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Gebiet der
Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Apomorphin-enthaltenden Zusammensetzungen
zur Diagnose von funktioneller Impotenz von männlichen Patienten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Eine
gewöhnliche
Erektion findet als Ergebnis eines koordinierten vaskulären Ereignisses
im Penis statt. Dieses wird gewöhnlich
neural ausgelöst
und besteht aus einer Gefäßerweiterung
und Relaxation der glatten Muskulatur im Penis und in den ihn versorgenden
arteriellen Gefäßen. Arterieller
Zufluss bewirkt eine Vergrößerung der
Substanz der Corpora cavernosa. Venöser Ausfluss wird durch diese
Vergrößerung verhindert,
wobei die Aufrechterhaltung eines hohen Blutdrucks im Penis ermöglicht wird,
ausreichend, um Steifheit zu verursachen. Muskeln im Perineum unterstützen ebenfalls
den Aufbau und das Aufrechterhalten der Penis-Steifheit. Eine Erektion
kann zentral im Nervensystem durch sexuelle Gedanken oder Phantasien
ausgelöst
werden und wird gewöhnlich
lokal durch Reflexmechanismen verstärkt. Der Erektionsmechanismus
ist bei der Frau für
die Klitoris im Wesentlichen ähnlich.
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Impotenz
oder erektile Dysfunktion beim Mann wird als die Unfähigkeit
definiert, eine zum Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu
erreichen und aufrecht zu erhalten. Impotenz in einem gegebenen Fall
kann von psychologischen Störungen
(psychogen), von physiologischen Anomalien im Allgemeinen (organisch),
von neurologischen Störungen
(neurogen), hormonellen Defiziten (endokrin) oder von einer Kombination
der vorstehenden herrühren.
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Diese
Beschreibungen sind allerdings nicht exakt. Gegenwärtig existiert
kein standardisiertes Diagnose- oder Behandlungsverfahren. Wie hierin
verwendet, wird psychisch bedingte Impotenz als funktionelle Impotenz
ohne eine offensichtliche überwiegende
organische Ur sache definiert. Sie kann als die Fähigkeit gekennzeichnet werden,
eine Erektion als Antwort auf einige bestimmte Reize (z.B. Masturbation,
spontan nächtlich,
spontan am frühen
Morgen, erotische Videofilme, usw.), aber nicht auf andere (z.B.
Aufmerksamkeit des Partners oder Ehegatten) zu haben.
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Es
wurden verschiedene Verfahren zur Behandlung für Impotenz vorgeschlagen, einschließlich externer
Vorrichtungen, z.B. Abschnürbinden
(vgl. die
US-PS 2,818,855 ).
Zusätzlich
wurden einige Zeit lang Penis-Implantate wie z.B. gelenkig verbundene
oder feste Stangen und aufblasbare, federbetriebene oder hydraulische
Modelle verwendet. Die Verabreichung von erektionsbewirkenden und
-steigernden Arzneistoffen ist in der
US-PS
4,127,118 , LaTorre, beschrieben. Dieses Patent beschreibt
ein Verfahren zur Behandlung von männlicher Impotenz durch Injektion
in den Penis eines geeigneten Vasodilatators, insbesondere eines
adrenergen Blockers oder eines Relaxanz der glatten Muskulatur,
um eine Erektion zu bewirken und zu steigern. Die
US-PS 4,801,587 , Voss et al., beschrieb
kürzlich
die Anwendung einer Salbe zur Linderung von Impotenz. Die Salbe
besteht aus den Vasodilatatoren Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussid,
Phenoxybenzamin oder Phentolamin und einem Träger, um die Absorption des
Primärwirkstoffs
durch die Haut zu unterstützen. Die
US-PS 5,256,652 , El-Rashidy,
beschreibt die Verwendung einer wässrigen lokalen Zusammensetzung
eines Vasodilatators wie Papaverin zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
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Kürzlich wurde
die Wirkung von Apomorphin auf die Anschwellung des Penis bei unter
psychogener Impotenz leidenden männlichen
Patienten untersucht. Diese Studien zeigen, dass, während Apomorphin
in der Tat eine Erektion bei einem psychogenen männlichen Patienten auslösen kann,
die zum Erreichen einer signifikanten erektilen Reaktion benötigte Apomorphin-Dosis
gewöhnlich
von Übelkeit
oder anderen ernsten unerwünschten
Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Hitzewallungen und Schweißsekretion
begleitet ist. Allerdings sind die spezifischen Mechanismen, durch
die Apomorphin wirkt, und eine erektile Reaktion in einem menschlichen
Patienten bewirkt, noch nicht vollständig verstanden.
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Vielmehr
hat es sich gezeigt, dass Apomorphin eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit
aufweist, vgl. z.B. Baldessarini et al., in Gessa et al., Hrsg.,
Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Bd.
1, Raven Press, N.Y. (1981), Seiten 219-228, und Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
8. Auflage, 1990, Seite 57.
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Eine
Verwendung von Apomorphin im Bereich von 0,5 bis 0,75 mg, subkutan
verabreicht für
diagnostische Zwecke, ist in Segraves et al.: Effect of Apomorphine
on Penile Tumescence in Men with Psychogenic Impotence, The Journal
of Urology, 145, 1991, 1174-1175, beschrieben. Jedoch erfuhren 10
von 12 Patienten schwere Übelkeit
oder andere Nebenwirkungen, wenn sie mit Apomorphin behandelt wurden.
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Eine
ausführliche Übersicht über die
Verwendung von Apomorphin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen
findet sich in S. Lal: Apomorphine in the Evaluation of Dopaminergic
Function in Men, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 12, 1988, 117-164. Lediglich die
subkutane Verabreichung von Apomorphin zur Behandlung von männlicher
Impotenz ist beschrieben.
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Eine
sublinguale Verabreichung mit hohen Apomorphindosen, die im Bereich
von 20-60 mg lagen, bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit ist
in Durif et al.: Administration de I'apomorphine par voie sublinguale dans
le traitement des fluctuations motrice de la maladie de Parkinson,
Rev. Neurol. (Paris), 148, 1992, 610-614, beschrieben. Es wurde
beschrieben, dass die geringste wirksame Dosis 20 mg aufgrund der
geringen Verfügbarkeit
von Apomorphin, wenn es als sublinguale Zusammensetzung verabreicht
wird, betrug.
