DE69535445T2 - Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Schmelzextrusionstechnologie bei der Herstellung von bioverfügbaren pharmazeutischen nachhaltig freisetzenden Matrixformulierungen. Früher wurde Schmelzextrusion zur Herstellung von sofort freisetzenden Formulierungen verwendet.
  • Auf dem pharmazeutischen Gebiet ist es bekannt, Zusammensetzungen herzustellen, welche eine kontrollierte Freisetzung pharmakologisch wirksamer Substanzen, die in den Zusammensetzungen enthalten sind, nach der oralen Verabreichung an Menschen und Tiere gewährleisten. Derartige langsam freisetzende Zusammensetzungen werden verwendet, um die Absorption eines Medikaments zu verzögern, bis es bestimmte Teile des Verdauungstraktes erreicht hat. Eine derartige nachhaltige Freisetzung eines Medikaments im Verdauungstrakt sorgt ferner für die Aufrechterhaltung einer erwünschten Konzentration des Medikaments im Blutstrom für eine längere Dauer, als diese auftreten würde wenn herkömmliche schnell freisetzende Arzneiformen verabreicht werden.
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung kontrolliert freisetzender pharmazeutischer Arzneiformen wurden vorgeschlagen. Beispielsweise wurden Direktpresstechniken, Nassgranulationstechniken, Verkapselungstechniken und dergleichen vorgeschlagen, um pharmazeutisch wirksame Bestandteile über verlängerte Zeiträume in den Verdauungstrakt abzugeben.
  • Darüber hinaus sind verschiedene Arten von nachhaltig freisetzenden Formulierungen in der Technik bekannt, umfassend speziell beschichtete Pellets, beschichtete Tabletten und Kapseln, bei welchen die langsame Freisetzung des aktiven Medikaments durch einen selektiven Abbau der Beschichtung des Präparats oder durch Compoundierung mit einer speziellen Matrix zur Beeinflussung der Freisetzung eines Wirkstoffs herbeigeführt wird. Einige nachhaltig freisetzende Formulierungen gewährleisten eine entsprechende sequentielle Freisetzung einer Einzeldosis einer wirksamen Verbindung zu vorherbestimmten Zeiträumen nach der Verabreichung.
  • Es ist die Absicht aller nachhaltig freisetzenden Präparate, einen längeren Zeitraum der pharmakologischen Antwort nach der Verabreichung des Wirkstoffs zu gewährleisten, als er üblicherweise nach der Verabreichung der rasch freisetzenden Arzneiformen erfahren wird. Derartige längere Antwortzeiträume gewährleisten viele inherente therapeutische Vorzüge, die mit den entsprechenden kurz wirkenden, sofort freisetzenden Präparaten nicht erreicht werden können. Dies trifft insbesondere bei der Behandlung von Krebspatienten oder anderen Patienten zu, die der Erleichterung moderater oder schwerer Schmerzen bedürfen, wo Blutspiegel eines analgetischen Opioidmedikaments auf einem therapeutisch wirksamen Niveau gehalten werden müssen, um eine Schmerzlinderung zu gewährleisten. Sofern eine herkömmliche schnell wirkende Wirkstofftherapie sorgfältig in regelmäßigen Abständen verabreicht wird, um wirksame Gleichgewichtsblutspiegel des Wirkstoffs aufrecht zu erhalten, treten Spitzen und Täler im Blutspiegel des Wirkstoffs aufgrund von schneller Absorption, systemischer Ausscheidung der Verbindung und durch metabolische Inaktivierung auf, wodurch spezielle Probleme bei der Aufrechterhaltung der analgetischen Wirksamkeit hervorgerufen werden.
  • Die Lehren des Standes der Technik zur Herstellung und Verwendung von Zusammensetzungen, welche eine nachhaltige Freisetzung einer wirksamen Verbindung aus einem Träger gewährleisten, ist im Wesentlichen bezogen auf die Freisetzung der Wirksubstanz in die physiologische Flüssigkeit des Verdauungstrakts. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass die bloße Gegenwart einer Wirksubstanz in gastrointestinalen Flüssigkeiten nicht schon allein die Bioverfügbarkeit sicherstellt.
  • Um absorbiert zu werden, muss die Wirkstoffsubstanz in Lösung sein. Die benötigte Zeit für einen gegebenen Teil einer Wirksubstanz aus einer Einheitsdosisform wird bestimmt als der Anteil der Menge der Wirkstoffsubstanz, freigesetzt aus einer Einheitsdosisform über einen spezifizierten Zeitraum mittels eines Testverfahrens, das unter standardisierten Bedingungen durchgeführt wird. Die physiologischen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts sind die Medien für die Bestimmung der Auflösungszeit. Der gegenwärtige Stand der Technik kennt viele zufriedenstellende Testverfahren zur Messung der Auflösungszeit pharmazeutischer Zusammensetzungen und diese Testverfahren sind weltweit in den offiziellen Kompendien beschrieben.
  • Obwohl es viele verschiedene Faktoren gibt, welche die Auflösung einer Wirkstoffsubstanz aus ihrem Träger beeinflussen, ist die Auflösungszeit, die bei einer pharmakologisch wirksamen Substanz aus einer spezifischen Zusammensetzung bestimmt wird, relativ konstant und reproduzierbar. Unter den verschiedenen Faktoren, welche die Auflösungszeit beeinflussen, sind die Oberfläche der Wirksubstanz, welche dem Auflösungs-Lösungsmittelmedium ausgesetzt ist, der pH-Wert der Lösung, die Löslichkeit der Substanz in dem spezifischen Lösemittel und die treibenden Kräfte der Sättigungskonzentration gelöster Materialien in dem Lösemittelmedium. Daher wird die Auflösungskonzentration einer Wirksubstanz in ihrem Gleichgewichtszustand dynamisch modifiziert, wenn Bestandteile aus dem Auflösungsmedium durch Absorption entlang der Gewebestelle entfernt werden. Unter physiologischen Bedingungen wird der Sättigungsgehalt der gelösten Materialien aus der Dosierungsformreserve wieder aufgefüllt, um eine relativ gleichmäßige und konstante Auflösungskonzentration in dem Lösemittelmedium aufrechtzuerhalten, was eine Gleichgewichtsabsorption gewährleistet.
  • Der Transport durch eine Gewebeabsorptionsstelle des gastrointestinalen Traktes wird durch die osmotischen Gleichgewichtskräfte nach Donnan auf beiden Seiten der Membran beeinflusst, da die Richtung der Triebkraft die Differenz zwischen den Konzentrationen der Wirksubstanz auf jeder Seite der Membran angegeben wird, d. h. die in den gastrointestinalen Flüssigkeiten gelöste Menge und die Menge, die im Blut vorliegt. Da die Blutspiegel in konstanter Weise durch Verdünnung, Kreislaufveränderungen, Gewebeeinlagerungen, metabolischer Umwandlung und systemischer Ausscheidung modifiziert werden, richtet sich der Fluss aktiver Materialien vom gastrointestinalen Trakt in den Blutstrom aus.
  • Unabhängig von den diversen Faktoren, die sowohl die Auflösung als auch die Absorption einer Wirkstoffsubstanz beeinflussen, wurde eine starke Korrelation zwischen der für eine Arzneiform bestimmten in-vitro-Auflösungszeit und der (in-vivo)-Bioverfügbarkeit etabliert. Die Auflösungszeit und die Bioverfügbarkeit, die für eine Zusammensetzung bestimmt wurden, sind zwei der bedeutendsten fundamentalen Eigenschaften, die zu beachten sind, wenn nachhaltig freisetzende Zusammensetzungen bewertet werden.
  • Schmelzgranulationstechniken wurden auch vorgeschlagen, um kontrolliert freisetzende Formulierungen zur Verfügung zu stellen. Im Allgemeinen beinhaltet die Schmelzgranulierung eine mechanische Bearbeitung eines aktiven Bestandteils in partikulärer Form mit einem oder mehreren geeigneten Bindemitteln und/oder pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen in einem Mischer, bis eines oder mehrere der Bindemittel schmelzen und sich an die Oberfläche der Teilchen anhaftet, eventuell unter Aufbau von Granulaten.
  • Das US-Patent Nr. 4,957,681 (Klimesch et al.) offenbart ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Mischungen mit mindestens zwei Bestandteilen, die kontinuierlich abgemessen werden. Das Verfahren umfasst das kontinuierliche Abmessen der einzelnen Komponenten der pharmazeutischen Mischung bei einer Geschwindigkeit von mindestens 50 g/Std. auf elektronischen Differenzialmesswaagen mit einer Messgenauigkeit von mindestens ± 5% innerhalb von Zeitintervallen von weniger als einer Minute und weist zusätzlich Schraubenförderer auf, wobei eine im Wesentlichen gleichförmig abgemessene Mischung erhalten wird; sowie Formen der Mischung. Beispiel 1 des '681-Patents ist für das Verfahren repräsentativ. Die entsprechenden Mengen eines Copolymers mit einem K-Wert von 30, erhalten aus 60% N-Vinylpyrrolid-2-on (NVP), Stearylalkohol und Theophyllin werden über drei Dosierwaagen in den Trichter eines Extruders dosiert und extrudiert. Die Temperaturen des Extruderzylinders bestehend aus sechs Einspritzungen reichten von 30 bis 60°C und die Düse wird auf 100°C erhitzt. Das resultierende Extrudat wird anschließend zu Tabletten der erforderlichen Form gepresst. Das '681-Patent offenbart nicht die Herstellung von nachhaltig freisetzenden pharmazeutischen Opioidformulierungen.
  • N. Follonier, et al., "Hot-Melt Extruded Pellets for the Sustained Release of Highly Dosed Freely Soluble Drugs" (Heißschmelz-extrudierte Pellets für die nachhaltige Freisetzung von hochdosierten leichtlöslichen Wirkstoffen), Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991) beschreibt bestimmte Diltiazemhydrochloridformulierungen, hergestellt unter Verwendung von Heißschmelzschneckenextrusion, um nachhaltig freisetzende Pellets zu erhalten, die in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Die verwendeten Polymere waren Ethylzellulose, ein Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat enthaltend quatäre Ammoniumgruppen, Zelluloseacetatbutyrat, Poly(vinylchlorid-co-vinylacetat) und ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat. Um die Extrusionstemperatur abzusenken, wurden einige Weichmacher verwendet.
