DE69534245T2

DE69534245T2 - Vorrichtung zur lokalen verabreichung einer arznei

Info

Publication number: DE69534245T2
Application number: DE69534245T
Authority: DE
Inventors: R. Stephen HANSON; A. Neal SCOTT; B. Spencer KING; A. Laurence HARKER
Original assignee: Emory University
Current assignee: Emory University
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2015-01-28
Also published as: AU1868395A; DK0754072T3; EP0754072B1; US5709874A; AU682582B2; EP0754072A1; CA2182201A1; WO1995020416A1; ATE296660T1; US5523092A; JPH10500028A; DE69534245D1; PT754072E; ES2243934T3; EP0754072A4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum lokalen Zuführen einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal zu einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise einem Blutgefäß, sowie Therapieverfahren, die die Vorrichtung verwenden. Insbesondere betrifft die Erfindung die lokale Zuführung eines Arzneimittels in die Grenzschicht von Fluid, das durch einen natürlichen Gewebekanal fließt, um somit die Arzneimittelmenge zu vermindern, die dazu erforderlich ist, eine therapeutische Konzentration an einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise an einer Angioplastiestelle, zu erreichen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eines der komplexesten und schwierigsten Probleme, das sich Medizinern und der pharmazeutischen Industrie über Jahrzehnte gestellt hat, besteht darin, eine therapeutische Konzentration eines Arzneimittels lokal an einer Zielstelle innerhalb des Körpers zu erreichen, ohne unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu erzeugen. Die parenterale oder orale Therapie von Substanzen, die darauf gerichtet sind, eine Krankheit in einem bestimmten inneren Organ zu behandeln, muss oftmals in Mengen verabreicht werden, die von dem Erreichen kritischer systemischer Blutniveaus abhängen, die in anderen Bereichen im Körper zerstörende Nebenwirkungen erzeugen können. Ein gutes Beispiel für eine Situation, wo eine lokale Therapie mit Arzneimitteln notwendig ist, die außerdem unerwünschte systemische Nebenwirkungen erzeugen, ist die Vermeidung von Komplikationen nach der Anordnung einer kardiovaskulären prothetischen Vorrichtung, wie beispielsweise einem prothetischen Gefäßtransplantat, Gefäß-Patch oder Gefäß-Stent, die verwendet werden, um ein beschädigtes Gefäß zu reparieren.
Das Versagen eines Transplantats steht oftmals im Zusammenhang mit der inhärenten Thrombogenizität der blutberührenden Oberfläche der prothetischen Vorrichtung und mit den körpereigenen Heilungsmechanismen, die zu einem fortschreitenden stenotischen Verschluss aufgrund von erneuter Fibrisierung in der Intima und Hyperplasie führen können. Eine systemische Therapie, die darauf ge richtet ist, die Koagulation und die Thrombose lokal an der Transplantatstelle zu vermeiden, wird oftmals aufgrund eines Blutens an anderen Stellen erschwert. Gleichermaßen kann eine systemische Behandlung mit Wachstumtsmediatoren oder chemotherapeutischen Mitteln eine hyperplastische oder hypoplastische Reaktion im Gewebe hervorrufen, auf das nicht speziell eingewirkt wird. Gleichermaßen kann die Verabreichung von Vasodilatatoren systemische Hypotonie hervorrufen.
Es hat zahlreiche Versuche gegeben, vaskuläre Transplantate bzw. Gefäßtransplantate selbst weniger thrombogenisch zu machen, indem beispielsweise die Lumenoberfläche des Transplantats mit nicht-thrombogenischen Polymeren (US-PS Nr. 4,687,482), Zellen (US-PS Nr. 5,037,378) oder mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln (Antikoagulansien) in einer Polymerbeschichtung beschichtet werden (PCT-Anmeldung WO 91/12279). Obgleich diese Versuche den Erfolg, der mit der Transplantatanordnung im Zusammenhang steht, verbessert haben, treten immer noch häufig Komplikationen mit der Blutgerinnung, der Thrombosebildung und der Restenose auf, und zwar insbesondere die Restenosen, die aufgrund einer Fibroplasie und einer Proliferation glatter Muskeln auftreten.
Ebenso hat es zahlreiche Versuche gegeben, eine lokale Arzneimittelzuführung über intravaskuläre Mittel zu bewirken. Ballondilatationskatheter für die perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) sind mit Arzneimittelbeschichtungen auf der Außenseite des Ballons entwickelt worden (z.B. US-PS Nr. 5,102,402 und Nr. 5,199,951). Andere PTCA-Katheter enthalten Perforationen in der Wand des PTCA-Ballons für die Infusion von Arzneimitteln, wie beispielweise der Wolinsky-Katheter oder der Ballon mit einer Ballonausgestaltung, wie sie in der US-PS Nr. 5,049,132 dargestellt ist. Diese Katheter unterbrechen bzw. stören jedoch oftmals den Blutstrom und vermindern die distale Gewebeperfusion. Andere Katheter, wie beispielsweise der Stack-Perfusionskatheter und der in der US-PS Nr. 5,181,971 beschriebene Katheter, sind entwickelt worden, die Arzneimittelzuführung zu erleichtern, ohne die distale Gewebeperfusion zu unterbrechen bzw. zu stören. Diese Vorrichtungen sind jedoch hinsichtlich ihrer klinischen Anwendungen begrenzt und sperrig und können nicht in dem Gefäß verankert werden, das proximal zu dem anvisierten Behandlungsbereich liegt, oder nicht bei nicht-vaskulären Anwendungen verwendet werden.
Es besteht somit ein Bedarf für eine Einrichtung und ein Verfahren zum Bereitstellen lokaler Therapie, die starke lokale Konzentrationen therapeutischer Arzneimittel an einer vorgegebenen Stelle, wie beispielsweise einer Stelle für die Gefäßreparatur, aufrechterhalten können, ohne unerwünschte systemische Nebenwirkungen zu erzeugen. Es besteht insbesondere ein Bedarf für die Bereitstellung minimaler Konzentrationen therapeutischer Mittel direkt in die Grenzschicht des Blutstroms in der Nähe der Gefäßwand, die unmittelbar proximal zu einem anvisierten Behandlungsbereich liegt, was die benötigte Arzneimittelmenge stark vermindert, um ein therapeutisches Ergebnis zu erreichen.
Es besteht ferner ein Bedarf für die Bereitstellung effektiver lokaler Therapie für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten in zahlreichen Bereichen des Körpers, so dass die Chemotherapie auf anvisierte Gewebe lokalisiert werden kann, um somit unerwünschte systemische Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung zu vermeiden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung löst das Problem, eine lokalisierte Therapie bei anvisierten Geweben bereitzustellen, indem eine Vorrichtung gemäß dem unabhängigen Anspruch 1 bereitgestellt wird, d.h. eine Einrichtung, um eine Substanz lokal in einen beliebigen natürlichen Gewebekanal im Körper eines Säugers zuzuführen und um somit eine lokalisierte Therapie bei anvisierten Geweben bereitzustellen. Alternative Ausführungsformen der Erfindung können verwendet werden, um eine lokale Arzneimittelzuführung zu einer vorgegebenen Stelle in einem beliebigen Kanal bereitzustellen; einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Lymphgefäße, Gallendurchgänge (bile ducts), Harnleiter, den Verdauungstrakt sowie das Bronchialsystem. Beispielsweise kann ein Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinom) der Blase effektiv mit chemotherapeutischen Mitteln behandelt werden, indem die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung in einen Harnleiter eingebracht wird und das geeignete Arzneimittel verabreicht wird. Substanzen, die in die Grenzfläche von Fluid gefördert werden, das durch den Gewebekanal strömt (in der Nähe der Gefäßwand), vermindern die benötigte Substanzmenge, um ein therapeutisches Ergebnis in dem anvisierten Behandlungsbereich zu erzielen, in großem Maße.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Arzneimittelzuführvorrichtung um einen Dauerinfusionskatheter flacher Bauform, der ein speziell entwickeltes Sub stanzzuführsegment für die Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals in dem Körper eines Säugers umfasst. Das Substanzzuführsegment ermöglicht die direkte Zuführung einer Substanz, beispielsweise eines Arzneimittels, in die Grenzschicht von Fluid, das durch den Kanal strömt, ohne die normale Fluidströmung durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören.
Ebenso beschrieben, jedoch nicht beansprucht ist die Verwendung der Vorrichtung zum lokalen Zuführen einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals. Beispielsweise kann die Thrombusbildung bei einer koronaren Angioplastiestelle verhindert werden, indem kleine Mengen eines Antikoagulans direkt der PTCA-Stelle zugeführt werden, und zwar unter Verwendung der Verfahren und der Vorrichtungen gemäß der Erfindung.
Ferner wird eine Vorrichtung für die lokale Zuführung eines Arzneimittels zu einer Transplantatstelle beschrieben, die ein vaskuläres Transplantat mit einem porösen Abschnitt und ein Reservoir für das Arzneimittel umfasst, das an die Außenseite des Transplantats angebracht ist und über dem porösen Abschnitt liegt, so dass das Innere des Reservoirs über den porösen Abschnitt in fluider Kommunikation mit der luminalen, blutstromberührenden Oberfläche des vaskulären Transplantats steht, wobei ein Arzneimittel, das in dem Reservoir angeordnet ist, der luminalen Oberfläche des Transplantats zugeführt wird. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine Röhre bereit, die an das Reservoir angebracht ist und in Kommunikation mit diesem steht, so dass das Reservoir mit dem Arzneimittel wieder aufgefüllt werden kann oder das Arzneimittel ausgetauscht werden kann, wenn sich die therapeutischen Bedürfnisse ändern. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst ferner eine Pumpe, die mit der Röhre verbunden ist, um ein Arzneimittel dem Reservoir zuzuführen und um einen erwünschten Druck innerhalb des Reservoirs aufrechtzuerhalten.
Die Erfindung stellt eine Substanzzuführvorrichtung bereit, die in einem Verfahren zum Bereitstellen lokaler Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers nützlich ist, wobei der Kanal eine luminale Oberfläche aufweist, die ein Lumen definiert, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

a) Anordnen einer Substanzzuführvorrichtung in dem Lumen des natürlichen Gewebekanals angrenzend an die vorgegebene Stelle, wobei sich die Vorrichtung in einer ersten Position befindet, und
b) Zuführen einer Substanz zu der vorgegebenen Stelle mittels der Substanzzuführvorrichtung, wobei sich die Vorrichtung in einer zweiten Position befindet, ohne den Strom eines Fluids durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören. Die Substanzzuführvorrichtung ist die Vorrichtung gemäß Anspruch 1.