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Eine
Untersuchung, in der Apomorphin an gesunde Freiwillige subkutan
verabreicht wurde, um die Wirkung von Apomorphin gegenüber Yohimbin
zu vergleichen, ist in Danjou et al.: Assessment of Erectogenic Properties
of Apomorphine and Yohimbine in Man, Br. J. Cl. Pharmac., 26, 1988,
733-739, beschrieben.
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Die
EP 0 579 435 beschreibt
allgemein Vorteile der Kombination von Cyclodextrinen mit aktiven
Arzneimitteln und u.a. Apomorphin. Die
US-PS 4,727,064 beschreibt auch die
Verwendung von Cyclodextrinen und deren Einfluss auf die Solubilität von verschiedenen
Arzneimitteln, einschließlich
Apomorphin.
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Die
Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirksamkeit
nach einer sublingualen Einzeldosis an Apomorphin bei Parkinson-Krankheit
ist in Durif et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 41, 1991, 493-494,
beschrieben.
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Daher
wird weiter nach einer wirkungsvollen Behandlung funktioneller Impotenz
bei männlichen
Patienten sowie nach diagnostischen Verfahren zur Identifizierung
solcher Patienten geforscht. Es wurde jetzt festgestellt, dass sublinguale
Zufuhrsysteme von Apomorphin ein praktisches diagnostisches "Fenster" bereitstellen können, während die
Wahrscheinlichkeit unerwünschter
Nebenwirkungen verringert wird. Daher betrifft die Erfindung den
in Anspruch 1 definierten Gegenstand. Die Ansprüche 2 bis 9 betreffen bevorzugte
Ausführungsformen.
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Es
wurde festgestellt, dass für
eine optimale erektile Reaktion die Apomorphin-Gleichgewichtsspiegel im
zirkulierenden Serum und Mittelhirngewebe innerhalb eines relativ
eng definierten Bereichs gehalten werden müssen.
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Es
wurde festgestellt, dass sublinguale Apomorphin-Dosierungsformen,
mit 3 bis 5 mg Apomorphin, und ein Auflösen in Wasser innerhalb eines
Zeitraums von mindestens etwa 2 Minuten, aber weniger als etwa 10
Minuten, vorzugsweise 3 Minuten bis 5 Minuten, bei männlichen
Patienten, die an psychogener erektiler Dysfunktion leiden, zum
Auslösen
und Aufrechterhalten einer zum Geschlechtsverkehr (d.h. zur Penetration der
Vagina) ausreichenden Erektion ohne Übelkeit oder andere unerwünschte Nebenwirkungen
wirksam sind. Das Apomorphin wird sublingual verabreicht, vorzugsweise
15 bis 20 Minuten vor der sexuellen Aktivität, derart, dass während der
Dauer einer sexuellen Aktivität
vorbestimmte Apomorphin-Spiegel im zirkulierenden Serum und Mittelhirngewebe
aufrecht erhalten werden.
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Die
vorstehenden sublingualen Apomorphin-Dosierungsformen sind zum Screening
von Patienten geeignet, die über
erektile Dysfunktion klagen, um Patienten mit psychogener Ätiologie
zu identifizieren.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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In
den Zeichnungen
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ist 1 eine
graphische Darstellung der mittleren erektilen Funktion, ausgedrückt als
RIGISCANTM-Beobachtungswert, als Funktion
der Apomorphin-Dosis;
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ist 2 ein
Balkendiagramm, das die erfolgreiche erektile Funktion in Prozent
für ein
Placebo, eine Apomorphin-Dosis von 3 mg und eine Apomorphin-Dosis
von 4 mg unter erotischen und neutralen Bedingungen zeigt; und
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ist 3 ein
Balkendiagramm, das einen weiteren Vergleich der in der Pilotstudie
#4 festgestellten erektilen Funktion in RIGISCANTM-Beobachtungswerten
gegenüber
Placebo, 3 mg Apomorphin und 4 mg Apomorphin unter erotischen und
neutralen Bedingungen darstellt.
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Genaue Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Apomorphin
ist ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der eine anerkannte Verwendung
als Emetikum aufweist, wenn er subkutan in einer Dosis von etwa
5 mg verabreicht wird. Für
die erfindungsgemäßen Zwecke wird
Apomorphin oder ein ähnlich
wirkender Dopamin-Rezeptor-Agonist
in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um Zellen im Mittelhirnbereich
des Patienten mit lediglich minimalen Nebenwirkungen anzuregen.
Es wird angenommen, dass diese Anregung der Zellen Teil einer Stimulationskaskade
ist, die wahrscheinlich eine Neurotransmission mit Serotonin und
Oxytocin einschließt.
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Die
Dopamin-Rezeptoren im Mittelhirnbereich eines Patienten können durch
die sublinguale Verabreichung von Apomorphin über eine Zeitraum im Bereich
von 2 bis 10 Minuten in einem Ausmaß stimuliert werden, das ausreicht,
um eine Erektion zu bewirken. Die über diesen Zeitraum sublingual
verabreichte Menge an Apomorphin liegt vorzugsweise im Bereich von
25 Mikrogramm pro Kilogramm (μg/kg)
Körpergewicht
bis 60 μg/kg
Körpergewicht.
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Das
Apomorphin wird vorzugsweise 15 bis 20 Minuten vor einer sexuellen
Aktivität
verabreicht.
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Apomorphin
kann durch die Formel
dargestellt werden und existiert
in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz. Für die erfindungsgemäßen Zwecke
ist Apomorphin-Hydrochlorid bevorzugt; allerdings können auch
andere pharmakologisch verträgliche
Derivate davon verwendet werden. Der Begriff "Apomorphin", wie hierin verwendet, schließt die Form
der freien Base dieser Verbindung sowie die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze
davon ein. Zusätzlich
zu dem Hydrochloridsalz sind andere annehmbare Säureadditionssalze das Hydrobromid,
das Hydroiodid, das Hydrogensulfat, das Phosphat, das Säurephosphat,
das Lactat, das Citrat, das Tartrat, das Salicylat, das Succinat,
das Maleat, das Gluconat und dergleichen.