  • Gemäß der WO 93/07859 werden wirkstoffbeladene Pellets mittels Schmelzsphäronisierung hergestellt, wobei der therapeutische Wirkstoff mit verschiedenen Hilfsstoffen und Bindemitteln vermischt wird. Die Formulierung wird einem Extruder zugeführt, wo sie erhitzt und mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 0,05 bis 10 mm/Sek. bei ungefähr 60 bis 180°C extrudiert wird. Das Extrudat wird anschließend in einem Pelletizer in Stücke geschnitten und nachfolgend einem Sphäronisierer für die Formulierung gleichförmiger Pellets zugeführt.
  • Trotz der vorhergenannten Vorteile und den zahlreichen Techniken zur Herstellung von nachhaltig freisetzenden Formulierungen, die in der pharmazeutischen Technik vorhanden sind, gibt es einen Bedarf für oral verabreichbare Opioidformulierungen, die einen verlängerten Zeitraum des Effektes herstellen, welche ebenfalls leicht herzustellen sind, z.B. durch Schmelz-Granulationstechniken.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, nachhaltig freisetzende pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung zu stellen, welche für die orale Verabreichung geeignet sind sowie Verfahren zur Herstellung dieser unter Verwendung von Schmelzextrusionstechniken.
  • Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Verfahren zur Erzeugung pharmazeutischer Extrudate enthaltend Opioidanalgetika und pharmazeutisch akzeptable hydrophobe Materialien mittels Schmelzextrusionstechniken zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nachhaltig freisetzende, schmelzextrudierte, multipartikuläre Formulierung zur Verfügung zu stellen, welche nicht sphäronisiert werden muss, um eine fertige Arzneiform zu erhalten.
  • Gemäß den oben genannten Aufgaben und anderen, die durch das weitergehende Lesen der Beschreibung und der angefügten Ansprüche offensichtlich werden, betrifft die vorliegende Erfindung teilweise die überraschende Erkenntnis, dass nachhaltig freisetzende, orale Opioidanalgetikum-Formulierungen unter Verwendung von Schmelzextrusionstechniken hergestellt werden können, um bioverfügbare Einheitsdosisprodukte bereitzustellen, die Schmerzlinderung bei einem Patienten über beispielsweise 8 bis 24 Stunden gewährleisten.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls zum Teil eine neue schmelzextrudierte, nachhaltig freisetzende Dosierungsform, welche ein pharmazeutisch akzeptables hydrophobes Material, ein Retardierungsmittel ausgewählt aus Wachsen, Fettalkoholen und Fettsäuren und einen Wirkstoff umfasst.
  • Insbesondere betrifft ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutischen Extrudat umfassend ein Opioidanalgetikum, das in einer Matrix dispergiert ist. Vorzugsweise ist das Extrudat Strang- oder Spaghettiförmig und hat einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm. Das Extrudat wird in Einheitsdosen des Opioidanalgetikums für die orale Verabreichung an einen Patienten zerteilt und gewährleistet einen nachhaltigen analgetischen Effekt für 8 bis 24 Stunden oder mehr.
  • Die Matrices umfassen ein hydrophobes Material und ein zweites retardierendes Material (vorzugsweise einen hydrophoben, schmelzbaren Träger), der dazu beiträgt, die Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels weiter zu verlangsamen oder zu steuern, wenn die Formulierung in vitro wässrigen Flüssigkeiten ausgesetzt wird oder Magenflüssigkeiten und/oder Darmflüssigkeiten ausgesetzt wird.
  • Das hydrophobe Material ist bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Alkylzellulosen, Acryl- und Methacrylsäurepolymeren und-Copolymeren, Schellack, Zein, hydriertem Rhizinusöl oder hydriertem pflanzlichen Öl oder Mischungen davon ausgewählt.
  • Das Retardierungsmaterial (hydrophober, schmelzbarer Träger) ist ausgewählt aus natürlichen und synthetischen Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen und Mischungen dieser.
  • Beispiele umfassen Bienenwachs und Carnaubawachs, Stearinsäure und Stearylalkohol. Diese Liste ist jedoch sicher nicht nicht ausschließlich gemeint.
  • Das Extrudat kann mit jedem Zerkleinerungsmittel das im Stand der Technik bekannt ist, zu Multipartikulaten geschnitten werden. Vorzugsweise haben die Multipartikulate eine Länge von etwa 0,1 bis 5 mm. Die Multipartikulate können dann zu Einheitsdosen aufgeteilt werden, so dass jede einzelne Einheitsdosis eine Dosis von opioidem Analgetikum umfasst, welche ausreicht, um einem Säugetier, vorzugsweise einem Humanpatienten, Analgesie zu gewähren.
  • Die Einheitsdosen der Multipartikulate können anschließend in einen festen pharmazeutischen Dosierungsformulierung eingebaut werden, z. B. mittels Kompression oder Formen zu Tabletten, durch Einbringen einer entsprechenden Menge in eine Gelatinekapsel oder durch Ausbilden des extrudierten Produktes in die Form eines Zäpfchens.
  • Die pharmazeutischen Extrudate der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs zusammen mit allen Matrixbestandteilen (hydrophobes Material, Bindemittel und beliebige zusätzliche (optionale) Hilfsstoffe), Zuführen der resultierenden Mischung in einen Extruder, der auf die erforderliche Temperatur erhitzt ist, die notwendig ist, um die Mischung ausreichend zu erweichen damit die Mischung extrudierbar wird; Extrudieren der viskosen, erhitzten Masse als spaghettiartiger Strang; Ermöglichen, dass das Extrudat erstarrt und härtet und anschließend Aufteilen des Strangs zu den gewünschten Teilen. Dies kann beispielsweise durch Schneiden der Stränge in Pellets von 1,5 mm Durchmesser und 1,5 mm Länge bewerkstelligt werden. Vorzugsweise hat das Extrudat einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm, und gewährleistet eine nachhaltige Freisetzung des opioiden Analgetikums über einen Zeitraum von etwa 8 bis etwa 24 Stunden.
  • Ein weiterer Asprekt der Erfindung ist auf pharmazeutische Dosierungsformen einschließlich das Extrudat, hergestellt wie oben beschrieben, gerichtet. Das Extrudat wird zu Multipartikulaten unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Zerkleinerungsmitteln, z. B. einer Klinge, geschnitten. Die Multipartikulate werden dann zu Einheitsdosen aufgeteilt, welche eine wirksame Menge an Opioid-Analgetikum enthalten, um Analgesie oder Schmerzerleichterung bei einem Humanpatienten für das gewünschte Dosierungsintervall zu gewährleisten. Die Einheitsdosis der Multipartikulate kann dann in Tabletten eingebaut werden, z. B. über direkte Kompression, zu Zäpfchen geformt werden oder durch beliebige im Stand der Technik bekannte Mittel verkapselt werden.
  • Ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit nachhaltig freisetzenden Formulierungen, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, umfasst das Verabreichen einer Arzneiform enthaltend das neue Extrudat an einen Patienten mit Bedarf für Opioidanalgetikumtherapie. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine Einheitsdosis so definiert, dass sie eine wirksame Menge des therapeutisch aktiven Mittels zur Erzeugung einer Schmerzerleichterung und/oder Analgesie bei dem Patienten enthält. Dem Fachmann ist klar, dass die Dosis des an einen Patienten verabreichten Opioidanalgetikums aufgrund zahlreicher Faktoren variiert; z. B. wegen der spezifischen verabreichten Opioidanalgetika oder dem Analgetikum, dem Gewicht und der Toleranz des Patienten, anderer therapeutischer Mittel, die gleichzeitig verabreicht werden, etc.
  • Wie oben erwähnt, muss die Arzneiform bioverfügbar sein, damit sie für den beabsichtigten Zweck wirksam ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „bioverfügbar" definiert als die Gesamtmenge einer Wirksubstanz, die absorbiert wird und verfügbar ist, um den erwünschten therapeutischen Effekt nach der Verabreichung einer Einheitsdosisform zu gewährleisten. Im Allgemeinen wird die Bioverfügbarkeit einer bestimmten Arzneiform durch Vergleich mit einem bekannten Referenzwirkstoffprodukt bestimmt, wie üblicherweise bestimmt und akzeptiert von den amtlichen Zulassungsbehörden, wie etwa der FDA in der Vereinigten Staaten.
  • Der Begriff „Bioverfügbarkeit" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als das Ausmaß definiert, in dem der Wirkstoff (z. B. das Opioidanalgetikum) aus der Einheitsdosisform absorbiert wird und am Wirkort des Wirkstoffs verfügbar ist.
  • Die Begriffe „nachhaltige Freisetzung" „verlängerte Dauer" und „kontrollierte Freisetzung" werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als die Freisetzung des Wirkstoffs (z. B. Opioidanalgetikum) mit einer Geschwindigkeit definiert, so dass Blut- (z. B. Plasma)spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs jedoch unterhalb toxischer Spiegel aufrechterhalten werden über einen Zeitraum von mehr als 8 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis etwa 24 Stunden oder länger.
  • Der Begriff „Einheitsdosis" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als gesamte Menge der benötigten Multipartikulate definiert, um eine erwünschte Dosis an therapeutisch wirksamem Mittel (z. B. Opioidanalgetikum) an einen Patienten zu verabreichen.
  • Die Extrudate der vorliegenden Erfindung erlauben vorzugsweise die Freisetzung des Opioids (oder Salzes davon) über einen nachhaltigen Zeitraum in ein wässriges Medium. Der Begriff „wässriges Medium" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als jedes Wasser-enthaltende Medium, z. B. Wasser, pharmazeutisch akzeptables Lösungsmedium, Magenflüssigkeit und/oder Verdauungsflüssigkeit und dergleichen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die folgenden Zeichnungen sind veranschaulichend für eine Ausführungsform der Erfindung und nicht dazu gedacht, den Umfang der Erfindung, wie durch die Ansprüche umfasst, einzuschränken.
