, außer daß 2% w/w Siliciumdioxid verwendet
wurde, um das Produkt zu bilden.
-
Beispiel 4
-
Trockenmischung von MCC
und SiO2 (5% w/w) – Vergleich
-
Als eine Kontrolle wurde EMOCEL® mikrokristalline
Zellulose von der Qualität
50 M (Mendell Co., Inc.) und 5% w/w Siliciumdioxid, 200 m2/g (CaboSil, PTG-Qualität) trockengemischt. Keine Srühtrockung
oder eine andere Behandlung der Mischung wurde unternommen. Das
Verfahren aus Beispiel 1B wurde jedoch wiederholt.
-
Beispiel 5
-
Verarbeitete MCC ohne SiO2
-
Als eine zweite Kontrolle wurde der
in Beispiel 1B beschriebene Prozeß wiederholt, außer daß kein SiO2 zugegeben wurde.
-
Beispiel 6
-
In diesem Beispiel wurden Chargen
von komprimierten Tabletten unter Verwendung von jedem der als ein
Resultat von Beispiel 1–5
erhaltenen Produkte hergestellt. Die Tabletten wurden unter der Verwendung
einer Korsch-Tablettepresse mit einer Druckhebelgröße von 0,95
cm (3/8") und einem Zielgewicht von 245 mg hergestellt. Die Granulationen wurden
in fünf
getrennte Tablettierungsläufe
eingebaut unter Verwendung von Kompressionskräften von 6, 12, 18, 24 bzw.
30 kN. Zehn Tabletten aus jedem Lauf wurden gewogen, ihr Durchmesser
gemessen und auf Dicke und Härte
auf dem Erweka TBH-30-Tablettenhärte-Tester
getestet, um die Kompressibilität
der mikrokristallinen Zellulose, gemessen anhand der Zugfestigkeit,
zu bestimmen. Die Resultate der Analyse werden graphisch in 1 als ein Vergleich der
Zugfestigkeit gegenüber
Kompressionskraft graphisch dargestellt.
-
Wie anhand des Graphen gesehen werden kann,
werden wesentliche Vorteile durch eine Zusammenverarbeitung von
MCC mit SiO2 erhalten. Die unter Verwendung
der Produkte aus den Vergleichsbeispielen 4 und 5 hergestellten
Tabletten zeigten eine schlechte Zugfestigkeit. Das neue Bindemittel ist überlegen
und weist näherungsweise
dieselbe relative Verbesserung über
den gesamten Bereich der Kompressionskräfte auf. Darüberhinaus
zeigt der Graph ebenso, daß Tabletten,
die mit einer rein trockenen Beimischung von MCC und SiO2 hergestellt worden sind (Formulierung aus
Beispiel 4), keine annehmbaren Zugfestigkeiten demon strierten. Daher sorgt
das hierin beschriebene zusammen verarbeitete MCC-SiO2 für eine signifikante
Beibehaltung der MCC-Kompressibilität.
-
Beispiele 7–12
-
In diesen Beispielen wurden komprimierte Tablettenprodukte,
enthaltend 70 Gew.% MCC und 30% Acetaminophen (hierin APAP) hergestellt.
Die Produkte aus Beispielen 7–9
waren Kontrollen und wurden ohne das zusammen verarbeitete MCC-SiO2 der vorliegenden Erfindung hergestellt.
Die Produkte aus den Beispielen 10–12 schlossen andererseits
70 Gew.% des neuen zusammen verarbeiteten MCC-SiO2 und
30% APAP ein. Details, betreffend die Herstellung von jedem Granulationsprodukt,
werden unten dargestellt. Ein graphischer Vergleich der Zugfestigkeit
gegen die Kompressionskraft wird für jedes tablettierte Produkt
in 2 bereitgestellt.
-
Beispiel 7
-
Intragranulation und Extragranulation
von APAP mit MCC
-
In diesem Beispiel wurden Tabletten
unter Verwendung von käuflich
erhältlicher
MCC (EMOCEL
® 50
M) gemäß der folgenden
Formel hergestellt:
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC | 267,9 |
APAP | 114,8 |
Deionisiertes
Wasser | 165,8 |
-
Eine Hälfte der MCC wurde zu einem
Baker-Perkins-10 Liter-Blender zugegeben und mit dem gesamten APAP
kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt,
und der Hacker (chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer
Minute wurde das Wasser über
90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach
wurde die Mischung für
zusätzliche
90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen,
naßgesiebt
durch ein 12-Mesh-Sieb und in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden
bei 60°C
getrocknet, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erhalten
wurde. Die Granulation wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt, bevor
sie für
10 Minuten mit dem verbleibenden Teil des MCC in einem 2-Quart-V-Blender
gemischt wurde. Die Granula- tion
wurde aus dem Blender entnommen und in Übereinstimmung mit dem unten
beschriebenen Verfahren tablettiert.