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Beispielhafte
bevorzugte sublinguale Dosierungsformen sind nachstehend in Tabelle
I gezeigt. TABELLE
I Sublinguale
Tabletten mit 150 Milligramm Apomorphin-Hydrochlorid
| 3 mg-Tablette | |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 2,00
Gew.-% |
| Mannitol | 66,67
Gew.-% |
| Ascorbinsäure | 3,33
Gew.-% |
| Citronensäure | 2,00
Gew.-% |
| Avicel
PH102 | 15,00
Gew.-% |
| Methocel
E4M | 10,00
Gew.-% |
| Aspartam | 0,67
Gew.-% |
| Magnesiumstearat | 0,33
Gew.-% |
| 4 mg-Tablette | |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 2,66
Gew.-% |
| Mannitol | 66,00
Gew.-% |
| Ascorbinsäure | 3,33
Gew.-% |
| Citronensäure | 2,00
Gew.-% |
| Avicel
PH102 | 15,00
Gew.-% |
| Methocel
E4M | 10,00
Gew.-% |
| Aspartam | 0,67
Gew.-% |
| Magnesiumstearat | 0,33
Gew.-% |
| 5 mg-Tablette | |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 3,33
Gew.-% |
| Mannitol | 65,34
Gew.-% |
| Ascorbinsäure | 3,33
Gew.-% |
| Citronensäure | 2,00
Gew.-% |
| Avicel
PH102 | 15,00
Gew.-% |
| Methocel
E4M | 10,00
Gew.-% |
| Aspartam | 0,67
Gew.-% |
| Magnesiumstearat | 0,33
Gew.-% |
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Falls
gewünscht
und zur Erleichterung der Absorption und daher zur Steigerung der
Bioverfügbarkeit können die
vorgesehenen Dosierungsformen zusätzlich zu Tablettierungsexzipienzien
auch β-Cyclodextrin oder
ein β-Cyclodextrinderivat
wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
(HPBCD) enthalten. Beispielhafte Dosierungsformen mit HPBCD sind
nachstehend in den Tabellen II und III gezeigt. TABELLE
II Sublinguale
Tabletten mit Apomorphin-Hydrochlorid und Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
| | mg/Tablette |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 4,0 |
| HPBCD | 5,0 |
| Ascorbinsäure | 10,0 |
| PEG8000 | 39,5 |
| Mannitol | 39,5 |
| Aspartam | 2,0 |
| | GESAMT
100,0 |
TABELLE
III Sublinguale
Tabletten mit Apomorphin-Hydrochlorid und β-Cyclodextrin
| | mg/Tablette |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 5,0 |
| β-Cyclodextrin | 20,0 |
| Ascorbinsäure | 5,0 |
| Mannitol | 68,9 |
| Magnesiumstearat | 1,0 |
| D&C Yellow 10 Aluminum
Lake | 0,1 |
| GESAMT | 100,0 |
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Das
Einsetzen von Übelkeit
kann dadurch vermieden oder verzögert
werden, dass Apomorphin mit einer kontrollierten Auflöserate verabreicht
wird, so dass Apomorphinspiegel in zirkulierendem Serum und Mittelhirngewebe
bereitgestellt werden, die für
eine Erektion ohne Auslösen
von Übelkeit
ausreichend sind. Wenn Apomorphin bei den oder nahe den relativ
höheren
Mengen des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs verabreicht
wird, kann die Wahrscheinlichkeit des Einsetzens von Übelkeit
durch eine gleichzeitige Verabreichung eines ganglionären Wirkstoffs
(Hemmstoff der Ganglion-Reaktion) wie Nikotin oder Lobelinsulfat verringert
werden. Für
diesen Zweck liegt das Gewichtsverhältnis von Apomorphin zu dem
ganglionären
Wirkstoff im Bereich von 10 bis 1.
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Andere
Antiemetika, die in Verbindung mit Apomorphin verwendet werden können, sind
anti-dopaminerge Wirkstoffe wie Metoclopramid und Phenothiazine,
z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Pipamazin, Thiethylperazin,
Oxypendylhydrochlorid und ähnliche.
Ebenfalls geeignet sind die Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT)-Antagonisten
wie Domperidon, Odansetron (als das Hydrochlorid-Salz käuflich erhältlich unter der
Bezeichnung Zofran®) und ähnliche, die Histamin-Antagonisten
wie Buclizinhydrochlorid, Cyclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat (Dramamin)
und ähnliche,
die parasympathischen Beruhigungsmittel wie Scopolamin und ähnliche
sowie andere Anti-Emetika wie Metopimazin, Trimethobenzamid, Benzchinaminhydrochlorid,
Diphenidolhydrochlorid und ähnliche.
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Nikotin-enthaltende
Dosierungsformen und Domperidon-enthaltende Dosierungsformen sind
nachstehend in Tabelle IV gezeigt. TABELLE
IV Sublinguale
Tabletten mit Apomorphin-Hydrochlorid und einem Antiemetikum
| | mg/Tablette |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 5,0 |
| Ascorbinsäure | 5,0 |
| Mannitol | 67,9 |
| Magnesiumstearat | 1,0 |
| Nikotin | 1,0 |
| β-Cyclodextrin | 20,0 |
| D&C Yellow 10 Aluminum
Lake | 0,1 |
| GESAMT | 100,0 |
| | mg/Tablette |
| Apomorphin-Hydrochlorid | 5,0 |
| Ascorbinsäure | 5,0 |
| Mannitol | 58,9 |
| Magnesiumstearat | 1,0 |
| Domperidon | 10,0 |
| β-Cyclodextrin | 20,0 |
| D&C Yellow 10 Aluminum
Lake | 0,1 |
| GESAMT | 100,0 |
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Die
bevorzugten sublingualen Dosierungsformen lösen sich innerhalb eines Zeitraums
von mindestens etwa 2 Minuten, aber weniger als etwa 10 Minuten
auf. Mehr bevorzugt liegt die Auflösezeitspanne in Wasser für die gegenwärtig vorgesehenen
Dosierungsformen bei etwa 3 Minuten bis etwa 5 Minuten.
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Die
vorliegende Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Studien
veranschaulicht, die sich auf zwei spezielle Ziele konzentrierten.
Das erste war, zu bestimmen, ob relativ zu einer Reaktion auf ein
Placebo Patienten mit "psychogener" Impotenz (d.h. Patienten,
die immer noch fähig
waren, Erektionen zu erreichen) eine verbesserte erektile Funktion
und/oder gesteigerte sexuelle Begierde nach einer Dosierung mit
sublingualem Apomor phin (APO) zeigten. Das zweite Ziel war, zu bestimmen,
welche Dosis/Dosen verschiedener Formen von sublingualem APO bei
dieser Gruppe an Patienten wirksam ist/sind, um eine zur Penetration
der Vagina ausreichende Erektion auszulösen.