  • 1 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsergebnisse der Beispiele 1 und 2 zeigt;
  • 2 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsgeschwindigkeit der Beispiele 3 bis 6 zeigt;
  • 3 und 4 sind Auftragungen, welche die pH-Abhängigkeit der Auflösungsergebnisse der Beispiele 3 bzw. 6 zeigen;
  • 5 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsergebnisse der Beispiele 7 und 8 gegenüber Beispiel 6 zeigt;
  • 6 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsergebnisse der Beispiele 9 und 10 zeigt;
  • 7 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsergebnisse der Beispiele 11 und 12 zeigt;
  • 8 ist eine Auftragung, welche die Auflösungsergebnisse der Beispiele 15 und 16 zeigt;
  • 9 ist eine schematische Darstellung eines Systems zur Ausführung der vorliegenden Erfindung;
  • 10 eine Auftragung, welche die Bioverfügbarkeitsergebnisse für das Beispiel 20 nach den Essen/nüchtern zeigt;
  • 11 ist eine Auftragung, welche die Morphinplasmakonzentrationen des Beispiels 21 zeigt, erhalten durch Verabreichung der Kapseln des Beispiels 6 im Vergleich zu MS Contin®;
  • 12 ist eine Auftragun,g welche die Oxycodonplasmakonzentrationen des Beispiels 22 zeigt, erhalten durch Verabreichung der Kapseln aus den Beispielen 11 und 13 im Vergleich zu OxyContin®;
  • 13 ist eine graphische Wiedergabe der Oxycodonplasmakonzentrationen des Beispiels 14;
  • 14 ist eine graphische Wiedergabe der Hydromorphonkonzentrationen des Beispiels 24 unter Verwendung der Kapseln aus Beispiel 17 im Vergleich zu Dilaudid®;
  • 15 ist eine Auftragung, welche die Hydromorphonplasmakonzentrationen des Beispiels 24 unter Verwendung von Kapseln aus Beispiel 18 gegenüber Dilaudid® zeigt;
  • 16 ist eine Auftragung der Gleichgewichtsplasmakonzentrationen von Hydromorphon des Beispiels 25 unter Verwendung der Kapseln des Beispiels 17; und
  • 17 ist eine Auftragung der Hydromorphonplasmakonzentrationen des Beispiels 26 unter Verwendung der Kapseln des Beispiels 19.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die nachhaltig freisetzenden Arzneiformen umfassen ein Opioid-Analgetikum als therapeutisch wirksames Mittel. In diesen Formulierungen wird der Wirkstoff in einen schmelzextrudierten Strang eingebaut, der ein pharmazeutisch akzeptables hydrophobes Material umfasst, wie etwa eine Alkylzellulose oder ein Acrylpolymer oder -copolymer. In bestimmten Ausführungsformen ist es bevorzugt der Mischung darüber hinaus einen Weichmacher für das hydrophobe Material hinzuzufügen, um die Extrusionstemperatur zu verringern. Die Wahl des am besten geeigneten Weichmachers wird aufgrund seiner Fähigkeit die Glasübergangstemperatur (Tg) des Polymers zu verringern, getroffen. In bevorzugten alternativen Ausführungsformen wird ein hydrophober schmelzbarer Träger (der auch als ein Bindemittel wirken kann) anstelle des Weichmachers verwendet. Der hydrophobe schmelzbare Träger verleiht vorzugsweise eine langsamere Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels aus der schmelzextrudierten Formulierung. Beliebige weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, die den Fachleuten bekannt sind, können je nach Notwendigkeit zugesetzt werden.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft verbesserte, schmelzextrudierte Matrices, die ein hydrophobes Material und ein Fettsäurebindemittel, wie zuvor erläutert, umfassen. Dem gemäß wird ein therapeutisch wirksames Mittel mit einem oder mehreren geeigneten hydrophoben Materialien und einem hydrophoben, schmelzbaren Träger vereinigt und extrudiert, um ein Extrudat zu bilden. Das Extrudat kann dann zu Multipartikulaten bzw. multipartikulären Formen zerkleinert werden, die nachfolgend in nachhaltig freisetzende Arzneiformen eingebracht werden.
  • Therapeutisch wirksame Stoffe
  • Die nachhaltig freisetzende orale Dosierungsform der vorliegenden Erfindung schließt von etwa 5 mg bis etwa 400 mg Oxycodone oder ein Salz davon ein.
  • Die nachhaltig freisetzenden Arzneiformen der vorliegenden Erfindung erzielen im Allgemeinen therapeutische Spiegel und halten diese aufrecht, im Wesentlichen ohne beträchtliche Erhöhungen der Intensität und/oder des Grades begleitender Nebenwirkungen, wie etwa Übelkeit, Erbrechen oder Schläfrigkeit, die oft mit hohen Blutspiegeln der Opioidanalgetika verbunden sind. Es gibt auch Belege dafür, dass die Verwendung der vorliegenden Arzneiformen zu einem verringerten Risiko der Wirkstoffabhängigkeit führt.
  • In der vorliegenden Erfindung wurden die oralen Opioidanalgetika formuliert, um eine erhöhte Dauer der Analgesie zu gewährleisten. Überraschenderweise sind diese Formulierungen bei vergleichbaren täglichen Dosierungen von herkömmlichem, sofort freisetzendem Wirkstoff mit einer geringeren Häufigkeit schwerer nachteiliger Wirkstoffreaktionen verknüpft und können auch mit einer niedrigeren täglichen Dosis verabreicht werden als bei der herkömmlichen oralen Medikation, obwohl die Schmerzkontrolle beibehalten wird.
  • Das therapeutisch wirksame Mittel, das in den Arzneiformen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ist ein Opioid-Analgetikum und die Arzneiform kann ferner ein oder mehrere zusätzliche Stoffe enthalten, die mit den Opioid-Analgetika der vorliegenden Erfindung synergistisch wirken können, oder auch nicht. Beispiele derartiger zusätzlicher therapeutisch wirksamer Mittel umfassen nicht-steroide entzündungshemmende Mittel einschließlich Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubofen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamsäure, Meclofenamsäure, Flufenamsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam oder Isoxicam und dergleichen. Andere geeignete zusätzliche Wirkstoffe, die in den Arzneiformen der vorliegenden Erfindung enthalten sein können, umfassen Acetaminophen, Aspirin, salicylatartige Analgetika und Antipyretica oder Salze davon und andere nicht-opioide Analgetika.
  • Das zusätzliche (nicht-opioide) therapeutisch wirksame Mittel kann in kontrolliert freisetzender Form oder in schnell freisetzender Form enthalten sein. Der zusätzliche Wirkstoff kann zusammen mit dem Opioid in die kontrolliert freisetzende Matrix eingebaut werden, als separate kontrolliert freisetzende Schicht oder sofort freisetzende Schicht eingebracht werden, oder als Pulver, Granulat, etc. mit den Extrudaten der vorliegenden Erfindung in eine Gelatinekapsel eingebracht werden.
  • Matrixbestandteile
  • Die Extrudate der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens ein hydrophobes Material. Das hydrophobe Material wird der fertigen Formulierung vorzugsweise eine nachhaltige Freisetzung des opioiden Analgetikums verleihen. Bevorzugte Hydrophobe Materialien, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können umfassen Alkylzellulosen wie etwa natürliche oder synthetische Zellulosederivate (z. B. Ethylzellulose), Acrylsäure- und Methacrylsäurepolymere und -copolymere, Schellack, Zein, Wachsartige Substanzen einschließlich hydriertes Rhizinusöl oder hydriertes Pflanzenöl, oder Mischungen davon. Die Liste soll nicht abschließend sein und jedes pharmazeutisch akzeptable hydrophobe Material, welches in der Lage ist, eine nachhaltige Freisetzung des Wirkstoffs gewährt und welches schmilzt (oder zu einem Ausmaß wie es für die Extrusion notwendig ist, erweicht), kann gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material ein pharmazeutisch akzeptables Acrylpolymer, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Acrylsäure- und Methacrylsäurecopolymere, Methylmethacrylat, Methylmethacrylatcopolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamincopolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure)(anhydrid), Polymethacrylat, Polyacrylamid, Poly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylatcopolymere. In anderen Ausführungsformen wird das hydrophobe Material aus Materialien wie etwa Hydroxyalkylzellulosen wie z. B. Hydroxypropylmethylzellulose und Mischungen der vorgenannten ausgewählt.
  • Das retardierende Material ist vorzugsweise ein hydrophober schmelzbarer Träger, der ein oder mehrere wasserunlösliche, wachsartige thermoplastische Substanzen umfassen kann, gegebenenfalls vermischt mit einer oder mehreren wachsartigen thermoplastischen Substanzen, die weniger hydrophob sind als die erstgenannten eine oder mehrere wasserunlösliche wachsartige Substanzen. Um eine konstante Freisetzung zu erreichen, sollten die einzelnen wachsartigen Substanzen in dem Bindemittelmaterial im Wesentlichen während der anfänglichen Freisetzungsphasen in gastrointestinalen Flüssigkeiten nicht abbaubar und unlöslich sein.
  • Verwendbare wasserunlösliche wachsartige Substanzen können die sein, deren Wasserlöslichkeit geringer als etwa 1:5.000 (w/w) ist.
  • Derartige hydrophobe schmelzbare Trägermaterialien sind vorzugsweise wasserunlöslich, mit mehr oder weniger hervortretenden hydrophilen und/oder hydrophoben Eigenschaften. Die in der Erfindung verwendbaren retardierenden Materialien haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis etwa 200°C, vorzugsweise von etwa 45 bis etwa 90°C. Insbesondere kann der hydrophobe schmelzbare Träger natürliche oder synthetische Wachse, Fettalkohole (wie etwa Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetyl- oder vorzugsweise Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein, Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe, normale Wachse, Stearinsäure, Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Polymere mit Kohlenwasserstoffrückgrat umfassen. Geeignete Wachse umfassen beipielsweise Bienenwachs, Glycowachs, Castorwachs und Carnaubawachs. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine wachsartige Substanz definiert als jedes Material, das bei Raumtemperatur normalerweise fest ist und einen Schmelzpunkt von etwa 30 bis etwa 100°C aufweist.