Vorzugsweise handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt.
Gemäß einem bevorzugten Merkmal dieses Aspekts handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt, und zwar stromaufwärts von einem anvisierten Behandlungsbereich.
Es ist wahrscheinlich, dass es sich bei dem natürlichen Gewebekanal um ein Blutgefäß und bei der Substanz um ein Arzneimittel handelt.
In einem Fall kann es sich bei der Substanz um eine gerinnungshemmende Substanz bzw. Antikoagulans handeln, wobei die gerinnungshemmende Substanz optional ausgewählt ist aus Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin, Faktor VIIa, Faktor Xa und aktivierten und nicht aktivierten Gerinnungsfaktoren.
In einem anderen Fall kann die Substanz einer Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung entgegenwirken, wobei die Substanz vorzugsweise ausgewählt ist aus: Plasmin, Gewebeplasminogenaktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettiger Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib, GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren.
In einem weiteren Fall kann die Substanz die metabolische Blutplättchenfunktion beeinflussen, wobei die Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thrombo xan-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und cyclischen AMP-Agonisten besteht.
In einem weiteren Fall kann die Substanz die Restenose in einem Blutgefäß verhindern, wobei die Substanz optional ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wachstumsfaktor, einem Wachstumsfaktor-Inhibitor, einem Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonisten, einem Transkriptionsrepressor, einem Translationsrepressor, einer Antisense-DNA, einer Antisense-RNA, einem Replikationsinhibitior, hemmenden Antikörpern, gegen Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörpern, bifunktionellen Molekülen, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen, und bifunktionellen Molekülen, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen, besteht.
Alternativ kann es sich bei der Substanz um einen Vasodilatator handeln, wobei die Substanz ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus: Nitroglycerin, Nitroprussid, Mitteln, die Stickstoffmonoxid freisetzen, und Mitteln, die den Calcium-Transport hemmen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei die Vorrichtung für die lokale Arzneimittelzuführung als ein Katheter gezeigt ist.
2 zeigt eine Längsquerschnittsansicht der ersten Ausführungsform, die einen Führungsdraht zeigt, der in den Lumen des Katheters eingebracht ist.
3 zeigt eine Querschnittsansicht des Katheters entlang der Linie 3-3 in 2.
4 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform, die bei einer Stenoseläsion bzw. stenotischen Läsion in einer Arterie angeordnet ist, wobei sich das Substanzzuführsegment in der dritten Position befindet.
5 zeigt eine perspektivische Ansicht der ersten Ausführungsform, die bei einer vorgegebenen Stelle in der Nähe einer Stenoseläsion bzw. stenotischen Läsion in einer Arterie angeordnet ist, wobei sich das Substanzzuführsegment in der dritten Position befindet.
6 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform entlang der Linie 6-6 in 4, die eine mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt.
7 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform entlang der Linie 7-7 in 5, die eine zweite mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt.
8 zeigt eine Querschnittsansicht der ersten Ausführungsform, die eine dritte mögliche Anordnung der Substanzzuführlöcher zeigt.
9 zeigt eine Längsquerschnittsansicht der zweiten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung, die die Vorrichtung für die lokale Arzneimittelzuführung als einen Katheter mit einem Führungsdraht zeigt, der in den ersten Lumen des Katheters eingebracht ist.
10 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform entlang der Linie 10-10 in 9, die eine mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens zeigt.
11 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform, die eine zweite mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens zeigt.
12 zeigt eine Querschnittsansicht der zweiten Ausführungsform entlang im Wesentlichen derselben Position, wie die Linie 10-10 in 9, wobei eine dritte mögliche Konfiguration des ersten und des zweiten Lumens gezeigt wird.
13 zeigt eine perspektivische Ansicht der dritten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung.
14 zeigt eine Querschnittsansicht der vierten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung.
15 zeigt einen Graphen, der die Thrombus-Inhibition auf einem DACRON^®-Transplantat durch die Verabreichung von PPACK in ein ex vivo-Pavian-Shuntmodell nach einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) über herkömmliche intravenöse und lokale systemische Infusionsrouten zeigt.
16 zeigt einen Graphen, der die Verhinderung von Blutplättchenablagerung auf einem DACRON^®-Transplantat durch die lokale Infusion von PPACK in ein ex vivo-Pavian-Shuntmodell während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) unter Verwendung der hierin beschriebenen Vorrichtungen zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEISPIELHAFTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung kann besser unter Bezugnahme auf die nachstehend detaillierte Beschreibung spezifischer Ausführungsformen und die Beispiele und die anhängenden Figuren verstanden werden.
"Ein" bzw. "eine" in den Ansprüchen kann ein bzw. eine oder mehrere bedeuten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung für die lokale Zuführung einer Substanz an einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Gewebekanal in dem Körper eines Säugers bereit. Der Begriff "natürlicher Gewebekanal", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen beliebigen Bereich des Körpers eines Säugers, der dazu fähig ist, Substanzen zu transportieren, und der beispielsweise Blutgefäße des kardiovaskulären Systems (Arterien und Venen), Gefäße des Lymphsystems, den Verdauungstrakt (die Speiseröhre, den Magen, die kleinen und die großen Eingeweide und den Dickdarm), das portokavale System der Leber, die Gallenblase und Gallendurchgänge, das Harnsystem (Harnleiter, Blase und die Harnröhre), das Bronchialsystem (die Luftröhre, die Bronchien und die Bronchiolen) sowie Kanäle und Kanälchen, die endokrine Organe mit anderen Bereichen des Körpers verbinden, umfasst, jedoch nicht auf diese beschränkt ist. Die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in einem beliebigen Säuger oder in einem beliebiegen Tier verwendet werden, in dem natürliche Gewebekanäle gefunden werden.
Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können außerdem austauschbar als "Katheter" bezeichnet werden und sind für eine intraluminale (z.B. intravaskuläre) Verwendung in den vorstehend beschriebenen natürlichen Gewebekanälen der Körper von Säugern ausgestaltet.
Der hier verwendete Begriff "vorgegebene Stelle" kann eine beliebige Stelle innerhalb des natürlichen Gewebekanals oder eine beliebige Stelle, die über den natürlichen Gewebekanal erreicht werden kann, bezeichnen. Die vorgegebene Stelle kann die Stelle sein, wo das Substanzzuführsegment der Vorrichtung innerhalb des Kanals angeordnet (positioniert) ist und kann sowohl kranke als auch gesunde Abschnitte des Kanals umfassen. Die vorgegebene Stelle kann proximal (stromaufwärts) hinsichtlich eines erkrankten Segments des natürlichen Gewebekanals sein. Insbesondere kann die vorgegebene Stelle eine Stelle sein, die für eine Anordnung des Substanzzuführsegments ausgewählt worden ist, was die Behandlung eines Zielbehandlungsbereichs oder eines Zielbehandlungsorgans distal (stromabwärts) hinsichtlich der Anordnungsstelle ermöglicht, die für eine Therapie über ein Fluid erreicht werden kann, das durch den Kanal strömt.
Je nach dem Zusammenhang, in dem der Begriff "vorgegebene Stelle" verwendet wird, kann dieser außerdem einen Ort innerhalb des Lumens des Kanals bezeichnen (relativ zu dem Querschnittsdurchmesser davon), an dem eine Substanz in den Lumen des Kanals zugeführt wird. Beispielsweise kann die vorgegebene Stelle die Grenzschicht eines Fluids sein, das durch den Kanal fließt. Im hier verwendeten Sinne umfasst die "Grenzschicht" üblicherweise einen ringförmigen Ring an der Grenzfläche zwischen dem Fluid und dem Kanal, der lediglich ungefähr 5% der Querschnittsfläche des Kanals einnimmt.
Der Begriff "Zielbehandlungsbereich" bzw. "anvisierter Behandlungsbereich" umfasst jedweden Bereich, der dazu bestimmt ist, eine vorteilhafte oder therapeutische Wirkung einer Substanz zu empfangen, die mittels der hierin beschriebenen Vorrichtungen verabreicht wird. Beispielsweise kann es sich bei dem Zielbehandlungsbereich um eine Stenoseläsion in einem Blutgefäß, einen sich entwickelnden Thrombus, eine PTCA-Stelle, einen lokalisierten Tumor oder dergleichen handeln.
Wie sich den 1 bis 8 entnehmen lässt, umfasst eine Vorrichtung 10 längliche biegsame Röhre 12 mit vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser. Die Länge und der Durchmesser der Röhre 12 variieren selbstverständlich je nach der Größe des Kanals und des Abstands zwischen den Eintrittspunkten darin sowie der vorgegebenen Stelle, wo die Vorrichtung 10 angeordnet werden soll. Beispielsweise kann eine typische Länge eines Katheters, der für eine intrakardiale Anordnung über die Oberschenkelarterie in einem ausgewachsenen Menschen ausgestaltet ist, ungefähr zwischen 80 und 200 cm betragen, wobei der Innenrohrdurchmesser ungefähr zwischen 1,0 und 4,5 mm beträgt, wohingegen ein Katheter, der für die Verwendung in der proximalen Harnröhre eines ausgewachsenen Mannes ausgestaltet ist, ungefähr zwischen 5 und 40 cm lang ist und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 und 3,0 mm aufweist.
Bei der in den 1 bis 2 dargestellten Vorrichtung 10 weist die Röhre 12 einen Körperabschnitt 11, eine Innenseite 13, eine Außenseite 14, ein proximales Ende 16 sowie ein gegenüberliegendes distales Ende 18 auf. Ein Lumen 20 erstreckt sich longitudinal durch die Röhre 12, wodurch das proximale Ende 16 und das distale Ende 18 miteinander verbunden werden. Das proximale Ende 16 definiert eine Öffnung 17 und das distale Ende 18 definiert eine Öffnung 19 in dem Lumen 20 der Röhre 12. Die Röhre 12 weist ein Substanzzuführsegment 22 angrenzend an dem distalen Ende 18 auf, das eine Vielzahl von Substanzzuführlöchern 24 durch die Außenseite 14 der Röhre 12 definiert, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen 20 der Röhre 12 stehen.
Eine Substanz, beispielsweise ein Fluid 25, das ein Arzneimittel enthält, kann durch die Substanzzuführlöcher 24 eingebracht werden, indem die Substanz in dem Lumen 20 der Röhre 12 für eine Zuführung in den natürlichen Gewebekanal über eine Einbringeinrichtung 35 eingebracht wird, die angrenzend an dem proximale Ende 16 der Röhre 12 angeordnet ist. Die Substanzeinbringeinrichtung 35, die in den 1 bis 2 gezeigt ist, umfasst einen Infusionsanschluss 36, der in fluider Kommunikation mit dem Lumen 20 der Röhre 12 angrenzend an dem proximale Ende 16 davon steht. In der in 2 dargestellten Ausführungsform ist der Lumen 38 des Infusionsanschlusses 36 integral mit dem Lumen 20 der Röhre 12 in einer verzweigten Konfiguration ausgebildet. Die Außenseite 14 der Röhre 12 ist zusammenhängend mit der Außenseite 40 des Infusionsanschlusses 36 und die Innenseite 13 der Röhre 12 ist zusammenhängend mit der Innenseite 39 des Infusionsanschlusses 36. Der Lumen 38 des Infusionsanschlusses 36 öffnet sich in ein kegelförmiges, hohles Behältnis 42. Das hohle Behältnis 42 ist ausgestaltet, um darin entfernbar einen komplementar geformten erhabenen Stecker 44 aufzunehmen, der einen zentralen Lumen (nicht gezeigt) aufweist, der koaxial mit dem Lumen 38 des Infusionsanschlusses 36 ausgerichtet ist, wodurch eine fluiddichte Verbindung ausgebildet wird. Der zentrale Lumen des erhabenen Steckers 44 steht in fluider Kommunikation mit einer entfernten Fluidquelle (nicht gezeigt) über eine Röhre 46, deren Lumen (nicht gezeigt) koaxial mit dem zentralen Lumen des erhabenen Steckers 44 und dem Lumen 38 des Infusionsanschlusses 36 ausgerichtet ist.
Wie sich 2 entnehmen lässt, kann ein Fluid 25, das eine gewünschte Substanz enthält, beispielsweise ein Arzneimittel, in den Lumen 20 der Röhre 12 eingebracht werden, indem das hohle Behältnis 42 des Infusionsanschlusses 36 mit dem komplementären erhabenen Stecker 42 einer entfernten Fluidquelle verbunden wird und das Fluid 25 in den Lumen 20 eingebracht wird, und zwar mittels Pumpen, Einspritzen oder unter Ausnutzung der Schwerkraft. Somit kann das die Substanz enthaltende Fluid 25 durch die Einbringeinrichtung 35, den Lumen 20, die Substanzzuführlöcher 24 zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals (nicht gezeigt) strömen.
Wie der Fachmann erkennt, kann das Fluid 25 in die Vorrichtung 10 mittels zahlreicher anderer möglicher Mittel eingebracht werden. Beispielsweise kann das Fluid 25 alternativ direkt in die Öffnung 17 eingebracht werden, die durch das proximale Ende 16 der Röhre 12 definiert wird. Ebenso kann der Infusionsanschluss 36 zahlreiche beliebige mögliche Konfiguration für die Verbindung mit der entfernten Substanzquelle aufweisen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Luer-Verriegelungsverbindungen, Schnappverriegelungsverbindungen, Injektionsstellen und Ventilverbindungen. Die Substanzzuführlöcher 24 können ebenso vielfältige Formen aufweisen. In der in den 1 bis 2 dargestellten Ausführungsform sind die Substanzzuführlöcher 24 rund. Sie können jedoch ebenso als Schlitzöffnungen durch die Außenseite 14 der Röhre 12 ausgestaltet sein, die normalerweise geschlossen verbleiben, sofern nicht Fluid 25 durch diese eingebracht wird. Die Substanzzuführlöcher 24 können ebenso als rechteckige Öffnungen konfiguriert werden.
Wie sich den 1 bis 5 entnehmen lässt, kann das Substanzzuführsegment 22 zwischen wenigstens drei Positionen bewegt werden, befindet sich jedoch normalerweise in Ruhe in einer ersten Position oder Ruheposition, die eine erste Form aufweist (wie diese in 1 durstellt ist). Die erste Form des Substanzzusegments 22 umfasst eine Vielzahl von spiralförmigen Windungen um die Längsachse der Vorrichtung 10, so dass das Substanzzuführsegment 22 eine hohle Spule ausbildet.
Damit das Substanzzuführsegment 22 ohne Weiteres den Lumen 49 eines natürlichen Gewebekanals 50 (wie beispielsweise ein Blutgefäß) durchläuft und die vorgegebene Zuführstelle erreicht, kann das Substanzzuführsegment 22 dazu gebracht werden, eine zweite Position einzunehmen, in der es eine zweite Form aufweist, die im Wesentlichen linear ist (wie dies in 2 dargestellt ist). Eine Bewegungseinrichtung 26 muss auf das Substanzzuführsegment 22 angewendet werden, um dessen Bewegung von der ersten Position zu der zweiten Position zu bewirken. "Im We sentlichen linear" bedeutet, dass das Substanzzuführsegment 22 die lineare Konfiguration des biegsamen Führungsdrahts 28 (oder des in 14 dargestellten Stiletts) annehmen kann, der in den Lumen 20 der Röhre 12 eingebracht wird. Da das Substanzzuführsegment 22 dazu neigt, zu der ersten Position zurückzukehren, übt dieses eine Kraft auf den Führungsdraht 28 aus, so dass das nicht spulenförmige Substanzzuführsegment 22 ein welliges Aussehen annimmt, wenn dieses über dem Führungsdraht 28 positioniert ist. Der Führungsdraht 28 muss biegsam sein, jedoch eine ausreichende Steifheit aufweisen, um das Substanzzuführsegment 22 in der zweiten Position beizubehalten.
In der in 2 dargestellten Ausführungsform wird das Substanzzuführsegment 22 mittels der Bewegungseinrichtung 26 in der zweiten Position gehalten, die einen Führungsdraht 28 mit einer distalen Spitze 30 umfasst, die in die Öffnung 17 in dem proximalen Ende 16 der Röhre 12, durch den Lumen 20 und durch die Öffnung 19 des distalen Endes 18 eingebracht worden ist. Der Führungsdraht 28 weist einen ersten Abschnitt 32 auf, der in einem aufwärtsgerichteten zweiten Abschnitt 34 endet, der wiederum in der distalen Spitze 30 endet. Die resultierende gewinkelte Lage der Spitze 30 des Führungsdrahts relativ zu der Längsachse der Röhre 12 kann genutzt werden, um die Vorrichtung 10 während des Anordnens des Substanzzuführsegments 22 zu der vorgegebenen Stelle zu lenken, beispielsweise in eine Verzweigung oder Bifurkation einer Arterie oder einer Vene.
Wie sich den 4 und 5 entnehmen lässt, neigt das Substanzzuführsegment 22 dazu, in die erste Position bzw. Ruhe- (Gedächtnis-)Position zurückzukehren, wenn die Bewegungseinrichtung 26 nicht mehr auf dieses einwirkt bzw. aufgebracht und. Nach der Anordnung innerhalb eines Kanals wird sich das Substanzzuführsegment 22 üblicherweise zu einer dritten oder operativen Position bewegen, die sich zwischen der ersten Position und der zweiten Position befindet, wie dies in den 4 bis 5 dargestellt ist. Die dritte Form des Substanzzuführsegments 22 ist im Wesentlichen ähnlich zu der hohlen Spulenkonfiguration der ersten Form (in 1 dargestellt). In der dritten Position kann der Durchmesser der hohlen Spule gleich dem Durchmesser der hohlen Spule oder ein wenig kleiner als dieser sein, wenn sich das Substanzzuführsegment 22 in der ersten Position befindet. Ferner sind die Substanzzuführlöcher 24 in der ersten und in der dritten Position nahezu in derselben Orientierung ausgerichtet. Wie beschrieben, nimmt das Substanzzuführsegment 22 die dritte Position ein, wenn die Bewegungseinrichtung 26 nicht mehr auf dieses aufgebracht wird, so dass das Substanzzuführsegment 22 dazu in der Lage ist, eine Kraft gegen die luminale Fläche 48 des natürlichen Gewebekanals 50 auszuüben, wobei die Kraft ausreichend ist, um das Substanzzuführsegment 22 an der vorgegebenen Stelle innerhalb des Lumens 49 des natürlichen Gewebekanals 50 zu verankern. Die gegen die luminale Fläche 48 aufgebrachte Kraft ist hinreichend stark, um das Substanzzuführsegment 22 in einer stationären Position innerhalb des Lumens 50 nach dem Entfernen des Führungsdrahtes 28 zu halten. Die Kraft ist jedoch nicht so stark, dass die luminale Oberfläche 48 des Kanals 50 beschädigt wird.
Wie sich 2 entnehmen lässt, definieren das proximale Ende 16 und das distale Ende 18 der Röhre 12 Öffnungen 17, 19 in dem Lumen 20 der Röhre 12. In der in 2 dargestellten Ausführungsform können die Öffnungen 17, 19, die durch das proximale Ende 16 und das distale Ende 18 der Röhre 12 definiert sind, zwischen einer geschlossenen Position (nicht gezeigt), die eine fluiddichte Abdichtung der Innenseite 13 an jedem Ende 16, 18 ausbildet, und einer offenen Position bewegt werden, die es ermöglicht, dass ein Führungsdraht 28 durch die Öffnungen 17, 19 geführt wird. Der Körperabschnitt 11 der Röhre 12 bildet einen verdickten Ring bzw. Annulus 37 an dem distalen Ende 18 aus. Wenn der Führungsdraht 28 teilweise von dem Substanzzuführsegment 22 zurückgezogen wird, wie dies in den 4 und 5 dargestellt ist, dann nimmt die Öffnung 19, die durch das distale Ende 18 an dem verdickten Ring 37 definiert wird, die normale geschlossene Position ein und bildet eine fluiddichte Abdichtung der Innenseiten 13 aus, die über dem Ring 37 liegen, so dass ein Fluid 25, das in die Vorrichtung 10 eingebracht wird, in die Grenzschicht von Fluid zugeführt wird, das durch den Lumen 49 des natürlichen Gewebekanals 50 fließt (d.h. die Schicht der Fluidströmung angrenzend an die luminale Flache 48 des Kanals 50). Der Körperabschnitt 11 der Röhre 12 ist ebenso an dem proximalen Ende 16 verdickt, um einen Hals 23 auszubilden, der ebenso in einer normal geschlossenen Position verbleibt, wenn der Führungsdraht nicht durch diesen eingebracht wird, um somit eine fluiddichte Abdichtung der Innenseite 13 auszubilden, die über dem Hals 23 liegt. Alternativ können die Öffnungen 17, 19, die durch das proximale Ende 16 und das distale Ende 18 definiert werden, ausgestaltet sein, in einer offenen Konfiguration zu verbleiben, oder eine der beiden Öffnungen 17,19 kann sich, wie vorstehend beschrieben, zwischen offenen und geschlossenen Positionen bewegen.
In der in 2 dargestellten Ausführungsform ist die proximale Öffnung 17 der Röhre 12 trichterförmig oder kegelförmig, um ein müheloses Einbringen des Füh rungsdrahtes 28 in den Lumen 20 zu ermöglichen. Der Körperabschnitt 11 der Röhre 12 weitet sich angrenzend an den Hals 23 in eine Kegelform auf, um somit den Durchmesser der Innenseite 13 an dem proximalen Ende 16 zu vergrößern.
Wie sich den 6 bis 8 entnehmen lässt, können die Substanzzuführlöcher 22 auf dem Substanzzuführsegment 22 an zahlreichen, beliebigen vorausgewählten Stellen auf der hohlen Spule positioniert werden, die durch das Substanzzuführsegment 22 ausgebildet wird, wenn sich dieses in der dritten oder der angeordneten Position innerhalb des Lumens 49 des natürlichen Gewebekanals 50 befindet. Die vorausgewählte Stelle kann sich bei einer beliebigen Konfiguration einer Vielzahl von möglichen Konfigurationen auf dem Substanzzuführsegment 22 befinden. Die Substanzzuführlöcher 24a können beispielsweise (in 6 dargestellt) derart positioniert sein, dass diese sich in Juxta-Position zu der luminalen Fläche 48 des Kanals 50 befinden, so dass ein Fluid 25, das durch diesen geführt wird, direkt die luminale Fläche 48 des Gewebekanals 50 berührt, so dass das Fluid 25 direkt in die Wand des Kanals 50 geführt wird. Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können beispielsweise dazu verwendet werden, um lokal Arzneimittel direkt in die Läsion in einer Arterie zuzuführen, die durch PTCA erzeugt wird. Alternativ kann die vorausgewählte Position der Substanzzuführlöcher 24b (in 7 dargestellt) derart sein, dass die Löcher 24b an die luminale Oberfläche 48 des Kanals 50 angrenzen, so dass ein Fluid 25, das durch diesen geführt wird, in den Lumen 49 des natürlichen Gewebekanals 50 angrenzend an die luminale Fläche 48 davon geführt wird. Die vorgewählte Position der Substanzzuführlöcher 24c (in 8 dargestellt) kann ebenso derart sein, dass die Löcher einem Abschnitt der Außenseite 14 des Substratzuführsegments 22 gegenüberliegen, das die luminale Fläche 48 des Kanals 50 berührt so dass ein Fluid 25 das durch diesen geführt wird in den Lumen 49 des natürlichen Gewebekanals 50 geführt wird. In jeder der in den 7 und 8 beschriebenen Konfigurationen platziert die Zuführung eines Fluids 25 durch die Substanzzuführlöcher 24b–c die Substanz in der Grenzschicht der Fluidströmung durch den natürlichen Gewebekanal 50.