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Die
teilnehmenden Patienten wurden aus jenen ausgewählt, die zunächst über Impotenz
klagten. Diese Patienten wurden gründlich urologisch von einem
Urologen sowie auch von einem Psychiater untersucht. Die diagnostische
Untersuchung auf Erektionsstörungen
war umfangreich und schloss folgendes ein: biochemisches Profil,
Beobachtung der nächtlichen
Penisanschwellung (NPT), Doppler-Fluss-Untersuchungen, Biothesiometrie,
Körper-Kalibrierungsuntersuchung
mit einer intrakorporalen Injektion einer Dreifachtherapie und dynamische
Kavernosometrie. Diese Tests wurden verwendet, um eine jegliche
arterielle, venöse
oder peripher-neurale Ursache für
Impotenz auszuschließen.
Alle Patienten mit Anomalien in einem jeglichen dieser drei Bereiche
wurden bei der Teilnahme an den Versuchen ausgeschlossen. Die Einschluss-/Ausschlusskriterien
für alle
vier Pilotstudien sind nachstehend in Tabelle V aufgeführt. Patienten,
die alle Kriterien erfüllten, wurden
dahingehend diagnostiziert, dass sie eine Impotenz mit in erster
Linie psychogen bedingter Ursache aufwiesen. Wenn es keine bekannten
medizinischen Kontraindikationen zur Verwendung einer dopaminergen Medikation
gab, wurde ihnen die Teilnahme an einem APO-Versuch angeboten.
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Bezüglich des
Protokolls wurden von dem Forschungsmediziner Anweisungen gegeben
und es wurde eine Einwilligungserklärung erhalten. Die Patienten
wurden davon unterrichtet, dass sie jederzeit ohne Strafe oder Schaden
von dem Versuch zurücktreten
können.
Sie wurden an mindestens drei verschiedenen Tagen mit drei verschiedenen
Dosen (Placebo und zwei Dosen mit wirksamer Medikation) getestet,
wobei dazwischen ein Zeitraum von nicht weniger als drei Tagen lag.
Das nachstehend beschriebene experimentelle Schema wurde in allen
vier Pilotstudien verwendet.
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Die
Patienten wurden in einen bequemen Stuhl gesetzt und eine ambulante
RIGISCANTM-Anschwellung-Beobachtungsvorrichtung
(Dacomed Corp., Minneapolis, Minnesota) wurde auf dem Patienten
angeordnet und der Computer wurde auf Echtzeitbeobachtung eingestellt.
Blutdruck und Herzfrequenz wurden vor einer Dosierung mit APO oder
Placebo und am Ende der Testsitzung aufgezeichnet. Visuelle analoge
Bewertungen (VAS) wurden sowohl vor einer Dosierung als auch nach
einer Dosierung (am Ende der Testsitzung) von dem Patienten abgegeben.
Diese Bewertungen spiegelten das Wohlbefindlichkeitsgefühl, Grad
an Sedation, Beruhigung, Beunruhigung, Erregung und jegliche Änderungen
im Gähnverhalten
des Patienten wider. In einem Einfachblindversuch wurde dem Patienten sublingual
Apomorphin oder Placebo verabreicht. Dosen an aktiver Medikation
variierten mit der Formulierung des verabreichten Apomorphins (Flüssigkeit
oder Tablette). Aufgrund der Möglichkeit
von Übelkeit
und der Toleranz gegenüber
dieser Wirkung, die die Vordosierung vermittelt, wurde dem Patienten
bei jeder Testsitzung zunehmende Dosen verabreicht. Allerdings kannte
der Patient die Dosis, die er erhalten hatte, nicht (Einfachblindversuch).
Patienten wurden angewiesen, die Medikation nicht zu schlucken,
sondern sie unter ihrer Zunge zu behalten und zu ermöglichen,
dass sie dort absorbiert wird.
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Die
beobachteten Symptome wurden von dem Forschungsmediziner aufgezeichnet.
Wenn sich der Patient über Übelkeit
beklagte oder sich auf irgendeine Weise unwohl fühlte, wurde er gefragt, ob
er den Versuch abbrechen wolle. Wenn der Versuch abgebrochen wurde,
wurde dem Patienten zu diesem Zeitpunkt 50 mg Gravol p.o. verabreicht.
Der Patient wurde von dem Forschungsmediziner beobachtet, bis diese
Nebenwirkungen nachgelassen hatten. Er wurde gebeten, in der nachfolgenden
Woche wieder zu kommen, um dieselbe Dosis noch einmal zu testen,
und er wurde angeleitet, am Tag vorher und am Morgen der nächsten Sitzung mit
10 mg Domperidon p.o. TID zu beginnen.
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Patienten,
die keine Übelkeit
oder andere signifikante Nebenwirkungen innerhalb von 15 Minuten
nach der Dosierung mit APO oder Placebo verspürten, sahen Teile standardisierter
erotischer Videos, um eine sexuelle Stimulation zu bewirken. Die
nachfolgende Abfolge von Videos wurde angesehen: ein 10minütiges erotisches
Video, ein neutrales Video, das 5 bis 10 Minuten dauerte, und schließlich ein
weiteres 10minütiges
erotisches Video. Die Dauer der Testsitzung für jede Dosishöhe betrug
45 bis 60 Minuten. Nach Bestimmung der wirksamsten Dosis an Apomorphin
für den
Patienten wurde ihm sodann APO bei dieser Dosierung zum Test für zu Hause
angeboten.
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Ergebnisse der Pilotstudien
1 bis 4
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Die
Frequenz und das Ausmaß der
erektilen Reaktionen bei jeder Dosis von Apomorphin oder Placebo wurden
dokumentiert. Die von der RIGISCANTM-Beobachtungsvorrichtung
erhaltenen Daten wurden heruntergeladen und jede Sitzung wurde ausgewertet.
Erektionsreaktionen wurden dann auf Steifheit (%) und Anschwellung
(cm) sowohl an der Spitze als auch an der Basis des Penis bewertet
und eine Gesamtbewertung wurde abgegeben, die diesen Parametern
während
des Ansehens der erotischen sowie neutralen Videoabschnitte (vgl.
die nachstehende Tabelle VI) entsprach. Eine Bewertung von weniger
als 16 zeigte erektile Dysfunktion und eine geringe Reaktion auf
Apomorphin bei dieser Dosis an.
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Visuelle
analoge Bewertungen (vgl. Tabelle IX) wurden sowohl vor als auch
nach der Dosierung verglichen und auf Veränderungen bezüglich des
Wohlbefindlichkeitsgefühls,
der Erregungshöhen,
Beunruhigung, Sedation/Beruhigung und des Gähnverhaltens untersucht. Auch
Blutdruck und Herzfrequenz wurden vor und nach der Dosierung verglichen.