  • Geeignete hydrophobe schmelzbare Trägermaterialien, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen verdaubare, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40) substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- oder pflanzliche Öle und natürliche sowie synthetische Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 25° und 90°C werden bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatisch) Fettalkohole in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt. Die orale Arzneiform kann bis zu 60 Gew.-% von mindestens einem verdaubaren, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen kann eine nachhaltig freisetzende Matrix auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z. B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe und Gleitmittel, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazie üblich sind. Die Mengen dieser zusätzlichen Materialien sollten ausreichend sein, um den gewünschten Effekt bei der gewünschten Formulierung zu gewährleisten. Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen kann eine nachhaltig freisetzende Matrix, enthaltend schmelzextrudierte Multipartikulate, auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, z. B. Streckmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierhilfsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe und Gleitmittel, die auf dem Gebiet der Pharmazie üblich sind, in Mengen bis zu 50 Gew.-% des Partikulats, sofern erwünscht.
  • Spezifische Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Hilfsstoffen, die verwendet werden können, um orale Arzneiformen zu formulieren, sind im „Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben.
  • Um die Herstellung einer festen, nachhaltig freisetzenden oralen Arzneiform gemäß dieser Erfindung zu erleichtern, wird in einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen, nachhaltig freisetzenden oralen Arzneiform gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt, umfassend das Einbauen von Opioiden oder einem Salz davon in eine nachhaltig freisetzende, schmelzextrudierte Matrix. Der Einbau in die Matrix kann beispielsweise durch Vermischen des Opioidanalgetikums zusammen mit mindestens einem hydrophoben Material und vorzugsweise dem zusätzlichen retardierenden Material (dem hydrophoben schmelzbaren Träger) bewirkt werden, um eine homogene Mischung zu erhalten. Die homogene Mischung wird anschließend auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht um die Mischung mindestens so ausreichend zu erweichen, dass sie extrudiert werden kann. Die resultierende homogene Mischung wird anschließend extrudiert, z. B. unter Verwendung eines Zwei-Schneckenextruders, um Stränge auszubilden. Das Extrudat wird vorzugsweise abgekühlt und in Multipartikulate mittels im Stand der Technik bekannter Mittel zerkleinert. Die Stränge werden abgekühlt und zu Multipartikulaten bzw. multipartikulären Formen geschnitten. Die Multipartikulate werden anschließend zu Einheitsdosen aufgeteilt. Das Extrudat hat vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm und gewährleistet eine nachhaltige Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels über einen Zeitraum von etwa 8 bis etwa 24 Stunden.
  • Ein optionales Verfahren zur Herstellung der Schmelzextrudate, Multipartikulate und Einheitsdosen der vorliegenden Erfindung umfasst das direkte Abmessen eines wasserunlöslichen Retardierungsmittels, eines therapeutisch aktiven Stoffes und eines optionalen Bindemittels in einem Extruder; Erhitzen der homogenen Mischung; Extrudieren der homogenen Mischung, um Stränge zu bilden; Abkühlen der Stränge enthaltend die homogene Mischung und Schneiden der Stränge zu Teilchen mit einer Größe von etwa 0,1 mm bis etwa 12 mm und Aufteilen der Teilchen zu Einheitsdosen. In diesem Gesichtspunkt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren realisiert.
  • Der Durchmesser der Extruderöffnung oder der Ausgangsöffnung kann auch eingestellt werden, um die Dicke der extrudierten Strange zu variieren. Ferner muss das Ausgangsteil des Extruders nicht gerundet sein. Es kann länglich sein, rechtwinklig, etc. Die austretenden Stränge können zu Teilchen unter Verwendung eines Heißdrahtschneiders, eines Fallbeils, etc. zerkleinert werden.
  • Das schmelzextrudierte multipartikuläre System kann beispielsweise in Form von Granulaten, Sphäroiden oder Pellets sein, in Abhängigkeit von der Extruderausgangsöffnung. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollen sich die Begriffe „schmelzextrudierte Multipartikulate" und „schmelzextrudierte(s) multipartikuläre(s) System(e)" und „schmelzextrudierte Teilchen" auf eine Vielzahl von Einheiten beziehen, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von ähnlicher Größe und/oder Form und enthaltend ein oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere Hilfsstoffe, vorzugsweise einschließlich einem Retardierungsmittel wie hier beschrieben. In dieser Hinsicht werden die schmelzextrudierten Multipartikulate in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 12 mm in der Länge vorliegen und einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm aufweisen. Außerdem sollte klar sein, dass die schmelzextrudierten Multipartikulate jede beliebige geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs aufweisen können, wie etwa Kügelchen, Mikrokügelchen, Körnchen, Pellets, etc.
  • Ein besonderer Vorteil, der von der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, ist die Herstellung von nachhaltig freisetzenden, schmelzextrudierten multipartikulären Formulierungen, die keiner weiteren Bearbeitung bedürfen, z. B. kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten werden und zu Einheitsdosen auf den therapeutisch wirksamen Stoff aufgeteilt werden, ohne dass es eines Sphäronisierungsschrittes bedarf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden orale Arzneiformen hergestellt, die eine wirksame Menge der schmelzextrudierten Multipartikulate innerhalb einer Kapsel umfassen. Beispielsweise kann eine Vielzahl der schmelzextrudierten Multipartikulate in einer Gelatinekapsel platziert werden, in einer Menge, die ausreichend ist, um eine wirksame nachhaltig freisetzende Dosis bereitzustellen, wenn diese eingenommen und in Kontakt mit Magenflüssigkeit kommt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird eine geeignete Menge des multipartikulären Extrudats zu einer oralen Tablette verpresst, unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsgeräte unter Verwendung von Standardtechniken. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (verdichtet und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind auch in „Remington's Pharmaceutical Sciences" (Arthur Osol, Herausgeber) 1553-1593 (1980) beschrieben.
  • In wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann das Extrudat zu Tabletten geformt werden, wie im US-Patent Nr. 4,957,681 (Klimesch et al.) ausgeführt und im größeren Detail oben beschrieben.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das Extrudat zu Zäpfchen geformt werden, welche eine Einheitsdosis des therapeutisch wirksamen Mittels enthalten. Dies kann unter Verwendung von Techniken und Geräten geschehen, die den Fachleuten gut bekannt sind.
  • Gegebenenfalls können die nachhaltig freisetzenden, schmelzextrudierten multipartikulären Systeme oder Tabletten beschichtet werden oder die Gelatinekapsel kann weiter mit einer nachhaltig freisetzenden Beschichtung beschichtet werden umfassend eines der hydrophoben Materialien wie oben beschrieben. Derartige Beschichtungen umfassen vorzugsweise eine ausreichende Menge des hydrophoben Materials, um ein Gewichtszunahmeniveau von etwa 2 bis etwa 30% zu erreichen, obwohl der Überzug auch mehr sein kann, je nach den physikalischen Eigenschaften der speziellen verwendeten Opioidanalgetikumverbindung und der erwünschten Freisetzungsgeschwindigkeit, u. a. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Polymer umfassend die nachhaltig freisetzende Beschichtung ein pharmazeutisch akzeptables Acrylpolymer, wie die hierin oben beschriebenen. Das Lösungsmittel, das für das hydrophobe Material in der Beschichtung verwendet wird, kann jedes pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel sein, einschließlich Wasser, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid und Mischungen davon.
  • Die Einheitsdosisformen der vorliegenden Erfindung können ferner Kombinationen von schmelzextrudierten Multipartikulaten, enthaltend ein oder mehrere der therapeutisch wirksamen Stoffe wie oben angegeben, umfassen bevor sie verkapselt werden. Ferner können die Einheitsdosisformen auch eine Menge eines sofort freisetzenden therapeutisch wirksamen Mittels für einen sofort einsetzenden therapeutischen Effekt umfassen. Das sofort freisetzende therapeutisch wirksame Mittel kann z. B. in Form von separaten Pellets innerhalb einer Gelatinekapsel eingebracht werden oder auf die Oberfläche der verpressten Tablette beschichtet werden, die aus dem Multipartikulatextrudat wie oben aufgeführt hergestellt wurde.
  • Die kontrolliert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung setzen den therapeutisch wirksamen Stoff langsam frei, z. B. nach der Aufnahme und der Aussetzung an Magenflüssigkeiten und anschließend an Verdauungsflüssigkeiten. Das kontrollierte Freisetzungsprofil der schmelzextrudierten Formulierungen der Erfindung kann z. B. durch Variieren der Retardierungsmittelmenge, d. h. des hydrophoben Polymers, durch Variieren der Weichmachermenge im Verhältnis zum hydrophoben Polymer, durch den Einschluss zusätzlicher Bestandteile oder Hilfsmittel, durch Verändern des Herstellungsverfahrens etc. verändert werden. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung setzen die nachhaltig freisetzenden Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung das therapeutisch wirksame Mittel mit einer Geschwindigkeit frei, die unabhängig vom pH-Wert ist, z. B. zwischen pH 1,6 und 7,2. In anderen Ausführungsformen können die Formulierungen so gestaltet sein, dass sie eine pH-abhängige Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels gewährleisten.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird das schmelzextrudierte Material ohne den Einschluss eines therapeutischen Wirkstoffs hergestellt, welcher anschließend zu dem Extrudat hinzugegeben wird. Solche Formulierungen werden normalerweise den therapeutischen Wirkstoff zusammen mit dem extrudierten Matrixmaterial vermischt haben und die Mischung würde dann tablettiert werden, um eine langsame Freisetzung zu gewährleisten. Solche Formulierungen können z.B. vorteilhaft sein, wenn das therapeutisch wirksame Mittel, das in die Formulierung eingebunden wird und zur Erweichung des hydrophoben Materials und/oder Retardierungsmaterials benötigt wird, temperaturempfindlich ist.