-
TESTEN DER TABLETTENFESTIGKEIT
-
Um Tabletten für die Formulierungen aus den Beispielen
7, 8, 10 und 11 herzustellen, wurde die folgende Prozedur verwendet:
Die
Naßgranulationsprodukte
wurden gewogen und in einem 2-Quart-V-Blender für 5 Minuten mit 0,2% PruvTM (Natriumstearylfumarat, erhältlich von
Mendell Co., Inc.) gemischt.
Fünf getrennte Tablettierungsläufe wurden
mit Kompressionskräften
von 5, 10, 15, 20 bzw. 25 kN unter Verwendung einer Korsch-Tablettenpresse
mit einer Druckhebel-Größe (punch
size) von 0,95 cm (3/8") und einem Zielgewicht von 245 mg vorgenommen. Zehn
Tabletten von jeder Kompressionskraft wurden ausgewählt und
in dem in Beipsiel 13 dargestellten Experiment verwendet.
-
Beispiel 8
-
Naßranulation von APAP mit MCC
-
In diesem Beispiel wurde nur eine
Naßgranulation
oder der intra-Granulationsschritt, wie oben beschrieben, vorgenommen.
Die Formulierung wurde gemäß der folgenden
Formel hergestellt, unter Verwendung von EMOCEL
® 50
M MCC, das kommerziell erhältlich
war.
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC | 178,6 |
APAP | 76,5 |
Deionisiertes
Wasser | 170,1 |
-
Die MCC wurde zu einem Baker-Perkins-lO-Liter-Blender
zugegeben und mit dem APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde
auf 200 upm eingestellt, und der Hacker (Chopper) wurde auf 1000
upm eingestellt. Nach einer Minute wurde das Wasser für 90 Sekunden
unter Verwendung einer Spülflasche
zugegeben. Danach wurde das Mischen für zusätzliche 90 Sekunden fortgesetzt.
Die Granulation wurde aus dem Blender entnommen, durch ein 12- Mesh-Sieb naßgesiebt
und dann in einem Konvektionsofen bei 60°C für 2-3 Stunden getrocknet, bis ein
Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die Granulation
wurde dann trockengesiebt durch ein 16-Mesh-Sieb und in Übereinstimmung
mit der in Beispiel 7 beschriebenen Methode tablettiert.
-
Beispiel 9
-
Direkte Kompressionsformulierung
von APAP mit MCC
-
Eine direkte Kompressionsformulierung
für Tabletten
wurde hergestellt, die 70% EMCOCEL
® 50 M
MCC, das kommerziell erhältlich
war, und 30% APAP, bezogen auf das Gewicht, enthielt. Die Tabletten
wurden gemäß der folgenden
Formel hergestellt:
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC | 175,0 |
APAP | 74,5 |
PRUV | 0,5 |
-
Die MCC und APAP wurden in einem
V-Blender kombiniert und für
15 Minuten gemischt. Danach wurde das Pruv zugegeben, und die Mischung
wurde für
weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die Granulation wurde entnommen,
und 5 getrennte Tablettierungsläufe
wurden unter Verwendung von Kompressionskräften von 5, 10, 15, 20 bzw.
25 kN auf einer Korsch-Tablettenpresse
vorgenommen. Die Tablettenpresse hatte eine Druckhebelgröße (punch
size) von 0,95 cm (3/8") und ein Zielgewicht von 245 mg. Zehn Tabletten
aus jeder Kompressionskraft wurden in dem in Beispiel 13 dargestellten
Experiment verwendet.
-
Beispiel 10
-
Nachgranulation von APAP
mit zusammen verarbeitetem MCC-SiO2 (5%
w/w)
-
In diesem Beispiel wurden Tabletten
mittels Naßgranulation
mit der zusammen verarbeiteten MCC (5% w/w SiO
2)
aus Beispiel 1A hergestellt. Die Tablettengranulation wurde gemäß der folgenden Formel
hergestellt:
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC-SiO2 | 178,6 |
APAP | 76,55 |
Deionisiertes
Wasser | 170,1 |
-
Das MCC-SiO2 wurde
zu einem Baker-Perkins-lO-Liter-Blender zugegeben und mit dem APAP kombiniert.
Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt, und der Hacker
(chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer Minute wurde
Wasser über
90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach
wurde das Mischen für weitere
90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen,
durch ein 12-Mesh-Sieb
naßgesiebt
und dann in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden bei 60°C getrocknet, bis
ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die Granulation
wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt und gemäß der in
Beispiel 7 dargestellten Methode tablettiert.
-
BEISPIEL 11
-
Intra- und Extra-Granulation
von APAP mit MCC-SiO2 (5% w/w)
-
Eine Granulation für komprimierte
Tabletten wurde gemäß der folgenden
Formel hergestellt:
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC-SiO2 | 267,9 |
APAP | 114,8 |
Deionisiertes
Wasser | 165,8 |
-
Eine Hälfte des zusammen verarbeiteten MCC-SiO2 (hergestellt wie in Beispiel 1A) wurde
zu einem Baker-Perkins 10-Liter-Mischer zugegeben und mit den gesamten
APAP kombiniert. Die Blender-Schraube wurde auf 200 upm eingestellt,
und der Hacker (chopper) wurde auf 1000 upm eingestellt. Nach einer
Minute wurde das Wasser über
90 Sekunden unter Verwendung einer Spülflasche zugegeben. Danach
wurde das Mischen für
weitere 90 Sekunden fortgesetzt. Die Granulation wurde aus dem Blender genommen,
durch ein 12-Mesh-Sieb naßgesiebt
und dann in einem Konvektionsofen für 2–3 Stunden bei 60°C getrocknet,
bis ein Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% erzielt wurde. Die
Granulation wurde dann durch ein 16-Mesh-Sieb trockengesiebt, bevor sie
für 10
Minuten mit dem verbleibenden Teil des zu sammen verarbeiteten MCC-SiO2 in eine 2-Quart-V-Blender gemischt wurde,
aus dem Blender genommen und gemäß dem Verfahren
aus Beispiel 7 tablettiert wurde.
-
BEISPIEL 12
-
Direkte Kompressionsformulieuung
von APAP mit MCC-SiO2 5% w/w)
-
Eine direkte Kompressionsformulierung,
die ähnlich
derjenigen war, die in Beispiel
9 dargestellt ist, wurde
vorgenommen, außer
daß die
Tabletten dahingehend hergestellt wurden, daß sie das zusammen verarbeitete
MCC-SiO
2 aus Beispiel 1A enthielten. Die
Tablettengranulation wurde gemäß der folgenden
Formel hergestellt.
Inhaltsstoffe | Gewicht
(Gramm) |
MCC-SiO2 | 175,0 |
APAP | 74,5 |
PRUV | 0,5 |
-
Wie in Beispiel 9 wurden fünf separate
Tablettierungsläufe
unter Verwendung von Kompressionskräften von 5, 10, 15, 20 bzw.
25 kN auf einer Korsch-Tablettenpresse, Druckhebelgröße: 0,95
cm (3/8") und einem Zielgewicht – 245 mg) vorgenommen. Zehn
Tabletten von jeder Kompressionskraft wurden verwendet, um das in
Beispiel 13 dargestellte Experiment durchzuführen.
-
BEISPIEL 13
-
Testen der Tablettenfestikeit
-
Zehn Tabletten von jeder Kompressionskraft, die
für jede
Formulierung angesetzt wurde, welche in den Beispielen 7–12 hergestellt
wurde, wurden gewogen, im Hinblick auf ihren Durchmesser gemessen und
auf Dicke und Härte
auf dem Erweka TBH 30-Tabletten-Härtetester
getestet, um die Kompressibilität der
mikrokristallinen Zellulose zu bestimmen. Die Resultate sind graphisch
in 2 als ein Vergleich
der Zugfestigkeit gegen Kompressionskraft veranschaulicht.