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Wirkungen
von Apomorphin, die dem Forschungsmediziner berichtet sowie von
ihm beobachtet wurden, wurden in zwei Kategorien eingeteilt: Nebenwirkungen
(d.h. Hitzewallungen, Schweißsekretion, Übelkeit, Erbrechen, Änderungen
des Blutdrucks oder der Herzfrequenz) oder Primärwirkungen (d.h. Gähnen und
Erektionen).
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Jede
Pilotstudie wurde unter den vorstehend angegebenen Kategorien geprüft.
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Pilotstudie #1
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Die
bewertete Anfangsformulierung war flüssiges Apomorphin, das sublingual
verabreicht wurde. APO wurde von einem klinischen Pharmazeuten hergestellt
und in einer Lösung
von Natriummetahydrogensulfit und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)
gelöst.
Die Endkonzentration betrug 100 mg/ml. Patienten wurden an drei
verschiedenen Zeitpunkten mit drei verschiedenen Dosen getestet
(Placebo; 10 mg; 20 mg).
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12
Patienten nahmen an diesem Versuch teil. Alle Patienten hatten berichtet,
schon länger
als 1 Jahr an erektiler Dysfunktion zu leiden. Der Altersbereich
in dieser Gruppe betrug von 38 bis 60 Jahre. Ein Patient trat nach
Verabreichung des Placebos von der Studie zurück und ein weiterer trat nach
Nebenwirkungen bei der 20 mg-Dosis zurück. Dies ließ eine bewertbare
Gruppe von 10 Patienten zurück.
Alle 10 Patienten hatten früher
Yohimbin-HCl zur Behandlung der erektilen Dysfunktion erhalten.
Bei acht war der Versuch mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Aus dieser Gruppe
von acht waren sechs mit Apomorphin erfolgreich.
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Sieben
(70%) waren erfolgreich (Bewertung von nicht weniger als 16 sowohl
bei neutralen als auch erotischen Videoabschnitten; Tabelle VI)
und drei (30%) wurden als Misserfolge mit Apomorphin bewertet. Sechs
der sieben erfolgreichen Patienten führten den Versuch mit Apomorphin
zu Hause bei der Dosis, die bei ihnen während des Tests die beste Reaktion
ergab, weiter. Drei benötigten
eine Behandlung mit Domperidon am Tag vor und am Morgen einer Verwendung
von Apomorphin. Der Bereich einer Verwendung zu Hause varüerte von
2 bis zu 7 Monaten.
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Eine
Analyse von visuellen analogen Bewertungen vor und nach einer Dosierung
von Apomorphin zeigte das Folgende an: Am Ende der Sitzung waren
die Patienten entspannt, aber nicht sediert. Es gab keine Anzeichen
für Erregung
oder Beunruhigung. Veränderungen
im Gähnverhalten
waren aus diesen Bewertungen ersichtlich, wobei sich die Gähnereignisse
zwischen 15 und 50 Minuten nach einer Dosierung und bei jeder Erhöhung der
Dosis steigerten. Jeder Patient gähnte 2- bis 5mal pro Sitzung.
Diese Veränderungen
zeigten sich nicht bei der Verabreichung des Placebos.
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Der
Primäreffekt
des Gähnens
wurde von Patienten bei Dosen von sowohl 10 mg als auch 20 mg berichtet
sowie beobachtet. Beim Placebo wurde nicht von Gähnen berichtet. Von Nebenwirkungen
wurde bei beiden Dosen berichtet. Zwei Patienten, die keine Übelkeit
oder Schweißsekretion
erfuhren, wurden auf Ähnlichkeiten
in ihrem Patientenprofil untersucht, aber es wurden keine gefunden.
Innerhalb von 10 bis 15 Minuten nach einer Dosierung entwickelten
die anderen acht Patienten ein plötzliches Einsetzen von verschiedenen Graden
an Übelkeit
(und in einem Beispiel Übergeben),
Schweißsekretion,
Schwindel, doppelter oder verschwommener Sicht, einem Abfall des
Blutdrucks sowie der Herzfrequenz und einer blassen oder fahlen
Gesichtsfarbe. Nebenwirkungen variierten von vorübergehend und kurz bis zu einer
Dauer von 30 bis 40 Minuten. Ein Patient berichtete von einer verstopften
Nase, was etwa 30 Minuten nach einer Dosierung begann und etwa 10
Minuten andauerte. Nach einer Dosierung mit Placebo wurden keine
Nebenwirkungen berichtet.
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Die
vorstehende Pilotstudie führt
zu den nachstehenden Folgerungen:
- 1. Apomorphin
ist beim Auslösen
von erektilen Episoden wirksam, ohne dass bei einer "psychogen bedingten" Impotenz die Libido
erhöht
wird.
- 2. Dosen mit sowohl 10 als auch 20 mg bewirkten erektile Reaktionen.
- 3. Beide Dosen bewirkten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schweißsekretion,
usw.), die allerdings für
Patienten und ihre Partner unannehmbar wären. Diesen Nebenwirkungen
kann durch die Verwendung von Domperidon entgegengewirkt werden.
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Pilotstudie #2
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Die
ersten bewerteten sublingualen Tablettenformulierungen waren 2,5
und 5 mg. Patienten wurden zu drei verschiedenen Zeitpunkten bei
drei verschiedenen Dosen getestet (Placebo; 2,5 mg; 5 mg).
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Insgesamt
nahmen acht Patienten an diesem Versuch teil. Alle Patienten berichteten,
dass sie seit mehr als zwei Jahren an erektilen Schwierigkeiten
litten. Der Altersbereich reichte von 38 bis 62 Jahren. Bei allen
war ein Versuch mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Ein Patient trat
von dem Versuch zurück,
nachdem er bei der einen Dosis von 5 mg Nebenwirkungen erfahren
hatte. Dies ergab insgesamt sieben bewertbare Patienten.
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Zwei
(29%) waren erfolgreich (Bewertung von nicht weniger als 16; Tabelle
VI) und fünf
(71%) waren während
des Labortests Misserfolge. Die beiden erfolgreichen Patienten führten den
Versuch mit Apomorphin mit der Dosis von 2,5 mg, die am wirksamsten
war und keine Nebenwirkungen ergab, zu Hause fort. Beide Patienten
verwendeten Apomorphin für
nicht weniger als 2 Monate mit zufriedenstellenden Ergebnissen zu Hause.