Die 9 bis 12 zeigen eine zweite Ausführungsform gemäß der Erfindung, die ebenso für die lokale Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle innerhalb eines natürlichen Gewebekanals in dem Körper eines Säugers verwendet werden kann. Die Vorrichtung 110 ähnelt der in den 1 bis 8 dargestellten Vorrichtung, mit der Ausnahme, dass jene ferner zwei separate Lumen 120, 121 innerhalb der Röhre 112 umfasst, und zwar einen ersten Lumen 120 für den Durch tritt eines Führungsdrahtes 128 durch diesen sowie einen zweiten Lumen 121 für die Substanzzuführung. Die Vorrichtung 110 umfasst insbesondere eine längliche biegsame Röhre 112 mit vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser. Wie vorstehend bemerkt, können die vorgewählte Länge und der vorgewählte Durchmesser der hierin beschriebenen Vorrichtungen in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren variieren. Die Röhre 112 weist eine Außenseite 114, ein proximales Ende 116, ein gegenüberliegendes distales Ende 118 sowie einen ersten Lumen 120 auf, der sich longitudinal dadurch erstreckt und das proximale und das distale Ende 116, 118 miteinander verbindet.
Die Röhre 112 weist ein Substanzzuführsegment 122 angrenzend an das distale Ende 118 auf, das eine Vielzahl von Substanzzuführlöchern 124 durch die Außenseite 114 der Röhre 112 definiert. Ein Infusionsanschluss 136 ist angrenzend an dem proximalen Ende 116 der Röhre 112 angeordnet. Ein zweiter Lumen 121 ist innerhalb des Körpers der Röhre 112 angeordnet, die den Infusionsanschluss 136 mit den Substanzzuführlöchern 124 verbindet. Eine Schicht aus Röhrenmaterial 115 mit einer ersten und einer zweiten Fläche 152, 154 trennt den ersten und den zweiten Lumen 120, 121 entlang der Längsachse der Röhre 112. Der zweite Lumen 121 ist lateral durch die Innenseite 113 der Röhre 112 und medial durch die zweite Fläche 154 des Röhrenmaterials 115 definiert.
Der zweite Lumen 120 erstreckt sich nicht über die gesamte Länge der Röhre 112, sondern endet vielmehr distal an einem Punkt 127, wo sich die Flächen 113 und 154 treffen, sowie proximal an einem zweiten Punkt 129, wo sich die Flächen 113 und 154 treffen. Das proximale Ende 116 und das distale Ende 118 der Röhre 112 Sind integral ausgestaltet und zusammenhängend mit dem Körperabschnitt 111 der Röhre 112 und dem internen Röhrenmaterial 115, um somit eine fluiddichte Abdichtung des proximalen und des distalen Endes des zweiten Lumens 121 bei den Punkten 127 und 129 auszubilden. Der zweite Lumen 121 befindet sich jedoch in fluider Kommunikation mit den Substanzzuführlöchern 124 und dem Infusionsanschluss 136, so dass eine Substanz, beispielsweise ein Fluid 125, das ein Arzneimittel enthält, durch den Infusionsanschluss 136, den zweiten Lumen 121 und die Substanzzuführlöcher 124 zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Gewebekanal (nicht gezeigt) zugeführt werden kann.
10 zeigt eine Querschnittsansicht der in 9 dargestellten Ausführungsform entlang der Linie 10-10 in 9. Das Röhrenmaterial 115 weist eine erste Fläche 152 auf, die den ersten Lumen 120 entlang der Längsachse der Röhre 112 definiert. Die zweite Fläche 154 des Röhrenmaterials 115 definiert die mediale luminale Fläche des zweiten Lumens 121 und die Innenseite 113 der Röhre 112 definiert die laterale luminale Fläche des zweiten Lumens 121. Der Führungsdraht 128 ist innerhalb des ersten Lumens 120 der Röhre 112 dargestellt. Man erkennt, dass zahlreiche andere mögliche Konfigurationen des ersten Lumens 120 relativ zu dem zweiten Lumen 121 verwirklicht werden können. Die 11 und 12 zeigen beispielsweise Querschnitte von zwei anderen möglichen Konfigurationen. In 11 verzweigt das interne Röhrenmaterial 115 die Röhre 112, so dass die erste und die zweite Fläche 152, 154 des Röhrenmaterials 115 mediale Flächen für den ersten bzw. den zweiten Lumen 120, 121 ausbilden. Die innere Fläche bzw. Innenseite 113 der Röhre bildet die lateralen Flächen des ersten und des zweiten Lumens 120, 121 aus. Das interne Röhrenmaterial 115 und der externe Abschnitt der Röhre 112 sind integral in einer einzelnen zusammenhängenden Einheit ausgebildet. Der Führungsdraht 128 ist innerhalb des ersten Lumens 120 dargestellt. Alternativ kann der erste Lumen 121 exzentrisch angeordnet sein, wie dies in 12 dargestellt ist.
Wie sich wiederum 9 entnehmen lässt, definieren das proximale und das distale Ende 116, 118 ferner Öffnungen 117, 119 in dem ersten Lumen 120. Der Körperabschnitt 111 der Röhre 112 bildet einen verdickten Ring bzw. Annulus 137 an dem distalen Ende 118 aus. Der Körperabschnitt 111 der Röhre 112 an dem proximalen Ende 116 ist ebenso verdickt, um einen Hals 123 auszubilden. Wie hinsichtlich 2 beschrieben, können die Öffnungen 117, 119 zwischen einer geschlossenen Position (nicht gezeigt), die eine fluiddichte Abdichtung der ersten Fläche 152 des ersten Lumens 120 an jedem Ende 116, 118 ausbildet, einer offenen Position bewegt werden, die es einem Führungsdraht 128 ermöglicht, durch die Öffnungen 117, 119 geführt zu werden. Wenn der Führungsdraht 128 teilweise von dem Substanzzuführsegment 122 zurückgezogen wird, dann bildet die Öffnung 119, die durch das distale Ende 118 definiert wird, eine fluiddichte Abdichtung dafür. Alternativ können die Öffnungen 117, 119, die durch das proximale und das distale Ende 116, 118 definiert werden, ausgestaltet sein, in einer offenen Konfiguration zu verbleiben, oder eine der Öffnungen 117, 119 oder beide können sich zwischen offenen und geschlossenen Positionen bewegen.
In der in 9 dargestellten Ausführungsform ist die proximale Öffnung 117 an dem proximalen Ende 116 der Röhre 112 trichterförmig oder kegelförmig, um ein müheloses Einbringen des Führungsdrahts 128 in den Lumen 120 zu ermöglichen. Der Körperabschnitt 111 der Röhre 112 weitet sich angrenzend an den Hals 123 in eine Kegelform auf, um somit den Durchmesser der ersten Fläche 152 des ersten Lumens 120 an dem proximalen Ende 116 zu vergrößern.
Wie dies hinsichtlich der ersten Ausführungsform beschrieben worden ist, kann das Substanzzuführsegment 122 zwischen wenigstens drei Positionen bewegt werden: eine erste Position oder Ruheposition, in der dieses eine erste Form annimmt (ähnlich zu der in 1 dargestellten Ausführungsform); eine zweite Position, in der es eine zweite Form annimmt (wie in 2 dargestellt) und eine dritte Position oder operative Position, in der es eine dritte Form annimmt (ähnlich zu der in den 4 und 5 dargestellten Ausführungsform). Die dritte Position befindet sich zwischen der ersten und der zweiten Position.
In der in 9 dargestellten Ausführungsform bewegt sich das Substanzzuführsegment 122 zwischen der ersten, der zweiten und der dritten Position auf dieselbe Art und Weise, wie das in den 1, 2, 4 und 5 dargestellte und vorstehend beschriebene Substanzzuführsegment. Das Substanzzuführsegment 122 wird jedoch in der zweiten Position mittels einer Bewegungseinrichtung 126 gehalten, die einen Führungsdraht 128 mit einer distalen Spitze 130 umfasst, die in die Öffnung 117 an dem proximalen Ende 116 der Röhre 112, durch den ersten Lumen 120 und aus der Öffnung 119 an dem distalen Ende 118 davon eingebracht worden ist. Der Führungsdraht 128 weist einen ersten Abschnitt 132 auf, der in einem aufwärtsgerichteten zweiten Abschnitt 134 endet, der wiederum in der distalen Spitze 130 endet. Die resultierende gewinkelte Lage der Führungsdrahtspitze 130 relativ zu der Längsachse der Rohre 112 kann dazu genutzt, werden, Vorrichtung 110 während des Anordnens des Substanzzuführsegments 122 zu der vorgegebenen Stelle zu führen, wie beispielsweise in eine Verzweigung einer Bronchie, wie beispielsweise in eine Bronchiole.
Ein Fluid 125, das beispielsweise eine Substanz enthält, wie beispielsweise ein Arzneimittel, kann durch die Substanzzuführlöcher 124 eingebracht werden, indem die Substanz in den Lumen 120 der Röhre 112 für eine Zuführung in den natürlichen Gewebekanal über eine Einbringeinrichtung 135 eingebracht wird, die angrenzend an das proximale Ende 116 der Röhre 112 angeordnet ist. Die Substanzeinbringeinrichtung 135, die in 9 gezeigt ist, umfasst einen Infusionsanschluss 136, der in fluider Kommunikation mit dem zweiten Lumen 121 der Röhre 112 angrenzend _ an das proximale Ende 116 davon steht. Der Lumen 138 der Substanzeinbringeinrichtung 135 ist integral mit dem zweiten Lumen 121 der Röhre 112 in einer verzweigten Konfiguration ausgebildet. Die externe Fläche bzw. Außenseite 114 der Röhre 112 ist zusammenhängend mit der externen Fläche bzw. Außenseite 140 des Infusionsanschlusses 136. Der Lumen 138 des Infusionsanschlusses 136 öffnet sich in ein kegelförmiges hohles Behältnis 142. Das hohle Behältnis 142 ist ausgestaltet, um darin entfernbar einen komplementär geformten erhabenen Stecker 144 mit einem zentralen Lumen (nicht gezeigt) aufzunehmen, der koaxial mit dem Lumen 138 des Infusionsanschlusses 136 ausgerichtet ist, wodurch eine fluiddichte Verbindung ausgebildet wird. Der zentrale Lumen des erhabenen Steckers 144 steht in fluider Kommunikation mit einer entfernten Fluidquelle (nicht gezeigt), und zwar über eine Röhre 146, deren Lumen (nicht gezeigt) koaxial mit dem zentralen Lumen (nicht gezeigt) des erhabenen Steckers 144 ausgerichtet ist.
Wie sich 9 entnehmen lässt (und gleichermaßen vorstehend für die in 2 dargestellte Ausführungsform beschrieben), kann ein Fluid 125 in den zweiten Lumen 121 der Röhre 112 eingebracht werden, indem das hohle Behältnis 142 des Infusionsanschlusses 136 mit dem komplementären erhabenen Stecker 142 einer entfernten Fluidquelle verbunden wird und das Fluid 125 in den zweiten Lumen 121 mittels Pumpen, Einspritzen oder unter Ausnutzung der Schwerkraft eingebracht wird.
Wie sich den 13 und 14 entnehmen lässt, stellt die vorliegende Erfindung außerdem alternative dritte und Ausführungsformen der hierin beschriebenen Arzneimittelzuführvorrichtungen bereit (beispielsweise die in den 1 und 2 dargestellte Ausführungform, wobei der Körperabschnitt 211 an dem distalen Ende 218 der Röhre 212 eine fluiddichte Abdichtung des Lumens 220 der Röhre 212 ausbildet und die Vorrichtung 210 ferner einen Führungsdraht 228 mit einer distalen Spitze 230 umfasst, der in dem Körperabschnitt 211 der Röhre 212 an dem distalen Ende 218 davon angebracht ist. Der Führungsdraht 228 kann ebenso auf der externen Fläche bzw. Außenseite 214 des Körperabschnitts 211 an dem distalen Ende 218 der Röhre 212 angebracht sein. In der dargestellten Ausführungsform weist der Führungsdraht 228 einen Verankerungsabschnitt 233 mit Schultern 231 auf, die in dem ersten Abschnitt 232 enden. Der Verankerungsabschnitt 233 des Führungsdrahts 228 ist in dem distalen Ende 218 des Körperabschnitts 211 der Röhre 212 eingefasst oder in diesen spritzgegossen. Die Form des Verankerungsabschnitts 229 kann eine von zahlreichen beliebigen Formen sein und ist nicht auf die in 14 dargestellte Ausführungsform beschränkt. Der Verankerungsabschnitt 233 ist integral mit dem ersten Abschnitt 232 ausgebildet, der sich distal von dem distalen Ende 218 entlang der Längsachse der Röhre 212 erstreckt und in einem aufwärts gerichteten Abschnitt 234 endet. Der aufwärts gerichtete Abschnitt 234 endet in der distalen Spitze 230. Die Gesamtlänge des Führungsdrahts 228 kann variieren, beträgt vorzugsweise jedoch ungefähr 4 bis 5 cm. Die resultierende gewinkelte Konfiguration des Führungsdrahtes 228 kann dazu genutzt werden, die Vorrichtung 210 während des Anordnens des Substanzzuführsegments 222 innerhalb des Lumens des natürlichen Gewebekanals (nicht gezeigt) zu führen.
Die in 13 dargestellte Ausführungsform der Vorrichtung 210 umfasst außerdem eine Öffnung 260 durch die externe Fläche bzw. Außenseite 214 der Röhre 212, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen 220 der Röhre 212 steht, so dass wenigstens ein Abschnitt eines Fluids 225, das in den Lumen 220 der Röhre 212 gefördert wird, in den natürlichen Gewebekanal durch die Öffnung 260 eintreten kann. Beispielsweise kann ein Katheter (d.h. irgendeine der zahlreichen Ausführungsformen der Vorrichtungen, die hierin beschrieben werden), der für die Zuführung eines Arzneimittels, wie beispielsweise eines Antikoagulans, zu einer Angioplastiestelle in einer koronaren Arterie ausgestaltet ist, kann außerdem wenigstens eine Öffnung 260 umfassen, die für die Einbringung einer kleinen Menge des Arzneimittels in den Blutstrom in unmittelbarer Nähe zu dem Substanzzuführsegment 222 proximal zu dem Substanzzuführsegment 222 angeordnet ist. Diese Öffnung 260 kann verwendet werden, um eine Blutplättchenablagerung, eine Koagulation und eine Thrombusbildung zu verhindern, die auf den Flächen bzw. Oberflächen des Katheters proximal zu dem Substanzzuführsegment 222 auftreten. Die Öffnung 260 kann an einem beliebigen Punkt auf der Röhre 312 zwischen dem Substanzzuführsegment 222 und dem proximalen Ende 216 angeordnet sein, ist jedoch vorzugsweise proximal ungefähr zwischen 0,2 und 40 cm von dem Substanzzuführsegment 222 entfernt angeordnet. Zusätzlich kann die Vorrichtung 210 mehr als eine Öffnung 260 aufweisen und die Öffnungen) 260 kann bzw. können eine Vielzahl von Formen aufweisen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf kreisförmig, rechteckig oder eine Schlitzkonfiguration, die der den hierin beschriebenen Substanzzuführlöchern ähnelt.
Wie hinsichtlich der ersten in den 1 bis 8 dargestellten Ausführungsform beschrieben, kann das Substanzzuführsegment 222 der 13 und 14 dazu gebracht werden, die zweite Position und die zweite Form anzunehmen, die im We sentlichen linear ist (wie dies in 2 gezeigt ist). Dies ermöglicht es, dass die Vorrichtung 210 ohne Weiteres den Lumen eines natürlichen Gewebekanals durchläuft und die vorgegebene Zuführstelle erreicht. Eine Bewegungseinrichtung 226 muss auf das Substanzzuführsegment 222 angewendet werden, um eine Bewegung dieses Segments von der ersten zu der zweiten Position zu bewirken. Ein Stilett 239 mit einer distalen Spitze 256 ist in dem Lumen 220 der Röhre 212 eingebracht und durch das Substanzzuführsegment 222 geführt, so dass die distale Spitze 256 an das distale Ende 218 der Röhre 212 angrenzt. Das Stilett 239 muss biegsam sein, um zu ermöglichen, dass die darauf befestigte Vorrichtung 210 innerhalb des Lumens des Gewebekanals bewegt bzw. manövriert werden kann, jedoch immer noch eine hinreichende Steifheit aufweisen, um das Substanzzuführsegment 222 in der zweiten Position während der Zuführung zu der vorgegebenen Stelle zu halten. Es ist außerdem vorstellbar, dass die Führungsdrahtkonfiguration und das Stilett gemäß der alternativen Ausführungsform, die vorstehend beschrieben worden ist und in den 13 und 14 dargestellt ist, in der in 9 dargestellten Ausführungsform verwendet werden können, bei der die Röhre 112 zwei Lumen 120, 121 umfasst.
Die hier beschriebenen Vorrichtungen können aus einem beliebigen elastischen bioverträglichen Material hergestellt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Materialien, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Polymeren, synthetischem Gummi, Gummi, Metall und Kunststoffen oder Kombinationen davon, und zwar mittels bekannter Verfahren. Im Allgemeinen können die Vorrichtungen, die aus Polymeren oder Gummi hergestellt werden, spritzgegossen werden oder als ein einzelnes Element gegossen werden und können derart gegossen werden, dass das Substanzzuführsegment (z.B. das in 1 dargestellte Substanzzuführsegment 22) in der ersten Farm vorgeformt wird, so dass das Substanzzuführsegment normalerweise in der ersten Position (Gedächtnisposition) ruht.
Mögliche Polymere für die Verwendung bei der Herstellung der Vorrichtungen gemäß der Erfindung können entweder biologisch abbaubare oder biologisch nicht abbaubare Polymere oder Kombinationen davon sein. Beispiele für geeignete nicht biologisch abbaubare Polymere umfassen beispielsweise Polyurethan, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyimid und Nylon. Beispiele für geeignete biologisch abbaubare Polymere umfassen Polymilchsäure und Polyglykolsäure.
Geeignete Metalle für die Herstellung der Vorrichtungen, die hier beschrieben werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Metalle, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Edelstahl, Tantal, Platin und Nitinol. In einer momentan bevorzugten Ausführungsform ist das Substanzzuführsegment 22 (siehe 1 bis 5) aus Nitinol (Nickel/Titanlegierung) hergestellt, so dass das Nitinol in dem Substanzzuführsegment 22 sich normalerweise in der ersten Position befindet (d.h. der Ruheposition oder der Gedächtnisposition), wie dies in 1 dargestellt ist, wenn sich die Vorrichtung bei Raumtemperatur, z.B. ungefähr 23 bis 25°C, befindet. Das Substanzzuführsegment 22 kann dazu gebracht werden, die zweite Position einzunehmen, wobei die zweite Form des Substanzzuführsegments 22 im Wesentlichen linear ist, indem das Nitinol einem Fluid ausgesetzt wird, das eine Temperatur von ungefähr 40 bis 65°C, jedoch vorzugsweise von ungefähr 55°C aufweist.
Wenn das Nitinol einem Fluid ausgesetzt wird, das auf derartige Temperaturen erwärmt worden ist, dann expandiert das Metall und streckt sich, so dass das Substanzzuführsegment 22 sich von der ersten Position zu der zweiten Position bewegt. Das erwärmte Fluid kann daher als eine Bewegungseinrichtung dienen, anstatt der vorstehend beschriebenen Führungsdrähte 28 oder Stilette 229. Typischerweise wird das Substanzzuführsegment 22 dem erwärmten Fluid ausgesetzt, indem das erwärmte Fluid durch den Lumen 20 der Röhre 12 entweder durch den Infusionsanschluss 36 oder durch die Öffnung 17 an dem proximalen Ende 16 der Röhre 12 eingebracht wird. Geeignete Fluide, die dazu verwendet werden können, das Substanzzuführsegment aus Nitinol zu umspülen, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Fluide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Ringer-Lösung, laktierte Ringer-Lösung, 5% Dextrose-Lösung, 10% Dextrose-Lösung, normale Kochsalzlösung, ½ normale Kochsalzlösung, 5 % Dextrose und ½ normale Kochsalzlösung und steriles Wasser. Diese Fluide dienen außerdem als Beispiele für Fluide, die dazu verwendet werden können, eine Substanz zu der vorgegebenen Stelle mittels Infusion durch die hierin beschriebenen Vorrichtungen zu befördern. Es ist jedoch vorstellbar, dass der Führungsdraht 28 der 1 bis 5 und 9 (oder das in den 13 und 14 dargestellte Stilett 239) als die Bewegungseinrichtung 26 verwendet werden kann und in den Lumen 20 des Substanzzuführsegments 22 aus Nitinol eingebracht werden kann, um die Anordnung des Substanzzuführsegments 20 an der vorgegebenen Stelle innerhalb des Lumens des Gewebekanals zu unterstützen.
Wie sich wiederum 3 entnehmen lässt, stellt eine alternative fünfte Ausführungsform der Erfindung eine semipermeable bzw. halbdurchlässige Membran 58 bereit, die die externe Fläche bzw. Außenseite 14 des Substanzzuführsegments 22 und die darin definierten Substanzzuführlöcher 24 abdeckt. Die semipermeable Membran 58 kann aus einem beliebigen biologisch abbaubaren oder nicht biologisch abbaubaren Polymer bestehen, einschließlich der vorstehend beschriebenen Beispiele für Polymere.
Die Zuführung einer Substanz durch die Subtanzzuführlöcher 24 zu der vorgegebenen Stelle kann mit einer vorgewählten Rate durch die semipermeable Membran 58 erfolgen. Die vorgewählte Rate variiert je nach der Permeabilität der semipermeablen Membran 58 für die gewählte Substanz und je nach dem Druck des infusierten bzw. eingebrachten Fluids, das auf die stromaufwärts gelegene Seite der Membran aufgebracht wird. Die vorgewählte Rate kann eine beliebige Flussrate sein, liegt jedoch typischerweise ungefähr zwischen 0,01 und 1,0 ml pro Minute.
Die hierin beschriebenen Vorrichtungen stellen insbesondere ein Mittel zur lokalen Zuführung einer Substanz zu der Grenzschicht von Fluid bereit, das durch einen Kanal strömt, in dem diese angeordnet sind. Beispielsweise können die hierin beschriebenen Vorrichtungen verwendet werden, eine lokale Arzneimittelzuführung bereitzustellen, indem ein arterieller Blutstrom für die Vermeidung oder die Behandlung einer beliebigen Krankheit oder eines beliebigen Zustands verwendet wird, die bzw. der distal zu der Stelle der arteriellen Implantation der Vorrichtung ist. Spezifische Beispiele, bei denen die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die lokale Arzneimittelzuführ, um Krebs zu behandeln oder um die Perfusion von Gewebe oder Organtransplantaten aufrechtzuerhalten, während der Körper die Revaskularisierung des behandelten Gewebes aufbaut, um die Restenose einer PTCA-Wiederherstellung zu verhindern oder um die Blutplättchenablagerung, die Koagulation oder die Thrombusbildung auf einer prothetischen Vorrichtung zu vermeiden, die in das kardiovaskuläre System implantiert ist. Wenn die hierin beschriebenen Vorrichtungen in dem kardiovaskulären System verwendet werden, dann wird eine lokale Zuführung von Substanzen an der vorgegebenen Stelle erreicht, ohne die Perfusion von Geweben distal hinsichtlich der Infusionsstelle zu unterbrechen bzw. zu stören.
Insbesondere können die hierin beschriebenen Vorrichtungen in einem Verfahren zum Bereitstellen einer lokalen Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers verwendet werden, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Anordnen einer Substanzzuführvorrichtung in dem Lumen des natürlichen Gewebekanals angrenzend an die vorgegebene Stelle, wobei sich die Vorrichtung in einer ersten Position befindet und Zuführen der Substanz zu der vorgegebenen Stelle durch die Substanzzuführvorrichtung, wobei sich die Vorrichtung in einer zweiten Position befindet, ohne den Fluss eines Fluids durch den Kanal zu unterbrechen bzw. zu stören. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der vorgegebenen Stelle um die Grenzschicht von Fluid, das durch den natürlichen Gewebekanal strömt, und die Vorrichtung ist aus einer der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen ausgewählt.
Wie sich den 1 bis 5 entnehmen lässt, umfasst ein Beispiel für das Bereitstellen einer lokalen Zuführung einer Substanz zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers (z.B. eine Arterie) die folgenden Schritte:

a) Einbringen der Vorrichtung 10 in den Lumen 49 des natürlichen Gewebekanals 50, wobei die Vorrichtung 10 bereits auf einem Führungsdraht 28 angebracht worden ist, der eine distale Spitze 30 aufweist, wobei der Führungsdraht 28 durch den Lumen 20 der Röhre 12 geführt ist, so dass die distale Spitze 30 des Führungsdrahtes 28 an das distale Ende 18 der Röhre 12 angrenzt,
b) Vorschieben des Führungsdrahts 28 und der vorher angebrachten Vorrichtung 10 innerhalb des Lumens 49 des Kanals 50, bis die distale Spitze 30 des Führungsdrahtes 28 die anrgegebene Stelle erreicht
c) Entfernen des Führungsdrahtes 28 von dem Lumen 20 der Röhre 12, um somit zu ermöglichen, dass das Substanzzuführsegment 22 die dritte Position an der vorgegebenen Zuführstelle einnimmt (wie dies in den 4 und 5 dargestellt ist),
d) Zuführen der Substanz (d.h. ein Fluid 25, das die Substanz enthält) zu der vorgegebenen Stelle, indem das Fluid 25 durch die Substanzeinbringmittel 35 (Infusionsanschluss 36), durch den Lumen 20 der Röhre 12 und durch die Substanzzuführlöcher 24 eingebracht wird, so dass das Fluid 25, das die Substanz enthält, der vorgegebenen Stelle zugeführt wird.