  • Analgetische Opioidformulierungen
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung nachhaltig freisetzende orale Opioidformulierungen die auf einmal-täglich-Basis verabreichbar sind und die aus den hier beschriebenen Schmelzextrudaten hergestellt werden. Derartige Arzneiformen gewährleisten eine in vitro-Freisetzung (bei Messung mittels der USP-Blattrührer- oder Drehkörbchenmethode bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C von etwa 1 bis etwa 42,5% freigesetztes Opioid nach 1 Stunde, von etwa 5 bis etwa 65% freigesetztes Opioid nach 2 Stunden, von etwa 15 bis etwa 85% freigesetztes Opioid nach 4 Stunden, von etwa 20 bis etwa 90% freigesetztes Opioid nach 6 Stunden, von etwa 35 bis etwa 95% freigesetztes Opioid nach 12 Stunden, von etwa 45 bis etwa 100% freigesetztes Opioid nach 18 Stunden und von etwa 55 bis etwa 100% freigesetztes Opioid nach 24 Stunden, nach Gewicht. Derartige Formulierungen können ferner charakterisiert werden durch einen Spitzenplasmaspiegel bei etwa 2 bis etwa 8 Stunden nach der oralen Verabreichung und vorzugsweise bei etwa 4 bis etwa 6 Stunden nach der Verabreichung. Derartige Formulierungen sind ferner gekennzeichnet durch einen W50-Wert von etwa 4 bis etwa 12 Stunden.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen gewährleistet die orale 24-Stunden nachhaltig freisetzende Opioid-Arzneiform eine schnelle Geschwindigkeit des anfänglichen Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids nach der oralen Verabreichung, so dass der in vivo erhaltene Spitzenplasmaspiegel etwa 2 bis etwa 8 Stunden nach der oralen Verabreichung auftritt und/oder die Absorptionshalbwertszeit bei etwa 1 bis etwa 8 Stunden nach der oralen Verabreichung (im nüchternen Zustand) liegt. In dieser Ausführungsform beträgt die Absorptionshalbwertszeit mehr bevorzugt 1 bis 6 Stunden, und möglicherweise 1 bis 3 Stunden nach der oralen Verabreichung (im Nüchternzustand). Derartige Formulierungen gewährleisten eine in vitro-Auflösung unter den oben angegebenen Bedingungen von etwa 12,5 bis etwa 42,5 Gew.-% freigesetztes Opioid nach 1 Stunde, von etwa 25 bis etwa 65 Gew.-% freigesetztes Opioid nach 2 Stunden, von etwa 45 bis etwa 85 Gew.-% freigesetztes Opioid nach 4 Stunden und mehr als etwa 60 Gew.-% freigesetztes Opioid nach 8 Stunden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung. Sie sind nicht dazu gedacht, die Ansprüche auf irgendeine Weise einzuschränken.
  • SCHMELZEXTRUSIONSTECHNIKEN
  • Typische Schmelzextrusionssysteme, die für die Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen einen geeigneten Extruderantriebsmotor mit einer variablen Geschwindigkeit und konstanter Drehmomentkontrolle, Start/Stop-Regelungen und Strommesser. Außerdem wird das System eine Temperatursteuerungskonsole umfassen, welche Temperatursensoren, Kühlmittel und Temperaturanzeiger über die gesamte Länge des Extruders aufweist. Außerdem wird das System einen Extruder wie etwa einen Zwei-Schneckenextruder umfassen, der aus zwei gegeneinanderrotierenden vermaschten Schnecken besteht, die in einem Zylinder oder einer Trommel eingeschlossen sind, welche eine Öffnung oder Düse an ihrem Ausgang aufweist. Die zugeführten Materialien treten über einen Zufuhrtrichter ein und werden durch die Schnecken durch die Trommel bewegt und durch die Düse gedrückt und zu Strängen geformt, die danach weggeführt werden, wie etwa mittels eines kontinuierlichen beweglichen Bandes, um eine Abkühlung zu ermöglichen und um zu einem Pelletizer oder einem anderen geeigneten Gerät geführt zu werden, um die extrudierten Stränge zu dem multipartikulären System zu verarbeiten. Der Pelletizer kann aus Walzen, einem fixierten Messer, einem Rotationsschneider und dergleichen bestehen. Geeignete Instrumente und Systeme sind erhältlich von Händlern und Herstellern wie etwa C. W. Grabender Instruments, Inc. in South Hackensack, New Jersey. Andere geeignete Gerätschaften sind für die Fachleute offensichtlich.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung betrifft die Herstellung von schmelzextrudierten Multipartikulaten wie oben ausgeführt auf eine Weise, welche die in dem extrudierten Produkt eingeschlossene Luftmenge steuert. Durch Steuern der in dem Extrudat eingeschlossenen Luftmenge kann, wie überraschenderweise herausgefunden wurde, die Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutisch wirksamen Mittels aus dem z. B. multipartikulären Extrudat beträchtlich verändert werden. In bestimmten Ausführungsformen wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die pH-Abhängigkeit des extrudierten Produkts ebenso verändert werden kann.
  • Daher wird in einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung das schmelzextrudierte Produkt auf eine Weise hergestellt, die Luft während der Extrusionsphase des Verfahrens im Wesentlichen ausschließt. Dies kann beispielsweise durch Verwendung eines Leistritz-Extruders mit einem Vakuumansatz bewirkt werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass extrudierte Multipartikulate, die gemäß der Erfindung unter Verwendung eines Leistritz-Extruders unter Vakuum hergestellt wurden, ein schmelzextrudiertes Produkt ergeben, das verschiedene physikalische Eigenschaften aufweist. Insbesondere ist das Extrudat im Wesentlichen nicht porös wenn es vergrößert wird, z. B. unter Verwendung von einem Rasterelektronenmikroskop, das ein SEM (Rasterelektronenmikroskopiebild) ergibt. Im Gegensatz zu dem herkömmlichen Gedachten wurde, wurde herausgefunden, dass derartige im Wesentlichen nicht poröse Formulierungen eine schnellere Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels im Verhältnis zur gleichen Formulierung, die ohne Vakuum hergestellt wurde ergeben. SEM's der unter Verwendung eines Extruders unter Vakuum hergestellter Multipartikulate erscheinen sehr glatt und die Multipartikulate neigen dazu, robuster zu sein als die ohne Vakuum hergestellten Multipartikulate. Es wurde beobachtet, dass zumindest in bestimmten Formulierungen die Verwendung von Extrusion unter Vakuum ein extrudiertes Multipartikulatprodukt ergibt, das stärker pH-abhängig ist als die entsprechende Formulierung, die ohne Vakuum hergestellt wurde.
  • Allgemeine Pelletherstellungsverfahren
  • Die folgende Technik wurde dazu verwendet, das Extrudat und die Multipartikulate der Beispiele 1 bis 26 herzustellen:
    Mischen der erforderlichen Wirkstoffmenge, des hydrophoben Materials und Bindemittels zusammen mit beliebigen zusätzlichen Hilfsmitteln.
  • Beladen eines Pulverzuführers mit angemessener Menge der Wirkstoff/Hilfsstoffmischung.
  • Einstellen der Temperaturen der Extruderheizzonen auf die erforderliche Temperatur, in Abhängigkeit von der Formulierung. Typischerweise sollte die Temperatur auf etwa 83°C eingestellt werden. Abwarten bis die entsprechenden Heizzonen stetige Temperaturen erreichen. Einstellen der Extruderschnecken-Rotationsgeschwindigkeit auf 20 Upm. Starten des Zuführers, des Förderers und des Pelletizers. Nachdem die Hilfsstoffe geschmolzen sind und der Wirkstoff in der geschmolzenen Mischung eingebettet ist, wird die resultierende viskose Masse in spaghettiartigen Strängen extrudiert. Der Durchmesser der Extruderöffnug kann eingestellt werden, um die Dicke des resultierenden Strangs zu variieren.
  • Einstellen der Förderbandgeschwindigkeit auf eine angemessene Geschwindigkeit (z. B. 3 bis 100 Fuß/Min). Ermöglichen, dass die extrudierten, halbfesten Stränge erstarren und/oder aushärten, während sie auf dem Förderband zu dem Pelletizer transportiert werden. Zusätzliche Kühlvorrichtungen können erforderlich sein, um eine ausreichende Erstarrung sicher zu stellen. (Das Förderband kann nicht erforderlich sein, um den Strang zu kühlen, wenn das Material schnell genug erstarrt).
  • Einstellen des Walzenmessers auf eine angemessene Geschwindigkeit (z. B. auf 3 bis 100 Fuß/Min. und 100 bis 800 Upm). Schneiden der erstarrten Stränge auf die erwünschte Größe (z. B. 3 bis 5 mm Durchmesser, 0,3 bis 5 mm Länge).
    Sammeln des Pelletprodukts.
  • Einfüllen eines gewünschten Gewichts von Pellets in Hartgelatinekapseln, um entsprechende Dosen des Wirkstoffs zu erhalten.
  • Auflösungsverfahren
  • Das folgende Auflösungsverfahren wurde verwendet, um Auflösungsprofile der Arzneiformen der Beispiele 1 bis 25 zu erhalten.
    (USP II Blattrührer bei 100 Upm bei 37°C)
    Medien-1. Stunde in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (SGF), pH 1,2 ohne Enzym, danach 900 ml simulierte Verdauungsflüssigkeit (SIF), pH 7,5 ohne Enzym.
    Verwendung von HPLC-Verfahren für die Untersuchung.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung. Sie sind nicht dazu gedacht die Ansprüche auf irgendeine Weise einzuschränken.
  • BEISPIELE 1-2 (Vergleichsbeispiele)
  • KONTROLLIERT FREISETZENDE CHLORPHENIERAMIN-FORMULIERUNGEN
  • In diesen Beispielen wurden Chlorpheniraminmaleat-haltige kontrolliert freisetzende Pellets gemäß des oben genannten Herstellungsverfahrens unter Verwendung von Ethylzellulose bzw. einem Acrylpolymer (Eudragit RSPO) als Retardierungsmittel hergestellt. Die Formulierungen sind in den Tabellen 1 und 2 unten aufgeführt. Die Freisetzung aus diesen Formulierungen ist in 1 aufgeführt. Die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit aus den Ethylzellulosepellets (hergestellt bei 105°C) ist beträchtlich langsamer als die aus den Eudragit RSPO-Pellets (hergestellt bei 85°C).
    Beispiel 1 TABELLE 1
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Chlorpheniramin Malest 60
    Ethylzellulose 84
    Stearinsäure 36
    Gesamt 180
    Beispiel 2 TABELLE 2
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Chlorpheniramin Malest 60
    Eudragit RSPO 84
    Stearinsäure 36
    Gesamt 180
  • BEISPIELE 3-6 (Vergleichsbeispiele)
  • KONTROLLIERTE FREISETZENDE MORPHINFORMULIERUNGEN
  • Beispiel 3:
  • Die Hilfsstoffe wie in Beispiel 2 verwendet, wurden eingesetzt um kontrolliert freisetzende Morphinsulfatpellets herzustellen.