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Eine
Analyse der visuellen analogen Bewertungen vor und nach einer Dosierung
von Apomorphin zeigte dieselben Tendenzen an wie mit der flüssigen Apomorphin-Zubereitung.
Die Patienten waren entspannt, aber nicht sediert. Keine Anzeichen
von Erregung oder Beunruhigung wurden bemerkt.
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Der
Primäreffekt
des Gähnens
wurde von Patienten bei Dosen von sowohl 2,5 mg als auch 5 mg berichtet
sowie beobachtet. Die Gähninzidenz
nahm zwischen 15 und 40 Minuten nach einer Dosierung zu. Bei der
2,5 mg-Dosis gähnten
alle Patienten, bei denen der Test fehlgeschlagen war, nur ein-
oder zweimal pro Sitzung. Die 5 mg-Dosis führte nicht nur zu Nebenwirkungen
(Übelkeit,
Schweißsekretion,
Schwindel, verschwommene Sicht, Gesichtsröte, Abfallen der Herzfrequenz
und des Blutdrucks), sondern erhöhte
auch Gähnreaktionen
auf 3- bis 5mal pro Sitzung. Die beiden erfolgreichen Patienten
gähnten
drei- bis fünfmal
bei Dosen von sowohl 2,5 als auch 5 mg. Diese Veränderungen
waren mit Placebo nicht ersichtlich.
-
Am
Ende der Pilotstudie #2 wurden nachstehende Folgerungen gezogen:
- 1. Es scheint einen Zusammenhang zwischen der
Wirksamkeit der Dosis und der Gähnreaktion
zu bestehen (schlecht reagierende Patienten gähnen weniger).
- 2. Dosen von sowohl 2,5 mg als auch 5 mg bewirkten erektile
Reaktionen bei einigen Patienten. Die scheinbare Erfolgsrate von
28% rührte
lediglich von der Verwendung im Labor (bei Misserfolg wurde kein
Medikament nach Hause mitgegeben) und einem Fehlen von verfügbaren Zwischendosen
her.
- 3. In manchen Fällen
kann die 5 mg-Dosis Nebenwirkungen (d.h. Übelkeit, Schweißsekretion,
usw.) hervorrufen, die für
Patienten und ihre Partner nicht tolerierbar sein können. Diesen
Wirkungen kann durch Verabreichung von Domperidon oder Nikotin (z.B.
durch Rauchen) entgegengewirkt werden.
- 4. Die sublingualen Tabletten waren einfach zu verabreichen
und lösten
sich innerhalb von 5 Minuten auf.
-
Pilotstudie #3
-
Apomorphin
wurde als wässriges
Intranasal-Spray bewertet (1,25 mg pro Sprühstoß). Der erste Patient war ein
unruhiger 53jähriger
Mann, der zwei Jahre lang an erektiler Dysfunktion gelitten hatte.
Bei diesem Patienten war ein früherer
Test mit Yohimbin fehlgeschlagen.
-
Er
wurde an drei verschiedenen Zeitpunkten bei drei verschiedenen Dosen
getestet (Placebo, 2,5 mg; 3,75 mg) und wurde als Misserfolg mit
einer Bewertung von weniger als 16 bei sowohl erotischen als auch
neutralen Videoabschnitten beurteilt. Bei ihm trat Gähnen sowohl
bei 2,5 mg als auch 3,75 mg auf, und er war mit diesem Versuch 2
Monate lang erfolgreich, bis er versehentlich die Dosis erhöhte. Innerhalb
von 5 Minuten nach einer Dosierung traten Nebenwirkungen auf (Übelkeit
und Erbrechen, Schwindel, doppelte oder verschwommene Sicht, Schweißsekretion
und fahle Gesichtsfarbe). Der Patient weigerte sich nach diesem
Vorfall, die Medikation erneut zu versuchen. Er bemerkte, er würde diese
Formulierung nicht mögen.
-
Der
zweite Patient war ein 21jähriger
Mann mit Erektionsproblemen seit 3 Jahren. Bei ihm war ein früherer Test
mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. 10 Minuten nach einer Dosierung
mit Apomorphin bei 2,5 mg gähnte
er insgesamt fünfmal
und verspürte
dann unmittelbar schwere hämodynamische
Nebenwirkungen. Diese schlossen eine blasse und fahle Gesichtsfarbe,
Schweißsekretion, Übelkeit
und Erbrechen, verschwommene Sicht, Hypotonie mit einem Blutdruck
von 70/50 ein. 20 Minuten nach den Nebenwirkungen waren die Lebenszeichen
stabil. Der Patient fühlte
sich gut und seine Gesichtsfarbe war gut. Dieser Patient wurde anschließend von
weiteren Tests ausgeschlossen.
-
Obwohl
die intranasale Verabreichung wirksam zum Auslösen einer Erektion war, wurde
ein weiteres Testen dieser intranasalen Apomorphin-Formulierung
aufgrund möglicher Überdosierung
und verstärkten
Nebenwirkungen abgebrochen. Die vorstehende Erfahrung veranschaulicht
allerdings den Bedarf an verlässlichen
und relativ sichereren Dosierungsformen.
-
Pilotstudie #4
-
Neue
sublinguale Tablettenformulierungen von Apomorphin wurden bei Dosen
von 3, 4 und 5 mg (vorstehende Tabelle I) bewertet. Patienten wurden
bei mindestens drei verschiedenen Zeitpunkten und mindestens drei
verschiedenen Dosen untersucht (Placebo; 3 mg und 4 mg). Bei einigen
Patienten wurde auch eine sublinguale Dosis von 5 mg getestet. Die
Ergebnisse dieser Studie sind in den nachstehenden Tabellen VII und
VIII A-C zusammengefasst.
-
Bis
jetzt wurden zwölf
Patienten vollständig
mit dieser Formulierung bewertet. Alle Patienten berichteten, dass
sie mehr als 2 Jahre an erektiler Dysfunktion litten. Der Altersbereich
der Patienten war 39 bis 66 Jahre. Drei Patienten waren mit Yohimbin-HCl
in der Vergangenheit erfolgreich und zwei hatten diese Verbindung
vorher noch nicht versucht. Bei sieben Patienten aus dieser Zwölfergruppe
war vorher ein Test mit Yohimbin-HCl fehlgeschlagen. Aus dieser
letzten Siebenergruppe wurden vier Patienten erfolgreich mit Apomorphin
behandelt.