Wie sich weiterhin den 1 bis 5 entnehmen lässt, umfasst eine alternative Bereitstellung einer lokalen Zuführung der hierin beschriebenen Substanzen zu einer vorgegebenen Stelle in einem natürlichen Kanal in dem Körper eines Säugers die folgenden Schritte:

a) Einbringen eines Führungsdrahts 28, der eine proximale Spitze (nicht gezeigt) und eine gegenüberliegende distale Spitze 30 aufweist, in den Lumen 49 des natürlichen Gewebekanals 50 und Vorschieben der distalen Spitze 30 zu der vorgegebenen Stelle, wobei die proximale Spitze (nicht gezeigt) außerhalb des Körpers verbleibt,
b) Einführen der proximalen Spitze (nicht gezeigt) des Führungsdrahtes 28 in die distale Öffnung 17 des Lumens 20 der Vorrichtung 10 und Wickeln der Vorrichtung 10 über den Führungsdraht 28 bis das distale Ende 18 die distale Spitze 30 des Führungsdrahtes 28 erreicht, um somit zu bewirken, dass das Substanzzuführsegment 22 angrenzend an der vorgegebenen Stelle angeordnet wird,
c) Entfernen des Führungsdrahtes 28 von dem Lumen 20 der Röhre 12, um somit zu ermöglichen, dass das Substanzzuführsegment 22 die dritte Position angrenzend an der vorgegebenen Zuführstelle einnimmt,
d) Zuführen der Substanz (d.h. eines Fluids 25, das die Substanz enthält) zu der vorgegebenen Stelle, indem das Fluid 25 durch die Substanzeinbringmittel 35, durch das Lumen 20 der Röhre 12 und durch die Substanzzuführlöcher 24 eingebracht wird, so dass das Fluid 25, das die Substanz enthält, zu der vorgegebenen Stelle zugeführt wird.