    Beispiel 3 TABELLE 3
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morpinsulfat 60
    Eudragit RSPO 42
    Stearinsäure 18
    Gesamt 120
  • Die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit des Beispiels 3 war langsamer als erwartet, insbesondere während der späteren Stunden der Auflösung.
  • Beispiele 4-5:
  • Die Beispiele 4-5 wurden gemäß Beispiel 3 oben hergestellt. Um die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit während der späteren Stunden zu erhöhen, wurden variierende Mengen von Eudragit L-100 in die Formulierung eingebaut. Die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit steigt mit steigender Menge des Eudragit L-100 in der Formulierung. Die Morphinsulfatkapselformulierungen sind unten in den Tabellen 4-6 angegeben:
    Beispiel 4 TABELLE 4
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Eudragit RSPO 38,4
    Eudragit L-100 3,6
    Stearinsäure 18
    Gesamt 120
    Beispiel 5 TABELLE 5
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Eudragit RSPO 33,6
    Eudragit L-100 8,4
    Stearinsäure 18
    Gesamt 120
  • Beispiel 6:
  • Eine nachhaltig freisetzende Morphinsulfatformulierung wurde mit den Bestandteilen, wie unten in Tabelle 6 angegeben, hergestellt. TABELLE 6
    Bestandteile Menge (mg) pro Kapsel Prozentanteil in der Rezeptur
    Morphinsulfat 60 50
    Eudragit RSPO 36 30
    Eudragit L-100 6 5
    Stearinsäure 18 15
    Gesamt 120 100
  • Das Formulierung des Beispiels 6 wurde wie folgt hergestellt:
  • Pelletherstellung
    • a. Extrudersystembeschreibung: Der Zweischraubenextruder besteht aus einem Paar von entgegengesetzt rotierenden Schnecken und einer Trommel ausgestattet mit Heiz/Kählzonen. Das Extrudat wird mittels eines Förderbandes an einen Pelletizer übergeben und zu Pellets der erwünschten Größe geschnitten.
    • b. Herstellungsverfahren: 1. Mischen des Wirkstoffs und aller Hilfsstoffe in einem geeigneten Mischer. 2. Platzierung der Mischung in einem Pulverzuführer. 3. Einstellen der Temperaturen der Extruderheizzonen auf ungefähr 83°C. 4. Einstellen der Extruderschneckenrotationsgeschwindigkeit auf 20 Upm. 5. Starten der Zufuhr, des Förderbandes und des Pelletizers. 6. Nachdem die Hilfsstoffe geschmolzen und der Wirkstoff in der geschmolzenen Mischung eingebettet ist, wird die viskose Masse in Form von spaghettiartigen Strängen extrudiert. 7. Das Extrudat erstarrt und härtet während es auf dem Förderband dem Pelletizer zugeführt wird. 8. Das Walzenmesser des Pelletizers schneidet die Stränge zu Pellets von 1,5 mm Durchmesser und 1,5 mm Länge.
  • Verkapselung
  • Nachdem die Pellets hergestellt wurden, wurden 120 mg der Pellets in Hartgelatinekapseln der Größe #2 verkapselt, was Kapseln ergab, welche 60 mg Morphinsulfat enthalten. Diese Kapseln wurden nach der folgenden Auflösungsmethodik geprüft:
    Die Kapseln des Beispiels 6 erzielten die folgenden Auflösungsergebnisse:
    Zeit (Std) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 16 33 52 72 84 95 102
  • Wie in 3 zu sehen ist, zeigt die Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit, welche beim Produkt des Beispiels 3 erhalten, wurde eine beträchtliche pH-Abhängigkeit. Die Freisetzungsgeschwindigkeit war langsamer in SIF (simulierter Verdauungsflüssigkeit) als in SGF (simulierter Magenflüssigkeit).
  • Der 4 kann man entnehmen, dass aufgrund des Zusatzes von Eudragit L-100 die für das Beispiel 6 erhaltene Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit weniger pH-abhängig war. Die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit war in SIF schneller während der späteren Stunden der Auflösung, was für vollständige Bioverfügbarkeit wünschenswert ist.
  • BEISPIELE 7-8 (Vergleichsbeispiele)
  • Wie in 5 gezeigt, kann mit geeigneter Wahl des Weichmachers die Wirkstofffreisetzungsrate aus der Eudragit L-100 erhaltenden Formulierung verringert werden. Dies kann notwendig sein, um erwünschte Plasmawirkstoffkonzentrationsprofile nach der oralen Verabreichung der Pellets zu erzielen.
    Beispiel 7 TABELLE 7
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Eudragit RSPO 33,6
    Eudragit L-100 8,4
    Stearinsäure 9
    Diethylphthalat 9
    Gesamt 120
    Beispiel 8 TABELLE 8
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Eudragit RSPO 33,6
    Eudragit L-100 8,4
    Stearinsäure 9
    Tributylzitrat 9
    Gesamt 120
  • BEISPIELE 9-10 (Vergleichsbeispiele)
  • Eine unterschiedliche Polymer/Wachskombination wurde in einer alternativen Formulierung verwendet. Wie in 6 zu sehen ist, war die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit aus Ethylzellulose/Polyvinylacetatphthalat etwas schneller.
    Beispiel 9 TABELLE 9
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Ethylzellulose 38,4
    Polyvinylacetatphthalat 3,6
    Stearinsäure 18
    Gesamt 120
    Beispiel 10 TABELLE 10
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Morphinsulfat 60
    Ethylzellulose 34,8
    Polyvinylacetatphthalat 7,2
    Stearinsäure 18
    Gesamt 120
  • BEISPIELE 11-14
  • KONTROLLIERT FREISETZENDE OXYCODONFORMULIERUNGEN
  • Die in Beispiel 6 verwendete Rezeptur wurde auf Oxycodonhydrochlorid angewendet. Aufgrund der höheren Potenz von Oxycodon wurde nur 20 mg Wirkstoff verwendet. Die fehlenden 40 mg wurden durch 40 mg Talkum ersetzt (Beispiel 12). Kein Ersatz wurde im Beispiel 11 verwendet. Wenn sie nur in SGF oder SIF getestet wurden, bewirkte die Verwendung von Eudragit L, dass die Formulierung weniger pH-abhängig wird. Die Ergebnisse sind in 7 gezeigt. TABELLE 11
    Bestandteile Menge (mg)/Kapsel Prozentsatz in der Rezeptur
    Oxycodon HCl 20 25
    Eudragit RSPO 36 45
    Eudragit L-100 6 7,5
    Stearinsäure 18 22,5
    Gesamt 80 100
  • Das Pelletherstellungsverfahren und das Auflösungsverfahren sind die gleichen wie in Beispiel 6 beschrieben.
  • Die obigen Kapseln ergaben die unten in Tabelle 11a aufgeführten Auflösungsergebnisse. TABELLE 11a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 14 29 45 66 81 94 101
    Beispiel 12 TABELLE 12
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Oxycodonhydrochlorid 20
    Eudragit RSPO 36
    Eudragit L-100 6
    Stearinsäure 18
    Talkum 40
    Gesamt 120
  • Beispiel 13:
  • Oxycodon HCl 1x-täglich-Kapseln wurden mit der folgenden Rezeptur unter Verwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Technologie hergestellt. Die Formulierung ist wie unten in Tabelle 13 angegeben. TABELLE 13
    Bestandteile Menge (mg)/Kapsel Prozentanteil in der Rezeptur
    Oxycodon HCl 20 25
    Eudragit RSPO 39 48,75
    Eudragit L-100 3 3,75
    Stearinsäure 18 22,5
    Gesamt 80 100
  • Das Pelletherstellungsverfahren ist das gleiche wie in Beispiel 6 beschrieben. Es wurden jedoch 80 mg Pellets verkapselt, um 20 mg Oxycodon HCl-Gehalt zu ergeben.
  • Die oben genannten Kapseln wurden unter Verwendung der folgenden Auflösungsmethode geprüft:
    • 1. Apparat USP Typ II (Blattrührer), 100 Upm bei 37°C
    • 2. Medium: Entweder 900 ml simulierte Magenflüssigkeit (SGF), pH 1,2 ohne Enzym; oder 900 ml simulierte Verdauungsflüssigkeit (SIF), pH 7,5 ohne Enzym
    • 3. Analytisches Verfahren: Hochleistungsflüssigchromatographie
  • Die Auflösungsergebnisse sind unten in Tabelle 13a angegeben: TABELLE 13a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst (SGF) 13 20 29 41 51 62 71
    Mittelwert% gelöst (SIF) 14 21 31 44 57 68 80
  • Beispiel 14:
  • Um eine kontrolliert freisetzende Oxycodon HCl-Tablette herzustellen, die vorzugsweise bei einem geringeren pH aufgelöst wird, wird die folgende Rezeptur verwendet: TABELLE 14
    Bestandteile Menge (mg)/Tablette Prozentanteil in der Rezeptur
    Oxycodon HCl 40 30,8
    Eudragit RS30D (fest) 14 10,8
    Sprühgetrocknete Laktose 35,25 27,1
    PVP 5 3,9
    Triacetin 2 1,5
    Stearinalkohol 25 19,2
    Talkum 2,5 1,9
    Magnesiumstearat 1,25 0,9
    Filmüberzug 5 3,9
    Gesamt 130 100
  • Gesamte Herstellung
    • 1. Vermischen von Eudragit RS30D (Suspension) und Triacetin für 5 Minuten
    • 2. Platzieren von sprühgetrockneter Laktose, Oxycodon HCl, PVP in einem Wirbelbetttrockner.
    • 3. Sprühen der Suspension auf die Pulver unter Verwirbelung.
    • 4. Durchleiten der Granulierung durch eine Comil (Mühle) um Verklumpungen zu verringern.
    • 5. Schmelzen von Stearylalkohol bei 70°C.
    • 6. Einbau des geschmolzenen Stearylalkohols in die trockene Granulierung in einem Collete-Mischer.
    • 7. Überführen der gewachsten Granulierung in eine Abkühlschale und Ermöglichen, dass das Granulat erstarrt.
    • 8. Durchleiten des Granulats durch eine Comil.