-
Acht
(67%) wurden bis jetzt erfolgreich mit Apomorphin behandelt. Vier
(33%) waren mit Apomorphin nicht erfolgreich. Dosen von sowohl 3
mg als auch 4 mg bewirkten erektile Reaktionen. Einige Patienten
machten mit einem Versuch mit einer sublingualen Dosis von 5 mg
weiter, die bezüglich
der erektilen Reaktion nicht wirksamer erschien als die relativ
niedrigeren Dosen. Alle acht der erfolgreichen Patienten führten die
Verwendung 1 bis 4 Monate lang zu Hause fort. Alle Patienten berichteten
von einer guten erektilen Wirkung und keinen Nebenwirkungen.
-
Eine
Analyse der visuellen analogen Bewertungen sowohl vor als auch nach
einer Dosierung mit Apomorphin zeigte wieder, dass die Patienten
entspannt, aber nicht sediert waren und dass sie kein Gefühl von Erregtheit
oder Beunruhigung nach einer Dosierung spürten. Die neuen getesteten
Formulierungen (3 mg, 4 mg und 5 mg) hatten keine Nebenwirkungen.
Nach dem Test fühlten
sich die Patienten wohl und berichteten nicht von oder zeigten keine
Nebenwirkungen, die zuvor bei der Verabreichung von flüssigen und
intranasalen Apomorphin-Zubereitungen beobachtet worden waren (Pilotstudien
Nr. 1 und Nr. 3). Die Primärwirkung
des Gähnens
wurde immer noch bei allen Dosen berichtet und beobachtet, aber
die Anzahl und die Häufigkeit
der Gähnereignisse
war gering (ein oder zwei).
-
Die
vorstehende Pilotstudie zeigt, dass Apomorphin-Dosen von 3, 4 und
5 mg wirksam beim Auslösen von
Peniserektionen sind, und sie zeigte ebenfalls, dass bei diesen
Zubereitungen keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Eine Verwendung
dieser Zubereitungen zu Hause wurde von Patienten und ihren Partnern gut
angenommen. Sie waren mit der Dosierung etwa 15 Minuten vor einer
sexuellen Aktivität
zufrieden. Alle Patienten behaupteten, dass dies annehmbarer war,
als mit einer Dosierung auf einer Routinebasis zurecht zu kommen.
-
TABELLE V
-
Einschluss-/Ausschlusskriterien
-
EINSCHLUSSKRITERIEN
-
- 1. Alter: 18-66 Jahre
- 2. Zunahme des NPT-Umfangs von 1,5 cm oder mehr in einer Nacht
und >70% Steifheit.
- 3. Zunahme des ICl-Umfangs von 1,5 cm oder mehr und >70% Steifheit.
-
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
-
- 1. Momentane ernste oder lebensbedrohliche
systemische Erkrankung.
- 2. Klinisch signifikante EKG-Anomalien.
- 3. Persönliche
Epilepsie oder in der Verwandtschaft ersten Grades.
- 4. Abnormale: Leber/Nierenfunktion
Hämatologie
- 5. Niedrig: Testosteron-Wert vor dem Versuch
Niedrig oder
hoch: LH
Hoch: Prolactin
- 6. Behandlungserforderlicher Bluthochdruck.
- 7. Krankheitsgeschichte der Depression, die eine Behandlung
mit Antidepressiva, ECT oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
- 8. Symptomatische ischämische
Herzkrankheit/oder MI innerhalb der letzten drei Monate.
- 9. Diabetes.
- 10. Nichterhalten einer Einverständniserklärung.
- 11. Gerichtsverfahren.
- 12. Unvermögen
oder Unwillen, das Protokoll zu befolgen.
- 13. Trinkt mehr als (durchschnittlich) 45 Einheiten Alkohol
pro Woche/oder nimmt illegale Drogen.
- 14. Krankheitsgeschichte von Synkope.
- 15. Verbotene Arzneimittel: sympathisch oder parasympathisch
wirkende Medikamente, Betablocker, Vasodilatatoren, psychotrope
Medikationen, Beruhigungsmittel, Thiazide, Captopril, Verapmil,
Furosemid, Spironolacton, Metochlopramid, Cimetidin oder andere
Arzneimittel, die möglicherweise
die erektile Funktion beeinflussen.
-
- TABELLE
VI Reaktionen
auf das erotische Videoband 1.
Maximale Zunahme des Penisumfangs
| Umfang
(cm) | Bewertung |
| 0–<0,5 cm | 0 |
| 0,5–<1,0 cm | 1 |
| 1,0–<1,5 cm | 2 |
| 1,5–<2,0 cm | 3 |
| 2,0–<2,5 cm Dauer <1 min. | 4 |
| 2,5
oder mehr Dauer <1
min. | 5 |
| 2,0–<2,5 cm Dauer mindestens
1 min. | 6 |
| 2,5
oder mehr Dauer mindestens 1 min. | 7 |
| 3,0
oder mehr Dauer mindestens 5 min. | 8 |
| 3,0
oder mehr Dauer mindestens 10 min. | 9 |
| | Bewertung |
| A.
maximale Zunahme des Penisumfangs an der Spitze | |
| B.
maximale Zunahme des Penisumfangs an der Basis | |
2.
Maximale Penissteifheit | Steifheit(%) | Bewertung |
| 0–<10 | 0 |
| 10–<20 | 1 |
| 20–<30 | 2 |
| 30–<40 | 3 |
| 40–<50 | 4 |
| 50–<60 | 5 |
| 60–<70 | 6 |
| 70–<80 | 7 |
| 80–<90 | 8 |
| 90–100 | 9 |
| | Bewertung |
| C.
maximale Steifheit des Penis an der Spitze | |
| D.
maximale Steifheit des Penis an der Basis | |
-
3. Gesamtbewertung (A,
B, C und D)
-
Eine
Bewertung von weniger als 16 zeigt eine erektile Dysfunktion.
-
-
Die
Daten der Pilotstudie #4 wurden auf zwei Arten analysiert. Zuerst
wurde die mittlere erektile Funktion bei Placebo, Dosen von 3 mg
und 4 mg unter zwei Reizhintergründen,
erotisch und neutral, verglichen. Als nächstes wurden die Bewertungen
der erektilen Funktion aufgespalten, wobei die Werte geringer als
16 dahingehend betrachtet wurden, dass sie eine Erektionsinsuffizienz
widerspiegeln.