-
Unter Bezug auf 2 kann gesehen werden, daß die komprimierten
Tabletten, die mit dem erfinderischen, zusammen verarbeiteten MCC-SiO2 hergestellt worden waren, relativ hohe Zugfestigkeiten
im Vergleich mit denjenigen haben, die mit kommerziell erhältlicher
MCC gemacht worden sind. Die Vorteile des zusammen verarbeiteten
MCC-SiO2 werden sowohl bei der direkten
Kompression als auch bei den Naßgranulationsformulierungen
deutlich gesehen und insbesondere bei den Naßgranulationsprodukten.
-
BEISPIELE 14–16
-
Diatomeenerde
-
In diesen Beispielen wurde das in
Beispiel 1A beschriebene Verfahren zur Zusammenverarbeitung wiederholt,
außer
daß Diatomeenerde
mit einer Partikelgröße von 40
Mikron (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) als Quelle von SiO
2 verwendet wurde.
Beispiel | Diatomeenerde (Gew.%) |
14 | 2,0 |
15 | 1,0 |
16 | 0,5 |
-
Die resultierenden Granulate, die
gemäß Beispiel
1B hergestellt worden waren, wurden gemäß demselben in Beispiel 6 beschriebenen
Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit bewertet. Die Produkte
des erfinderischen Beispiels 3 (MCC-SiO2 2% w/w)
und Beispiel 5 (nur MCC) wurden in 3 zu Vergleichszwecken
eingeschlossen.
-
Unter Bezug auf 3 kann jetzt gesehen werden, daß, obwohl
die Beibehaltung der Kompressibilität, die durch das Zusammenverarbeiten
von Diatomeenerde geleistet wird, nicht so groß ist wie diejenige, die von
kolloidalem SiO2 mit Oberflächen von 200
m2/g geliefert wird, die zusammenverarbeitete MCC-Diatomeenerde
nichtsdestotrotz eine verbesserte Kompressibilität bei Naßgranulationsformulierungen
zeigt.
-
BEISPIELE 17–19
-
KIESELGEL
-
In diesen Beispiel wurde das in Beispiel
1A beschriebene Zusammenverarbeitungsverfahren unter Verwendung
von Kieselgel mit einer Partikelgröße von 200 Micron (VWR Corp.,
Piscataway, NJ als Quelle von SiO
2) wiederholt.
Beispiel | Kieselgel
(Gew.%) |
17 | 1 |
18 | 2 |
19 | 5 |
-
Die resultierenden Granulate, die
gemäß Beispiel
1B hergestellt worden waren, wurden gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen
selben Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit bewertet. Die
Produkte aus dem erfinderischen Beispiel 3 (MCC-SiO2 2%
w/w) und Beispiel 5 (nur MCC) wurden in 4 zu Vergleichszwecken eingebaut.
-
Unter Bezugnahme auf 4 kann jetzt gesehen werden, daß die Beibehaltung
der Kompressibilität,
die durch das Zusammenverarbeiten mit Kieselgel geleistet wird,
deutlich unter derjenigen liegt, die von SiO2 mit
einer Oberfläche
von 200 m2/g geleistet wird. In der Tat
zeigt MCC, das zusammen mit Kieselgel verarbeitet wurde, Kompressibilitätseigenschaften,
die ungefähr
dieselben sind, wie die von kommerziell erhältlicher MCC in Naßgranulationsformulierungen.
-
BEISPIELE 20–22
-
Siliciumdioxid HS-5-Qualität
-
In diesen Beispielen wurde das in
Beispiel 1 beschriebene Zusammenverarbeitungsverfahren unter Verwendung
von SiO
2, HS-S-Qualität mit einer Oberfläche von
325 m
2/g (Cabot Corp., Tuscola, IL.) wiederholt.
Beispiel | Kieselgel
(Gew.%) |
20 | 2 |
21 | 1 |
22 | 0,5 |
-
Die resultierenden Granulate, die
gemäß Beispiel
1B hergestellt worden waren, wurden gemäß demselben in Beispiel 6 beschriebenen
Verfahren tablettiert und auf Zugfestigkeit evaluiert. Die Produkte
des erfinderischen Beispiels 3 (MCC-SiO2 2% w/w)
und Beispiel 5 (kommerziell erhältlicher
MCC) wurden in 5 zu
Vergleichszwecken eingeschlossen.
-
Unter Bezugnahme auf 5 ist jetzt die Beibehaltung der Kompressibilität, die durch
das Zusammenverarbeiten mit HS-5 geliefert wird, mit derjenigen
vergleichbar, die unter Verwendung von SiO2 mit
einer Oberfläche
von 200 m2/g erhalten wird.