    • 9. Vermischen des gewachsten Granulats mit Talkum und Magnesiumstearat in einem
    • Collete-Mischer.
    • 10. Komprimieren der gleitfähig gemachten Granulate zu Tabletten unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse.
    • 11. Filmbeschichtung der Tabletten.
  • Diese Tabletten wurden anschließend unter Verwendung der folgenden Auflösungsmethodik, wie in Beispiel 13 beschrieben, geprüft.
  • Die oben angegebenen Tabletten ergaben die folgenden Auflösungsergebnisse: TABELLE 14a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12
    Mittelwert% gelöst SGF 39 53 70 90 99
    Mittelwert% gelöst SIF 35 48 65 83 93
  • BEISPIELE 15-19 (Vergleichsbeispiele)
  • KONTROLLIERT FREISETZENDE HYDROMORPHONFORMULIERUNGEN
  • Beispiele 15-16:
  • Die in Beispiel 6 verwendete Rezeptur wurde auf Hydromorphonhydrochlorid angewendet. Aufgrund der höheren Potenz des Hydromorphons wurden nur 8 mg des Wirkstoffs verwendet. Die fehlenden 52 mg wurden durch 52 mg Talkum (Beispiel 16) ersetzt, oder 52 mg Hilfsstoffe (Beispiel 15). Die Ergebnisse sind in 8 gezeigt.
    Beispiel 15 TABELLE 15
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Hydromorphonhydrochlorid 8
    Eudragit RSPO 67,2
    Eudragit L-100 11,2
    Stearinsäure 33,6
    Gesamt 120
    Beispiel 16 TABELLE 16
    Zusammensetzung Menge (mg) pro Kapsel
    Hydromorphonhydrochlorid 8
    Eudragit RSPO 36
    Eudragit L-100 6
    Stearinsäure 18
    Talkum 52
    Gesamt 120
  • Beispiel 17:
  • Hydromorphon HCl 1x-täglich-Kapseln wurden mit der Rezeptur wie in Tabelle 17 unten angegeben, unter Verwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Technologie hergestellt. TABELLE 17
    Bestandteile Menge (mg)/Kapsel Prozentanteil in der Rezeptur
    Hydromorphon HCl 8 10
    Eudragit RSPO 53 66,25
    Stearylalkohol 19 23,75
    Gesamt 80 100
  • Das Pelletherstellungsverfahren ist das gleiche wie in Beispiel 6 beschrieben. Es wurden jedoch Pellets mit 1,0 mm Durchmesser und 1,0 mm Länge hergestellt. Jede Kapsel fasst 80 mg Pellets und enthält 8 mg Hydromorphon HCl.
  • Die obigen Kapseln wurden unter Verwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Auflösungsmethodik geprüft.
  • Die obigen Kapseln zeigten Auflösungsergebnisse wie unten in Tabelle 17a angegeben: TABELLE 17a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 17 28 32 45 56 69 82
  • Beispiel 18:
  • Hydromorphon HCl 1x-täglich-Kapseln mit der Rezeptur, wie unten in Tabelle 18 angegeben, hergestellt, als Zweitbeispiel der in Tabelle 6 beschriebenen Technologie. TABELLE 18
    Bestandteile Menge (mg)/Kapsel Prozentanteil in der Rezeptur
    Hydromorphon HCl 8 10
    Eudragit RSPO 48 60
    Stearylalkohol 24 30
    Gesamt 80 100
  • Das Pelletherstellungsverfahren und das Auflösungsverfahren war das gleiche wie in Beispiel 6 beschrieben.
  • Die obigen Kapseln ergaben Auflösungsergebnisse wie unten in Tabelle 18a angegeben: TABELLE 18a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 23 29 40 56 69 84 96
  • Beispiel 19:
  • Hydromorphon HCl 1x-täglich-Kapseln wurden mit der folgenden Rezeptur nach dem Verfahren, wie in Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. TABELLE 19
    Bestandteile Menge (mg)/Kapsel Prozentanteil in der Rezeptur
    Hydromorphon HCl 8 10
    Eudragit RSPO 41,5 51,9
    Eudragit L-100 8,5 10,6
    Stearinsäure 22 27,5
    Gesamt 80 100
  • Das Herstellungsverfahren der Pellets und die Auflösungsmethode sind die gleichen wie in Beispiel 6 beschrieben.
  • Die obigen Kapseln ergaben die folgenden Auflösungsergebnisse: TABELLE 19a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 4 14 36 52 64 75 84
  • BEISPIEL 20 (Vergleichsbeispiel)
  • In diesem Beispiel wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie unternommen. Vierzehn Probanden gab man die Morphinsulfatformulierung des Beispiels 3. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 20 und in 10 angegeben.
    TABELLE 20
    Gruppe AUC Cmax Tmax
    Beispiel 3 Nüchtern 230 15,7 2,1
    Beispiel 3 nach dem Essen 213 14,0 3,2
  • Aus den obigen Daten kann man entnehmen, dass die Formulierung ein idealer Kandidat für eine verlängerte Freisetzung oder ein 1x-täglich-Produkt ohne einen Nahrungseffekt ist.
  • BEISPIEL 21 (Vergleichsbeispiel)
  • Bioverfügbarkeit von Morphinsulfat-Schmelzextrusions-Multipartikulaten in 60 mg-Kapseln
  • Eine Bioverfügbarkeitsstudie der Morphinkapseln des Beispiels 6 wurde bei 12 normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Kapseln von 60 mg Stärke wurden entweder mit oder ohne Nahrung in einer Einzeldosis-Zweiwege-Kreuzstudie verabreicht (single dose two-way crossover study). Blutproben wurden periodisch entnommen und bezüglich der Morphinkonzentrationen unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) getestet. Aus den Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet und sind unten in Tabelle 21 angegeben. TABELLE 21
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Tmax Std.
    Nüchtern 228 15,7 2,1
    Nach Essen 210 14,0 3,2
  • Beim Vergleich mit den typischen Blutspiegeln von MS Contin®, marktüblichen Einzeldosis 2x-täglich Morphinsulfat 30 mg-Tabletten, kann im Nüchternzustand gesehen werden, dass die Kapseln des Beispiels 6 für eine 1x-täglich-Verabreichung geeignet sind. Zur 24. Stunde sind die Blutspiegel gut oberhalb von MS Contin und innerhalb des therapeutischen Bereichs (11).
  • BEISPIEL 22
  • Bioverfügbarkeit von OXY-MEM 20 mg-Kapseln
  • Eine Bioverfügbarkeitsstudie von Oxycodonkapseln der Beispiele 11 und 13 wurde bei 10 normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Die Kapseln des Beispiels 13 wurden entweder mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die Kapseln des Beispiels 11 wurden ohne Nahrung verabreicht. Die Studie wurde durchgeführt als Einzeldosis-Vierweg-Kreuzstudie.
  • Blutproben wurden periodisch entnommen und bezüglich der Oxycodonkonzentration unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) untersucht.
  • Aus den Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter, wie unten in Tabelle 22 angegeben, berechnet: TABELLE 22
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Tmax Std.
    Beispiel 13, nüchtern 207 9,7 5,3
    Beispiel 13, nach Essen 261 14,8 6,4
    Beispiel 11, nüchtern 244 12,9 6,0
    Oxycontin, nüchtern 249 20,8 3,2
  • Aus den obigen Daten kann geschlossen werden, dass beide Beispiele 11 und 13, insbesondere jedoch Beispiel 13 für eine 1x-täglich-Verabreichung geeignet sind. Dies ist graphisch in 12 gezeigt.
  • BEISPIEL 23 (Vergleichsbeispiel)
  • Bioverfügbarkeit der Tabletten des Beispiels 14
  • Eine Bioverfügbarkeitsstudie von kontrolliert freisetzenden Oxycodontabletten des Beispiels 14 wurde bei 25 normalen Freiwilligen durchgeführt. Diese Tabletten wurden entweder mit oder ohne Nahrung verabreicht. Die Studie wurde mit Einzeldosis-randomisiertem Kreuz-Aufbau durchgeführt. Blutproben wurden periodisch entnommen und unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) auf die Oxycodonkonzentrationen untersucht. Die Plasmaoxycodonkonzentration gegen Zeitkurven sind in Tabelle 13 gezeigt.
  • Aus den Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet. TABELLE 23
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Tmax Std.
    Beispiel 14, nüchtern 422 39,3 3,1
    Beispiel 14, nach Essen 416 35,3 4,8
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass das kontrolliert freisetzende Oxycodon HCl-Präparat, das vorzugsweise sich in niedrigem pH auflöste, keinen wesentlichen Nahrungseffekt zeigt. Aus den Cmax-Daten kann man entnehmen, dass es keine signifikante Veränderung der Oxycodonblutspiegel gibt, wenn der Wirkstoff mit Nahrung und ohne Nahrung eingenommen wurde (35,3/39,3=0,09). Aus den AUC-Daten („area under the curve", Fläche unter der Kurve) scheint es, dass die absorbierte Wirkstoffmenge mit oder ohne Nahrung ähnlich ist (416/422=0,986).
  • BEISPIEL 24 (Vergleichsbeispiel)
  • Bioverfügbarkeit von HH-MEM 8 mg-Kapseln
  • Eine Bioverfügbarkeitsstudie von Hydromorphonkapseln der Beispiele 17 und 18 wurde unter Verwendung einer Einzeldosis-fünf-Wege Kreuz-Studie bei 12 normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden erhielten entweder 8 mg einer Dilaudid-Tablette (sofortige Freisetzung) oder 8 mg HH-MEM-Kapseln. Die Dilaudid-Tabletten wurden nach einem Fasten über Nacht verabreicht. Die MEM-Kapseln wurden mit und ohne Nahrung verabreicht. Blutproben wurden periodisch entnommen und bezüglich der Hydromorphonkonzentration unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) untersucht. Aus den Daten wurden die folgen pharmakokinetischen Parameter berechnet. TABELLE 24
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Tmax Std.