-
A. Mittlere erektile Funktion
-
Tabelle
VIII A zeigt die Mittelwerte und Standardabweichungen für alle drei
Behandlungen bei beiden Hintergründen,
erotisch und neutral. Die Mittelwerte wurden unter Verwendung eines
verallgemeinerten linearen Modells der eingeschränkten maximalen Wahrscheinlichkeit
mit zwei Hauptwirkungen, Behandlung und Reiz, und der Behandlung
durch Reizwechselwirkung verglichen. Eine geeignete Varianz-Covarianzstruktur wurde
für das
zugrundeliegende statistische Modell unter Verwendung des Akaike-Kriteriums
erstellt. Die Tabelle VII B zeigt die statistischen Ergebnisse für die Hauptwirkungen
von Behandlung und Reiz, für
die Behandlung durch Reizwechselwirkung und für orthogonale Kontraste innerhalb
der erotischen und neutralen Bedingungen. Es ist ersichtlich, dass
die Behandlungshauptwirkung (d.h. allgemeine Differenz über die
Behandlungsbedingungen ohne Rücksicht
auf den Reizhintergrund) statistisch signifikant ist; dass die Hauptwirkung des
Reizes (d.h. allgemeine Differenz über die Reizhintergründe ohne
Rücksicht
auf die Behandlung) statistisch signifikant ist; und dass die Behandlung
durch Reizwechselwirkung nicht statistisch signifikant ist. Diese Ergebnisse
implizieren, dass die aktive Behandlung wirksamer als das Placebo
ist und dass dieses Ergebnis ohne Rücksicht auf den Reizhintergrund
(vgl. 1) zutreffend ist, obwohl es stärker ist,
wenn ein erotischer Reiz verwendet wird. Die orthogonalen (statistisch
unabhängigen)
Kontraste bestätigen,
dass eine aktive Behandlung bei einem statistisch signifikanten
Niveau unter sowohl erotischen als auch neutralen Bedingungen überlegen
ist, aber sie zeigen auch, dass die Differenz zwischen der 3- und
der 4 mg-Dosis nicht über
die zufällig
erwarteten Ergebnisse für
die in dieser Studie verwendete Anzahl der Patienten (12) hinausgeht.
-
B. Erfolgreiche erektile
Funktion in Prozent
-
2 und
Tabelle VIII C zeigen, dass die statistisch signifikante Überlegenheit
der aktiven gegenüber der
Placebo-Behandlung ohne Rücksicht
auf den Reizhintergrund aufrecht erhalten wird, wenn die Bewertungen
der erektilen Funktion dahingehend klassifiziert werden, dass sie
Erfolg (Bewertung mindestens 16) oder Misserfolg (Bewertung weniger
als 16) widerspiegeln.
-
TABELLE
VIII A Mittelwerte
und Prozentangaben einer erfolgreichen erektilen Funktion
-
TABELLE
VIII B Varianzanalyse
der mittleren erektilen Funktion
-
TABELLE
VIII C Logistische
Regression für
die Prozentangaben einer erfolgreichen erektilen Funktion
-
TABELLE IX
-
Visuelle analoge Bewertung
(VAS)
-
(vom Patienten auszufüllen)
-
Bitte
markieren Sie jede Linie deutlich an der Stelle, die anzeigt, wie
Sie sich gerade fühlen.
Jede Linie stellt die volle Breite jedes Gefühls dar. (Es gibt keine richtigen
oder falschen Antworten)
-
Studie zur
Bewertung der Dosis
-
Eine
klinische Reaktion auf eine sublinguale Verabreichung von Apomorphin
wurde unter Verwendung einer Gruppe von 60 nicht vaskulogener impotenter
Patienten bewertet. Jeder Patient wies eine Geschichte von erektiler
Dysfunktion für
mindestens 3 Monate auf, hatte eine normale biothesiometrische Reaktion
und normale Kavernosometrieergebnisse.
-
Die
Patienten wurden in 7 Gruppen aufgeteilt. Jede Gruppe erhielt 20
Tage eine vorbestimmte Apomorphin-Dosierung in der Form von Apomorphin-Hydrochlorid-Tabletten
20 Minuten vor dem Geschlechtsverkehr. Sieben unterschiedliche Dosierungen
wurden bewertet: 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg und 10 mg. Die
Tablettenbestandteile waren diejenigen, die in der vorstehenden
Tabelle I gezeigt sind. Eine Bewertung der Reaktion wurde auf Grundlage
des Patientenberichts über
seine Erfahrungen gemacht. Eine Reaktion wurde als positiv bewertet,
wenn der Patient eine Erektion erfuhr, die ausreichend steif war,
um eine Penetration zu bewirken. Nebenwirkungen wie Übelkeit
und/oder Erbrechen, falls vorhanden, wurden ebenfalls aufgezeichnet.
-
Die
Ergebnisse dieser Studie sind nachstehend in Tabelle X zusammengefasst.
-
TABELLE
X Ergebnisse
der Studie zur Bewertung der Dosis
-
Aus
der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, dass bei einer 4 mg-Dosierung
40% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen, bei einer 5
mg-Dosierung 50% der Patienten eine positive Reaktion aufwiesen, bei
Dosierungen von 6 mg, 7 mg und 8 mg 70% der Patienten eine positive
Reaktion aufwiesen und bei einer 10 mg-Dosierung 80% der Patienten
eine positive Reaktion aufwiesen. Allerdings nahm auch die Inzidenz
von Nebenwirkungen zu, wenn die Dosierung erhöht wurde.
-
Die
vorstehend bezeichneten Apomorphin-Dosierungsformen sind zur Diagnose
von männlichen
Patienten gut geeignet, die unter erektiler Dysfunktion leiden.
Für diagnostische
Zwecke werden dem Patienten 3 bis 5 mg Apomorphin sublingual verabreicht,
und der Patient wird einem visuellen erotischen Reiz ausgesetzt,
z.B. einem erotischen Videoband, während die Reaktion des Patienten
darauf beobachtet wird.
-
Insbesondere
wird die maximale Zunahme des Penisumfangs des Patienten (vorzugsweise
Spitze sowie Basis) bestimmt und die maximale Penissteifheit des
Patienten (vorzugsweise Spitze sowie Basis) wird bestimmt. Die bestimmten
Zunahmewerte des Umfangs und der Steifheit werden dann mit vorbestimmten
Basiswerten verglichen. Äquivalente
Verfahren zur Bestimmung der Schwellung und Steifheit können ebenfalls verwendet
werden.