In einem der vorstehend beschriebenen Verfahren besteht das Substanzzuführsegment 22 der Vorrichtung 10 aus Nitinol und das Verfahren umfasst nach dem Zuführschritt ferner die folgenden Schritte:

a) Exponieren des Substanzzuführsegments 22 aus Nitinol einem Fluid mit einer Temperatur von ungefähr 45°C bis 60°C, um somit zu bewirken, dass sich das Substanzzuführsegment 22 von der dritten Position zu der zweiten Position bewegt und
b) Entfernen der Vorrichtung 10 aus dem natürlichen Gewebekanal 50.

Bei der Substanz, die durch die hierin beschriebenen Vorrichtungen zugeführt wird, kann es sich um eine beliebige Substanz handeln, einschließlich eines beliebigen Arzneimittels, und die Vorrichtung kann für eine lokale Zuführung von derartigen Substanzen verwendet werden, um eine Vielzahl von Krankheitssymptomen zu ver hindern oder zu behandeln oder um eine gewünschte Aktivität innerhalb des Körpers zu fördern oder zu verstärken. Beispielsweise kann es sich bei der Substanz um eine gerinnungshemmende Substanz bzw. Antikoagulans handeln, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin oder natürlich auftretende Antagonisten von Thrombin sowie Faktor Xa oder andere aktivierte oder nicht aktivierte Koagulationsprotease-Inhibitoren und Koagulationsfaktoren, wie beispielsweise FIX, FVIII, FV, FVIIa und Gewebefaktor.
Die hierin beschriebenen Vorrichtungen können außerdem dazu verwendet werden, eine Substanz zuzuführen, die die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung hemmt oder die Thrombolyse und die Thrombus-Auflösung fördert. Beispiele für solche Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Plasmin, Gewebeplasminogen-Aktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettige Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxigenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib,GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren.
Alternativ können die Substanzen, die von den Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugeführt werden, direkt die metabolische Funktion der Blutplättchen beeinflussen. Beispiele für derartige Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Prostaglandine, Cyclooxigenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren oder Thromboxan-Synthese-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und Verstärker von cyclischem Adenosin-Monophosphat (cyclisch AMP).
Es ist ebenso vorstellbar, dass die Vorrichtungen gemäß der Erfindung eine Substanz zuführen können, die die Restenose in einem Blutgefäß bzw. einer Blutader verhindern. Beispiele für derartige Substanzen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf einen Wachstumsfaktor, einen Wachstumsfaktor-Inhibitor, einen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonisten, einen Transkriptionsrepressor, einen Translationsrepressor, Antisense-DNA, Antisense-RNA, einen Replikationsinhibitor, hemmende Antikörper, gegen Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörper oder deren Rezeptoren, bifunktionale Moleküle, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen sowie bifunktionale Moleküle, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen.
Die Substanz, die mittels der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugeführt wird, kann außerdem ein Vasodilatator sein, wie beispielsweise Nitroglycerin, Nitroprussid oder andere Mittel, die Stickstoffmonoxid freisetzen. Der Vasodilatator kann außerdem andere geeignete vasoaktive Mittel umfassen, wie beispielsweise Arzneimittel, die beta-Rezeptoren blockieren, Inhibitoren von intrazellulärem Calcium-Transport, Prostaglandine, Thromboxan-Antagonisten und dergleichen.
Die Vorrichtungen zur lokalen Arzneimittelzuführung gemäß der vorliegenden Erfindung können als die Vorrichtung verwendet werden, die in den vorstehend beschriebenen Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung in dem natürlichen Gewebekanal angeordnet werden. Die Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung können verwendet werden, um eine beliebige Substanz in einen beliebigen natürlichen Gewebekanal im Körper eines Säugers zuzuführen. Die hierin beschriebenen Verfahren umfassen jedwede Substanz oder jedwedes Arzneimittel, die bzw. das in dem Lumen der hierin beschriebenen Vorrichtungen angeordnet werden kann. Gewisse andere Möglichkeiten umfassen Verfahren für die lokale Zuführung einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal in dem Körper eines Säugers, wobei es sich bei den Substanzen um die Substanzen und Arzneimittel handelt, die hierin vorstehend für die Vermeidung oder die Behandlung von Restenose, die Unterdrückung einer Blutplättchenablagerung und einer Thrombusbildung, die Förderung einer Thrombolyse oder die Beeinflussung des Gefäßtonus beschrieben worden sind. Es ist außerdem vorstellbar, dass die hierin beschriebenen Vasodilatatoren und gerinnungshemmende Substanzen in den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden können.
Unter Verwendung der Verfahren zum Vorhersagen der Konzentration von Substanzzen stromabwärts (die mittels der Verfahren und der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden), die in den Beispielen gelehrt werden, kann der Fachmann geeignete Dosierungserfordernisse und Behandlungsregime für jedwede Substanz bestimmen, die der vorgegebenen Stelle zugeführt werden soll. Dosierungen und Regime variieren selbstverständlich je nach dem für die Therapie anvisierten Gewebe und je nach dem bestimmten verwendeten Arzneimittel. Insbesondere können die hierin beschriebenen Substanzen zur Verhinderung oder Behandlung von Restenose, zur Unterdrückung von Blutplättchenablagerung und zur Unterdrückung der Thrombusbildung und die hierin beschriebenen Vasodilatatoren und gerinnungshemmende Substanzen bei den Verfahren zur lokalen Arzneimittelzuführung verwendet werden, die hierin gelehrt werden, und zwar in Mengen, die durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder mittels anderer bekannter Optimierungsprozeduren bestimmt werden.
Ferner wird ein Verfahren zur lokalen Zuführung einer Substanz in einen natürlichen Gewebekanal beschrieben, wobei die Substanz die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung auf einer prothetischen kardiovaskulären Vorrichtung unterdrückt, die in dem kardiovaskulären System eines Patienten implantiert worden ist. Der Begriff "prothetische kardiovaskuläre Vorrichtung" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Vorrichtungen wie beispielsweise röhrenförmige synthetische Transplantate, extrakorporale Kreisläufe, künstliche Nieren, ventrikuläre Hilfsvorrichtungen, Prothesen des ganzen Herzens oder Oxygenatoren. Der Fachmann erkennt, dass das Verfahren jedwede Substanz, die, wie hierin beschrieben, die Blutplättchenablagerung und die Thrombusbildung unterdrückt, verwenden kann, jedoch nicht auf diese beschränkt sein muss.
Die Vorrichtungen und Verfahren zur Therapie, die hierin beschrieben werden, erreichen lokal sehr starke Arzneimittelkonzentrationen, während die Gesamtarzneimittelanforderungen minimiert werden und Arzneimittelniveaus zirkuliert werden, um somit die effiziente Verwendung von Mitteln zu ermöglichen, die lediglich in limitierten Mengen vorhanden sind oder die Nebeneffekte erzeugen könnten. Die hierin enthaltenen Beispiele stellen bereit: 1) eine theoretische Analyse des konvektiven Diffusionsproblems für die lokale Infusionsstromgeometrie, 2) in vitro-Studien bzw. Untersuchungen mit Messungen der Grenzschichtarzneimittelkonzentrationen distal hinsichtlich der Infusionsstellen und 3) Ergebnisse von Studien bzw. Untersuchungen, die unter Verwendung eines ex vivo-Pavian-Shuntsystems und der Vorrichtungen zur lokalen Zuführung gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt worden sind, um eine distale Thrombusbildung zu blockieren.
Die Beispiele zeigen insbesondere, dass:

1. bei typischen Verwendungssituationen die Arzneimittelkonzentration an der Grenzschicht von Blut in der Nähe der Gefäßwand ungefähr 200-mal so groß wie die durchschnittliche Arzneimittelkonzentration sind (über den gesamten Gefäßquerschnitt gemittelt). und
2. die lokale Verabreichung von antithrombotischen Mitteln die Gesamtdosierungsanforderungen (gegenüber der intravenösen Therapie) um nahezu drei Größenordnungen für Mittel vermindert, die kurze in vivo-Halbwertszeiten aufweisen, z.B. PPACK-Antithrombin (D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon).

Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die Wiederholbarkeit und die Effizienz der hierin beschriebenen Therapieverfahren und Vorrichtungen.
BEISPIELE
I. Theoretische Analyse
Das theoretische Problem stromabwärtige Wand- oder Grenzschichtenkonzentrationen von Material vorherzusagen, das durch die luminale Wand einer Röhre mit einem Innendurchmesser von 4 mm eingebracht worden ist, die einen luminalen Blutstrom von 100 ml/Min. aufweist, was typisch für mittelgroße und koronare Arterien ist, ist durch die vorliegende Erfindung gelöst worden. Kurz, ein Supercomputer ist verwendet worden, um numerisch die zweidimensionale Navier-Stokes-Gleichung und die Spezies-Erhaltungs-Gleichungen zu lösen, und zwar unter Verwendung eines Programms mit finiten Volumenelementen (Fluent, Inc., Lebanon, NH). Die Analyse sagt voraus, dass dann, wenn der das Arzneimittel enthaltende Puffer durch die Wand der hierin beschriebenen Vorrichtung mit einer niedrigen Rate (0,05–0,1 ml/Min.) eingebracht wird, die Wandkonzentration von Arzneimittel 1–5 cm stromabwärts 10–20% der Arzneimittelkonzentration in dem Infusat beträgt, d.h. die eingebrachten Materialien werden 80–90% verdünnt, erreichen jedoch Wandkonzentrationen, die 200-mal größer sind als die, die erreicht werden können, indem Arzneimittel gleichförmig über den gesamten Röhrenquerschnitt eingebracht wird. Das eingebrachte Material ist auf eine sehr dünne Grenzschicht (ungefähr 250 μm dick) entlang der Röhrenwand beschränkt. Die Arzneimittelkonzentration an der Wand wird somit durch das Volumen und die Konzentration des eingebrachten Arzneimittels bestimmt. Da es bei höheren Infusionsraten (> 1 ml/Min.) nahezu möglich ist, die distale Gefäßwand mit Infusat zu saturieren, wird sich in nachfolgenden experimentellen Studien bzw. Untersuchungen dafür entschieden, hochgradig konzentrierte Reagenzien mit einer niedrigen Rate (0,05–0,01 ml/Min.) einzubringen, um eine bedeutende Pufferverdünnung von Blut an der Gefäßwand zu vermeiden.
II. In vitro-Studien, die die Grenzschichtstromeigenschaften demonstrieren
Kurz, die in den in vitro-Studien verwendete Vorrichtung besteht aus einem kurzen Stück (ungefähr 2 cm) eines herkömmlichen ausgedehnten vaskulären TEFLON^®- Transplantats (GORE-TEX^®, 30 μ Abstand zwischen Knoten) mit einem Innendurchmesser von 4,0 mm. Gleichermaßen beträgt für Transplantate dieses Typs der bevorzugte Bereich des Interknotenabstandes, ein Maß für die Porosität, ungefähr zwischen 10 μ bis 90 μ.
Ein Manschettenreservoir bzw. Cuffreservoir aus Silikongummi wird um das Transplantat für eine Einbringung von Mitteln durch die Transplantatwand angeordnet, die daher in den Flüssigkeitsstrom lediglich an dem Abschnitt des Reservoirs eintreten können, der über der Transplantatschnittstelle liegt. Um dieses System in vitro zu untersuchen, wurde Evansblau-Farbstoff eingebracht (0,05–0,1 ml/Min.), wobei der Wasserfluss durch die Vorrichtung (30 ml/Min.) hinsichtlich des Viskositätsunterschieds zwischen Wasser und Blut skaliert worden ist, um einen Blutstrom von 100 ml/Min. zu simulieren. Farbstoff tritt gleichförmig um den gesamten Transplantatumfang in den luminalen Raum ein. Die Farbstofferfassung wurde unter Verwendung von Sammelmanschetten durchgeführt, die 1–3 cm stromabwärts angeordnet waren. Konzentrationswerte, die mittels kolorimetrischer Analyse gewonnen worden sind, waren innerhalb 10% der theoretisch vorhergesagten Werte (vermutlich, da die experimentellen Flussbedingungen theoretisch nicht perfekt waren). Trotzdem bestätigt die exzellente Übereinstimmung von Theorie und Experiment, dass die theoretische Analyse der Grenzströmungseigenschaften genau gewesen ist.
III. Ex vivo-Untersuchungen mit arteriovenösen Shunts
Um die Wirksamkeit dieses Grenzschichtverfahrens zur lokalen Arzneimittelzuführung zu demonstrieren, wurde eine Vorrichtung zur lokalen Arzneimittelzuführung, wie diese hierin beschrieben wird sind gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, in den Lumen eines Verlängerungssegments eines arteriovenösen Oberschenkelshunts eines Pavians eingebracht und das Substanzzuführsegment wurde 2–3 cm proximal zu einem Segment von hochgradig thrombogenischem vaskulärem DACRON^®-Transplantatmaterial angeordnet. Der Blutstrom durch das Verlängerungssegment wurde bei 100 ml/Min. reguliert, wobei es sich um einen Wert handelt, der typisch für die Halsschlagader und die Arterie Iliaca eines Pavians von ungefähr 10 kg ist. Das ex vivo-Pavian-Shuntmodell aus DACRON^®-Transplantat-Thrombose und deren Nützlichkeit zum Bestimmen der Wirkungen antithrombotischer Therapie ist bereits beschrieben worden (siehe beispielsweise S.R. Hanson, et al., Arteriosclerosis, 5:595-603, (1985); S.R. Hanson, et al., J. Clin. Invest., 81:149-158, (1988); A. Gruber, et al., Blood, 73:639-642, (1989); A. Gruber, et al., Circula tion, 84:2454-2462, (1991); und W.C. Krupski, et al., Surgery, 112:433-440, (1992)).
Bei dem eingebrachten Mittel handelt es sich um das Antithrombin D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon (PPACK). Dieses Mittel ist ausgewählt worden, da seine Wirkungen nach der intravenösen Infusion in demselben Thrombosemodell bereits untersucht worden sind, um somit einen Vergleich mit dem Ansatz zur lokalen Zuführung zu erlauben (siehe beispielsweise S.R. Hanson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:3184-3188, (1998); A.B. Kelly, et al., Blood, 77:1006-1012, (1991); und S.R. Hanson, et al., Thrombosis and Hemostasis, 65(6):813, (1991)).
PPACK ist mit einer isotonischen Salzlösung gemischt worden, die mit einer Konzentration von 0,1 μg/Min. eingebracht worden ist. Die gesamte Blutplättchenablagerung ist während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (blood exposure) gemessen worden und mittels des ¹¹¹Indium-Blutplättchenabbildungsverfahren bestimmt worden. Die Dosis-Antwort-Kurven für die lokale und die intravenöse (i.v.) Verabreichung waren für die Infusion von PPACK nahezu koinzident. Diese Daten zeigen lediglich, dass die Form der Dosis-Antwort-Kurven für die i.v. und die lokale Infusion für jedes Mittel ähnlich sind. Diese Daten erlauben außerdem die Bestimmung der relativen Effizienz der i.v. Verabreichung gegenüber der lokalen Arzneimittelverabreichung. Unter Verwendung der hierin beschriebenen Optimierungsprozeduren wurde somit die lokale Dosisanforderung von PPACK zum Unterbinden von Blutplättchenthrombusbildung ungefähr 400-mal reduziert (für eine lokale Infusion gegenüber systemischer i.v.-Therapie), und zwar während einer dreißigminütigen Bluteinwirkung (siehe 15). Gleichermaßen sagen die Gesetze der Clearance-Kinetik erster Ordnung (first order clearance kinetics) voraus, dass dann, wenn Mittel über die lokale Route eingebracht werden, die lokalen Grenzschichtarzneimittelkonzentrationen die systemischen Zirkulationsniveaus um den gleichen Faktor übersteigen werden (d.h. 400-mal für PPACK bei dem Niveau einer Bluteinwirkung von 30 Minuten). Dieses Verfahren zum Vorhersagen von Dosierungsanforderungen kann für andere Substanzen verwendet werden, um ein geeignetes Behandlungsregime zu bestimmen.
I.V.-Infusion von PPACK bei 45 μg/kg-Min. in Paviane von 10 kg mit einem Plasmavolumen 500 ml blockiert die Thrombusbildung und erzeugt gleichbleibende Plasmaniveaus von > 1 μg/ml mit einer augenscheinlichen in vivo-Halbwertszeit von PPACK von ungefähr 2,5 Minuten (S.R. Hanson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:3184-3188, (1988)). Die theoretischen Studien und die in vitro-Studien (bei den hierin beschriebenen Optimierungsprozeduren) sagen voraus, dass in der Shunt-Studie die Infusion einer PPACK-Lösung (5 μg/ml) mit einer Rate von 0,1 ml/Min. eine Konzentration an der Wand von 1–2 μg/ml (d.h. eine Verdünnung des mittels Infusion eingebrachten Materials um 60–80%) erreichen sollte, was im Wesentlichen das Plasma-Level ist, was, wie vorstehend in den i.v.-Infusionsstudien gezeigt, effektiv die Thrombusbildung blockiert. Diese Daten mit PPACK zeigen daher, dass das mittels Infusion eingebrachte Material effektiv in einer Grenzschicht konzentriert ist, die lediglich ungefähr 5% des Querschnitts einer Röhre mit einem Innendurchmesser von 4 mm einnimmt, die einen Gesamtfluss von 100 ml/Min. aufweist.
Zusammenfassend, die Grenzschicht, in der effektiv die gesamten Arzneimittel 2–3 cm stromabwärts konzentriert sind, umfasst einen ringförmigen Ring an der Blutgefäß-Schnittstelle, die lediglich ungefähr 5% des Querschnitts der Röhre einnimmt. Somit sind die gesamten effektiven Arzneimittelanforderungen in dem Bereich bemerkenswert klein. Um beispielsweise lokale PDGF-BB-Niveaus (mittels Blutplättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor, platelet derived growth factor) bei 10 ng/ml zu halten, wird eine PDGF-Lösung (100 ng/ml bei 0,05 ml/Min., d.h. 90% Verdünnung des Infusats) oder ungefähr 7 μg pro Tag mittels Infusioneinbringen, wobei es sich um ein verhältnismäßig kleines Erfordernis für die Behandlung von größeren Tieren handelt.
Daher können dort, wo herkömmliche therapeutische Niveaus für eine Substanz bekannt sind, die mittels herkömmlicher i.v. (systemischer) Therapie verabreicht wird, die Dosierung und das Behandlungsregime für die lokale Zuführung der Substanz unter Verwendung der Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhergesagt werden. Obgleich die pharmakokinetischen Vorgänge zahlreicher Mittel komplex sein können, sind diese Zusammenhänge ferner für Mittel irrelevant, die Halbwertszeiten aufweisen, die kleiner als einige Stunden sind, da die Arzneimittel-Rezirkulation nur sehr wenig zu den Arzneimittelniveaus in der Grenzschicht beiträgt. Diese Daten verdeutlichen, dass die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung den Vorteil aufweisen, lokale Arzneimittelniveaus Zielgeweben in guter Näherung in bekannten Mengen bereitzustellen.
IV. Vergleich von Substanzzuführrouten
Drei Ansätze für die Zuführung von PPACK zu der Oberfläche eines thrombogenischen DACRON^®-Transplantats, das in einem arteriovenösen (a-v) ex vivo-Pavian-Shunt implantiert worden ist, sind hinsichtlich ihrer Effektivität beim Reduzieren der Thrombusbildung und der Blutplättchenablagerung nach einer 30-minütigen Bluteinwirkung des Transplantats untersucht worden. Der Blutstrom durch den ex vivo a-v-Shunt wurde bei 100 ml/Min. für jede Verabreichung gesteuert. Es ist bekannt, dass DACRON^®-Transplantate aktiv eine Thrombose herbeiführen, und zwar sogar, wenn nur ein Teil der thrombogenischen DACRON^®-Oberfläche einem Blutstrom ausgesetzt ist (siehe A. Gruder, et al., Blood, 23:639-642 (1989)). Die intravenöse systemische Verabreichung von PPACK mit 400 μg/Min. war notwendig, um die Blutplättchenablagerung auf dem DACRON^®-Transplantat bei einer 30-minütigen Bluteinwirkung um 90% zu vermindern (siehe 15).
Die lokale Infusion in die Grenzschicht des Blutstroms 2–3 cm proximal zu dem thrombogenischen DACRON^®-Transplantat wurde unter Verwendung des Modells erreicht, das in dem vorstehenden Beispiel II beschrieben worden ist. Eine lokale Zuführkonzentration von 0,5 μg/Min. bei einer Bluteinwirkung von 30 Minuten ist notwendig gewesen, um die Blutplättchenablagerung auf dem DACRON^®-Transplantat um 90% zu vermindern (siehe 15).
Die lokale Infusion in die Grenzschicht des Blutstroms 2–3 cm proximal zu dem DACRON^®-Transplantat wurde ebenso durch die Anordnung einer Vorrichtung zur lokalen Arzneimittelzufuhr erreicht, wie diese hier beschrieben worden ist, und zwar innerhalb des Lumens des ex vivo-Shunt. Kurz, ein Dauerkatheter 10 des in 1 gezeigtegezeigten Typs mit einem Substanzzuführungsegment 22 mit in dem Lumen des ex vivo-Verlängerungssegments ungefähr 2–3 cm proximal zu der anvisierten Zuführstelle (d.h. dem DACRON^®-Transplantat) positioniert worden, wie dies ähnlich in 5 dargestellt ist, in der das Substanzzuführsegment 22 proximal zu einer Fläche arterieller Stenose angeordnet ist. Die Spulenkonfiguration des Substanzzuführsegments 22 und die Position der Substanzzuführlöcher 24 haben eine Zuführung von mittels Infusion eingebrachten PPACK direkt in die Grenzschicht von Blut bereitgestellt, das durch den ex vivo-Shunt proximal zu dem DACRON^®-Transplantat strömt. Das PPACK wurde mittels Infusion durch den Infusionsanschluss 36, durch den Lumen 20 der Röhre 12, durch die Substanzzuführlöcher 24 und in den Lumen des ex vivo-Shunt (nicht gezeigt) eingebracht. Die Infusion von PPACK mit einer Rate von 1 μg/Min. hat im Vergleich zu Kontrollmessungen bei einer Bluteinwirkung von 30 Minuten effektiv die Thrombusbildung auf dem DACRON^®-Transplantat um 90% reduziert (siehe 15).
Die Blutplättchenablagerung auf der DACRON^®-Transplantatoberfläche wurde während 30 Minuten in ex vivo-Shunts in zwei Gruppen gemessen. Die Transplantatoberfläche in einer Gruppe von drei Tieren wurde mit einer lokalen Zuführung von PPACK mittels Infusion verwendet, wobei die Verweilkatheter, die hier beschrieben worden sind, bei einer Rate von 1 μg/Min. verwendet worden sind. Diese Daten sind mit einer zweiten Gruppe verglichen worden, die aus 21 Kontrolltieren bestand (siehe 16). Die Blutplättchenablagerung wurde, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung des ¹¹¹Idium-Blutplättchenabbildungsverfahrens gemessen. Die Blutplättchen sammelten sich auf der Oberfläche des DACRON^®-Transplantats bei den Kontrolltieren (unbehandelt) in einer exponentiellen Art und Weise. Die behandelten Tiere (PPACK 1 μg/Min.) zeigten jedoch eine 90%ige Verminderung der Blutplättchenablagerung über einen Zeitraum von 30 Minuten.
Diese Daten zeigen, dass die Verweilkatheter zur lokalen Zuführung, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, eine exzellente Korrelation mit den Grenzschichtflussdaten zeigen, wie diese in der theoretischen Analyse (Beispiel 1) vorhergesagt worden sind und in den in vitro-Daten zur lokalen Zuführung (Beispiel 2) demonstriert worden sind. Darüber hinaus vermindert der Katheterinfusionsansatz die benötigte Menge an therapeutischem Arzneimittel um einen Faktor von wenigstens 400, und zwar im Vergleich zur herkömmlichen intravenösen systemischen Verabreichung.
Obgleich die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Details von bestimmten Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, ist es nicht gedacht, dass derartige Details als Beschränkungen des Schutzbereichs der Erfindung aufgefasst werden sollten, sofern nicht diese in den anhängen Ansprüchen enthalten sind.