    Beispiel 17, nüchtern 19,23 0,76 3,9
    Beispiel 17, nach Essen 21,47 0,93 1,9
    Beispiel 18, nüchtern 19,00 0,72 6,8
    Beispiel 18, nach Essen 20,10 0,75 2,4
    Dilaudid, nüchtern 14,55 3,69 0,7
  • Aus den Daten würden beide Formulierungen 17 und 18 für eine 1x-täglich-Verabreichung geeignet sein, wobei beide keinen Nahrungseffekt aufweisen und Beispiel 17 tatsächlich ideal aussieht. Die Daten des Beispiels 17 sind graphisch in 14 gezeigt und die Daten des Beispiels 18 sind graphisch in 15 gezeigt.
  • BEISPIEL 25 (Vergleichsbeispiel)
  • Steady State Bioverfügbarkeit von HH-MEM 8 mg-Kapseln
  • Um die Gleichgewichtszustandsplasmaspiegel und die Auswirkung von Nahrung auf Hydromorphon zu prüfen, wurde eine Einzeldosis Zweiwege-Kreuz-Studie bei 12 normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden erhielten entweder 4 mg Dilaudid (sofort freisetzend) alle 6 Stunden oder 16 mg der Kapseln gemäß Beispiel 17 alle 24 Stunden. Venenblutproben wurden zu vorherbestimmten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmahydromorphonkonzentrationen wurden unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) quantifiziert.
  • Aus den Daten von Tag 4 wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet und unten in Tabelle 25 angegeben. TABELLE 25
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Cmin, n/ml Tmax, Std.
    Beispiel 16 36,08 2,15 1,49 5,8
    Dilaudid 33,53 3,44 0,94 1,6
  • Die Ergebnisse sind graphisch in 16 gezeigt. Aus diesen Daten kann man entnehmen, dass Beispiel 17 ein ideales Produkt für die 1x-täglich-Verabreichung für entweder eine Einzeldosis- oder eine Mehrfachdosis-Verabreichung ist.
  • BEISPIEL 26 (Vergleichsbeispiel)
  • Bioverfügbarkeit von HH-MEM 8 mg-Kapseln
  • Um die Bioverfügbarkeit und die Auswirkung von Nahrung auf Hydromorphon MEM-Kapseln zu prüfen, wurde eine Einzeldosis Dreiwege-Kreuz-Studie bei 12 normalen männlichen Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden erhielten entweder 8 mg Dilaudidtablette (sofort freisetzend) oder 8 mg HH-MEM (Beispiel 19). Dilaudid-Tabletten wurden nach Fasten über Nacht verabreicht. MEM-Kapseln wurden mit oder ohne Nahrung verabreicht. Venenblutproben wurden zu vorherbestimmten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmahydromorphonkonzentrationen wurden unter Verwendung von Gaschromatographie mit Massendetektion (GC/MS) quantifiziert.
  • Aus den Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet und unten in Tabelle 26 angegeben. TABELLE 26
    Behandlung AUC, n. Std./ml Cmax, n/ml Tmax Std.
    Beispiel 18, nüchtern 15,83 0,52 5,6
    Beispiel 18, nach Essen 16,55 0,65 4,1
    Dilaudid, nüchtern 16,54 3,15 0,8
  • Aus den obigen Daten kann man schließen, dass ein 1x-täglich Hydromorphon-Produkt unter Verwendung anderer Bestandteile als die für die Beispiele 17 und 18 verwendeten erzeugt werden kann. Diese Daten sind graphisch in 17 gezeigt.
  • BEISPIEL 27 (Vergleichsbeispiel)
  • Tramadol HCl 200 mg SR-Tablette
  • Das folgende Rezept wird verwendet, um Schmelzextrusionsgranulate und -Tabletten herzustellen. TABELLE 27
    Bestandteile Menge (mg)/Tablette Prozentanteil in der Rezeptur
    Tramadol HCl 200 53,4
    Eudragit RSPO 74 19,8
    Tributylzitrat 14,8 4,0
    Stearylalkohol 74 19,8
    Talkum 7,4 2,0
    Magnesiumstearat 3,8 1,0
    Gesamt 374 100
  • Granulatherstellung
    • a. Extrudersystembeschreibung: Der Zweischnecken-Extruder besteht aus einem Paar entgegengesetzt rotierender Schnecken und einem Trommelblock ausgestattet mit Heiz/Kühlzonen. Das strangförmige Extrudat wird auf einem Förderband zur Erstarrung gebracht und zu Pellets der erwünschten Größe geschnitten.
    • b. Herstellungsverfahren: 1. Vermischen des Wirkstoffs und aller Hilfsstoffe in einem geeigneten Mischer. 2. Platzieren der Mischung in einem Pulverzuführer. 3. Einstellen der Temperaturen der Extruderheizzonen auf ungefähr 65°C. 4. Einstellen der Extruder-Schneckenrotations-Geschwindigkeit auf 40 Upm. 5. Starten des Zuführers und des Förderbandes. 6. Nachdem die Hilfsstoffe geschmolzen und der Wirkstoff in der geschmolzenen Mischung eingebettet war, wurde die viskose Masse als spaghettiartige Stränge extrudiert. 7. Das Extrudat erstarrt und härtet während es auf einem Förderband weggetragen wird. 8. Das strangartige Extrudat wurde zu Pellets von 2 mm Durchmesser und 2-8 cm Länge geschnitten.
  • Tablettierung
  • Die Pellets wurden zu Granulaten durch ein geeignetes Sieb vermahlen. Die Granulate wurden mit Talk μm und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde anschließend zu kapselförmigen Tabletten verpresst.
  • Auflösungsverfahren
    • 1. Apparat USP Typ II (Blattrührer), 100 upm bei 37°C.
    • 2. Die Tablette wurde in einer Tablettenabsenkklammer platziert und in jedem Gefäß eingetaucht.
    • 3. Medium: 900 ml pH 6,5 Phosphatpuffer.
    • 4. Analytisches Verfahren: Hochleistungsflüssigchromatographie.
  • Die obigen Tabletten ergaben die folgenden Auflösungsergebnisse: TABELLE 27a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst 24 33 45 61 71 82 88
  • BEISPIEL 28 (Vergleichsbeispiel)
  • Tramadol HCl 200 mg SR-Tablette
  • Die folgende Rezeptur wurde verwendet, um Schmelzextrusionsgranulate und eine Tablette mit einem langsameren Auflösungsprofil als bei Beispiel 27 herzustellen. TABELLE 28
    Bestandteile Menge (mg)/Tablette Prozentanteil in der Rezeptur
    Tramadol HCl 200 44,1
    Ethylzellulose 110 24,3
    Tributylzitrat 22 4,9
    Stearylalkohol 110 24,3
    Talkum 7,4 1,6
    Magnesiumstearat 3,8 0,8
    Gesamt 453,2 100
  • Das Herstellungsverfahren und die Auflösungsmethode sind die gleichen wie beim Beispiel 27 beschrieben. Als zusätzliches Auflösungsmedium wurde verwendet: pH 1,2 simulierte Magenflüssigkeit (SGF) ohne Enzym, pH 7,5 simulierte Verdauungsflüssigkeit (SIF) ohne Enzym sowie pH 4 Phosphatpuffer.
  • Die obigen Tabletten ergaben die folgenden Auflösungsergebnisse: TABELLE 28a
    Zeit (Std.) 1 2 4 8 12 18 24
    Mittelwert% gelöst SGF 18 26 35 49 59 70 80
    pH 4 17 25 34 49 60 73 83
    pH 6,5 17 23 33 46 57 70 81
    SIF 17 23 32 45 56 68 78
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Auflösungsprofile der Tramadol SR-Tabletten in Medien mit verschiedenen pH-Werten ähnlich sind. Basierend auf unserer Erfahrung mit ähnlichen Rezepturen von anderen Opiaten wird eine Rezeptur, die ein pH-unabhängiges Auflösungsprofil zeigt, ein konsistentes Wirkstofffreisetzungsprofil in vivo ohne Nahrungseffekt aufweisen.
  • Die bereitgestellten Beispiele sollen in keiner Weise abschließend sein. Viele weitere Variationen der vorleigenden Erfindung sind für die Fachleute offensichtlich und sollen ebenfalls im Umfang der angefügten Ansprüche sein.

Claims (13)

  1. Analgetische, verzögert freisetzende Darreichungsform, umfassend ein pharmazeutisches Schmelzextrudat, umfassend 5 mg bis 400 mg Oxycodone oder einem Salz davon, welches in einer Matrix verteilt ist, wobei die Matrix mindestens ein hydrophobes Material und ein zweites Retardierungsmittel, ausgewählt aus Wachsen, Fettalkoholen, Fettsäuren und Mischungen davon, umfasst.
  2. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei das Extrudat in Form von Multipartikeln vorliegt.
  3. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, wobei die Multipartikel durch Schneiden eines Extrudatstranges mit einem Durchmesser von 0,1 bis 5 mm erhalten werden.
  4. Darreichungsform gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei die Multipartikel eine Länge im Bereich von 0,1 bis 12 mm und einen Durchmesser im Bereich von 0,1 bis 5 mm aufweisen.
  5. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das mindestens eine hydrophobe Material aus der Gruppe, bestehend aus Alkylcellulosen, Acrylpolymeren und Methacrylsäurepolymeren und Copolymeren, Schellack, Zein, hydriertes Kastoröl oder hydriertes Pflanzenöl oder Mischungen davon, ausgewählt ist.
  6. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das mindestens eine hydrophobe Material Ethylcellulose ist.
  7. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Matrix andere Materialien, ausgewählt aus der Gruppe von Verdünnern, Schmierstoffen, Binder, Granulierhilfsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und Gleitmitteln, wie sie üblicherweise verwendet werden, ausgewählt ist.
  8. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Darreichungsform das Extrudat in Form von Multipartikeln, die mit verzögert freisetzenden Beschichtungen beschichtet sind, umfassen.
  9. Darreichungsform gemäß Anspruch 8, wobei die Beschichtung ein hydrophobes Material umfasst.
  10. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Darreichungsform eine Kapsel ist.
  11. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die eine analgetische Wirkung für mindestens 8 Stunden nach Verabreichung an einen menschlichen Patienten bereitstellt.
  12. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die eine analgetische Wirksamkeit für mindestens 12 Stunden nach Verabreichung an einen menschlichen Patienten bereitstellt.
  13. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, die eine analgetische Wirksamkeit für etwa 24 Stunden nach Verabreichung an einen menschlichen Patienten bereitstellt.
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