Claims

Vorrichtung (10) zum lokalen Abgeben bzw. Zuführen einer Substanz an vorgegebener Stelle in einen natürlichen Gewebekanal (50) im Körper eines Säugers, wobei der Kanal (50) eine luminale Fläche (48) aufweist, die ein Lumen definiert, wobei die Vorrichtung eine längliche biegsame Röhre (12) von vorgewählter Länge und vorgewähltem Durchmesser umfasst, und zwar mit einer äußeren Fläche (14), einem proximalen Ende (16) und einem distalen Ende (18), ferner ein Lumen (20), das sich in Längsrichtung durch die Röhre hindurch erstreckt und das proximale (16) und das distale Ende (18) miteinander verbindet, wobei das proximale Ende (16) durch die Röhre hindurch eine Öffnung (17) definiert, die Röhre (12) angrenzend des distalen Endes (18) ein Substanzzuführsegment (22) aufweist, das zwischen einer ersten Ruheposition, in welcher es eine erste Form aufweist, welche eine hohle Spule umfasst, die aus einer Vielzahl spiralförmiger Windungen um die Längsachse der Vorrichtung (10) herum ausgebildet ist, einer zweiten Position, in welcher es eine zweite, im Wesentlichen lineare Form aufweist, und einer dritten operativen Position bewegt werden kann, in welcher es eine dritte Form aufweist, welche zwischen der ersten und der zweiten Position liegt und im Wesentlichen der hohlen Spule der ersten Form gleicht, wobei die Vorrichtung weiterhin eine Bewegungseinrichtung (26) umfasst, und zwar zum Bewegen des Substanzzuführsegrnents (22) aus dessen erster Position in seine zweite Position, wobei das Substanzzuführsegment (22) danach strebt, in die erste Position zurückzukehren, wenn die Bewegungseinrichtung (26) nicht länger auf das Substanzzuführsegment (22) einwirkt, wobei die Vorrichtung weiterhin eine Einrichtung (35) zum Einführen der Substanz in das Lumen (20) der Röhre (12) umfasst, und zwar zum Abgeben der Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50) hinein, wobei das Substanzzuführsegment mit einer Vielzahl durch die äußere Fläche hindurchgehenden Substanzzuführlöchern (24) versehen ist, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20) der Röhre (121) stehen.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei die Substanzzuführlöcher (24) an einer vorgewählten Stelle angeordnet sind, was bedeutet, dass die Löcher: (i) in Juxta-Position zu der luminalen Fläche (48) des Substanzzuführsegments (22) angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher hindurch abgegebene Substanz direkt die luminale Fläche (48) des Gewebekanals (50) berührt; oder (ii) angrenzend zu der luminalen Fläche (48) des Substanzzuführsegments (22) angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher hindurch abgegebene Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50) hinein abgegeben wird, und zwar angrenzend dessen luminaler Fläche (48); oder (iii) gegenüber einem Abschnitt der äußeren Fläche (14) des Substanzzuführsegments (22), der die luminale Fläche (48) des natürlichen Gewebekanals (50) berührt, angeordnet sind, so dass eine durch die Löcher abgegebene Substanz in die Grenzschicht eines Fluids abgegeben wird, das durch das Lumen des natürlichen Gewebekanals (50) fließt.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1 oder 2, wobei das distale Ende (18) der Röhre (12) weiterhin eine durch die Röhre hindurchgehende Öffnung definiert, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20) der Röhre (12) sowie der Öffnung steht, die durch das proximale Ende (16) der Röhre definiert wird.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bewegungseinrichtung (2F) einen Führungsdraht (28) mit einer distalen Spitze (30) umfasst, die entfernbar in die proximate Öffnung (117) des Lumens (20) der Röhre (12) und durch die Öffnung des distalen Endes (18) davon eingeführt werden kann, wobei der Führungsdraht (28) hinreichend steif ist, um das Substanzzuführsegment (22) in jener zweiten Position zu halten, um so die Anordnung des Substanzzuführsegments (22) durch den Kanal (50) hin zu der vorgegebenen Stelle zu erlauben.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die proximale Öffnung (117) und/oder die distale Öffnung (17) des Lumens (20) der Röhre (12) zwischen einer geschlossenen Position, die eine fluiddichte Abdichtung ausbildet, und einer offenen Position, die dem Führungsdraht (28) ein Hindurchgehen erlaubt, bewegt werden können/kann.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das distale Ende (18) der Röhre (12) eine fluiddichte Abdichtung des Lumens (20) der Röhre (12) ausbildet und die Vorrichtung (10) weiterhin einen Führungsdraht (28) mit einer distalen Spitze (30) und einem proximalen Verankerungsende umfasst und der Führungsdraht (28) in der Röhre (12) an deren distalem Ende (18) angebracht ist, um die Röhre (12) durch das Lumen (20) des natürlichen Gewebekanals (50) hin zu der vorgegebenen Stelle zu führen.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bewegungseinrichtung (26) ein Stilett (239) umfasst, das eine distale Spitze (30) aufweist, die entfernbbar in die proximale Öffnung (117) des Lumens (20) der Röhre (12) durch das Lumen (20) der Röhre (12) hin zu deren distalem Ende (18) eingeführt werden kann, wobei das Stilett (239) hinreichend steif ist, um das Substanzzuführsegment (22) in jener zweiten Position zu halten, um die Ausrichtung des Substanzzuführsegments (22) durch den Kanal (50) hin zu der vorgegebenen Stelle zu erlauben.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Substanzzuführsegment (22) aus einem nachgebenden biokompatiblen Material besteht, ausgewählt aus einem Polymer, synthetischen Gummi, natürlichen Gummi, Metall und Plastik, und das Material in eine axial gewundene Konfiguration vorgeformt ist, derart, dass das Substanzzuführsegment (22) normalerweise in jener axial gewundenen Konfiguration ist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 8, wobei das Material eines der nachstehenden Materialien ist: (i) ein nicht bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus einem Polyurethan, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyimid und Nylon; (ii) ein bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure; oder (iii) ein Metall, ausgewählt aus Edelstahl und Tantal, Platin und Nitinol.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 9 (iii), wobei das Metall Nitinol ist und wobei die Bewegungseinrichtung (26) angepasst ist, das Nitinol einem Fluid mit einer Temperatur von 40°C bis 60°C auszusetzen, und wobei die Flüssigkeit aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ringer-Lösung, Ringer-Lösung mit Lactat, 5% Dextroselösung, 10% Dextroselösung, normaler Kochsalzlösung, ½ normaler Kochsalzlösung, 5% Dextrose- und ½ normaler Kochsalzlösung und sterilem Wasser besteht.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung weiterhin eine halbdurchlässige Membran (58) umfasst, die die äußere Fläche (14) des Substanzzuführsegments (22) und die darin definierten Substanzzuführlöcher (24) derart abdeckt, dass die Abgabe einer Substanz durch die Substanzzuführlöcher (24) an die vorgegebene Stelle gemäß einer vorgewählten Rate erfolgt.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 11, wobei die halbdurchlässige Membran (58) eines der folgenden Materialien umfasst: (i) ein biokompatibles Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem bioabbaubaren Polymer und einem nicht-bioabbaubaren Polymer, oder (ii) ein nicht bioabbaubares Polymer, ausgewählt aus Polytetrafluorethylen, Ethylenvinylacetat, Polyethylen und Polyethylenterephthalat.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 11 oder 12, wobei die vorgewählte Rate zwischen 0,01 und 1,0 ml/min beträgt.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Substanzzuführsegment (22) einen Infusionsanschluss (36) umfasst, der an der Röhre (12) angrenzend des proximalen Endes (16), das in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20) der Röhre (12) steht, derart angebracht ist, dass eine Substanz durch den Anschluss (36) und in das Lumen (20) des natürlichen Gewebekanals (50) hinein abgegeben werden kann.
Vorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung ferner wenigstens eine Öffnung (17) durch die äußere Fläche (14) der Röhre (12) hindurch aufweist, die in fluider Kommunikation mit dem Lumen (20) der Röhre (12) steht, und wobei die Öffnung (17) zwischen dem Substanzzuführsegment (22) und dem proximalen Ende (16) der Röhre (12) derart angeordnet ist, dass wenigstens ein Teil der in das Lumen (20) hinein abgegebenen Substanz in den natürlichen Gewebekanal (50) durch jene Öffnung (17) gelangen kann.
Produkt, das eine Vorrichtung (10), wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, und ein Arzneimittel umfasst, wobei das Arzneimittel gegebenenfalls: (i) eine gerinnungshemmende Substanz, gegebenenfalls ausgewählt aus Heparin, Hirudin, Hirulog, Hirugen, aktiviertem und nicht aktiviertem Protein C, synthetischen Antagonisten von Thrombin, Faktor VIIa, Faktor Xa und aktivierten und nicht aktivierten Gerinnungsfaktoren, (ii) eine Substanz, die einer Blutplättchenablagerung und Thrombusbildung entgegenwirkt und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Plasmin, Gewebsplasminogenaktivator (tPA), Urokinase (UK), einkettiger Prourokinase (scuPA), Streptokinase, Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxansynthetase-Inhibitoren, Antagonisten von Glycoprotein-Rezeptoren, einschließlich (GP) Ib, GP IIb/IIIa, Antagonisten von Collagen-Rezeptoren und Antagonisten von Blutplättchen-Thrombin-Rezeptoren, (iii) eine Substanz, die die metabolische Blutplättchenfunktion beeinflusst und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Prostaglandinen, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Thromboxan-Inhibitoren, Inhibitoren des Calcium-Transports und cyclischen AMP-Agonisten, (iv) eine Substanz, die Restenose in einem Blutgefäß verhindert und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: einem Wachstumsfaktor, einem Wachstumsfaktor-Inhibitor, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antagonist, Transkriptionsrepressor, Translationsrepressor, Antisense-DNA, Antisense-RNA, Replikationsinhibitor, hemmenden Antikörpern, gegen Wachstumsfaktoren gerichteten Antikörpern, bifunktionellen Molekülen, die einen Wachstumsfaktor und ein Cytotoxin umfassen, und bifunktionellen Molekülen, die einen Antikörper und ein Cytotoxin umfassen, oder (v) eine Substanz ist, die ein Vasodilatator ist und gegebenenfalls ausgewählt ist aus: Nitroglycerin, Nitroprussid, Mitteln, die Stickstoffmonoxid freisetzen, und Mitteln, die den Calcium-Transport hemmen.